Regulation of Apoptosis by HER2 in Breast Cancer

JURNAL READING Regulation of Apoptosis by HER2 in Breast Cancer

Perceptor:dr. Rina Kriswiastiny, Sp. PD

Oleh:

I Gede Eka Widayana S.KedNur Ayu Virginia S.KedSri Puji Hartini S.KedVidianka Rembulan S.Ked

KEPANITERAAN KLINIK SMF PENYAKIT DALAMRUMAH SAKIT DR. H. ABDUL MOELOEK LAMPUNGUNIVERSITAS LAMPUNGJUNI 2015

PendahuluanHER2 : Tirosin kinase transmembranBerperan dalam proliferasi, migrasi, kelangsungan hidup dan pertumbuhan sel.Hiperaktivasi atau overekspresi -> pertumbuhan sel yang tidak terkontrol -> kanker Overekspresi HER2 -> supresi apoptosis -> meningkatnya kelangsungan hidup selOverekspresi HER2 berperan dalam 20-30% kanker payudara -> hasil yang buruk pada pasien

Mekanisme ApoptosisApoptosis : kematian sel yang terprogram2 jalur : ekstrinsik dan intrinsikKeduanya berperan dalam aktivasi program apoptosis

sumber : http://www.nature.com/nrd/journal/v7/n12/fig_tab/nrd2637_F1.html

Pengaturan HER2 dalam ApoptosisJalur IntrinsikJalur EkstrinsikHER2 mengaktivasi sinyal PI3K-AKT, yang kemudian menekan FOXO1/3aPenekanan FOXO protein melepaskan survivin yang tertahan. AKT menghambat p53, yang mencegah ekspresi gen pro apoptosis antara lain PUMA, NOXA, APAF1 dan BAX. HER2 mengaktivasi NF-kB melalui AKT, yang meningkatkan ekspresi terhadap survivin.lokalisasi HER2 ke dalam mitokondria menekan apoptosis dengan cara menghambat oksidasi sitokrom c. HER2 meningkatkan tingkat XIAP, yang menghambat apoptosis oleh induksi TRAIL.

Pengaturan HER2 pada faktor lain yang menekan apoptosisKerusakan p130Cas pada sel overeskpresi HER2 dapat menginduksi apoptosisprotein p130Cas dapat berikatan dan menguatkan sinyal molekul yang dapat menghilangkan sinyal HER2 seperti FAK, PI3K, Crk, dan Scr Overekspresi HER2 menginduksi ekspresi PTK6 dan kerusakan PTK6 pada sel-sel ini akan menyebabkan apoptosis COX-2 telah dibuktikan dapat menekan apoptosis dengan aktivasi AKT Target Obat Potensial untuk Kanker Payudara dengan HER2-positifPada beberapa penelitian yang telah dilakukan sebelumnya terapi dilakukan dengan target HER2, PI3K-AKT atau Bcl-2BH3 mimetik (obatoclax, navitoclax) Banyak diberikan pada tumor liquid atau kanker paruBukti klinis terhadap kanker payudara masih minim

Antibodi (trastuzumab) dan inhibitor kinase (lapatinib)Efektif pada terapi kombinasi dengan kemoterapiTerapi jangka panjang -> resistenIrreversible pan-ERBB inhibition (dacomitinib)Dapat diberikan pada pasien resisten trastuzumab dan lapatinibUntuk mengatasi resistensi,terapi dapat dikombinasi dengan menghambat molekul lain seperti HSP90

Uji klinis Trastuzumab 4 mg/kg + tanespimycin 225,300,375, 450 mg/m2Efek samping fatigue, mual, diare, muntah, sakit kepala dan ruamTrastuzumab 4 mg/kg + alvespimycin 60,80,100 mg/m2Efek samping fatigue, mual, diare,mialgia, sakit kepala, penglihatan kabur, nyeri punggung dan mata terasa kering.Trastuzumab 6 mg/kg + retaspimycin HCl 300 mg/m2

KesimpulanHER2 mempengaruhi fungsi sel dan perilaku sel secara signifikan, terutama pada sel HER2 pada kanker payudaraHER2 dapat menghambat proses apoptosis melalui kedua jalur intrinsik dan ekstrinsikPenelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk mengetahui mekanisme resistensi terapi terhadap HER2 Perkembangan obat lebih lanjut diperlukan untuk menemukan kombinasi obat dengan efek samping yang minimalDaftar PustakaTerlampir