Praxis für Nierenerkrankungen und Diabetes BochumPraxis für Nierenerkrankungen und Diabetes Bochum

Dr. Lutz Fricke

ACCORD, ADVANCE und VDAT

Wie streng sollen wir welche Patienten einstellen?

Qualitätsforum Diabetes 24.03.2009

Original Article Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2

Diabetes

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group

N Engl J MedVolume 358(24):2545-2559

June 12, 2008

ACCORD Studie

• 10215 Patienten10215 Patienten• mittleres Alter 62,5 Jahr mittleres Alter 62,5 Jahr • mittlerer HbA1c 8,1%mittlerer HbA1c 8,1%• mmittlere Diabetesdauer 10 Jahreittlere Diabetesdauer 10 Jahre• 35 % mit vorherigem kardiovasculären Ereignis35 % mit vorherigem kardiovasculären Ereignis• mmittlere Verlaufsbeobachtung 3,5 Jahreittlere Verlaufsbeobachtung 3,5 Jahre• IIntensivierte Therapie, Ziel HbA1c < 6 %ntensivierte Therapie, Ziel HbA1c < 6 %• Standardtherapie, Ziel HbA1c 7,0 Standardtherapie, Ziel HbA1c 7,0 –– 7,9 7,9

ACCORD Studie

Primärer kombinierter Endpunkt:Primärer kombinierter Endpunkt:

• Makrovaskuläre Ereignisse:Makrovaskuläre Ereignisse:

• Tod kardiovaskulärer UrsacheTod kardiovaskulärer Ursache• Nicht-tödlicher MyokardinfarktNicht-tödlicher Myokardinfarkt• Nicht-tödlicher SchlaganfallNicht-tödlicher Schlaganfall

Median Glycated Hemoglobin Levels at Each Study Visit

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

Kaplan-Meier Curves for the Primary Outcome and Death from Any Cause

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

Hazard Ratios for the Primary Outcome and Death from Any Cause in Prespecified Subgroups

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-2559

Schlussfolgerung der ACCORD-Studie

• Verglichen mit der Standardtherapie führte eine Verglichen mit der Standardtherapie führte eine intensivierter Therapieintensivierter Therapie mit dem Ziel, über 3,5 mit dem Ziel, über 3,5 Jahre den HbA1c zu normalisieren, zu einer Jahre den HbA1c zu normalisieren, zu einer erhöhten Mortalitäterhöhten Mortalität, und verringert nicht , und verringert nicht signifikant größere kardiovasculäre Ereignisse.signifikant größere kardiovasculäre Ereignisse.

• Diese Ergebnisse identifizieren einen zuvor Diese Ergebnisse identifizieren einen zuvor unerkannten Schaden der intensiven unerkannten Schaden der intensiven blutzuckersenkenden Therapie bei blutzuckersenkenden Therapie bei Hochriskopatienten mit Typ 2 Diabetes.Hochriskopatienten mit Typ 2 Diabetes.

Original Article Intensive Blood Glucose Control and Vascular

Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes

The ADVANCE Collaborative Group

N Engl J MedVolume 358(24):2560-2572

June 12, 2008

ADVANCE Studie

• 11140 Patienten mit Typ 2 Diabetes11140 Patienten mit Typ 2 Diabetes• MMittleres Alter 66 Jahreittleres Alter 66 Jahre• DDurchschnittliche Diabetesdauer 8 Jahreurchschnittliche Diabetesdauer 8 Jahre• Makro- oder mikrovasculäre Erkrankung oder Makro- oder mikrovasculäre Erkrankung oder

anderer kardiovsculärer Risikofaktor vorhandenanderer kardiovsculärer Risikofaktor vorhanden• StandardterapieStandardterapie• Intensivierte Therapie mit Gliclazid plus anderen Intensivierte Therapie mit Gliclazid plus anderen

OAD, OAD, • Ziel HbA1c < 6,5%Ziel HbA1c < 6,5%• Nach 5 Jahren mittlerer HbA1c 7,3 vs. 6,5 %Nach 5 Jahren mittlerer HbA1c 7,3 vs. 6,5 %

ADVANCE Studie

Primärer kombinierter Endpunkt:

• Makrovaskuläre Ereignisse:

Tod kardiovaskulärer Ursache nicht-tödlicher Myokardinfarkt nicht tödlicher Schlaganfall

• Mikrovaskuläre Ereignisse:

Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Nephropathie

Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie

Glucose Control at Baseline and during Follow-up, According to Glucose-Control Strategy

The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Cumulative Incidences of Events, According to Glucose-Control Strategy

The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Relative Effects of Glucose-Control Strategy on All Prespecified Primary and Secondary Outcomes

The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Effects of Glucose-Control Strategy on Combined Major Macrovascular and Microvascular Events, According to Baseline Characteristics

The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Schlussfolgerung der ADVANCE-Studie

• Eine Eine intensivierte blutzuckersenkende Therapieintensivierte blutzuckersenkende Therapie (Glicazid und ggf. anderen Medikamenten), die den (Glicazid und ggf. anderen Medikamenten), die den HbA1cHbA1c auf auf 6,5 %6,5 % absenkt, führte zu einer absenkt, führte zu einer relativen relativen Riskoreduktion von 10 % Riskoreduktion von 10 % bezüglich des bezüglich des kombinierten Endpunktes von kombinierten Endpunktes von größeren größeren makrovasculären und mikrovasculären makrovasculären und mikrovasculären EreignissenEreignissen,,

• pprimär wegen einer rimär wegen einer rel. Risikoreduktion von 21 %rel. Risikoreduktion von 21 % bezüglich der Entstehung einer bezüglich der Entstehung einer NephropathieNephropathie..

Schlussfolgerung der ADVANCE-Studie

• Die intensivierte Therapie reduzierte das Risiko Die intensivierte Therapie reduzierte das Risiko einer Nephropathie, aber nicht das Risiko einer Nephropathie, aber nicht das Risiko makrovasculärer Ereignissemakrovasculärer Ereignisse

• Es gab keinen signifikanten Unterschiede in der Es gab keinen signifikanten Unterschiede in der Gesamtmortalität zwischen den beiden GruppenGesamtmortalität zwischen den beiden Gruppen

• Diese Ergebnisse, zusammen mit denen der Diese Ergebnisse, zusammen mit denen der ACCORD Studie, werfen komplexe Fragen über ACCORD Studie, werfen komplexe Fragen über die Rolle einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei die Rolle einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ 2 Diabetes auf.Typ 2 Diabetes auf.

Original Article Glucose Control and Vascular Complications in

Veterans with Type 2 Diabetes

William Duckworth, M.D., Carlos Abraira, M.D., Thomas Moritz, M.S., Domenic Reda, Ph.D., Nicholas Emanuele, M.D., Peter D. Reaven, M.D., Franklin J. Zieve, M.D.,

Ph.D., Jennifer Marks, M.D., Stephen N. Davis, M.D., Rodney Hayward, M.D., Stuart R. Warren, J.D., Pharm.D., Steven Goldman, M.D., Madeline McCarren, Ph.D.,

M.P.H., Mary Ellen Vitek, William G. Henderson, Ph.D., Grant D. Huang, M.P.H., Ph.D., for the VADT Investigators

N Engl J MedVolume 360(2):129-139

January 8, 2009

VDAT-Studie

• 1791 Militärveteranen mit schlecht eingestelltem Typ 2 1791 Militärveteranen mit schlecht eingestelltem Typ 2 Diabetes, mittlere Diabetesdauer 11,5 JahreDiabetes, mittlere Diabetesdauer 11,5 Jahre

• 40 % mit vorherigem kardiovasculärem Ereignis40 % mit vorherigem kardiovasculärem Ereignis• MMittleres Alter 60,4 Jahreittleres Alter 60,4 Jahre• RandomisierungRandomisierung zu Standard- oder intensivierten zu Standard- oder intensivierten

BlutzuckerkontrolleBlutzuckerkontrolle• andere kardiovasculäre Risikofaktoren wurden andere kardiovasculäre Risikofaktoren wurden

einheitlich behandelteinheitlich behandelt• Ziel der intensivierten Gruppe: HbA1c Ziel der intensivierten Gruppe: HbA1c ––1,5 %1,5 %• mittlere Verlaufsbeobachtung 5,6 Jahremittlere Verlaufsbeobachtung 5,6 Jahre• MMittlerer HbA1c 8,4 % vs. 6,9ittlerer HbA1c 8,4 % vs. 6,9

VADT Studie

Primärer kombinierter Endpunkt:Primärer kombinierter Endpunkt:

• Erstes Auftreten eines makrovaskulären Ereignis:Erstes Auftreten eines makrovaskulären Ereignis:

• MyokardinfarktMyokardinfarkt• SchlaganfallSchlaganfall• Tod kardiovaskulärer UrsacheTod kardiovaskulärer Ursache• Kongestives HerzversagenKongestives Herzversagen• OP wegen einer kardivasculären ErkrankungOP wegen einer kardivasculären Erkrankung• Inoperable KHKInoperable KHK• Amputation bei pAVKAmputation bei pAVK

Changes in Median Glycated Hemoglobin Levels from Baseline through 78 Months

Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

Kaplan-Meier Curves for the Time until the First Occurrence of a Primary or Secondary Outcome

Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

Hypoglycemic Episodes

Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

Schlussfolgerung VDAT Studie

• Intensivierte Blutzuckerkontrolle bei Intensivierte Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit schlecht eingestelltem Typ 2 Patienten mit schlecht eingestelltem Typ 2 Diabetes hat keinen signifikanten Einfluss Diabetes hat keinen signifikanten Einfluss auf die Rate größerer kardiovasculärer auf die Rate größerer kardiovasculärer Ereignisse, Tod oder mikrovasculäre Ereignisse, Tod oder mikrovasculäre KomplikationenKomplikationen

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Dr. Lutz Fricke

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen?

Hoher Anteil von Patienten mit Rosiglitazon in der ACCORD- und VDAT- Studie ?

- ACCORD 90 bzw. 58 % mit Rosiglitazon

- VDAT Rosiglitazon plus Metfomin oder Glimepirid, ggf. zusätzlich Insulin

Original Article Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes

Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H.

N Engl J MedVolume 356(24):2457-2471

June 14, 2007

Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial infarction and with an increase in the risk of death from cardiovascular causes that had borderline significance

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Dr. Lutz Fricke

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen?

ACCORD: Polypharmakotherapie

ADVANCE: gleichzeitig wurde randomisiert Perindopril und Indapamid vs. Placebo getestet

?

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Dr. Lutz Fricke

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen?

Keine Berücksichtigung von lifestyle oder diätetischen Maßnahmen ?

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Dr. Lutz Fricke

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen?

Vermehrte Gewichtszunahme in den intensiviert behandelten Gruppe der ACCORD-Studie

27,8 % Gewichtszunahme > 10 kg

?

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Dr. Lutz Fricke

Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen?

Vermehrte Hypoglykämien

bei der intensivierten Therapie ?

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Dr. Lutz Fricke

Schwere Hypoglykämien

ACCORD 3,1 % vs. 1 %

ADVANCE 0,7 % vs. 0,4%

VDAT Hypoglycemic Episodes

Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139

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Hypoglykämie -> Symphatikusaktivierung

-> Arrhythmien

-> kardiovasculärer Tod ?

Original Article 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in

Type 2 Diabetes

Rury R. Holman, F.R.C.P., Sanjoy K. Paul, Ph.D., M. Angelyn Bethel, M.D., David R. Matthews, F.R.C.P., and H. Andrew W. Neil, F.R.C.P.

N Engl J MedVolume 359(15):1577-1589

October 9, 2008

Hazard Ratios for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes

Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-1589

Kaplan-Meier Curves for Four Prespecified Aggregate Clinical Outcomes

Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-1589

Schlussfolgerung Nachbeobachtung UKPDS

• Trotz früher Annäherung der Trotz früher Annäherung der Blutzuckereinstellung wurde Blutzuckereinstellung wurde kontinuierlich eine Verringerung des kontinuierlich eine Verringerung des mikrovasculären Risikos und eine mikrovasculären Risikos und eine zunehmende Risikoreduktion für zunehmende Risikoreduktion für Myokardinfarkte und Tod während des 10-Myokardinfarkte und Tod während des 10-jährigen Follow ups beobachtet.jährigen Follow ups beobachtet.

• Ein kontinuierlicher Nutzen war Ein kontinuierlicher Nutzen war nachweisbar für übergewichtige Patienten nachweisbar für übergewichtige Patienten mit Metformin mit Metformin

• (UKPDS 80; Current Controlled Trials number, ISRCTN75451837.)(UKPDS 80; Current Controlled Trials number, ISRCTN75451837.)

Intensiv versusStandard UKPDS ACCORD ADVANCE VADT

HBA1c % 7,0 vs. 7,9 6,4 vs. 7,5 6,4 vs. 7,0 6,9 vs. 8,4

Gesamt-mortalität

1,79 vs. 1,89 5,0 vs. 4,0 8,9 vs. 9,6 n.a.

Kardiovask.Mortalität

1,04 vs. 1,15 2,6 vs. 1,8 4,5 vs. 5,2 2,1 vs. 1,7

NichttödlicherInfarkt

1,47 vs. 1,74 3,6 vs. 4,6 2,7 vs. 2,8 6,1 vs. 6,3

NichttödlicherSchlaganfall

0,56 vs. 0,50 1,3 vs. 1,2 3,8 vs. 3,8 n.a.

Schwere Hypo %/Jahr

1,0 vs. 0,7 3,1 vs.1,0 2,7 vs. 1,5 21,1 vs. 9,7

Gewichts-zunahme kg

3,1 mehr 3,5 vs. 0,428%>10kg

0,0 vs. -1.0 BMI +2/+1

Abnehmende Mortalität: – außer in ACCORD

Eine ultra-aggressive Blutzuckersenkung induziert Eine ultra-aggressive Blutzuckersenkung induziert ein tödliches Trio:ein tödliches Trio:

- hohe Insulindosen- hohe Insulindosen- massive Gewichtszunahme- massive Gewichtszunahme

- schwere Hypoglykämien- schwere Hypoglykämien

These

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Update Evidenzbasierte Leitlinien DDG:Medikamentöse antiglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

Ziel HbA1c weiter < 6,5 %

Vermeidung schwerer Hypoglykämien

Vermeidung ausgeprägter Gewichtszunahme

Matthei et al, Diabetologie und Stoffwechsel 1-2009; 4: 32-64

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Dr. Lutz Fricke

Auch in ACCORD, ADVANCE und VDAT profitieren am meisten die Patienten ohne fortgeschrittene Gefäßkomplikationen und kurzer Diabetesdauer von einer intensiven TherapieHanefeld M., Diabetologie und Stoffwechsel, 1-2009; 4: 29-31

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Fazit:

Strenge Blutzuckereinstellung (HbA1c < 6,5 %) und frühe Intervention bei Patienten ohne Gefäßkomplikationen und kurzer Diabetesdauer

Tolerieren höherer HbA1c-Werte bei Patienten mit Gefäßkomplikationen (?)

Vermeiden von schweren Hypoglykämien !

Vermeiden einer exzessiven Gewichtszunahme

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