Riesgo cardiovascular y VIH

Dra. Gutiérrez05/07/2017

Novedades2016-2017

HIVpatientstodayand10yearsago:dotheyhavethesameneeds?Resultsfromcross-sectionalanalysisofANRSCO3AquitainecohortBonnetF,LeMarecF,LeleuxO,etal.InternationalCongressofDrugTherapyinHIVInfection,Glasgow,2016#O212

Ø AumentodelascomorbilidadesrelacionadasconedadenpoblaciónVIH(↑esperanzadevidaporTARGA)

Ø CohorteANRSCO3Aquitania- Dosanálisistransversales2004/2014- Prevalenciadecomorbilidades- N=2138,♂79%,edad52.2años

Ø En10años,aumentosignificativo:- EventosCV- FRCV:HTA,DLP,DMeIRC- TratamientodeHTA,DLP,DM

Apesardequesonpacientesmejorcontrolados (CV<50yCD4>500)

Ø IncidenciadeIMenpacientesVIH+vspacientesnoinfectados:

- NA-ACCORD(N=29.212)- MESA(N=6.814)- ARIC(N=14.308)

Ø PacientesVIH+(NA-ACCORD)

- Másjóvenes- Másvarones- Másfumadores

NA-ACCORD: North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design; MESA: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis; ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities

AtheroscleroticMyocardialInfarctionRiskintheNA-ACCORDComparedtoMESAandARICDrozdD,CraneHM,HeckbertS,etal.CROI,February2016.Abstract641

Incidence rates by age per 1,000 person years Adjusted incidence rate ratios (aIRR) and 95% CI comparing NA-ACCORD to MESA and ARIC

Ø IncidenciadeIMtipo1mayorenVIH+queVIH-- Paratodoslosgrupos deedad- ExclusióndeIMtipo2yeventosprevalentes

Ø InfecciónporVIH(cohorteNA-ACCORD) yFRCVtradicionalesseasociaroncon↑ riesgodeIM

Ø Limitaciones:- MESAexcluyepacientesconFRCVbasal- NoajustadoporotrosFRclásicos:HTA,CT

NA-ACCORD: North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design; MESA: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis; ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities

PrevalenceofmetabolicsyndromeinHIV-infectedpatientsnaivetoantiretroviraltherapyorreceivingafirst-linetreatment.CalzaL.,ColangeliV.,MagistrelliE.,etalHIVClinicalTrials201718:3(110-117)

PrevalenceofmetabolicsyndromeandprevalenceofitsclusteringcomponentsstratifiedbytheARTstatus

All patients

ART-naive patients

On ART patients

pvalue*

(n = 586) (n = 98) (n = 488)

Metabolic syndrome diagnosed:

NCEP ATPIII criteria [N (%)] 109 (18.6) 7 (7.1) 102 (20.9) 0.014

IDF criteria [N (%)] 94 (16) 5 (5.1) 89 (18.2) 0.005

Diagnostic criteria:

0 [N (%)] 125 (21.3) 36 (36.7) 89 (18.2) 0.022

1 [N (%)] 205 (35) 39 (39.8) 166 (34) 0.041

2 [N (%)] 147 (25.1) 16 (16.3) 131 (26.8) 0.009

>2 [N (%)] 109 (18.6) 7 (7.1) 102 (20.9) 0.014

Increased waist circumf [N(%)] 100 (17.1) 7 (7.1) 93 (19.1) <0.001

Increased blood pressure [N(%)] 112 (19.1) 16 (16.3) 96 (19.7) 0.088

High triglycerides [N (%)] 234 (39.9) 18 (18.4) 216 (44.3) <0.001

Low HDL cholesterol [N (%)] 215 (36.7) 14 (14.3) 201 (41.1) <0.001

High glucose [N (%)] 57 (9.7) 8 (8.1) 49 (10) 0.062

NCEP ATPIII, National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III; IDF, International Diabetes Federation

Ø S.Metabólicoasociadocon↑riesgoCV

Ø PrevalenciaenVIH7-52%(diferenciasencriteriosDx,población, diseño..)

Ø Estudiotransversal- Enero– Diciembre/2015,N=586- HospitaldeBolonia,Italia- NaivevsTAR(primeralinea)- S.Met:Obescentral,HTA,DLP,DM- Exclusión: TAR<1año,S.Metbasal

Univariate and multivariate logistic regression analysis assessing predictors of metabolic syndrome

Variables Univariate analysis Multivariate analysis

OR (95% CI) p value OR (95% CI) p value

Age >55 years 1.29 (1.09 to 1.57) 0.033 1.23 (0.87 to 1.51) 0.058

Duration of HIV inf >5 y 2.81 (2.18 to 3.66) 0.004 2.95 (2.33 to 4.07) 0.029

AIDS diagnosis 0.98 (0.74 to 1.28) 0.072

Current CD4 <200 1.09 (0.73 to 1.55) 0.086

Nadir CD4 <200 2.35 (1.87 to 2.94) 0.011 2.27 (1.73 to 2.79) 0.037

Current HIV RNA >100,000 1.12 (0.81 to 1.38) 0.418

Zenit HIV RNA >100,000 1.02 (0.71 to 1.68) 0.275

Chronic HCV infection 1.14 (0.81 to 1.56) 0.311

BMI >25 kg/m2 3.45 (2.88 to 4.26) <0.001 3.61 (2.79 to 4.17) 0.008

Smoking 1.42 (0.91 to 1.89) 0.069

Lipodystrophy 1.37 (0.92 to 1.78) 0.288

Duration of cART >3 y 3.56 (2.74 to 4.11) <0.001 3.44 (2.62 to 3.89) <0.001

Tenofovir 1.13 (0.83 to 1.49) 0.408

Abacavir 0.94 (0.53 to 1.34) 0.322

Rilpivirine 0.73 (0.43 to 0.92) 0.084

Efavirenz 0.94 (0.77 to 1.42) 0.288

Darunavir/ritonavir 1.82 (1.17 to 2.39) 0.004 1.89 (1.27 to 2.55) 0.014

Atazanavir/ritonavir 1.56 (1.04 to 1.89) 0.041 1.61 (1.13 to 1.97) 0.039

Raltegravir 0.56 (0.31 to 0.87) 0.026 0.51 (0.22 to 0.78) 0.017

Elvitegravir/cobicistat 0.78 (0.44 to 1.09) 0.064

Dolutegravir 0.67 (0.42 to 0.98) 0.046 0.77 (0.49 to 1.07) 0.06

AdjustedPopulationAttributableFractionsforMI

Ø Meta-análisis retrospectivo7cohortesNA-ACCORD2000-2013.N=29,515

Ø 347IM(1.2%),Δtseguimmedio3.5años

Ø Fracciónatribuiblealapoblación (PAF):proporcióndeIMsquesepodríanevitarsitodoslos pacientesnoestuvieranexpuestosalFRmodificable

Ø ~40%dereduccióndeIMconstoptabaco,↓ CToHTA,independiente deIMC

Impactofsmoking,hypertension&cholesterolonmyocardialinfarctioninHIV+adultsAlthoffKN,PalellaFJ,GeboK,etal.CROI,February2017.Abstract130

NA-ACCORD: North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design

Smokingcessation

Monitoring/treatment ofHTNandDLP

Averageannualpercentagereductionin

CVDcases

EarlierHIVdiagnosis andtreatment

Avoiding cARTwith increased

CVDrisk

Smokingcessation

Monitoring/treatment ofHTNandDLP

Ø Modelo predictivosobreelimpactodevariasmedidas preventivasdeCVD- 8791pacientesconTARCohorte holandesaATHENA(1996-2010)

- 4intervenciones evaluadasentodos lospacyenpacconriesgoCVDmodrado-alto

Ø LaincidenciadeCVDaumentará50%entre2015-2030

Ø Elmayorimpactoparaevitareventos CVD:MonitorizarytratarHTAyDLP

Ø 3intervenciones conelpotencialdesercoste-efectivas:- TratarHTAyDLP(pacconaltoriesgo)- Cesetabaco(pacconaltoriesgo)- DxVIHyTARprecoz(todos)

6-14%

17-20%

CardiovascularpreventionpolicyinHIV:Recommendsfromamodellingstudy.vanZoestR,SmitM,NicholsB,etal.CROI,February2017.Abstract129

ThelargegapbetweenstatineligibilityandprescriptionamongHIV+inNorthAmericaAlthoffKN,HorbergMA,EronJJ,etal.CROI,February2017.Abstract619

Ø 15cohortes(CanadáyEEUU)NA-ACCORD.2001-2013

Ø Gapenttoestatinas(diferenciaentreindicación yprescripción)

Ø Indicaciónestatinas(NECPATPIII):≤1FRyLDL≥190mg/dL≥2FR,RiesgoCVFRS≤20%yLDL≥130DM,RiesgoCVFRS>20%yLDL≥130

Ø Factoresasociados conGapestatinas(menos probableprescripción):- Jóvenes - Razanegra- Fumadores - CD4bajos- TARconIP

NCEP ATPIII, National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

Aunque seestáestrechando,todavíahayungapimportanteentrelaindicación ylaprescripcióndeestatinas

Ø INTREPID:Fase4,randomizado,doble ciego,superioridad, 12sem+extensión 40sem

Ø Inclusión: VIH18-70a,TAR>6m,LDL130-220mg/dl,sin ttoDLP

Ø Randomización1:1(n=252):- Pitavastatina4mg/d+Placebo- Pravastatina40mg/d+Placebo

Ø ResultadosPitavastatinaW52:- Mayor↓ LDL,CT,NoHDLyApoB(LDLsuperior), CROI2014W12

- Mayor↓marcadoresactivacióninmune (sCD14)ydeinflamaciónarterial(oxLDL,Lp-PLA2)

EffectsofpitavastatinandpravastatinonmarkersofimmuneactivationandarterialinflammationinHIVToribioM,FitchKV,SanchezL,etal.AIDS2017;31:797-806.

Cambio enmarcadoresactivacióninmuneeinflamación arterial(basal-sem52)

CD14soluble(sCD14),LDLoxidado(oxLDL),fosfolipasaA2asociadaalipoproteína(Lp-PLA2)

Ø A5275:multicéntrico,prospectivo,randomizado,doble-ciego

Ø Inclusión: VIH>18años,TARconIP>6m,LDL70-130mg/dl,sin ttoDLP

Ø Randomización1:1(n=94):- A:Atorvastatina20mg/d20semseguidodePlacebo20sem- B:Placebo20semseguidodeAtorvastatina20mg/d20sem

Ø ResultadosAtorvastatina:- ↓significativo deCT,LDL- ↓significativo deoxLDL,Lp-PLA2- NocambiosCD38+/DR+,IL-6,D-dímero

Effectsofatorvastatinonbiomarkersofimmuneactivation,inflammation,andlipidsinvirologicallysuppressed,humanimmunodeficiencyvirus-1–infectedindividualswithlow-densitylipoproteincholesterol<130mg/dL(AIDSClinicalTrialsGroupStudyA5275)NixonDE,BoschRJ,ChanES,etal.JournalofClinicalLipidology2017;11:61–69

LinfocitosCD8activadosHLADR+(CD38+/DR+),LDLoxidado(oxLDL),fosfolipasaA2asociadaalipoproteína(Lp-PLA2)

• Análisis prospectivo cohorteD:A:D- 2009-2016 (N=35,711)- 1157pac(3.2%)desarrollaronCVD(IM,AVC,muertecardíacasúbita,procedimientoCVinvasivo)

• Laexposición acumuladaaDRV/RTV,peronoATV/RTV,seasoció conaumentoriesgoCVD(multivariante):- Aumento59%por5añosexposición- SimilaraIDV,LPV/r- NopareceasociadoaDLP

• Limitaciones:observacional, posibilidaddefactoresdeconfusión nomedidos,DRV800o 1200mg,ATVcon/sin RTV

Associationbetweencardiovasculardisease&contemporarilyusedproteaseinhibitorsRyomL,LundgrenJD,El-SadrWM,etal.CROI,February2017.AbstractLB128

• Controversia:exposición aABCasociadoamayorriesgoCV?- Algunas cohortes:SÍ;Cohortes, Ensayos clínicos rand,Meta-analisis [1]:NO

• Actualizacióndelosresultados delmeta-análisis anterior:- 11EnsayosClínicos, 2006-2015,ABCvsTDF+3eragente- EventosCVglobal(N=4847), IM(N=5130),MuerteCV(N=3646)

• Eluso deABC,noaumentólaincidenciadeeventosCVengeneral,IMomuerteCV

Areappraisalwithmeta-analysisofabacaviruseandcardiovasculardiseaseeventsCrucianiM andParisiS.InternationalCongressofDrugTherapyinHIVInfection,Glasgow,2016,P176

[1] Abacavir use and cardiovascular disease events: a meta-analysis of published and unpublished data. AIDS. 2011; 25(16):1993-2004.

Ø RiesgoCVenensayoSTART:TARinmediatovsdiferidoennaive>500cel/mm3Ø N=4685,Δt3años.Valoresmediosbasales:36 a,CD4651 cel/mm3,CV12759cop/mL,

tabaco32%,TA120/76,CT168 mg/dL, LDL102 mg/dL,HDL41 mg/dL.Ø InicioTARinmediatoà↑CTyLDLperotambién↑HDLymenos usodettoHTAØ Conclusión: “EfectonetosobreFRCVclásicospodríaserclínicamenteinsignificante”

ChangesinCardiovascularDiseaseRiskFactorsWithImmediateVersusDeferredAntiretroviralTherapyInitiationAmongHIV-PositiveParticipantsintheSTARTTrialBakerJV,SharmaS,AchhraAC,etal. LundgrenJ.JournaloftheAmericanHeartAssociation.2017;6:e004987

Ø VHCasociado conalteracionesmetabólicasyaumentoriesgoCVD

Ø CohorteANRSCirVir,prospectiva, 35centrosFrancia,2006-2012

Ø N=1323 VIH-VHC- Cirrosis compensada- LamayoriattoVHCconINF(179DAA)- RVS668pac(50.5%),Δtmedio58.2m:73%conINF,27%pautaslibres INF

- 1550eventosextrahepáticos(697pac)- 140eventosCV(103pac)

Ø LaRVSseasoció conunareduccióndeeventoshepáticosynohepáticos- DAAparecerespuestasimilar(aunquepacientesmayoresypeorfxhepática).PerousoDAAesrecienteypocoseguim

EradicationofHepatitisCVirusInfectioninPatientsWithCirrhosisReducesRiskofLiverandNon-LiverComplicationsNahonP,BourcierV,LayeseR,etal.Gastroenterology2017;152:142-156

AgenceNationalepourlaRecherchesurleSIDAetleshépatitesvirales(ANRS)viralcirrhosis(CirVir)cohort

Ø Estudioretrospectivo VIH-VHC- H.GregorioMarañón,Madrid- CompletanpautaslibresdeINFyconsiguenRVSw12(2014-2016)

Ø Evaluaralteraciónperfillipídico depautasconDAA(n=166):- SOF/LDV+/- RBV(n=94)- PRT/OMV/r/DSB +/-RBV(n=32)- SOF +DCV± RBV(n=23),- PRT/OMV/r± RBV(n=10),- SOF +SMV±RBV(n=4)- Otros(n=3).

Ø SeobservóunaumentosignificativodeCT,LDLyriesgoCVa10añostraslaRVS12sem

Increasein10-YearFraminghamCardiovascularRiskFollowingHCVEradicationwithDAA-BasedTherapyinHIV/HCV-CoinfectedPatientsAldámiz-EchevarríaT,DiezC,MirallesP,BerenguerJ,etal.Hepatology201663:1Supplement1(1009A)

SOF/LDV:Sofosbuvir+Ledipasvir;PRT/OMV/r/DSB:Paritaprevir+Ombitasvir/r+Dasabuvir;DCV:Daclatasvir;SMV:simeprevir

Ø Estudioprospectivo VIH-VHC- H.UnivReinaSofia,Córdoba- CompletanpautaslibresdeINF

Ø Evaluaralteraciónperfillipídico depautaslibres INF(n=87):- SOF/LDV+/- RBV(n=48)- PRT/OMV/rtv/DSB +/-RBV(n=39)

Ø SOF/LDVseasociócon↑CTyLDLsignificativo duranteelttoVHC

Ø NoasociadoconcambiosCT/LDL:genotipoVHC,cirrosis, IP/roABC

Sofosbuvir/Ledipasvirascholesterol-increaseriskfactorinHIVsubjectsFríasM,Rivero-JuárezA,Cuenca-LopezF,etal.CROI,February2017.Abstract573

SOF/LDV:Sofosbuvir+Ledipasvir;PRT/OMV/rtv/DSB:Paritaprevir+Ombitasvir/r+Dasabuvir

Ø Estudioprospectivo 2003-13.N=641.Edad45.7,♂ 81.7%.FR:tabaco54%,HTA20%,DM9%,HCT49%Ø Nºmediodeeventos/1000personas-año: cardiopatíaisquémica3.67(2.06–5.27),

AVC:2.18(0.95–3.42),enfermedadarterialperiférica: 2.37(1.08–3.66).Ø Cálculo riesgoCVFraminghamyREGICOR(Adaptaciónapoblación española)Ø REGICORpredicemejorelriesgocardiopatíaisquémica queFraminghamenpoblaciónVIHespañola

ObservedExpected

REGICORFRAMINGHAMP<0,002 P<0,15

TheFraminghamfunctionoverestimatestheriskofischemicheartdiseaseinHIV-infectedpatientsfromBarcelonaHerreraS,GuelarA,etal,KnobelH.HIVClinicalTrials201617:4(131-139)

Observed andtheexpectednumberofischemicheartevents

Ø LaevaluaciónprecisadelriesgoCVesesencialparaequilibrarlosriesgosybeneficios delttoenlaprevención 1aria

Ø CohorteCFAR-CNICS- 5centrosenEEUU,1996-2014- Búsquedadeeventocentralizada- Clasificación IM(tipo 1y2)

Ø Comparanlastasasestimadayobservadade4herramientaspredicciónriesgoCV:- FRS-CHD- ATP3-FRS-CHD- D:A:D- ASCVD

Ø 10.832HIV+,seguimientomedio4.3años,229eventosIM(nuevos)

ComparingCardiovascularDiseaseRiskScoresforUseinHIV-InfectedIndividualsCraneHM,NanceR,DelaneyJA,etal.CROI,February2016.Abstract42

Risk scores

Universal Definition of MI

CFAR-CNICS: Centers for AIDS Research Network of Integrated Clinical Systems; FRS-CHD: Framingham risk score for coronary heart disease; ATP3-FRS-CHD: Modified Framingham risk score using ATPIII coronary heart disease recommendations; D:A:D: Data Collection on Adverse Effects of Anti-HIV Drugs; ASCVD: Atherosclerotic CVD risk score of American Heart Association / American College of Cardiology

• Estadístico-C paraevaluarlacapacidaddiscriminativa decadascore(distinguir entrealtoybajoriesgo;<0.6mala,>0.7buena)

• PuntuaciónASCVDtuvounamejorcapacidaddiscriminativa quelos otros3scoresparaIM(tipo1, tipo2yglobal)

• TestHosmer-LemeshowparaverlarelaciónentreeventosCVestimadosyobservados(modelo decalibración)

• PuntuaciónASCVD:- AUCsignificativamentemejorqueotrosscoresparaIMtotaleIMtipo2- NoinferioraotrasAUCparaIMtipo1- EngeneralsubestimalevementeelriesgodeIM,perodistribución máscalibrada

• DADyATP3subestiman riesgodeIMenpacientesconriesgobajo-moderado

• Framinghamsobrestima riesgodeIMenpacientesconriesgomoderado

RiskscorecomparisonsinCNICS

AllMyocardialInfarction(MI)