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Reação de Substituição Nucleofílica (SN2)
em sistemas biológicos
QFL-0342 Substituição nucleofílica
Alkyl Halides and Nucleophilic Substitution
Nucleophilic substitution reactions in biological systems:
This reaction is called methylation because a CH3 group is transferred from
one compound (SAM) to another (:Nu¯).
Tipos de reações ?
3
Mecanismo
4
5
Conversão de álcool em haletos de alquila
6
Three components are necessary in any substitution reaction.
General Features of a Substitution Reaction
Reações de Substituição Nucleofílica:
Dois tipos principais de mecanismos associados à
estrutura do material de partida
SN2 mechanism (one step)
SN1 mechanism (2 steps)Rate = k [RX]
First order rate equation
+ H2O +
+ other products
acetoneCH
3C CH
3
CH3
Br
CH3
C CH3
CH3
OH
H Br
• The Reaction of tert-Butyl Chloride with
Hydroxide Ion: An SN1 Reaction
The rate is independent of hydroxide concentration and depends only on concentration
of tert-butyl chloride
SN1 reaction: Substitution, nucleophilic, 1st order (unimolecular)
– The rate depends only on the concentration of the alkyl halide
– Only the alkyl halide (and not the nucleophile) is involved in the transition state of
the step that controls the rate
Energy Diagram for a SN1 reaction
12
Caracteristicas da reação de SN1
• Haletos terciários são altamente reativos;
• Aspecto central: estabilidade do carbócátion
Estabilidade de carbocátions conjugados
(há dispersão da deficiência)
Allylic and Benzylic Halides
• Allylic and benzylic intermediates stabilized by
delocalization of charge
– Primary allylic and benzylic are also more reactive in
the SN2 mechanism
Exemplo de uma reação de SN1:Consequencias na estereoquímica dos
produtos
Mistura racêmica
Consequencias estereoquímicas da formação de carbocátion
como intermediário nas reações de SN1: racemização
Consequencias estereoquímicas da formação de carbocátion
como intermediário nas reações de SN1: racemização
Efeito do solvente em SN1
• Stabilizing carbocation also stabilizes
associated transition state and controls rate
Solvation of a carbocation by water
Solventes polares promovem a ionização e
estabilizam cátions formados
Alkyl Halides and Nucleophilic Substitution
Nucleophilic substitution reactions in biological systems:
?
Reações de Substituição Nucleofílica:
Dois tipos principais de mecanismos associados à
estrutura do material de partida
SN2 mechanism (one step)
• Kinetics of a Nucleophilic Substitution
Reaction: An SN2 Reaction
• An energy diagram of a typical SN2 reaction
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Effect of substrate structure on SN2 reaction
Exemplo do efeito da estrutura do substrato sobre a
velocidade de reação via mecanismo SN2
Quais seriam as diferenças nos níveis energéticos
dos estados de transição entre
RX metílico e um secundário?
Consequências estereoquímicas da SN2
32
Consequências estereoquímicas da SN2
Inversão de Walden (1896)
Ác. málico [a]D -2,3o
Ác. málico [a]D +2,3o Ác. (-)-clorosuccínico
Ác. (+)-clorosuccínico
P. Walden (1896). "Ueber die gegenseitige Umwandlung optischer Antipoden". Berichte der
deutschen chemischen Gesellschaft 29 (1): 133–138. doi:10.1002/cber.18960290127.
Reação SN2 em sistemas cíclicos
Efeito da Nucleofilicidade
• Nucleófilos básicos (aniônicos) são mais reativos do que oscorrespondentes neutros
SN2 Reaction: nucleophilicity
Basicity Nucleophilicity
Ex of protic solvents:
39
The Solvent
• Solvents that can donate hydrogen bonds (-OH or –NH) slow SN2 reactions by associating with reactants
• Energy is required to break interactions between reactant and solvent
• Polar aprotic solvents (no NH, OH, SH) form weaker interactions with substrate and permit faster reaction
WWU -- Chemistry
SN2 Reaction: solvents
SN2 reactions are retarded (slowed) in polar, protic
solvents. Protic solvents have O-H groups.
Why are reactions retarded? Nucleophile is
hydrogen bonded to solvent!
Et O H O
Et
The nucleophile ishydrogen bondedto ethanol - reducesnucleophilicity
41
• Polar aprotic solvents also exhibit dipole—dipole
interactions, but they have no O—H or N—H bonds. Thus,
they are incapable of hydrogen bonding.
Examples of polar aprotic solvents
42
• Polar aprotic solvents solvate cations by ion—dipole interactions.
• Anions are not well solvated because the solvent cannot hydrogen bond
to them. These anions are said to be “naked”.
44
Estrutura do grupo abandonador
(leaving group)
H- (hidreto)
ou CH3- carbânion)
R-Nu +
Piores grupos
Abandonadores:
45
Mecanismos
Not
good
LG
Facilidade relativa de alguns gruposabandonadores:
LG
Bons
LG
ruins
Podem ser
sonvertidos
aos produtos
abaixo
Mecanismo
47
Como evitar os rearranjos ?
48
Adição de cloreto de zinco ou ácido de Lewis
Reação de álcool com PBr3 ou
SOCl2
49
50
Mas como substituir ROH ?(converta-o em um bom LG)
S CH3
OR
O
O
S BrOR
O
O
para-Toluenesulfonate Tosylate
para-Bromobenzenesulfonate Brosylate
R OTs
R OBs
Tosilatos, Mesilatos e triflatos:
grupos abandonadores derivados de
álcool
52
Tosylate leaving group
(S)-(+)-1-Phenyl-2-propanol
(S)-(+)-1-Methyl-2-phenylethyl
tosylate
C2H5O
2-Ethoxy-1-phenylpropane
Is this ether (R) or (S)?
C OH
CH2
CH3
H
CH3
S Cl
O
O
C O
CH2
CH3
HTs
C O
CH2
CH3
HTs
CH2
CH O CH2
CH3
CH3_
+ H-Cl
Retention of configuration
Retention or inversion?
[Ts-Cl]
Inversion of Configuration
CH2
CH
CH3
O S
O
O
CH3
CH2
CH3
CH2
O C
CH2
HCH
3
+ CH3
S O
O
O
(S)
(R)
_
O_ CH3
Kenyon and Phillips 1920’s and 1930’s
Interprete o esquema abaixo:
• Organic Synthesis: Functional Group Transformations
Using SN2 Reactions
Formação de novas ligações
carbono-carbono via SN2
Reação de alcoóis com bases:
preparação de alcóxidos
Síntese de Williamson de éteres (SN2)
Quais seriam os produtos formados:
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• The strong nucleophile favors an SN2 mechanism.
• The weak nucleophile favors an SN1 mechanism.
SN1 Reactions: some biological effects
R+: carbocátions - espécies altamente alquilantes que podem ser atacada
por biomoléculas como o DNA.
CH3Br
bromometano
CH3
SN2
Qual o mecanismo da SN envolvido na formação de terpenos?