Presente e Futuro

Cosimo Colletta

Medicina Interna, Epatologia COQ

ASL VCO

Riduzione mortalità fegato correlata da 27.4 a 1.9%

Riduzione HCC da 21.8 a 5.1%

Riduzione mortalità per ogni causa da 26 a 8.9%

2

Journal of Viral Hepatitis

pages 26-45, 5 JAN 2015 DOI: 10.1111/jvh.12351

3

4

5

6

Storia precedente

Stadio di malattia

Valutazione OLT?

http://www.hcvguidelines.org

La cirrosi è scompensata?

Child Pugh B or C?

7

Età – albumina

1 punto:

IMA, insufficienza cardiaca, AOCP, cerebrovasculopatia,

demenza, BPCO, connettiviti, malattia peptica, epatopatie

senza ipertensione portale

2 punti:

Emiplegia, malattia renale, diabete con danno d’organo,

neoplasia senza metastasi, linfoma

3 punti:

Cirrosi epatica

6 punti:

Malattia metastatica, AIDS

8 http://touchcalc.com/calculators/cci_js

Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7:45-66. Kuntzen T, et al. Hepatology. 2008;48:1769-1778.

Bartels DJ, et al. J Infect Dis. 2008;198:800-807.

Antiviral therapy eliminates

sensitive variants Resistant variants expand

Sensitive

virus

Resistant

virus

Antiviral

therapy

9

10

11

GENOTIPO

MUTAZIONI AL BASALE

HCV-RNA

FIBROSCAN

MELD, CHILD

ECOGRAFIA: HCC

EGDS: VARICI ESOFAGEE

EMOCROMO, BILIRUBINA, PT/INR, CREATININA,

MDRD (ALBUMINA, AZOTEMIA)

NAIVE/EXPERIENCED

COINFEZIONE

ALTRE PATOLOGIE (CHARLSON COMORBIDITY INDEX)

ALTRI FARMACI (INTERAZIONI FARMACOLOGICHE)

14

Inibitori

proteasi

Inibitori polimerasi NS5A

inibitori Altri

Nucleotide Non

nucleoside

Simeprevir Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirina

Paritaprevir/

ritonavir Dasabuvir Ombitasvir

Daclatasvir

www.hcvguidelines.org

15

Tipo SMV/SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV

+ DSV

DCV/SOF

GT1a 24 wks ± RBV

(Q80K) 12 wks 24 wks + RBV

24 wks ±

RBV

GT1b

24 wks ± RBV 12 wks 12 wks

24 wks ±

RBV

AASLD/IDSA. HCV guidelines.

16

Terapia

precedente

SMV + SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV +

DSV

DCV + SOF

PegIFN/RBV

24 wks ± RBV

(GT1a w/out Q80K

or GT1b)*

24 wks or

12 wks + RBV

24 wks + RBV (1a)

12 wks (1b) 24 wks ± RBV

SOF + RBV Non raccomandato 24 wks + RBV Non raccomandato Non raccomandato

PI Non raccomandato 24 wks or

12 wks + RBV Non raccomandato 24 wks ± RBV

SMV + SOF Non raccomandato 24 wks + RBV Non raccomandato 24 wks ± RBV

*Non raccomandato se GT1a positivo per Q80K.

AASLD/IDSA. HCV guidelines. 17

Regime Cirrosi Wks Studio SVR

Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 ION-2 (100%)

Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 SIRIUS (97%)

Ledipasvir/sofosbuvir, RBV Yes 12 SIRIUS (96%)

Sofosbuvir + daclatasvir Mix 24 AI444040 (100%)

Sofosbuvir/daclatasvir, RBV Mix 24 AI444040 (95%)

1. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493. 2. Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.

3. Sulkowski M, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-221.

18

Se danno epatico non severo,

meglio rinviare la terapia

Se cirrosi,

valutare RAVs che riducono la sensibilità

AASLD/IDSA. HCV guidelines.

Trattamento

precedente

DCV + SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV

+ DSV

SMV + SOF

NS5A, cirrosi Non

raccomandato

se no NS5A RAVs:

24 wks + RBV

Non

raccomandato

se NS5A RAVs ma no

NS3 RAVs:

24 wks + RBV

Ledipasvir

Ombitasvir

Daclatasvir

19

NS5A RAVS with < 100 x resistance

Sarrazin C. AASLD 2014. Abstract 1926.

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

100 83 95

100

65 95 100 100 99

100 92 96 100 96 97

12/

12

24/

29

184/

193

110/

116

11/

17

5/

5

27/

27

44/

46

362/

373

95/

96

6/

6

7/

7

8/

8

24/

25

174/

183

8 Wks 12 Wks 24 Wks

Treatment Naive

Treatment Experienced

12 Wks 24 Wks

SV

R12 (

%)

SV

R12 (

%)

n/N =

n/N =

NS5A RAVS with > 100 x resistance No NS5A RAVs

20

Naive Exp’d 1a + Q80K

1a no Q80K

All pts

97

1. Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14. 2. Lawitz E, et al. EASL 2015. Abstract LP04.

SV

R12 (

%)

100

80

60

40

20

0

97 95 96

112/

115

38/

40

44/

46

68/

70 n/N =

Naive Exp’d

Treatment History

HCV GT

1a + Q80K

1a no Q80K

97

150/

155

All pts

88

79 74

92

44/

50

42/

53

25/

34

35/

38

Treatment History

HCV GT

83

86/

103

No Cirrosi (OPTIMIST-1[1]) Cirrosi (OPTIMIST-2[2])

100

80

60

40

20

0

n/N =

21

Mutazioni nella regione NS3 svelata nel 79%

(11/14) dei pz

Osservata in posizione168, R155K,

Lawitz E, et al. EASL 2015. Abstract LP04. 22

Nei pz 1a con cirrosi compensata

se Q80K è presente, consideriamo altra terapia

Ricerchiamo sia nel naïve che nel exp.

Q80K non necessaria:

Pts con GT1b

Pts senza cirrosi

Pts nei quali consideri altri DAAs

AASLD/IDSA/IAS-USA. HCV Guidance. 23

Virologic failure: 1 breakthrough in 24-wk LDV/SOF + RBV due to nonadherence;

11 relapses (7 in 12-wk LDV/SOF, 4 in 12-wk LDV/SOF + RBV)

14% of pts had NS5A RAVs at baseline; 89% of these achieved SVR12;

71% of pts had NS3 RAVs at baseline; 98% of these achieved SVR12

40/ 43

62/ 66

45/ 47

62/ 64

58/ 58

49/ 50

58/ 59

51/ 51

12 Wks 24 Wks

LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF

SV

R12 (

%)

100

80

60

40

20

0

93 94 96 97 100 98 98 100

Failure of pegIFN/RBV

Failure of PI

24

Reddy KR, et al. Hepatology. 2015;62:79-86.

Nessuna differenza sul tasso di SVR condizionata dal sottotipo

100

80

60

40

20

0 Tutti Naive

92 96 98 100

SV

R12 (

%)

118 204 133 58

96 98 97

47 45 33 36

100

Experienced

90 96 98

71 159 100 22

100

12 wks di LDV/SOF

12 wks di LDV/SOF + RBV

24 wks di LDV/SOF

24 wks di LDV/SOF + RBV

n =

25

12 wks di LDV/SOF + RBV

100

80

60

40

20

0

N =

24 wks di LDV/SOF

SV

R12 (

%)

77

97 96

77

Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.

Precedente terapia con boceprevir, telaprevir, simeprevir

26

Partial Null

OMV/PTV/RTV + DSV + RBV x 12 wks

SV

R12 (

%)

OMV/PTV/RTV + DSV + RBV x 24 wks

Tx Experienced

n/N =

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:1973-1982. Poordad F, et al. EASL 2014. Abstract O163.

GT1b GT1a

Tx Experienced

100 100 100 100 100 100 100 100 100

86

100

92 93 93

80

93

Naive Relapser Partial Null Naive Relapser

100

80

60

40

20

0

27

Sottotipo Cirrosi compensata

Regime Durata,

settimane

GT1a or 1b LDV/SOF 12

GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24

GT1b OMV/PTV/RTV + DSV 12

GT1a SMV + SOF ± RBV 24

GT1b SMV + SOF 24

AASLD/IDSA HCV Guidelines. 28

Popolazione Cirrosi compensata

Regime Durata,

settimane

Prior PegIFN/RBV

GT1a or 1b LDV/SOF 24

GT1a or 1b LDV/SOF + RBV 12

GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24

GT1b OMV/PTV/RTV + DSV ±RBV 12

GT1a or 1b SMV + SOF ± RBV 24

Prior SOF

GT1a or 1b LDV/SOF ± RBV 24

Prior PI

GT1a or 1b LDV/SOF 24

GT1a or 1b LDV/SOF + RBV 12

AASLD/IDSA HCV Guidelines. 29

Regime

Cirrosi compensata

(Child-Pugh A)

GT2 GT3

SOF + PR 12 wks 12 wks

SOF + RBV† 16-20 wks Non

raccomandato

SOF + DCV 12 wks,

no RBV

24 wks

+ RBV

30

Naive Experienced

Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract LO5.

12/

21

18/

22

21/

23

26/

34

17/

36

30/

35

Cirrosi Cirrosi

57

82 91

47

77 86 100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

SOF + RBV 16 wks SOF + RBV 24 wks SOF + PegIFN/RBV 12 wks

n/N =

31

Populazione Raccomandato Alternativa

DCV + SOF SOF + RBV SOF + RBV

Naive, no cirrosi 12 wks 12 wks + pegIFN 24 wks†

Naive, cirrosi 24 wks ± RBV 12 wks + pegIFN 24 wks†

P/R failure, no cirrosi 12 wks 12 wks + pegIFN Non raccomandato

P/R failure con cirrosi,

o SOF/RBV failure 24 wks + RBV

† 12 wks + pegIFN

Non raccomandato

Cirrosi scompensata 12 wks +

low-dose RBV Up to 48 wks* Non raccomandato

AASLD/IDSA. HCV guidelines. 32

EASL HCV Guidelines. April 2015.

Regimen HCV Genotype

1a 1b 4 5 or 6

SOF + PR 12 wks 12 wks 12 wks

SMV + PR 12 wks (naive or relapse)

24 wks (partial/null)

12 wks (naive or relapse)

24 wks (partial/null)

Not recommended

LDV/SOF 12 wks + RBV or 24 wks,

no RBV or 24 wks + RBV

if negative predictors

12 wks + RBV or 24 wks,

no RBV or 24 wks + RBV if

negative predictors

12 wks + RBV or 24 wks,

no RBV or 24 wks + RBV if

negative predictors

OBV/PTV/RTV

+ DSV

24 wks

+ RBV

12 wks

+ RBV

Not recommended Not recommended

OBV/PTV/RTV Not recommended 24 wks + RBV Not recommended

SOF + SMV 12 wks + RBV or 24 wks,

no RBV

12 wks + RBV or 24 wks,

no RBV

Not recommended

SOF + DCV 12 wks + RBV or 24 wks,

no RBV

12 wks + RBV or 24 wks,

no RBV

12 wks + RBV or 24 wks,

no RBV

33

Population Regimen Trial Phase SVR12,

%

GT1 HCV + stage 4/5

CKD

12 wks of

grazoprevir/elbasvir C-SURFER[1] III 99

GT3 HCV (treatment-

naive, noncirrhotic or

cirrhotic)

8-12 wks

grazoprevir/elbasvir

+ SOF

C-SWIFT[2] II 91-100

GT1, 4, 6 HCV + HIV

coinfection

12 wks of

grazoprevir/elbasvir C-EDGE[3] III 96

GT3 HCV (treatment-

naive, noncirrhotic)

8 wks of

SOF + GS-5816

± RBV

ELECTRON-

2[4] II 88-100

1. Roth D, et al. EASL 2015. Abstract LP02. 2. Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract O006.

3. Rockstroh JK, et al. EASL 2015. Abstract P0887. 4. Gane EJ, et al. AASLD 2014. Abstract 79. 34

Zeuzem Z, et al. EASL 2015. Abstract G07.

SVR12 più bassa se HCV RNA > 800,000 IU/mL

‒ Nessuna differenza significativa in presenza di cirrosi

SVR12 più bassa nei soggetti con mutazione NS5A per < sensibilità a elbasvir

SV

R12 (

%)

All Pts GT1a GT1b GT4 GT6

95 92 99 100 80

299/ 316

144/ 157

129/ 131

18/ 18

8/ 10 n/N =

SVR12 With 12 Wks of Grazoprevir/Elbasvir

100

80

60

40

20

0

Non-virologic failure 4 3 1 0 0

Breakthrough 1 1 0 0 0

Relapse 12 9 1 0 2

35

0

100

80

60

40

20

Ridotto tasso di SVR12 (52.4%) in GT1a se presente al basale la mutazione NS5A

Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract P0886.

GZR/EBV GZR/EBV + RBV GZR/EBV + RBV GZR/EBV

92

97/ 105

98/ 104

97/ 105

103/ 106

94 97 92

SV

R12 (

%)

12 Wks 16 Wks

n/N =

Breakthrough 0 0 1 0

Rebound 0 0 2 0

Relapse 6 6 4 0

LTFU/Early DC 2 0 1 3

36

Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract P0886.

AEs, % 12 Wks of GZR/EBV (n = 105)

12 Wks of GZR/EBV + RBV

(n = 104)

16 Wks of GZR/EBV (n = 105)

16 Wks of GZR/EBV + RBV

(n = 106)

Serious AE 3.8 2.9 2.9 3.8

Death 0 0 0 0

Discontinued due to AE 1.0 1.0 0 4.6

Hemoglobin < 10 g/dL 0 8.7 0 20.8

Total bilirubin > 5 x baseline

0 0 0 0

Late ALT or AST elevation > 5 x ULN

0 1 4 0

Common AEs*

Fatigue 19.0 26.9 16.2 30.2

Headache 21.0 20.2 19.0 18.9

Nausea 8.6 14.4 3.8 17.0

*Occurring in > 10% of pts.

37

eGFR/CrCl OMV/PTV/RTV +

DSV[1]

LDV/SOF[2] SMV + SOF,[3]

DCV + SOF[4]

RBV[5]

30-50

mL/min

Modifiche non

necessarie

Modifiche non

necessarie

Modifiche non

necessarie

Alternare

200/400 mg die

15-30

mL/min

Modifiche non

necessarie

Sicurezza ed

efficacia non

stabilite

Modifiche non necessarie

per SMV/ DCV;

Sicurezza ed efficacia di

SOF non stabilite

200 mg/die

< 15 mL/min

Emodialisi

Sicurezza ed

efficacia non

stabilite

Sicurezza ed

efficacia non

stabilite

Sicurezza ed efficacia

non stabilite

200 mg/die

16. AASLD/IDSA. HCV guidelines.

38

Le nuove terapie hanno rivoluzionato gli schemi terapeutici

riducendo la durata e migliorando efficacia e tollerabilità

Nei cirrotici è ancora necessaria la RBV o in alternativa

bisogna prolungare la durata della terapia

Alcuni pazienti con GT3 possono ancora avere qualche

difficoltà nel raggiungere la SVR anche se la disponibilità di

DCV ha certamente rappresentato un passo in avanti

Nei pazienti coinfetti le interazioni farmacologiche vanno

attentamente valutate

39