Título de la tesis: Selección de dosis en el desarrollo

de fármacos para el tratamiento del cáncer en

pacientes con insuficiencia renal y hepática.

Jornada doctoral en Farmacología de la UAB i UB

Doctorando: Analía B. Azaro Pedrazzoli

Directores de la tesis: Dra. Marta Valle Cano Dr. Jordi Rodón Ahnert

14 de Junio de 2017

Pacientes con IR/IH reto en Oncologia

Edad y comorbilidades de la población

Ensayos clínicos excluyen los pacientes con IR/IH

Es importante determinar la FC y seguridad de los nuevos fármacos en el tratamiento del cáncer en los pacientes con IR/IH.

Diferentes grados de IR e IH

-Será necesario un ajuste de dosis del fármaco en función del grado dedisfunción del órgano y el perfil de eficacia y toxicidad; es decir habrá que teneren cuenta tanto la farmacocinética como la farmacodinamia del mismo.

-Los parámetros farmacocinéticos variarán según el tipo de disfunción orgánicay el grado de disfunción del órgano, y del tipo de metabolismo y/o eliminacióndel fármaco y/o sus metabolitos.

① Investigar el impacto de los cambios en los parámetrosfarmacocinéticos de los agentes quimioterápicos en el ajuste dedosis en poblaciones de pacientes con cáncer e insuficienciahepática y/o insuficiencia renal.

① Investigar el impacto de los cambios en los parámetrosfarmacodinámicos en el ajuste de dosis de los agentesquimioterápicos en los pacientes con cáncer e insuficiencia renaly/o hepática.

② Investigar el impacto de la dosis en el perfil de toxicidad de losagentes quimioterápicos en las poblaciones con insuficienciarenal e insuficiencia hepática comparado con la población confunción normal de los órganos.

Se desarrollarán y analizarán los resultados de 2 ensayosclínicos fase 1 en pacientes con insuficiencia renal moderaday grave (cabazitaxel) e insuficiencia hepática (trabectidina).

Estudio farmacocinético y de seguridad fase 1 de cabazitaxel en pacientes con

cáncer avanzado con disfunción renal moderada y grave y función renal normal

• Función renal normal CrCL > 80 mL/min/1.73 m2Cohorte A (control)

• Insuficiencia renal moderada CrCL 30 to < 50 mL/min/1.73 m2Cohorte B

Cohorte C Insuficiencia renal grave CrCL < 30 mL/min/1.73 m2

Cohortes A and B dosis de cabazitaxel 25 mg/m2 cada 3 semanas iv.

Cohorte C dosis de cabazitaxel 20 mg/m2 cada 3 semanas iv.. En caso de no observarsetoxicidad limitante de dosis, la dosis se aumenta a 25 mg/m2 en el ciclo 2

Estudio farmacocinético multicéntrico de Trabectidina en pacientes con

cáncer metastásico e insuficiencia hepática

Pacientes con cáncer metastásico

(n=22)

ESTRATIFICACION

1:1

Grupo Insuficiencia hepática T bilirrubina >1,5- 3 ≤LSN AST, ALT < 8 LSN

Trabectidina dosis: 0,58mg/m2 iv.

Grupo control T bilirrubina < LSN AST, ALT ≤LSN

Trabectidina dosis: 1,3 mg/m2 iv.

Estudio farmacocinético y de seguridad fase 1 de cabazitaxel en pacientes concáncer avanzado con disfunción renal moderada y grave y función renal normal

Objetivos Diseño

• Objetivo Primario

Determinar el efecto de la IR

moderada y grave en la FC del

cabazitaxel

• Objetivo Secundario

Determinar el perfil de seguridad de

cabazitaxel en pacientes con IR

moderada y grave.

• Función renal normal CrCL > 80 mL/min/1.73 m2

Cohorte A (control)

• Insuficiencia renal moderada CrCL 30 to < 50 mL/min/1.73 m2

Cohorte B

Cohorte CInsuficiencia renal grave

CrCL < 30 mL/min/1.73 m2

Cohortes A and B: cabazitaxel dosis 25 mg/m2 c/3s iv.Cohorte C : cabazitaxel dosis 20 mg/m2 c/3s iv.

Variables primaria: Área bajo la curva (AUC) y cabazitaxel CL.

Variables secundarias: Cmax, Vss, T1/2,

BSA; Vss/BSA, CL/BSA,

Toxicidad limitante de dosis

Toxicidades no hematológicas (evaluadas por el Investigador)

• Diarrea y/o Vómitos Grado 2

• Otros Efectos adversos no hematológicos Grado 3 (excluído fatiga

Grado 3 y elevación de la transaminasas y/o bilirrubina Grado 3 con

recuperación a los valores basales previo a la administración del

siguiente ciclo)

Toxicidad hematológica

• Neutropenia febril o neutropania con infección (fiebre con o sin

infección documentada + neutropenia Grade 3–4 ),

• Neutropenia Grado 4 >7 días o

• Trombocitopenia Grado 3 o 4

Selección de la población

Criterios de inclusión

① Diagnóstico histológico de cáncer refractario al tratamiento estándar o que no tiene tratamientoestándar

② ECOG PS0-2

③ Función renal estable, ClCr (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])dentro de un rango +/-10% durante 3 meses, mínimo 3 determinaciones.

④ Adecuada fc MO y hepática (neutróf ≥1.5 x109/L, plaq ≥ 100xx109/L, AST /ALT ≤ 2.5 LNS, FA ≤ 2.5LNS)

⑤ Expectativa de vida > 3meses

Criterios de exclusión① <4 semanas desde el último tratamiento oncológico (cirugía, QT, RT, HT, IT). Previa RT ≥ 30% del la

MO no permitido.

② Cualquier evento cardíaco (IAM, inestable angina, bypass coronario, IC NYHA clase III/IV, AVC)

③ Hepatitis activa

④ IRA (de novo, superpuesta a IRC), síndrome nefrótico.

⑤ Neurotoxicidad G2 o <

⑥ Hipersensibilidad a docetaxel o polisorbato 80.

⑦ Conocido SIDA o HIV que requiere tratamiento antirretroviral.

⑧ M1 SNC

⑨ Tratamiento con inductores de CYP isoEz o inhibidores potentes de CYP3A4 desde 2 semanas

previas o durante tto.

Desarrollo del estudio

• Se recogieron muestras de sangre para la determinación plasmática de cabazitaxel de todos

los pacientes en el ciclo 1 y en el ciclo 2 (Cohorte C) en los siguientes tiempos: 5’ antes de

inicio de infusión, + 5´, + 15 ´, + 30 ´, + 1 h, + 2 h, + 3 h, + 5 h y + 8h, + 24h, + 48h, + 72h, +

120h, + 168h, y + 240h post infusión

• Se determinaron la fracción libre de cabazitaxel antes del inicio de la infusión, 5´ antes del fin

de la infusión, + 3h y + 24h en todos los pacientes

• Se calcularon los parámetros farmacocinéticos (AUC, AUC0-72, AUClast, CL, Cmax, Vss,T1/2)

mediante análisis no compartimental a partir de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel

e individual modelling usando un modelo tri-compartimental de eliminación de primer orden.

• Los parámetros log transformados fueron analizados mediante un modelo de regresión linear

con variable independiente

• Se recogieron todos los efectos adversos y se clasificaron según National Cancer Institute

Common Terminology for adverse events (NCI CTCAE) v4.03

• Las respuestas a Cabazitaxel se midieron a través de los criterios RECISTv1.1.

Resultados

Cohorte A n= 8

Cohorte B n=8

Cohorte C n=9

32 pacientes realizaron cribado27 pacientes fueron registrados25 pacientes recibieron tratamiento

Características demográficas

Cohorte An=8

Cohorte Bn=8

Cohorte CAll n=9 20mg/m2 n =5 25mg/m2 n=4

ALLn= 25

Masc/ Fem n 2/6 4/4 5/4 3/2 2/2 11/14

Edad (años)mediana ,rango

58.5(38-72)

65.0(42-77)

66.0(44-77)

69.0(61-77)

66(44-75)

62.0(38-77)

ECOG PS 012

530

161

270

230

040

8161

Localización del tumor primario

MamaCérvixColon/rectoEsófagoOvarioPáncreas Próstata Páncreas Otros

20301101

02021102

01200024

00100013

01100011

23522227

Tipo histológicoADKCarcinomaSarcomaOtros

6101

3410

5112

2111

3001

14623

Líneas previas de tratamiento12≥ 3

116

144

315

212

103

55

15

Aclaramiento de creatinina Mediana (rango)

96.78(93.3-101.1)

44.60(38.8-49.9)

25.24(8.00-29.00)

15.06(8.00-25.2)

27.40(26.5-29.00)

44.39(8.0-101.1)

• Los pacientes (pt) recibieron una mediana de 3 ciclos de cabazitaxel(rango 1-20).

• Sólo 1 pt (1/8) con insuficiencia renal moderada (cohorte B), requirióreducción de dosis a 20mg/m2 en ciclo 2 por neutropenia febril

• Sólo en 4 de 9 pt con insuficiencia renal grave (cohorte C) se escaló ladosis a 25mg/m2 en el ciclo 2 y 3.

• 5 de 9 pt (cohorte C) no se escaló la dosis:• 3 casos por DLT (1 Neutropenia febril G3, 1 diarrea G3, 1

neutropenia G3) y• 2 casos a criterio del Investigador.

• 1DLT neutropenia febril G3 -> reducción de dosis a 15mg/m2 en elciclo2.

A.Azaro 2016 Cancer Chemother Pharmacol

A.Azaro 2016 Cancer Chemother Pharmacol

For primary PK parameters, linear regression analysis showed no meaningful increase in cabazitaxel

dose-normalized exposure (AUC/dose: p = 0.5961); and no meaningful decrease in cabazitaxel

CL/BSA (p = 0.6268) associated with the decrease in CrCL (increased renal impairment) within the

range of 8.03–101 mL/min.

• Todos los pacientes presentaron como mínimo un evento adverso

emergente.

• 23 de 25 (92%) pacientes presentaron EA relacionado con cabazitaxel

• Los efectos adversos Grado 3-4 relacionados con el tratamiento más

frecuentes fueron:

Neutropenia febril en: 6 pt (24%), incluyendo 1 pt en la Cohorte A, (12.5%), 3

pt Cohorte B, (37.5%) y 2 pt Cohorte C, (22.2%),

Diarrea 3 pt cohorte A (12%), 2 pt Cohorte B (25%) y 1 pt cohorte C ( 11%)

El deterioro de la función renal no tiene impacto sobre los parámetrosFC de cabazitaxel.

El perfil de seguridad de cabazitaxel es consistente con el perfil deseguridad conocido. No se observaron nuevas toxicidades.

La administración de cabazitaxel no empeora la insuficiencia renal pre-existente en los pacientes con IR.

Este estudio confirma la recomendación de dosis de 25mg/m2 cada 3semanas en pacientes con insuficiencia renal leve a grave

Muchas gracias!