recursos fitoterapéuticos en el siglo 21 -...

Prof. Dr. Michael A. Popp| N.º de diapositiva:

Recursosfitoterapéuticos en

el siglo 21


Medicina pura basada en laexperienciaANTES

EN LA ACTUALIDAD Plantas medicinales con efectoscientíficamente confirmados ydimensiones funcionalesfascinantes

Phytoneering - Filosofía


Filosofía de Bionorica

• Investigación, desarrollo y marketing exclusiva de productosfitofarmaceúticos, que se basan en nuestras propias pruebasfarmacológicas y clínicas, combinados con una tasa de efectossecundarios muy baja.

• Producción de productos fitofarmaceúticos de gran calidad ynormalizados, "Siendo mejores que nuestra competencia"

• En lugar de una producción y una gestión eficientes ->desarrollamos nuestras propias competencias en investigación y

producciónDesde el cultivo de las plantas medicinales hasta el producto final

• Sin embargo una I+D eficiente mediante numerosascooperaciones de investigación con universidades equivale a unamultiplicación del "saber hacer“Investigación con más de 500 científicos externos.


Control de calidad en cada paso de losprocesos de producción

Semillas clonadas en condiciones decultivo controladas

Productos fitofarmacéuticos basados en laevidencia

*pruebas farmacológicas, toxicológicas y clínicas

Producción de última tecnología


La calidad depende del control de: las semillas, el cultivo, lascondiciones de recolección, el tratamiento posterior a larecolección

CULTIVO

RECOLECCIÓNTRATMIENTOPOSTERIORA LA RECO-

LECCIÓN

SEMILLAS

centrofertilización

rotación de cultivosdistancia entre plantaciones

plantación / siembramomento de plantación/siembra

riego / irrigacióntipo de suelo / labranza

pureza

variedadorigensin patógenosrecolecciónsilvestre

hora del día

fase de crecimientoperiodo seco

altura de siegaalmacenamientoenvasado

conminución

secado

Procesamiento (previo al secado)

Calidadde la

materiaprima


1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 40%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100% quercetinaquercetinapico 2rutósidoÁcidoclorogénico

Semillas de Bornträger Semillas de Juliwa Semillas de Jelitto

Variabilidad de plantas individualesSolidago canadensis - Palma de oro


Establecimiento de una recogida de Thymusvulgaris: Quimiotipos diferentes de Thymusvulgaris


0%

20%

40%

60%

80%

100%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

Einzelpflanzen

%

Caryophyllen

Carvacrol

Thymol

Bornylacetat

Carvacrolmethylether

Thymolethylether

Borneol

Campher

Linalool

cis-Sabinenhydrat

gamma-Terpinen

1,8-Cineol

p-Cymol

alpha-terpinen

Mycen

beta-Pinen/Octenol

Camphen

alpha-Pinen

alpha-Thujen

Thymi herba: Variabilidad de plantas individuales(Mallorca) relacionada con la composición del aceiteesencial


Vaso de germinación sin tratamiento (izquierda),en comparación con un vaso de germinación con

tratamiento (semana 15)


Envejecimiento de las plantas

Los amigos del vino se sorprenderán, pero la parraCabernet-Sauvignon no ha florecido ni producido ningunasemilla desde hace unos 1000 años. Todas las parras deeste tipo que existen en el mundo son un clon único quelos viticultores multiplican mediante esquejes. De estemodo, en todas las áreas viticultoras, el vino procede dela misma parra.

Fuente: Pharm.Ind. 69, Nr. 8, 885-887 (2007)


Primulae flos: Selección de variedadesbasada en los quimiotipos (huella deflavonoides)


Cultivo de plantas jóvenes: Primula veris


Primer área de cultivo de la prímula: Pionera real


18,6%25,2%

18,8%

16,1%

9,0%8,0%

6,0%

21,2%

32,1% 21,9%27,4%

11,4%

9,7%12,3% 12,9%

8,5%

30,7% 32,6% 34,9%

42,9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

60°C 60°C 80°C 105°C

DryingtemtemperatureTrockn

area

in %

fukinolic acid ferulic acid isoferulic acid cimicifugic acid A cimicifugic acid B

Shoots Root Root Root

Distribución de ácido fuquilónico, ácido ferúlico, ácido isoferúlico, ácido cimicifúgico A,ácido cimicifúgico B determinado por huella de HPLC en órganos de Cimicifuga

racemosa a diferentes temperaturas de secado


Importante: - semillas "clonadas"

- Clima "normalizado"

- Cosecha, secado y procesamiento"normalizadas"

- La calidad "cultivada" de la planta se mantiene

- Gran contenido de ingredientes

- Grado y alcance de normalización únicoen comparación con otras empresas:

Nuestras condiciones de recolección y secadoúnicas


Desarrollo de nuevos métodos analíticospara registrar los parámetros de calidad ydisponer de nuevos ingredientespara la investigación farmacológica

Especificación significativade la planta...

...y del extracto...

...y del producto finalInfluyendo en la eficaciacon clases de ingredientes / sustancias

Analítica e investigación


• Expansión de la investigación dirigida internacionalmente

• Actualización de la investigación básica y de la analítica

– Expansión de la unidad de investigación enAustria en 2010 (Innsbruck)

– Nuevo laboratorio de alta tecnología único a nivel globaldesarrollado para fitoanalítica

– Como resultado del mejor "saber hacer" posible para lainvestigación de la complejidad de los principios activos deplantas medicinales

– El laboratorio abre las puertas a una nueva dimensión en lacaracterizaciónde ingredientes (mejor y más rápido)

– Aceleración de la transferencia de innovación y "saber hacer"desde el campo de la investigación hasta la aplicación comercial

Ejemplos de I+D, Austria

Prof. Dr. Michael A. Popp| 02.10.2010 | N.º de diapositiva:Prof. Dr. Michael A. Popp| N.º de diapositiva:Prof. Dr. Michael A. Popp| N.º de diapositiva:Prof. Dr. Michael A. Popp| N.º de diapositiva:

Complejidad de agentes en productosfitofarmacéuticosProductos fitofarmacéuticos de síntesis química Productos fitofarmacéuticos

Los productos fitofarmacéuticos son una mezcla de varias sustancias– ¡El extractoes el agente! ¿Qué significa esto?

• Gran exigencia en la selección de productos botánicos (normalización de plantas)

• Desafío para la analítica (pluralidad de combinaciones, dosis más bajas en comparación con losproductos farmacéuticos de síntesis química)

• Desafío para la farmacología, en particular en lo relacionado con temas de farmacocinética ytoxicocinética (mezcla multimedio, posología, distribución y metabolismo)


Calidad delextractolíquido

EXTRACTANTE

EQUIPAMIENTOPRODUCCIÓNPROCESOS

FÁRMACO

tipo de extractante

concentración de extractantecantidad de extractante

caudal

cantidad de llenado

nivel de llenado

presión estática

tipos de procesos deextraccióntiempo de extraccióntemperatura de extracción

presión de extraccióntamaño del lote

distribución en polvotamaño para siegacontenido de agua

contenido de las sustanciasextraíbles


Medios de producción de alta tecnología:

• La calidad cultivada normalizadaestápresente en el producto final

• Alto contenido natural de aceitesvolátiles y flavonoides en el extracto

• Mantenimiento de principiosdopaminérgicos en Vitex agnuscastus (las sustancias sontermolábiles y sensibles a laoxidación)

• Proceso controlado por ordenador en un sistema cerrado• Bajas temperaturas, ausencia de oxidación en el proceso de

producción-desarrollado y protegido por patente por BIONORICA


http://www.castellmiquel.com/cmsystem/media/Bildablage/Erzeugnisse/Flasche-Blanco.png

http://www.castellmiquel.com/cmsystem/media/Bildablage/Erzeugnisse/Flasche-Rosado.png

http://www.castellmiquel.com/cmsystem/media/Bildablage/Erzeugnisse/Flasche-Cabernet.png

http://www.castellmiquel.com/cmsystem/media/galerie/01_10-Tagung.JPG


Condiciones de producción delextracto y secado del extracto

patentado en condicionesprotectoras

Eficacia y seguridad de los

productos fitofarmacéuticos

Calidad de extractoúnica

Sistema de percolación patentado,

departamento de ingeniería propio

Posición única en el mercado

Material de semillas clonadas

Cultivos propios


FITOSIMILAR ES MÁS QUE BIOSIMILAR,PORQUE LA MATERIA PRIMA Y EL PROCESO

DEFINEN EL PRODUCTO FITOFARMACÉUTICO

¡EN LOS PRODUCTOS FITOFARMACÉUTICOS NOHAY GENÉRICOS! Hay tan pocos genéricos como en

Chataux Margaux, Opus One (u otros vinos ochampanes)


1. Efecto mucolítico→ mejora la depuración mucociliar

2. Efecto antiinflamatorio→ detumescencia de la mucosa nasal

3. Efecto antivírico→ menos complicaciones

4. Efecto antibacteriano→ previene las superinfecciones bacterianas→ compatible con terapia antibiótica

5. Efecto inmunomodulador→ influencia positiva en las defensas

inmunitarias

Mejora eldrenaje y laventilación

y además actúa sobrelas causas

y esinmunomodulador

Sinusitis: Farmacología


Efecto de Sinupret en gotas (S.) y fenilbutazona (P.) basadoen el edema inducido por carragenina en para de rata

01 2 3 4 5

Tiempo [h]

0

10

20

30

40

50

60

Inh

ibic

ión

[%

]

S. 14,2mg/kg (i.p.)S. 135,0 mg/kg (i.p.)S. 42,5 mg/kg (i.p.)P. 123,4mg/kg (i.p.)

*i.p. - intraperitoenal


Sinupret®Actividad antiinflamatoria – in vivo

El extracto seco de Sinupret (BNO 1011) reduce significativamente el desarrollo deledema en la pata después de la administración de carragenina en el modelo animal(rata). El efecto del extracto seco es más rápido que el observado después de laadministración de una dosis comparable de Sinupret forte (BNO 1015).

Zeit nach Carrageen Verabreichung [Std.]-10

0

10

20

30

40

50

0,5 1 2 3 4

% In

hibi

tion

of p

aw e

dem

a vs

. con

trol

Ibuprofen 100 mg/kg

BNO 1011 500 mg/kg

BNO 1015 500 mg/kg

porc

enta

je d

e in

hib

ició

n d

el e

dem

a e

n p

ata

de r

ata

en

com

par

ació

n c

on e

l gru

po d

e co

ntr

ol


Actividad antivírica

Primulae flos:100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1:50 1:150 1:450

Dilución

% d

e in

hib

ició

n

Virus de lagripe A

Virus de laparainfluenza tipo 1

Virus RespiratorioSincitial (víasrespiratorias)

Verbenae herba100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1:50 1:150 1:450

Dilución

% d

e in

hib

ició

n


Sinupret: Actividad antivíricaInfecciones víricas de las vías respiratorias superiores

ð SinupretSinupret inhibe la replicación de los virus del resfriado másimportantes

Respirotorysyncytial Virus

7%

ParainfluenzaVirus 3%

other 1%

Influenza Virus9.5%

Coronavirus26%

Rhinovirus 52%

Nicholson y cols. 1997, Roxas y Jurenka 2007

Interner Bericht, Glatthaar 2007

Frecuencia en %

Ensayo de reducción de la placacon Sinupret Tropfen

Gripe A – virus de la gripe APara 3 – virus de la parainfluenza tipo 3RVH 14 – rinovirus humano tipo 14CA 9 – virus cocksackie subtipo 9Adeno 5 – adenovirus tipo5VRS – virus respiratorio sincitial


84,45

55,25

55,96

62,93

32,06

49,09

0 20 40 60 80 100

rela

tive

viru

s in

hibi

tion

[%]

FluAPara 3HRV 14CA9Adeno 5RSV

Interner Bericht, Glatthaar 2007

Sinupret: Actividad antivíricaInfecciones víricas de las vías respiratorias superiores

ð SinupretSinupret inhibe la replicación de los virus del resfriado másimportantes


Sinupret®Sinusitis inducida por bacterias en conejo (infección con Streptococcus pneumoniae)

Reducción significativa (frente al control con tampón):

• en el recuento del lavado nasal (después de 2 semanas de tratamiento)• en la puntuación de cambios histopatológicos en al mucosa del seno (después de 1 y 2 semanas de

tratamiento)• en los cambios macroscópicos inducidos por la enfermedad (como tumefacción de la mucosa nasal)

(después de 1 y 2 semanas de tratamiento)• en la opacificación de los senos paranasales y aumento de la permeabilidad del ostium(después de 1

y 2 semanas de tratamiento)

Tratamiento con mezcla de Sinupret Tratamiento con tampón

Tratamiento con mezcla de Sinupret Tratamiento con tampónTAC coronal

TAC horizontal


Actividad antibacteriana

ð La mezcla de fármacos para la sinusitis reduce la carga bacteriana tantocomo un antibiótico o un fármaco antiinflamatorio

Mezcla de fármacos para la sinusitis en el modelo desinusitis in vivo

Frotis de los senosparanasales de ratones consinusitis bacteriana inducida:

- sin terapia (=control)

- antibiótico (amoxicilina)

-fármaco antiinflamatorio(dexametasona)

- Mezcla de fármacos para lasinusitis

Tcacencu, Sandstedt, Ismail, Stirna, Berlín, Oct. 2002

Control Negativo:gran carga bacteriana

Amoxicilina:reducción bacteriana evidente

Dexametasona:reducción bacteriana evidente

Extracto seco de lamezcla de fármacos para lasinusitis: efecto comparable


Sinupret favorece la mucolisis-> Afirmaciones centrales de las publicaciones actuales (Virgin y cols.

2010)

Sinupret favoreció un profundo efecto mucolítico in vitro (experimentos con cultivos

celulares) e in vivo (ensayos con ratones).

Por lo tanto, los resultados permiten realizar afirmaciones respecto al mecanismo

de acción, que es la base de la actividad mucolítica de Sinupret.

Sinupret®

Vir

gin

y c

ols.

2010. The

Lary

ngos

cope.

120(5

):1051-6

.

-> las infecciones víricas provocan alteraciones en eltransporte de iones cloruro entre otras cosas, lo quesupone un aumento de la formación y de la acumulaciónde modo en los senos

Sinupret®

-> activa la liberación de iones cloruro entre los epiteliosdependiendo de la dosis (datos in vitro, consulte lailustración)

-> provoca una fuerte activación del transporte de ionescloruro en pruebas realizadas con animales

-> activa el transporte de cloruro mediante un mecanismoespecífico (ruta CFRT)


EXTRACTOS VEGETALES COMOMEZCLAS DE COMPONENTES:

EFECTO SOBRE VARIAS DIANAS

Ataque a varias dianas

La efectividad contra varias dianas

no suele ser grande (moderada)

"Combinación de ingredientes eficaces"

(mezcla de componentes) procedentes de

una o más plantas

Ataque a una diana central (celular)

Muy eficaz contra esta diana

Uso como monosustancia

INGREDIENTES QUÍMICAMENTEDEFINIDOS (NCE):

EFECTO SOBRE UNA DIANA

p. ej., Vioxx

EFECTO SOBREVARIAS DIANAS

p. ej., SINUPRET


Estudios toxicológicos - Sinupret®

Farmacología de seguridad• Afinidades de unión a receptores y canales

Toxicidad oral subcrónica/crónica• 2 semanas en rata• 13 semanas en rata• 26 semanas en rata• 2 semanas en rata• 4 semanas en rata• 39 semanas en rata

Genotoxicidad• Ensayo de síntesis de ADN no programada (USD, por sus siglas en inglés) en ratas• Test AMES• Test de micronúcleos (ratón y rata)

Toxicidad en la reproducción y el desarrollo• Segmento I + III en ratas• Segmento II en ratas y conejos


20 años de seguridad con SinupretDosis diarias a nivel mundial desde el 01/01/1991

2.045.475.721

Quelle: SAP BIN, datos internos (1.1.1990 – 28.2.2011)


Diseño: estudio no intervencionista, multicéntrico

Diagnóstico de inclusión: rinosinusitis aguda

Sujetos: n = 3.109 niños de 2 a 12 años

Centros: más de 900 centros en Alemania

Tratamiento: Posología de Sinupret® gotas, según la edadSinupret® comprimidos, 1 comprimido, 3 veces al día

Medicación concomitante: descongestivo nasal en gotas 44%, antibióticos: 15%

Duración: hasta 12 días

Evaluaciones de eficacia: Variación de los niveles de referencia (visita de inclusión) y visitasde seguimiento de los síntomas

- dolor facial/dolor de cabeza- descarga nasofaríngea- alteración de la respiración nasal- ronquera- tos

Seguridad: Evaluación de la tolerabilidad

Bie

bach

K. E

ffekt

ive

Beh

andl

ung

der R

hino

sinu

sitis

bei

Kin

dern

, Päd

.(10)

, 200

4

Sinupret® Estudio no intervencionista (NIS) en niños


Resultados: respiración nasal desplazada

Grupo de edad2-6 años


Sinupret Tropfen (gotas) Sinupret, grajeas(recubiertas de azúcar)



El síntoma de "respiración nasal desplazada" mejora con Sinupreten ambos grupos de edad y con ambas vías de administración.

Biebach K. Effektive Behandlung der Rhinosinusitis bei Kindern, Päd.(10), 2004


Resultados: dolor de cabezaGrupo de edad

2-6 añosGrupo de edad

2-6 añosGrupo de edad

7-12 años

antes antesdespués después

Biebach K. Effektive Behandlung der Rhinosinusitis bei Kindern, Päd.(10), 2004

ningunolevemoderadograve

Prop

orci

ón d

e pa

cien

tes

en %

El síntoma "dolor de cabeza" mejoró claramente con Sinupret.En ambos grupos de edad y con ambas formulaciones


Un estudio multicéntrico, a doble ciego, controlado con placebo,aleatorizado, de grupos paralelos para evaluar la eficacia y

seguridad de un medicamento de origen vegetal (extracto secoBNO-1016) en pacientes con rinosinusitis aguda

Código del estudio: ARhiSi-2

Bionorica SEInvestigación Clínica Internacional


MSS V5 (investigator assessment)

3,41

2,38

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Placebo Sin_akut 480 mg

MS

S

P= 0,0015

- Diferencia de 1,03 puntos de evaluación entre el grupo de placebo y el que recibía el tratamiento activo- El resultado es estadísticamente significativo- La diferencia es mayor que la relevancia clínica definida prospectivamente

Criterio primario de valoración: MSS en V5 (síntomas alfinal de la terapia)


course of the MSS, PP

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12 14 16

treatment day

MSS

PlaceboSin_akut 480 mg

Criterios secundarios de valoración: trascurso del MSS de V1 aV5 evaluación del investigador, PP (300 pacientes)

aprox. 3,8 días

Separación después de 3 días de tratamiento: con el tratamiento activo, la puntuacióndel grupo con placebo al final del tratamiento se alcanza aprox. 3,8 días antes

07.02.2011 | Folie Nr.: 42Prof. Dr. Michael A. Popp| N.º de diapositiva:

O

O NO2

OCH3

COOHOCH3

OCH3H3CNH

OCH3

NCH3H

H3CO

O

O

Ácido aristolóquico ATetrandrina

ADULTERACIÓN

SUSTITUCIÓN

• Más de 100 intoxicaciónrenales en Bélgica(„Aristolochia nephropathia“)

• Más de 40 mujeres dependenahora de diálisis

• Varios casos de cáncer renal

Violon, J. Pharm. Belg. 52, 7-27(1997); Reginster y cols., Nephrology, Dialysis, Transplantation 12, 81-86 (1997)Vanherweghem, J. Altern. Complement. Med. 4, 9-13 (1998); Pokhrel u. Ergil, Clin. Acupunct. Orient. Med. 1, 161-166 (2000);Nortier y cols., N. Engl J. Med. 342, 1686 (2000)

GuangFangji

Aristolochiaefangchi radix

Aristolochiafangchi WU

Aristolochiaceae

Fangji

Stephaniaetetrandrae radix

StephaniatetrandraS.MOORE

Menispermáceas

BPK Bionorica, marzo de 2011 | N.º de diapositiva.: 43Prof. Dr. Michael A. Popp| N.º de diapositiva:

Logotipo de Bionorica

Lo ecológico respeta la naturaleza.En azul se marca lo que representa

ciencia e investigación.


Nuevo desarrollo de marca global: envasado

BPK Bionorica, marzo de 2011 | N.º de diapositiva.: 45Prof. Dr. Michael A. Popp| N.º de diapositiva:45

Catálogo de productos de Bionorica

Indicaciones:

• vías respiratorias

• Urología

• Ginecología

• Sistema inmunitario

• Dolor

BPK Bionorica, marzo de 2011 | N.º de diapositiva.: 46Prof. Dr. Michael A. Popp| N.º de diapositiva:Quelle: Insight Health NPI, Apothekeneinkauf zu Herstellerabgabepreisen

Mercado fitofarmacéutico en Alemania

Desarrollo de cuotas de mercado de Bionorica por ventas

11,6%

10,4%

9,9%9,3%

8,7%8,5%

8,2%7,5%

7,6%6,8%

6,3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

10%

11%

12%

13%

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 YTDApr

2011

Ma

rkta

nte

il i

n %


Productos nacionales - Sinupret®

Phyto- und Homöopathikamarkt ApothekeneinkaufTOP 10 Produkte nach Absatz

4.034

7.486

6.272

6.654

4.919

3.243

2.606

2.381

5.743

3.048

7.777

7.012

5.953

4.453

3.122

2.902

6.206

4.447

2.469

2.943

6.864

8.153

5.906

4.635

3.168

2.953

2.724

2.670

2.596

7.039

0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000 7.000 8.000 9.000

Mitbewerber 8

Mitbewerber 7

Bronchipret gesamt

Mitbewerber 6

Mitbewerber 5

Mitbewerber 4

Mitbewerber 3

Mitbewerber 2

Mitbewerber 1

Sinupret

Absatz in tsd. Einheiten

2008 2009 2010

Sinupret es la preparación botánica más vendida en Alemania.En 2010, se vendieron casi 8,2 millones de envases.

Fu

en

te:

Insig

ht

Healt

h,

NP

I, d

ato

s d

e c

om

pra

en

farm

aci

a


Número 1 en Alemania

Bionorica N.º 1:el más vendido

Fabricante demedicamentos

de origen vegetal

Sinupret N.º 1:automedicaicón

Para sinusitiscon goteo nasal / senos

paranasales

Source: GPI medic scopeMAT 03/2006

Sinupret N.º 1:cuando se

prescribe como

Receta ecológicapor un médico

Source: IMS Disease Analyzer1st quarter 2006

Sinupret N.º 1:el más vendido

medicamento deorigen vegetal por ventas

Source: NPI (insight Health)MAT 09/2006

Source: NPI (Insight Health)MAT 09/2006


Bionorica lidera en 3 de los 4 criterios

1a

Posición2a

posición3a

posición

OTC Mirror Loyalty Index(índice de letaltad)

Lo recomendaría

Satisfacción con la red deventas externa

Rendimiento del marketing

Satisfacción con la marca

Qu

elle:

IMS

OTC

Mir

ror

20

09


La red avanza en los mercados clave

Ø Claro aumento de la la red avanza con los productos farmacéuticos finales deBionorica en el comercio internacional, especialmente en los mercados deEuropa del este

Ø Desarrollo de gran éxito a pesar de los efectos duraderos de la crisis financieray económica y la lenta recuperación

País El aumento de la red avanza en relación aBionorica en comparación con el añoanterior en porcentaje

Rusia + 18.2 %

Ucrania + 10.7 %

Polonia + 14.7 %

Uzbekistán + 95.0 %

Bielorrusia + 12.8 %

Kazajistán + 26.7 %


Líderes en el mercado fitosanitario

ALEMANIA

N.º 1RUSIA

N.º 1UCRANIA

N.º 2

BIELORRUSIA

N.º 1KAZAJISTÁN

N.º 1UZBEKISTÁN

N.º 1

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