ram cutaneas

7/29/2019 RAM Cutaneas

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artculo de investigacin

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Reacciones adversas cutneas amedicamentos. Vigilancia durante

un ao en un Hospital Universitario.Uruguay 2008-2009

LVARO DANZA1,2, MAYNS LPEZ1,2,MAGDALENA VOLA3, ALFREDO LVAREZ-ROCHA1

Adverse cutaneous reactions to drugs amonghospitalized patients. A one year surveillance

Background: Adverse cutaneous reactions to drugs (CDRs) are of particularinterest among all adverse drug reactions (ADR) due to their frequency, potentialseverity and because of the importance of an early diagnosis. Antimicrobial agents,anticonvulsants and non-steroidal anti-inammatory drugs are the drugs associatedto the highest risk of CDRs.Aim:To assess CDRs in hospitalized patients and identifythe drugs involved.Material and Methods: All patients hospitalized in the Hospitalde Clnicas in Montevideo, Uruguay, with suspected CDRs, detected during one year,were included in this prospective study. The imputability was established using theKarch and Lasagna algorithm modied by Naranjo. We analyzed age, gender, drugsinvolved, causal disease, severity, latency and evolution. Results: Seventeen patients,aged 17 to 85 years (15 females) with CDRs were identied. Twelve had morbilliformexanthemas, four had reactions with eosinophilia and systemic symptoms and onehad a Stevens Johnson syndrome. The drugs involved were antimicrobials in ninecases, hypouricemic agents in four cases, anticonvulsants in three cases and asparticinsulin in one. Twelve patients had a life threatening reaction and one requiredadmission to the intensive care unit. No deaths occurred. Conclusions: CDRs weremore common in women and most of them were caused by antimicrobial agents.

(Rev Med Chile 2010; 138: 1403-1409).

Key words: Anti-infective agents; Drug Toxicity; Skin abnormalities.

1dpm c

M. Hp c.

M, uy.2dpm

Fm y tp.

F M.

u rpb.M, uy.3c dm.

dpm c

M. Hp c.r c

dm.

l

f p

.

n b

b m p

b

m.

rb 12 my

2010, p 25

b 2010.

cp :

d. dz.

tf: (005982) 6228055;

(0059899) 101849.

Fx: (005982) 6285621.

n P 1253. cP:

11300. M, uy.

e-m: [email protected]

La cantidad de medicamentos que se comer-cializan es cada vez mayor. De este modo, laposibilidad de aparicin de efectos adversos

es ms alta. Esto determina que sea cada vez msrelevante tener en cuenta las reacciones adversasa los medicamentos al establecer los diagnsticosdiferenciales de las diversas entidades clnicas1.

La vigilancia de la seguridad de los medica-mentos es imprescindible en la fase de comer-cializacin puesto que permite detectar nuevasreacciones adversas que no fueron evidenciadas enlas etapas previas del desarrollo del medicamento2.

Dentro de las reacciones adversas a los medi-camentos (RAM), despiertan particular interslas reacciones cutneas (RAM cutneas) por sufrecuencia, potencial gravedad y la importanciade realizar un diagnstico precoz.

La frecuencia de RAM cutneas vara en lasdiferentes series, dependiendo del lugar de asisten-cia de los pacientes; se estima que aparecen entre2 y 3% del total de los pacientes hospitalizados yconstituyen las RAM ms frecuentes en los pacien-tes ambulatorios3-5. Slo en una baja proporcinson graves.


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A pesar de la baja frecuencia de reacciones cu-tneas graves y de ser impredecibles, destacamos laimportancia de sensibilizar a los profesionales de la

salud en relacin a este problema, conociendo losmedicamentos ms frecuentemente involucradosy la presentacin clnica de las mismas. De estamanera se puede realizar un diagnstico precozy tomar la medida teraputica ms efectiva: lasuspensin del medicamento imputado.

Los datos epidemiolgicos sobre RAM cut-neas son limitados, ms an en lo que respecta asu presentacin en el medio hospitalario. En efecto,existe un nmero reducido de publicaciones alrespecto.

Un estudio transversal realizado en un hospitalgeneral de adultos en Uruguay estim una preva-lencia de hospitalizaciones por RAM de 1,8%6. Eneste trabajo, la cuarta parte de las hospitalizacionespor RAM correspondieron a reacciones cutneas.Otro estudio de similar diseo, realizado en unhospital peditrico uruguayo, mostr una pre-valencia de RAM durante la hospitalizacin de13,9%;dentro de estas, 12,5% fueron reaccionescutneas7.

Los datos disponibles sobre RAM cutneas en

el resto de Amrica Latina, son tambin escasos.En un estudio descriptivo y prospectivo de pa-cientes hospitalizados en un servicio de medicinainterna de un hospital universitario colombiano seencontr que las RAM cutneas guraban dentrode las 10 primeras causas de RAM8.

A nivel internacional, una investigacin pros-pectiva realizada durante 6 meses en un hospitalfrancs, mostr una prevalencia de RAM cutneasde 3,6/1.000 pacientes hospitalizados9.

Los medicamentos que se asocian a un mayorriesgo de RAM cutneas son los antibiticos, anti-convulsivantes y antiinamatorios no esteroideos(AINEs). Dentro de los primeros se destacan lassulfonamidas, betalactmicos y uoroquinolo-nas; dentro de los segundos difenilhidantona,carbamacepina, fenobarbital y lamotrigina, entreotros. Sin embargo, se conoce que cualquier gru-po farmacolgico puede desarrollar este tipo deRAM4,5,10.

Se han establecido ciertas poblaciones de riesgopara el desarrollo de RAM cutneas como el sexofemenino, ancianos, polifarmacia, inmunodepre-sin, particularmente la infeccin por el virusde la inmunodeciencia humana (VIH). En lospacientes con recuento de linfocitos TCD4+ me-

nor a 200 clulas/mm3 el riesgo de RAM cutneapor sulfametoxazol es 10 a 50 veces mayor que lapoblacin general10,11.

La clasicacin de las RAM cutneas es com-pleja, tanto por su presentacin clnica como porla patogenia. La piel responde a diversos estmu-los con un nmero limitado de manifestacionesclnicas. Las ms frecuentes estn determinadaspor reacciones de hipersensibilidad vinculadas amecanismos inmunolgicos y en menor medidaestn determinadas por mecanismos no inmu-nolgicos. Existen algunas caractersticas clnicasacompaantes que alertan sobre la posible grave-dad de la RAM cutnea, como el dolor cutneo,

edema facial, reas de decolamiento o formacinde grandes ampollas, compromiso de mucosas,ebre, adenomegalias y eosinolia4,10.

El presente estudio se llev a cabo en el Hos-pital de Clnicas de la Universidad de la Repblicaque concentra la formacin de gran parte de losrecursos humanos en salud. Se trata de un hospi-tal general de adultos, con una dotacin de 440camas, de corta estada, de segundo y tercer nivelde complejidad asistencial y de referencia nacionalen reas especcas. El espectro de usuarios est

constituido por poblacin de bajos recursos, bene-ciaria del sub-sector pblico de salud del Estado.El objetivo general del presente estudio fue

contribuir al desarrollo de la farmacovigilancia enel Uruguay mediante la formacin de un grupo detrabajo interdisciplinario dedicado a la detecciny prevencin de las RAM dermatolgicas, aumen-tando, al mismo tiempo, la informacin disponibleen la regin.

Los objetivos especcos fueron estimar lafrecuencia de RAM cutneas enpacientes hospita-lizados; describir las caractersticas (presentacinclnica, severidad y evolucin) de las RAM cut-neas en dicho medio hospitalario y conocer losmedicamentos implicados.

Material y Mtodo

Se dise un estudio observacional, descripti-vo, longitudinal y prospectivo.

Se incluyeron pacientes hospitalizados consospecha de RAM cutnea (presentndose stasdurante la hospitalizacin o constituyendo elmotivo de ingreso hospitalario) en el Hospital deClnicas, desde el 1 de noviembre de 2008 al 31 deoctubre de 2009.

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Docentes del Departamento de Farmacologay Teraputica realizaron anamnesis farmacolgi-ca a los casos de sospecha de RAM cutnea que

fueron noticados por el equipo de dermatologao mdicos tratantes. Semanalmente se realizun relevamiento de la informacin. Previo a larecoleccin de datos se desarroll una instanciade sensibilizacin a los mdicos del Hospital, enla cual se present el estudio a realizar y se infor-m sobre la importancia de reportar sospechasy realizar interconsulta con el equipo de trabajo.

Para reducir el sesgo de seleccin, en dichainstancia se estimul a noticar todo tipo desospecha de RAM cutnea, an cuando la misma

pareciese improbable.La informacin se recogi en el formulario

de noticacin de RAM del Ministerio de SaludPblica (MSP).

Para controlar el sesgo de informacin seutiliz este nico formulario, que fue aplicado entodos los casos noticados, por el mismo equipode investigacin.

El nmero de ingresos hospitalarios en el pe-rodo de observacin se obtuvo del Departamentode Registros Mdicos. Todas las sospechas fueron

noticadas a la Unidad de Farmacovigilancia delMSP.Para la identicacin de las RAM se utiliz la

denicin de la OMS: toda reaccin nociva y nodeseada que se presenta tras la administracin deun frmaco, a las dosis utilizadas habitualmente enla especie humana, para prevenir, diagnosticar otratar una enfermedad, o para modicar cualquierfuncin biolgica2.

Para establecer la imputabilidad se utiliz elalgoritmo de Karch y Lasagna modicado porNaranjo y colaboradores, que establece en funcinde ciertos criterios (secuencia temporal, plausibi-lidad biolgica, existencia de causas alternativas,efecto de retirada y reexposicin), la probabilidadde que el evento adverso corresponda a una RAM(dudosa, posible, probable o denida)12,13. Seconsideraron para el anlisis las RAM posibles,probables y denidas.

Para la descripcin de las RAM cutneas se uti-liz la clasicacin de Revuz y Valeyrie-Allanore10.

Se analizaron las siguientes variables: edad,sexo, frmacos implicados, existencia de poli-farmacia (consumo concomitante de 3 o msmedicamentos), presentacin clnica, gravedady evolucin.

Para clasicar la gravedad de la RAM se utilizla denicin de la OMS, que considera grave aaquellas que provocan la muerte, requieren hos-

pitalizacin, prolongan la estada hospitalaria,determinan discapacidad signicativa o ponenen peligro la vida2.

Para el anlisis estadstico de los datos se uti-lizaron proporciones para resumir frecuencia devariables cualitativas; media y rango para variablescuantitativas. Los datos se procesaron con el pro-grama Epi-info versin 6.0.

En la confeccin de este estudio se han observa-do los principios ticos para la investigacin mdi-ca en seres humanos, enunciados en la declaracin

de Helsinki de la Asociacin Mdica Mundial yenmendada por ltima vez en el ao 200814.

Se asegur a los pacientes la condencialidaden el manejo de los datos y la inclusin en el re-gistro previo consentimiento informado.

Resultados

Se identicaron 17 casos de RAM cutneas enel perodo de estudio, de los cuales 15 fueron desexo femenino. La media de edad de los pacientes

fue 43 aos (17-85).La RAM se desarroll durante la hospitaliza-cin en 11 casos y en los restantes fue el motivode internacin.

En el perodo de observacin se hospitalizaron7.876 pacientes; lo que nos permiti estimar unafrecuencia de RAM cutneas de 2,2/1.000 pacienteshospitalizados.

Los grupos de medicamentos implicadosfueron: antiinfecciosos de uso sistmico (n = 9);hipouricemiantes (n = 4); anticonvulsivantes (n= 3); insulina asprtica (n = 1).

El medicamento ms frecuentemente involu-crado fue ampicilina-sulbactam (n = 5), seguidode alopurinol (n = 4).

En 7/17 casos la RAM se debi a la combina-cin de ms un medicamento.

Del anlisis de imputabilidad surge que 10 delas RAM cutneas fueron probables y las restantesfueron posibles.

Siete de los pacientes presentaron polifarmacia,e igual nmero present comorbilidad.

En cuanto a las RAM cutneas, se diagnostica-ron: erupcin morbiliforme (n = 12); exantemamedicamentoso con eosinolia y sntomas sis-tmicos (DRESS) (n = 4); sndrome de Stevens

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Tabla 1. Caractersticas de las RAM cutneas

Caso Edad Sexo Medicamento

implicado

RAM cutnea

ocasionada

Polifar-

macia

Grave Comor-

bilidad

Latencia

(das)

1 27 F cbmp dress* no si no 30

2 25 F ip

epmbfm

si si si 8

3 85 F cpfx dress* si si si 15

4 23 F amp-bm

epmbfm

no si no 30

5 72 F dFH** epmbfm

no no no 13

6 24 F amp-bmimibpfcm

epmbfm

no si no 18

7 60 F P-m

epmbfm

si no si 5

8 26 F apcffmcbpep

epmbfm

si no si 5

9 62 F ap dress* no si no 25

10 62 F apFfz

dress* si si si 19

11 65 F ap epmbfm

no si no 20

12 17 F amp-bm

epmbfm

no si no 4

13 34 F amp-bm

epmbfm

no no no 1

14 28 F cmxzZlmnp

ssJ*** si si si 90

15 26 M amp-bmcfzm

epmbfm

si si si 25

16 24 M cfxm epmbfm

no no no 1

17 69 F dFH**vp

epmbfm

no si no 24

n: *dress: exm mm f y m m. **dFH: dfh. ***ssJ: sm s Jh.

Johnson (SSJ) (n = 1). Este ltimo caso ocurrien una paciente portadora de la infeccin por elVIH, con recuento de linfocitos T CD4 menor de

200/mm3.En 12/17 casos la RAM cutnea se catalog

como grave; en 6/17 casos porque determinla hospitalizacin y en 6/17 porque prolong lahospitalizacin; siendo los 5 casos restantes ca-

talogados como leves en pacientes hospitalizadospor otro motivo.

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La latencia media entre la exposicin al medi-

camento y la aparicin de la RAM cutnea fue 19,6das (1-90); para los casos de erupcin morbilifor-me la latencia promedio fue de 12,8 das (1-30) ypara DRESS de 22,5 das (15-30).

En relacin a la evolucin, todos los pacientesse recuperaron tras la suspensin del medicamentoimputado. Un caso requiri ingreso a una Unidadde Cuidados Intensivos, ninguno falleci.

La Tabla 1 muestra las caractersticas de lasRAM cutneas ocasionadas, medicamentos invo-lucrados, gravedad, comorbilidad y polifarmacia.

La Tabla 2 resume los resultados ms relevantes.

Discusin

Aunque parcializado, se trata del primer estu-dio nacional de farmacovigilancia de reaccionesadversas cutneas.

Cabe destacar que se cumpli el objetivo deconstituir un grupo de trabajo interdisciplinariopara la identicacin, anlisis y tratamiento deRAM cutneas.

Las caractersticas de los casos analizados soncoincidentes con series internacionales; francopredominio en el sexo femenino, los antibiti-cos fueron los medicamentos ms comnmenteinvolucrados y predominaron las reaccionesmorbiliformes4,5.

Destacamos que los betalactmicos del grupode las aminopenicilinas fueron los frmacos msfrecuentemente involucrados en RAM cutneas,provocando reacciones leves, en coincidencia conlo encontrado en estudios de similar diseo9.

Esto est acorde con su amplio uso en la prc-tica clnica y nos obliga a promover estrategiaspara un uso racional de los antibiticos para poderminimizar los riesgos de RAM15.

En esta serie se detectaron 4 casos de DRESS,

entidad clnica de baja frecuencia pero con unamortalidad reportada de hasta 10%16. La mitadde estos estuvieron asociados al consumo dealopurinol y en un caso se detect concomitanciacon sulfonamidas cuyo potencial para reaccionesadversas es bien conocido10,16.

Las reacciones cutneas constituyen el efectoadverso ms frecuente de alopurinol y la latenciaentre la exposicin y la aparicin de la RAM cu-tnea puede ser prolongada17. Esto exige pautarsu uso y vigilar la eventualidad de la aparicin de

este efecto adverso.Los antiepilpticos constituyeron otro grupoinvolucrado en RAM cutneas. Los casos se iden-ticaron en pacientes que los reciban por primeravez, dentro de las primeras semanas de iniciodel tratamiento, lo cual coincide con estudios decohorte de antiepilpticos18-21. Esta caractersticanos demuestra la necesidad de vigilar estos efectosadversos en los nuevos usuarios.

La presencia de reacciones severas con alopuri-nol, sulfonamidas, particularmente cotrimoxazol,y con antiepilpticos es otra observacin relevantey acorde con publicaciones internacionales22. Alo-purinol provoc reacciones leves slo en dos casos,al tiempo que cotrimoxazol en ninguno.

Destacamos que el caso ms grave ocurri enuna paciente HIV positivo, lo cual es un factor deriesgo conocido para el desarrollo de reaccionesadversas en piel a medida que desciende el re-cuento de linfocitos T CD4+11. El aumento de lapoblacin infectada con el VIH y del nmero deconsultas de estos pacientes en hospitales generalesdebe hacer que los mdicos tengan en cuenta estaentidad en su prctica habitual.

La observacin de RAM cutneas severascomo DRESS y SSJ puede estar vinculada a que el

Tabla 2. Resumen de los resultados ms relevantes

RAM* cutnea Edad (aos) pro-

medio (rango)

Nmero de casos

observados

Frmacos ms

frecuentementeimputados

Latencia (das)

aparicin RAM(rango)

ep mb-fm

38,7 (17-72) 12 amb 12,8 (1-30)

dress** 59 (27-85) 4 ap 22,5 (15-30)

sJs*** 28 1 cmxz tarv 90

n: *raM: mm. **dress: exm mm f y m m.***ssJ: sm s Jh. tarv: p .

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hospital donde se realiz el estudio es referencianacional en dermatologa.

La frecuencia de RAM cutneas hallada es baja,

menor a lo encontrado en un estudio de similardiseo realizado en Francia9. Si bien se tomaronlas precauciones para evitar el sesgo de seleccin,dado que para incluir pacientes era necesariocontar con el reporte voluntario de los mdicosactuantes, puede haberse subestimado el nmeroreal de RAM cutneas. Las bases de datos informa-tizadas podran disminuir este sesgo, explicandoen parte, la mayor prevalencia de estas reaccionesen los estudios donde fueron utilizadas.

Si bien las RAM cutneas son impredecibles,

lo cual diculta su prevencin, es imprescindibleconocerlas ya que el diagnstico precoz y la sus-pensin del frmaco implicado constituyen las me-didas con mayores implicancias pronsticas4. Estoes coincidente con lo encontrado en este estudio,en el cual, luego de diagnosticada la RAM cutnea,se suspendi el o los medicamentos imputadosobservndose la recuperacin de los pacientes.

La latencia entre la exposicin al medicamentoy la aparicin de la RAM es otro hecho relevante enla clnica, puesto que comnmente, en la consulta

mdica general, no se sospecha RAM cutnea enpacientes que han recibido el medicamento porvarios das o con anterioridad. As, la latencia en-contrada en nuestro trabajo, de 19,6 das (rangode 1 a 90 das) es la que clsicamente se describeen la literatura. Otra observacin destacable, comose muestra en la Tabla 2, y coincidente con otraspublicaciones, es que las reacciones ms severaspresentaron mayor latencia23.

La baja frecuencia de RAM cutneas graveshace improbable su deteccin previo a la comer-cializacin de los frmacos lo cual enfatiza la nece-sidad de vigilar la seguridad de los medicamentosuna vez expuesto un nmero elevado de usuarios.

La bsqueda en forma activa de las RAM, comose realiz en este trabajo, tiene como ventajas nodepender de la calidad de los registros ni requerircapacitacin especca del mdico actuante en laidenticacin y diagnstico de este tipo de enfer-medades12. Adems, la farmacovigilancia intensivaconstituye una estrategia de bajo costo que contri-buye a la sensibilizacin de los profesionales de lasalud en relacin a este problema y a aumentar lainformacin disponible sobre la seguridad de losmedicamentos13.

Mediante este tipo de estrategia se pueden

identicar problemas relacionados con medica-mentos y pacientes de riesgo que requieren unavigilancia ms estrecha.

Debemos incorporar la patologa inducida pormedicamentos en el proceso de decisin clnica,estimular la noticacin de RAM, continuar conestudios de vigilancia intensiva y de este modogenerar datos farmacoepidemiolgicos que nospermitan tomar medidas de gestin de riesgo.

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