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Ataxia progressiva hereditária: 20 anos dos sinais e sintomas ao diagnósticoHereditary progressive ataxia: 20 years from first symptoms and signs to diagnosis

NancyWatanabe1,JaimeLin2,KatiaLin3

Resumo

Aseguirdescreve-seumcasodeataxiadeFreidreich(AF).Pacientemasculinode30anosiniciouhá20anoscomquadrodedesequilíbrioeincoordenaçãomotora,fraquezageneralizadaeparaparesiaprogressivaatéin-capacidadededeambular,durante todooperíododeevoluçãosemdiagnósticoestabelecido,apesardehis-tóriafamiliarpositiva.

Descritores:Ataxia.Históriafamiliar.Doençagenética.

Abstract

WedescribeacaseofFriedreich’sataxia(FA).A30year-oldmalepatient started20yearsagowithdise-quilibriumandmotorincoordination,generalweaknessprogressive paraparesis until inability to ambulate,throughout the last two decades without establisheddiagnosis,despiteofpositivefamilyhistory.

Keywords:Ataxia.Familialhistory.Geneticdisease.

Introdução

Ataxia,umsinalneurológicocaracterizadoporinco-ordenaçãodemovimentosvoluntários,éamanifesta-çãomais proeminente de doença cerebelar, que estáassociadaadistúrbiosdepostura,marcha,movimentosoculares,tônusmuscular,destrezamanualefala.1

As ataxias cerebelares são um grupo de doençasneurodegenerativas caracterizadas por degeneraçãoprogressiva do cerebelo e suas conexões, frequente-menteacompanhadaspordiversosoutrossinaisesin-tomasneurológicosesistêmicos. Didaticamente,estegrande grupo de doenças pode ser categorizado emataxias hereditárias e esporádicas. As ataxias heredi-táriaspodemaindasersubdivididasdeacordocomopadrão de herança em: autossômica dominante (p.ex.ataxiasespinocerebelares–AEC),autossômicarecessi-va(sendoasmaiscomunsaataxiadeFriedreich–AFeaataxia-telangiectasia–AT),ligadaaoX(p.ex.adreno-leucodistrofia)eherançamitocondrial (MELAS,MERRF,síndromedeLeigh,etc.).Asataxiasesporádicas,podemseretiologicamenteagrupadasemsintomáticas(lesõesestruturais,malformaçõescongênitas,tóxicas,metabó-licas, inflamatórias, paraneoplásicas, etc.) ou idiopáti-cas (p.ex. atrofiademúltiplos sistemas). Sendoassim,aidentificaçãodealteraçõesneurológicasassociadasemanifestações sistêmicas sãodeextrema importânciaparadiagnósticodiferencial.2,3

Osavançosdabiologiamolecularnasúltimasdéca-dasquepermitiramadisponibilizaçãodetestesgené-ticosespecíficosfacilitouainvestigaçãodestespacien-tes,apesardeestabelecerodiagnósticoemapenas50a 75% dos casos.4,5 Um diagnóstico apropriado é demáxima importância para considerações como prog-nóstico,aconselhamentogenéticoepossíveisimplica-çõesterapêuticas.2

Nesterelatoressalta-seaimportânciadaanamneseehistóriaclínicadopacienteparadiagnósticodiferen-cialdasataxiashereditárias.Umpacienteadultojovem,

1. AcadêmicadocursodegraduaçãoemMedicinadaUniversidadeFederaldeSantaCatarina(UFSC),Florianópolis,SC,Brasil.

2. ProfessordeNeuropediatria–DepartamentodeBiologia,SaúdeeCiênciasSociais–UniversidadedoSuldeSantaCatarina(UNISUL),Tubarão,SC,Brasil.

3. Professora-AdjuntadeNeurologia–DepartamentodeClínicaMédica–Uni-versidadeFederaldeSantaCatarina(UFSC),Florianópolis,SC,Brasil.

RELATO DE CASO

Arquivos Catarinenses de Medicina ISSN (impresso) 0004- 2773 ISSN (online) 1806-4280

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queiniciounainfânciacomquadrodesíndromecere-belarprogressiva,comhistória familiarpositiva, levou20anosatéoestabelecimentododiagnósticodeAF.

Relato de Caso

R.F.D.,masculino,29anos,caucasiano,solteiro,tele-fonista, cursandoensinomédio, natural e procedentedeCocaldoSul,ascendênciaportuguesa,destro,iniciouaos9anosdeidadecomdesequilíbrio,incoordenaçãomotorae fraquezadifusa,compioraprogressiva,evo-luindoparadificuldadededeambulação, tornando-serestritoàcadeiraderodasdesdeos27anos.Negouco-morbidades,incluindocardiopatiaediabetesmellitus.UmainternaçãoanteriordurantesuainfânciaemPortoAlegre-RSparainvestigaçãodoquadroneurológicore-sultou inconclusiva (sic).Negoupalpitações, dispnéia,disfagiaouqueixasálgicas.Emrelaçãoàhistóriamór-bidafamiliar(Figura1),amãefaleceuporarritmiacar-díacaeopaifaleceuporneoplasiapulmonar(paisnãoconsanguíneos). Por parte da família materna, possuium irmãoeumaprimadesegundograu, comquadrosemelhanteeumtiocomarritmia,sugerindopadrãodeherançagenéticaMendelianaautossômicarecessiva.

Aoexamefísico,semalteraçõesdoaparelhocardio-vasculare,aoexameneurológico,apresentavafalaes-candida,marchaatáxica,bradicinesiabilateral,eutoniademembros superiores, enquantoobservou-se amio-trofiadistal,hipertonia,péscavosededosemgarranosmembrosdeinferiores,bemcomoparaplegiaespástica.Parescranianoscommovimentosoptocinéticossacádi-cos. Forçamuscular5/5emmembros superiores, 1/5emcoxas,2/5emextensãodepernas,0/5aflexãodepernase0/5empés.Hiporreflexia(1/4)emmembrossuperiores e arreflexia (0/4) em membros inferiores.Observou-se sinal de Babinski bilateralmente, disdia-dococinesiaedismetriabilateral.Sensibilidadetátildo-lorosapreservada,porémmaisevidenteemmembrossuperiores. Sensibilidade proprioceptiva e vibratóriaausenteemmembrosinferiores.

Emrelaçãoaosexamescomplementares,foramso-licitadosexames laboratoriais (Tabela1);eletrocardio-grama(ECG)eecocardiogramacujosresultadosforamnormais;eletroneuromiografiaquerevelouneuronopa-tiasensorialpuraeressonânciamagnética (RM)ence-fálica que evidenciou redução volumétrica de predo-míniocerebelarcomenvolvimentoemmenorgraudeponte, bulbo emedula cervical; e teste genético queevidenciouhomozigoseparaAFcomimportanteexpan-sãodotripletGAAnogenedafrataxina(FXN).

Paciente recebeu alta hospitalar para acompanha-mentoambulatorial,comorientaçãoparausodecoen-

zimaQ1010mg/diaevitaminaE600mg/diaeencami-nhamentoparafisioterapiaefonoaudiologia.

Figura 1. Heredogramafamiliar.

Tabela 1. Exameslaboratoriais.

Discussão

AFéumaataxiacerebelardegenerativadepadrãodeherançaautossômicarecessiva.Éaataxiahereditá-riamaiscomum,ocorrendocomafrequênciadeapro-ximadamente1:50.000napopulaçãocaucasiana.Afetaprimariamenteosistemanervosocentral,nervosperi-féricos,bemcomoocoraçãoeopâncreas.6,7

AmaioriadoscasosdeAFécausadaporperdadefunção do gene FRDA1, localizado no cromossomo9q13.6,8,9A grandemaioria dospacientes apresentaa repetiçãodeum trinucleotídeoexpandido (GAA)nointron 1 de ambos alelos do gene FRDA1.6,10 Esta ex-pansãode90-1300 repetições (faixanormalde6-33repetições)resultaemtranscriçãoreduzidadegeneereduçãodaexpressãodestegenequecodificaaFXN–umaproteínamitocondrial.11

AexpressãodeFXNpareceaumentaradefesaan-tioxidantecelularatravésdaativaçãodeglutationape-roxidaseeelevaçãodetióisreduzidos.12Comparadosacontrolesnormais,pacientescomAFtêmcomprometi-mentodaantioxidaçãoenzimática,ouseja,umadisfun-çãomitocondrial.13

Háevidênciasdequeotamanhodaexpansãodotri-nucleotídeoGAAestáinversamenterelacionadoàidadedeinícioemagnitudedaincapacidademotoraedireta-menterelacionadoàincidênciadecardiomiopatia.14

AAFcaracteriza-seporataxiamistacerebelarepro-

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prioceptiva(compioraaofechamentoocular),arreflexiae reflexoplantarextensor.Escolioseécomumepodeser a primeiramanifestação da doença.Os sinais ini-ciaisaparecemgeralmenteentreos7-25anosdeidadeepioramprogressivamente, levandoaodesequilíbrio,quedasedificuldadesparaasatividadesdevidadiária,incluindodisartriaedisfagia,comprogressãovariável,ocorrendoperdadahabilidadedelocomoçãoindepen-denteapós10-15anosdedoença.6,7,15,16Opacientere-latadoapresentouapenasmanifestaçõesneurológicas,maspossuíahistóriafamiliardearritmiacardíaca,possi-velmenteumamanifestaçãorelacionadaàAF.

Estudosdeconduçãonervosarefletemumaneuro-patiaaxonalsensorial.Velocidadesdeconduçãomoto-raestãoapenaslevementereduzidas,epotenciaisevo-cadosauditivosesomatossensoriaissãoanormais.17

Pacientes com AF, comumente apresentam cardio-miopatiahipertrófica,cujaprincipalmanifestaçãoéar-ritmiagrave,ecomplicaçõesrelacionadassãofrequen-tecausademorte.Hipertrofiadoventrículoesquerdo,observadoem60%dospacientes,podeserobservadoclinicamente por sinais como palpitações e dispnéia,enquantooECGgeralmenteevidenciaanormalidadesderepolarização.Portanto,estudoseletrocardiográficoseecocardiográficosacada1-2anossãofundamentaisempacientescomsuspeitaoudiagnósticodeAF.15,18,19

Diabetesmellitusou intolerânciaaglicoseocorreemaproximadamenteumterçodospacientes.6 O risco é maior quandoháfamiliaresdeprimeirograudiabéticos.Resistên-ciaainsulinaecomprometimentodasecreçãodeinsulinaresultamemalteraçãodometabolismodaglicose.20,21

Comoadoençaéprogressiva,oquadroclínicocom-pletopodenãoser identificadoatéváriosapósapre-sentação dos sinais e sintomas iniciais. Assim sendo,diagnóstico precoce pode ser difícil, particularmenteempacientessemhistóriafamiliarpositiva.6

Na investigação diagnóstica, deve ser consideradooamplodiagnósticodiferencial (Quadro1), avaliandofatorescomoaidadedeiníciodadoença,otempodeprogressão (Quadro 2), sinais neurológicos e sistêmi-cosassociados,eadisponibilidadedehistóriafamiliar.Estudosde imagem,especialmenteRMdecrânio, sãofundamentais para o diagnóstico diferencial com ou-tras causasdeataxia.Outrosestudos laboratoriaisdevalorincluemfunçãotireoideana,níveisdevitaminaEeB12,sorologiaparasífilis,anticorposanti-GADeanti--gliadina, anticorpos associados com síndromes para-neoplásicas,etambémanálisedolíquorparapesquisadepleocitose,bandasoligoclonaisecélulasmalignas.Emadultosjovensecrianças,testesbioquímicosespe-cializadospodemserindicados.22-24

Quadro 1. Causasadquiridasegenéticasdeataxia.

Quadro 2. Causasadquiridasehereditáriascombasenomododeinícioecursosubsequentedadoença

O diagnóstico é baseado em achados clínicos e éconfirmado, como na maioria das ataxias, por testesgenéticos. Testagem genética deve ser solicitada emtodosospacientes comataxia autossômica recessiva,evidênciadeneuropatiaaxonalmotoraesensitivaemexameeletrofisiológicoeanormalidadeseletrocardio-gráficas.22Neuroimagemtipicamenterevelaatrofiace-rebelar e demedula espinhal, que pode ser discreta,especialmentenoinício,25conformeevidenciadonaRMdopacienterelatado.

OmanejodepacientescomAF (Figura2) frequen-temente requer abordagemmultiprofissional, incluin-do neurologistas, cardiologistas, endocrinologistas,fisiatras, fisioterapeutas, fonoaudiólogos,psicólogosegeneticistasparaaconselhamentogenético.2Nãoháte-rapêuticaespecíficaparacuradaAF,masaadministra-çãodeantioxidantescomocoenzimaQ10evitaminaEpodereduziroestresseoxidativo,26-28masaindanãohácomprovaçãodequeaintroduçãodessasmedidassejaclinicamenteimportante.

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Porfim,acreditamosqueesteartigosejadeinteres-seumavezque,apesardenãoserconsideradaumado-ençarara(suaprevalênciaémaiordoque1:100000),esteindivíduopercorreudiversasinstituiçõesmédicasaolongode20anos,somenterecebendoseudiagnós-ticodefinitivoapós20anosdeiníciodossinaisesin-tomas, apesarde testesgenéticosparaesta condiçãojá existirem e estarem disponíveis pelo SUS há pelomenosumadécada.Enquantoopacientenãotinhaseudiagnósticodefinido,opaciente recebeudiversosou-trosdiagnósticoserrôneos,sendosubmetidoadiversasformas de tratamento fúteis e dispendiosas que lhecausaramsofrimentofísicoepsíquico.

Figura 2. Algoritmo para abordagem diagnóstica empacientescomataxiaprogressiva.

Legenda: AAO(ataxiacomapraxiaoculomotora);AD(autossômicadominante);ADRPL(atrofiadentato-rubro-palido-luisiana);AEC(AtaxiaEspinocerebelar);AF(ataxiadeFriedreich);AFIT (AFde início tardio);AFRM (AFcomreflexosman-tidos);anti-GAD(anticorpoantidescarboxilasedoácidoglutâmico);AR(autos-sômica recessiva);AT (ataxia telangiectasia);AVC (acidentevascularcerebral);DMJ(doençadeMachado-Joseph);EM(esclerosemúltipla);ENMG(eletroneu-romiografia);HF(históriafamiliar);HIV(vírusdaimunodeficiênciahumana);LCR(líquidocefalorraquidiano);RM(ressonânciamagnética).

AdaptadodeSubramonySH.22,23

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