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Nuevas alternativas terapéuticas

en cáncer de próstata

Maria José Méndez Vidal

HU Reina Sofía

29 de Junio de 2018

Evolución del tratamiento del CP

• Enfermedad incurable, • Aparición de resistencias • Necesidad de nuevos

tratamientos

• Nuevos Agentes hormonales • Inhibidores PARP • Combinaciones con nuevos agentes

(inh AKT) • Inmunoterapia • Radiofármacos

Fármaco Mecanismo Fase

ARN 509 Apalutamida

Antiandrógeno, Bloqueo transl.

III en CPRC M0 y CPHS finalizado

ODM-201 Antiandrógeno Menor paso barrera HE.

III finalizado M0, en marcha HS

EPI-001 Inhibición N terminal

I/II

Orteronel Inh. 17-20 liasa, menos efectos secundarios.

Fase III finalizado negativo

Galeterona Inh CYP 17 antiandrógeno

Fase III suspendido

Mifepristona Inh.receptor glucocorticoide

Fase I/II

Onapristona Inh. Receptor progesterona

Fase I/II

Desarrollo Fase III Apalutamida Población Brazos Objetivo

ATLAS n=1500

CP localizado o alto riesgo con RT

apalutamide (240 mg) 30m, + bicalutamide placebo 4m +(GnRH) agonist for 30 RT about 8 weeks after randomization

Apalutamide placebo+ bicalutamida 4m +(GnRH) agonist for 30 RT about 8 weeks after randomization

SLP metastasica MFS

SPARTAN n=1200

CPRCM0 PSADT <10 meses

ARN 240 + ADT vs placebo + ADT

SLP metastasica

TITAN n=1000

CP HS metastasico

ARN +ADT vs placebo ADT

SLP SG

NCT02257736 N=986

CPRCm ARN+ abi + PDN vs Abi+pl+ PDN

rSLP

Desarrollo Fase III ODM

Población Brazos Objetivo

ARAMIS 1500

CPRCM0 PSADT <10 meses

ODM 600 C 12h + ADT vs placebo + ADT

SLP metastasica

ARASENS 1300

CP HS metastasico

ODM+ADT+ docetaxel vs placebo+ ADT+docetaxel

SLP SG

• Nuevos Agentes hormonales • Combinaciones con nuevos agentes

hormonales. • Inhibidores PARP • Inmunoterapia • Radiofármacos

Combinaciones agentes hormonales

Brazos

Ipatasertib Inh AKT Abiraterona+ PDN+ipatasertib vs abiraterona placebo+PDN

Estratificación por estatus PTEN Fase III

AZD5363

Inh AKT

Combinación con enzalutamida

Fase II

LY3023414

Inh PI3K mTOR Enza + LY302vs enza placebo

Fase II aleatorizado

Abiraterona + Ipatasertib

Diferencias en subgrupos expresión PTEN

• Nuevos Agentes hormonales • Inhibidores PI3K-Akt-mTOR • Inhibidores PARP • Inmunoterapia • Radiofármacos

DNA repair and PARP inhibitors

Presented By Carmel Pezaro at 2018 ASCO Annual Meeting

iPARP+ terapia hormonal

Mayor tasa de respuesta en mutados

Presented By Carmel Pezaro at 2018 ASCO Annual Meeting

Trial design

Presented By Rahul Aggarwal at 2018 ASCO Annual Meeting

Olaparib + abiraterona

Baseline characteristics


Primary endpoint: Investigator-assessed rPFS


rPFS by DNA Repair mutation status


Response rates


Overall Survival


Is this practice changing?


Inhibidores PARP desarrollo clínico FARMACO POBLACION

TRITON 2 Fase II

RUCAPARIB brazo único Postabi/enza en pacientes con mutaciones

TRITON 3 Fase III

RUCAPARIB vs estandar Abi/Enza o QT

en pacientes con mutaciones

GALAHAD Fase II

NIRAPARIB monoterapia Postabi/enza en pacientes con mutaciones

TALAZOPARIB Postabi/enza en pacientes con mutaciones

PROSTVAC-VF

Vacuna Proteina PSA acoplada a vectores víricos (vaccinina, Fowlpox) +molec coestimuladoras(B7.1, ICAM-1,LFA-3) Dosis inicial vaccinina, adicionales fowlpox.

PROSPECT Phase 3 Design


Overall Survival ITT


IMbassador250 Phase III Design: Enzalutamide +/-

Atezolizumab

Primary Endpoint: Overall survival

Key Secondary Endpoint: rPFS, Time to PSA

progression, PSA response, Time to SSE, ORR

in evaluable patients (RECIST and mRECIST),

DoR, PRO

Phase III, multicenter, randomized, open-label study designed to evaluate the safety and

efficacy of atezolizumab + enzalutamide vs. enzalutamide alone in patients with mCRPC after

failure of an androgen synthesis inhibitor (e.g., abiraterone) and failure of, ineligibility for, or

refusal of a taxane regimen.

Enzalutamide

160mg qd

Atezolizumab

1200 mg q3w

+

Enzalutamide

160mg qd

Key Eligibility (n = 730)

• mCRPC

• ECOG PS 0-1

• Progression on a prior androgen

synthesis inhibitor (e.g. abiraterone)

for prostate cancer

• Failed one prior taxane-containing

regimen or refused / ineligible for

taxane

Stratification Factors

• Prior taxane (≥2 cycles for mCRPC)

yes / no

• Liver metastasis (yes / no)

• LDH ≤ ULN vs > ULN

• Brief Pain Inventory Q3 (<4 versus

≥4)

1:1

Ran

do

miz

atio

n

(n=

~7

20

)

Safety Run-In (n=10)

Atezolizumab 1200 mg iv q3w +

Enzalutamide 160mg po qd

KEYNOTE-199: Pembrolizumab <br />For Post-Docetaxel Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC)


Study Design


Baseline Characteristics


Best Response by RECIST 1.1 (Central Review)


¿cómo seleccionar pacientes?

Cortesía David Lorente

PSMA-directed radioligand therapy

PSMA-directed radioligand therapy (RLT) emerged as therapeutic option for mCRPC. PSMA-directed RLT advantage of potentially addressing both visceral and bony micro- and macroscopic disease.

177 Lu-PSMA is the most commonly used PSMA-specific RPT in the clinic

DOTA-conjugated radioligand, 177 Lu-PSMA-617, has demonstrated favorable biodistribution and pharmacokinetic properties high target affinity, prolonged intratumoral retention and minimal renal uptake

68Ga-PSMA11 PET/CT localizes recurrent prostate cancer with high accuracy


Study Design


Detection Rate and Location


Primary Endpoint (PPV)


Primary Endpoint (pos. predictive value, PPV)


Example: distant recurrence


Conclusiones

● A pesar de los avances es necesario seguir desarrollando nuevos fármacos.

● Es esencial seleccionar a los pacientes con los biomarcadores adecuados (alteraciones vías reparación DNA, pérdida de PTEN, inestabilidad).

● Necesario selección de pacientes y adecuado diseño de estudios.

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