resectable potentially resectable Non resectable„chronic tumour

disease“

Metastastic colorectal cancer: Clinical characteristics

Tomlinson et al. , J Clin Oncol 2007

Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure

n=612

0 5 10 20Years

Cu

mu

lati

ve S

urv

ival

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Benefit of liver surgery

Tumour biology of CRC

RR (%) Δ RR R0 Res (%)

CRYSTALFOLFIRI + Cetuximab

3847

+ 8%1.54.3

OPUSFOLFOX + Cetuximab

3646

+10%2.44.7

AVFIFL + Bevacizumab

3545

+ 10% na

NO 16966FOLFOX + Bevacizumab

3838

06.18.4

GONOFOLFIRI + Oxaliplatin

3460

+ 26% 614

HORGFOLFIRI + Oxaliplatin

3343

+ 10% 4 10

3-fach Kombinationen: R0-Resektionen von Lebermetastasen

Van Cutsem ASCO 2007; Bokemeyer ECCO 2007; Hurwitz 2004; Saltz ASCO 2007; Falcone 2007; Souglakos 2006

x 2-3

x 2-3

all resections

Klinische Situation Therapiewahl / -ziel weitere Strategie

Leber +/- Lungenmets. potentiell resektabel Keine KI gegen OP

Aktivste verfügbare Therapie Ansprechen und Größenabnahme

Resektion ?Deeskalation

nach Kontrolle

Therapiewahl nach klinischer Ausgangssituation

FOLFIRI + Bevacizumab zugelassen

FOLFOX / XELOX + Bevacizumab zugelassen

FOLFOX + Irinotecan zugelassen

FOLFIRI + Cetuximab Phase III: RR + PFS verbessert

FOLFOX (XELOX) + Cetuximab Phase II: RR verbessert

Klinische Situation Therapiewahl / -ziel weitere Strategie

Leber +/- Lungenmets. potentiell resektabel Keine KI gegen OP

Aktivste verfügbare Therapie Ansprechen und Größenabnahme

Resektion?Deeskalationbei Kontrolle

Multiple Mets. Rasche Progression

Tumorbedingte Symptome Risiko für Komplikation

Aktivste mögliche Therapie Ansprechen und

lange sicheres PFS

Deeskalation nach Kontrolle?

Molekulare Therapien?

Multiple Mets. Keine Option für Resektion

Schwere Komorbidität Biolog. Alter ≥ 75 J.

Monotherapie, 2-er Kombi PFS ohne Toxizität Sequentielle Abfolge

Therapiewahl nach klinischer Ausgangssituation

Neue Sequenztherapiestudien: Design

FOCUSN=2100

5FU Iri CapOx

5FU FOLFIRI CapOx

5FU FOLFOX CapIri

FOLFOX CapIri

FOLFIRI CapOx

CAIRON=803

Cape CapIri CapOx

CapIri CapOx

LIFEN=725

5FU CapOx Iri

CapeOx Iri

Pluzanska et al., ASCO 2005; Seymour et al., Lancet 2007; Koopman et al., Lancet 2007

End-punkt:

ÜL

LIFE, FOCUS und CAIRO: N = 3663 Kein ÜL-Vorteil für „upfront combination“

Pluzanska et al., ASCO 2005; Seymour et al., Lancet 2007; Koopman et al., Lancet 2007

15.2

15.9

16.3

17.4

15.3

16.3

Potentielle Resektabilität: ausgeschlossen

FOCUS, LIFE

PS 2: ausgeschlossen oder unterrepräsentiert

FOCUS, CAIRO (4%)

Patientengruppe in den Sequenztherapiestudien

Schmoll & Sargent 24.07.07

Molekulare Parameter bei der Therapieauswahl

    Response rate

n MT WT

Liévre JCO 2008 EGFR-Ak + CT 76 0% 49%

Benvenuti Canc Res 07 EGFR-Ak ± CT 48 6% 31%

De Roock Ann Oncol 08 EGFR-Ak ± CT 113 0% 40%

Finocchiaro ASCO 2007 EGFR-Ak ± CT 81 6% 26%

Di Fiore BJC 2007 EGFR-Ak + CT 59 0% 28%

Khambata JCO 07 EGFR-Ak 80 0% 10%

Amado ECCO 2007 EGFR-Ak 427 0% 17%

Molekulare Faktoren?z.B. EGFR-Antikörper als Monotherapie

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Months0 3 6 9 12

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Weeks0 8 16 24 32 40 48 56

Cetuximab + BSC

vs. BSC alone

N=484

Panitumumab + BSC

vs. BSC alone

N=463

Van Cutsem et al., J Clin Oncol 2007Jonker et al., AACR 2007

KRAS Status: Prädiktion des Therapienutzens von Panitumumab

~ 40%

all patients~ 60%

KRAS-Mutationsstatus:

Kombination mit Chemotherapie?

1st-Line Therapie?*

*erste Hinweise: Tabernero et al., ASCO GI 2008

Placebo plus IFL

Bevacizumab plus IFL

Biomarker Total

n nMedian

(mo) nMedian

(mo)Hazardratio (95% CI) Hazard Ratio

All subjects 267 120 17.45 147 26.35 0.57 (0.39 – 0.85)

k-ras mutation status

Mutant 78 34 13.6 44 19.91 0.69 (0.37 – 1.31)

Wild type 152 67 17.64 85 27.7 0.58 (0.34 – 0.99)

b-raf mutation status

Mutant 10 3 7.95 7 15.93 0.11 (0.01 – 1.06)

Wild-type 217 97 17.45 120 26.35 0.53 (0.34 – 0.82)

k-ras and b-raf mutation status

Either mutant 88 37 13.6 51 19.91 0.67 (0.37 – 1.20)

Both wild-type 125 57 21.72 68 27.7 0.57 (0.31 – 1.06)

Phase III Studie: IFL +/- Bevacizumab

Ince et al., JNCI 2005

0.2 0.5 1 2