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Research Collection

Doctoral Thesis

Ueber eine Synthese von substituierten Oxy-diphenylen und 3-Alkyl-phenolen

Author(s): Königsbacher, Kurt Salomon

Publication Date: 1949

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ÜBER EINE SYNTHESE VON

SUBSTITUIERTEN OXY-DIPHENYLEN

UND 3-ALKYL-PHENOLEN

VON DER

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

* HOCHSCHULE IN ZÜRICH

ZUR ERLANGUNG

DER WÜRDE EINES DOKTORS DER

TECHNISCHEN WISSENSCHAFTEN

GENEHMIGTE

PROMOTIONSARBEIT

VORGELEGT VON

KURT S. KÖNIGSBACHER, B.A.

von BASEL und U.S.A.

Referent : Herr Prof. Dr. V. Prelog.

Korreferent : Herr Prof. Dr. L. Ruzicka.

BUCHDRUCKEREI BRIN AG., BASEL

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Meinem hochverehrten Lehrer

HERRN PROF. DR. L. RUZICKA

und

HERRN PROF. DR. V. PRELOG,

unter deren großzügiger Leitung die

vorliegende Arbeit ausgeführt wurde,

danke ich herzlich für ihr Wohl¬

wollen und das Interesse, das sie mir

jederzeit entgegenbrachten.

ZUM ANDENKEN

AN MEINEN LIEBEN VATER

INHALTSVERZEICHNIS

Theoretischer Teil.

Einleitung 7

Geschichtliches 7

3-Oxy-diphenyl-Derivate 9



3-Alkyl-phenol-Derivate 11

Antiseptische Wirksamkeit der 3-Alkyl-phenoIe und ihrer Derivate 13

Absorptionsspektra 15

Experimenteller Teil.

a) 3-Oxy-diphenyl-Derivate 24



b) 3-Alkyl-phenol-Derivate 31

Zusammenfassung 43

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THEORETISCHER TEIL

Einleitung.

Vor kurzer Zeit wurde in unserem Laboratorium ein Verfahren aus¬

gearbeitet, welches erlaubt, verschiedene substituierte Phenole leicht

durch Kondensation von /3-Dicarbonyl-Verbindungen mit Aceton-dicar-

bonsäure-diäthylester herzustellen 1),2),3). Als Zwischenprodukte ent¬

stehen bei der Synthese Phenol-dicarbonsäuren-(2,6), welche sich je

nach Wahl der Reaktionsbedingungen entweder vollständig zu Phenolen

oder nur partiell zu Monocarbonsäuren decarboxylieren lassen. In der

vorliegenden Arbeit ist nun versucht worden, die Reaktionskomponenten

der nach dem allgemeinen Schema:

R3i

0-»R2 — CH2 0 = C R3

| + 1

o = c CH — R4

\ |CH2-~ Ro

0 = C — R5

HO

R

verlaufenden Synthesen zu variieren und so die Einschränkungen ken¬

nenzulernen, denen die Reaktion unterworfen ist. Andrerseits wurde

durch Variation der Reaktionskomponenten verschiedene, bisher unbe¬

kannte, Phenol-dicarbonsäuren- (2,6), Phenol-monocarbonsäuren- (6)

und Phenole hergestellt, welche als potentielle Heilmittel ein Interesse

beanspruchten. Es handelt sich hier um die Derivate des Phenols und

der o-Oxy-benzoesäure (Salicylsäure), deren antiseptische und chemo¬

therapeutische Wirksamkeit schon lange bekannt sind.

Geschichtliches.

Verschiedene spezielle Fälle der in der Einleitung allgemein formu¬

lierten Reaktion sind seit langem bekannt und seien hier nur kurz

aufgeführt: Acetessigester mit Äthoxy-methylen-acetessigester *) ; Acet-

essigester mit a-Methoxy-methylen-cyclohexanon 5) ; Aceton-dicarbon-

säure-ester mit Nitro-malon-dialdehyd6) ; Aceton-dicarbonsäure-ester

') V. Prelog, O. Metzler und O. .Teger, Helv. 30, 675 (1947).

2) V. Prelog, L. Ruzicka und O. Metzler, Helv. 30, 1883 (1947).

3) L. Ruzicka, V. Prelog, J. Battegay, Helv. 31, 1296 (1948).

4) L Claisen, A. 297, 41 (1897).

5) R. Robinson und J. Walker, J. Chem. Soc. 1935, 1530.

6) E. Ch. S. Jones und J. Kenner, J. Chem. Soc. 1931, 1851.

7

mit Acetessigester 7) ; Aceton-dicarbonsäure-ester mit Aceton-dicarbon-

säure-ester 8) ; Aceton-dicarbonsäure-ester mit Afhoxy-methylen-malon-ester9) ; Aceton-dicarbonsäure-ester mit Äthoxy-methylen-acetessig-ester10) ; Acet-brenztraubensäure-ester mit Acet-brenztraubensäure-

ester 11).

In unserem Laboratorium wurden von O. Metzler *) mit Aceton-di-

carbonsäure-diäthylester, bzw. Acetessigester folgende /?-Dicarbonyl-Verbindungen kondensiert: Oxymethylen-aceton (Acetyl-acetaldehyd)zum Ester der 2-Oxy-4-methyl-isophthalsäure als Hauptprodukt; a-Oxy-methylen-methyl-n-pentadecyl-keton zum Diäthylester der 2-Oxy-4-n-pentadecyl-isophthalsäure; Acetyl-aceton zum symm. m-Xylenol; Oxy-methylen-acetophenon (Benzoyl-acetaldehyd) und Benzoyl-aceton zum

Ester der 3-Oxy-diphenyl-carbonsäure-(2,4), bzw. zu ihrem 5-Methyl-Derivat; 2-(Oxymethylen-acetyl)-thiophen zum Ester der 2-Oxy-4-(a-thienyl)-isophthalsäure; 3- (Oxymethylen-acetyl) -pyridin zum Ester der

2-Oxy-4- (/ff-pyridyl) -isophthalsäure; a-Oxymethylen-cyclopentanon zur

Indanol-(5)-dicarbonsäure-(4,6) und zur Indanol-(5)-carbonsäure-(6) ;

a-Oxymethylen-cyclohexanon zur Tetralol-(6)-carbonsäure-(7) und zum

Diäthylester der Tetralol-(6)-dicarbonsäure-(5,7) ; a-Acetyl-cyclohexanonzur 8-Methyl-tetralol-(6)-dicarbonsäure-(5,7) ; Cyclohexanon- (2) -yl-gly-oxylsäure-äthyl-ester zum Triäthylester der Tetralol-(6)-tricarbonsäure-(5,7,8).

Besonders interessant ist die Reaktion für die Herstellung von bi-

cyclischen Verbindungen, in denen die durch Umsetzung von Oxy-methylen-cyclanonen mit Aceton-dicarbonsäure-diäthylester hergestell¬ten Dicarbonsäuren die bis dahin unbekannten Polymethylen-phenolelieferten2). So führten a-Oxymethylen-cyclopentanon, a-Oxymethylen-cyclooktanon, a-Oxymethylen-cyclodekanon, a-Oxymethylen-cyclodode-kanon, a-Oxymethylen-cyclopentadekanon, a-Oxymethylen-cyclohexa-dekanon je zu den entsprechenden 3,4-Polymethylen-phenol-dicarbon-säuren-(2,6) und endlich zu den 3,4-Polymethylen-phenolen.

Durch Kondensation von Oxymethylen-ketonen der Steroid-Reihe

konnte J. Battegay 3) eine Reihe von Benzosteroid-Derivaten gewinnenund so zeigen, daß sich die Reaktion auch zur Synthese komplizierterer,polycyclischer Phenole eignet. Er kondensierte mit Aceton-dicarbon-

säure-diäthylester a-Oxymethylen-cholestanon-(3) zur (Benzo-l',2':2,3-cholestan) -ol- (4') -dicarbonsäure- (3',5') ; 16-Oxymethylen-androstanol-(3/3) -on- (17) zur (Benzo-l',2':16,17-androstan) -diol- (3/3,4') -dicarbon¬säure- (3',5') ; 16-Oxymethylen-z/5,6-androstenol-(3/?)-on-(17) zum (Ben-

7) G. Koller und E. Krakauer, M. 53—54, 937 (1929).8) H Cornelius und H. v. Pechmann, B. 19, 1448 (1886).8) G. Errera, B. 32, 2792 (1899).10) G. Errera, ibid. 2776 (1899).") L. Claisen, B. 22, 3271 (1889).

8

zo-l',2':16,17-J5'6-androsten)-diol-(3/3,4')-dicarbonsäure-(3',5') ; und 16-

Oxymethylen-oestron zur (Benzo-l',2':16,17-/J1>8'5 -oestratrien)-diol-(3,4')-dicarbonsäure-(3',5'). Durch Decarboxylierung der entstandenen

Phenol-o-o'-dicarbonsäuren wurden Phenole hergestellt, in welchen ein

zusätzlicher Benzolring an das Steroid-Gerüst angegliedert ist.

Schließlich sei noch die Kondensation von Nitro-malon-dialdehydmit den ringhomologen vielgliedrigen Cyclanonen erwähnt, welche die

interessanten in m-Stellung des Benzol-Kernes überbrückten 2,6-Poly-methylen-4-nitro-phenole lieferte 12),13). So wurden aus Cyclooktanondurch Schütteln mit einem kleinen Überschuß von Natrium-nitro-malon-

aldehyd das 2,6-Pentamethylen-4-nitro-phenol erhalten. Auf dieselbe

Weise kondensierte das Cyclononanon zum 2,6-Hexamethylen-4-nitro-phenol; das Cyclodekanon zum 2,6-Heptamethylen-4-nitro-phenol; das

Cyclododekanon zum 2,6-Nonamethylen-4-nitro-phenol; das Cyclotri-dekanon zum 2,6-Dekamefhylen-4-nitro-phenol; das Cyclotetradekanonzum 2,6-Undekamethylen-4-nitro-phenol; das Exalton zum 2,6-Dodeka-

methylen-4-nitro-phenol; das Cyclohexadekanon zum 2,6-Tridekamethy-len-4-nitro-phenol; das Cycloheptadekanon zum 2,6-Tetradekamethylen-4-nitro-phenol; das Cyclooktadekanon zum 2,6-Pentadekamethylen-4-nitro-phenol und das Cycloeikosan zum 2,6-Heptadekamethylen-4-nitro-phenol.

Die Durchsicht der erwähnten bisher untersuchten Fälle zeigt, daß

die Reaktion erwartungsgemäß hauptsächlich von zwei Faktoren ab¬

hängig ist:

1. Von der Reaktivität der Carbonyl-Gruppen in den /?-Dicarbonyl-Komponenten oder ihren Tautomeren, wobei zu beachten ist, daß die

Reaktivität in der Reihe /?-Diketon >- a-Oxymethylen-keton > a-Oxy-methylen-aldehyd steigt.

2. Von der Reaktivität der Methylen-Gruppe in der zweiten, «passiven»Komponente. Diese Reaktivität ist verhältnismäßig klein in Mono-

ketonen, größer in /3-Keto-estern und am größten in Aceton-dicarbon-

säure-estern.

EIGENE ARBEITEN

a) 3-Oxy-diphenyl-Derivate.

0. Metzler14) hat durch Kondensation von Oxymethylen-acetophenonmit Aceton-dicarbonsäure-diäthylester den Ester der 3-Oxy-diphenyl-dicarbonsäure-(2,4) und aus dem Benzoyl-aceton das 5-Methyl-Derivat

12) V. Prelog und K. Wiesner, Helv. 30, 1465 (1947).13) V. Prelog und K. Wiesner. Helv. 31, 870 (1948).") O. Metzler, Dissertation E.T.H. 1948.

9

desselben erhalten. Durch Verseifen ließen sich daraus die freien üxy-dicarbonsäuren gewinnen, welche bei der Decarboxylierung das 3-Oxy-

diphenyl. bzw. sein 5-Methyl-Derivat gaben.

Diese Methode schien demnach ein bequemer Weg zur Herstellung

von substituierten 3-Oxy-diphenylen zu sein. Es wurde deshalb versucht,

verschiedene substituierte Oxymethylen-acetophenone mit Aceton-di-

carbonsäure-diäthylester zu kondensieren. Erwartungsgemäß gaben die

Oxymethylen-Verbindungen I. V, IX, welche aus 4-Chlor-acetophenon,

4-Methoxy-acetophenon und aus 3,4-Dimethoxy-acetophenon (Aceto-

veratrol) hergestellt worden waren, mit Aceton-dicarbonsäure-ester die

entsprechenden Dicarbonsäure-ester II, VI, X. welche sich ohne Schwie¬

rigkeiten zu den Oxy-diphenyl-dicarbonsäuren-(2,4) III, VII, XI ver¬

seifen und endlich zu den gewünschten 3-Oxy-diphenyl-Derivaten IV,

VIII, XII decarboxylieren ließen.

b) 4-Oxy-diphenyl-Derivate.

Es lag der Gedanke nahe, daß man auf demselben Wege wie die 3-

Oxy-diphenyl-Derivate auch die 4-Oxy-diphenyl-Derivate herstellen

könnte, wenn man statt Oxymethylen-acetophenon das Oxymethylen-

phenyl-acetaldehyd oder analog gebaute Substanzen als Ausgangsma¬

terial benützte. Das Oxymethylen-phenyl-acetaldehyd wurde nach

Ruppe 15) auf folgendem Wege hergestellt: Benzyl-cyanid wurde auf die

übliche Weise mit Äthylformiat zur Oxymethylen-Verbindung umgesetzt

und dieselbe katalytisch mit Raney-Nickel hydriert. Die entstandene

Schiff'sche Base wurde mit wäßriger Oxalsäure gespalten und mit Was¬

serdampf destilliert.

Die Kondensation von Oxymethylen-phenyl-acetaldehyd mit Aceton-

dicarbonsäure-diäthylester lieferte wirklich den Ester der 4-Oxy-di-

phenyl-dicarbonsäure-(3,5) XIV. welcher nach dem Verseifen und De¬

carboxylieren das 4-Oxy-diphenyl XVI gab. Dieses war schon früher,

zum Beispiel aus Benzol-diazoniumsalz-Lösungen und Phenol (neben

Diphenyl-äther und 2-Oxy-diphenyl) 16),17) ; durch Kalischmelze von

Diphenyl-sulfosäure-(4) 18) sowie aus 4-Amino-diphenyl durch Diazo-

tieren und Verkochen mit Wasser 19),20) hergestellt worden.

Weitere 4-Oxy-diphenyl-Derivate ließen sich durch die Konden¬

sation von Oxymethylen-diphenyl-aceton mit Aceton-dicarbonsäure-di-

äthylester herstellen. Es entstand dabei der Ester der 2-Benzyl-4-oxy-

diphenyl-dicarbonsäure-(3,5) XVIII, welcher durch Verseifen und De-

15) H. Ruppe und E. Kemp, Helv. 10, 299 (19271.

16) R. Hirsch, D.R.P. 58001.

17) Nords, Maclnlire und Corse, Am. 29, 123 (1907).

1S) P. Latschinow. ¥ 5, 52; B. 6. 194 (1873).

19) H. Hübner, A. 209, 348 (1881).""j G. Friebel und B.Rassow, J. pr. (2) 63, 453 (1901).

10

carboxylieren in das 2-Benzyl-i-oxy-diphenyl XX übergeführt werden

konnte. Dagegen gelang es nicht, Oxymethylen-desoxy-benzoin mit Ace-

ton-dicarbonsäure-diäthylester zu kondensieren. Aus dem Reaktions¬

gemisch konnte nur das ursprüngliche Keton isoliert werden, welches

sich durch die Verseifung der Oxymethylen-Verbindung gebildet hatte.

Das zurückerhaltene Desoxy-benzoin wurde durch den Mischschmelz-

punkt sowie durch Überführung in das 3,5-Dinitro-phenylhydrazonidentifiziert. Der Unterschied in der Reaktionsfähigkeit dieser beiden,

nur durch eine Methylen-Gruppe voneinander verschiedenen Oxy-

methylen-ketone ist bemerkenswert und wahrscheinlich dem Umstand

zuzuschreiben, daß beim Oxymethylen-desoxy-benzoin die Keto-Gruppemit dem Phenyl-Kern konjugiert ist und deshalb langsamer reagiert als

bei seinen Homologen.

c) 2-Oxy-diphenyl-Derivate.

a-Oxymethylen-cyclohexanon21) ist schon von O. Metzler14) mit

Aceton-dicarbonsäure-diäthylester in guter Ausbeute auf die übliche

Weise kondensiert worden. Es wurde nun versucht, diese Kondensation

mit einer andersartig gebauten Komponente durchzuführen, in welcher

die Carbäthoxy-Gruppe des Aceton-dicarbonsäure-esters durch eine an¬

dere aktivierende Gruppe ersetzt ist. Als Beispiel einer solchen Verbin¬

dung wurde der -/-Phenyl-acetessigester 22) gewählt. Die Kondensation

ließ sich ohne Schwierigkeiten durchführen. Wenn man dagegen die

beiden Carbäthoxy-Gruppen im Aceton-dicarbonsäure-ester durch Phe-

nyl-Kerne ersetzt und das Diphenyl-Aceton23) als zweite Komponenteverwendet, so findet keine Umsetzung statt.

Der /-Phenyl-acetessigester kann sich auf zwei verschiedene Arten

mit et-Oxymethylen-cyclohexanon kondensieren. Das erhaltene Produkt

kann deshalb die Konstitution eines 5-Phenyl-tetralol-6-ol-7-carbon-säure-esters XXI a oder eines 6-Phenyl-tetralol-7-ol-8-carbonsäure-estersXXI b besitzen. Ebenso ließ sich nicht entscheiden, ob die durch Ver¬

seifung aus dem Ester erhaltene Carbonsäure die Konstitution XXII a

oder XXII b hat. Sie ließ sich auf die übliche Weise decarboxylieren. wo¬

bei entweder 5-Phenyl-tetralol-(6) XXIII a oder 6-Phenyl-tetralol-(7)XXIII b entstand.

d) 3-Alkyl-phenol-Derivate.

O. Metzler hat an einem Beispiel gezeigt "), daß man Alkyl-oxy-iso-

phthalsäuren, Alkyl-salicylsäuren und 3-Alkyl-phenole durch Konden-

21) O.Wallach und A. Steindorff, A. 329, 117 (1903).

22) aus Phenacetyl-acetessigester nach A. Sonn und W. Litten, B. 66, 1512—20

(1933).

23) H. Apitzsch, B 37, 1428—29 (1904).

11

sation von a-Oxymethylen-methyl-alkyl-ketonen mit Aceton-dicarbon-

säure-diäthylester und Verseifung mit nachfolgender Decarboxylierungdes primär erhaltenen Esters herstellen kann.

Da analoge Verbindungen auf anderem Wege nur schwer zugäng¬lich sind, stellte ich durch Variieren der als Ausgangsmaterial dienenden

Methyl-alkyl-ketone einige homologe Vertreter der erwähnten 3-n-Alkyl-phenol-Derivate her. Die substituierten Phenole und Salicylsäuren sindbekannt als bakteriostatische und baktericide Verbindungen. Es war

deshalb von Interesse zu sehen, wie sich die Größe des Alkyl-Substi-tuenten in den von uns hergestellten Verbindungen auf die antisepti¬schen Eigenschaften auswirken wird.

Bei der Kondensation von Methyl-n-alkyl-ketonen mit Ameisensäure¬ester unter den üblichen Bedingungen reagiert das Carbonyl mit der in

a-Stellung stehenden Methyl-Gruppe 24),25), wenn die Alkyl-Kette wenig¬stens drei Kohlenstoffatome enthält. Dies wurde bewiesen, indem man

das Oxymethylen-methyl-n-propyl-keton (gleich wie das Oxymethylen-aceton in 2-Methyl-5-acetyl-pyridin2e)) mit Ammoniak (in das ent¬

sprechende Homologe), das 2-Propyl-5-butyryl-pyridin27) überführte.Beim Methyl-äthyl-keton hingegen setzt sich die a-ständige Methylen-Gruppe mit Äthylformiat um 26). Im Einklang damit ergab die Konden¬sation von Oxymefhylen-methyl-äthyl-keton mit Aceton-dicarbonsäure-

diäthylester den Diäthylester der 3,4-Xylenol-dicarbonsäure-(2,6) XXV

(2-Oxy-4,5-dimethyl-isophthalsäure), aus welchem man durch Verseifenund Decarboxylieren das 3,4-Xylenol XXVII erhielt. Das zum Vergleichauf bekanntem Wege synthetisch hergestellte 3,4-Xylenol28) gab mitdem aus der Oxymethylen-Verbindung hergestellten Produkt keine

Schmelzpunktserniedrigung.Aus den Oxymethylen-Verbindungen von Methyl-n-propyl-keton,

Methyl-n-heptyl-keton, Methyl-n-octyl-keton, Methyl-n-undecyl-keton,Methyl-n-tridecyl-keton, Methyl-n-tetradecyl-keton, Methyl-n-penta-decyl-keton und Methyl-n-heptadecyl-keton XXIX, XXXIII, XXXVIII,XLII, XLVII, LH, LV, LX entstanden durch Kondensation mit Aceton-

dicarbonsäure-diäthylester die 3-n-Alkyl-phenol-dicarbonsäure- (2,6) -

diäthylester, welche zu den freien Dicarbonsäuren XXXI, XXXV, XL,XLIV, XLIX, LUI, LVII, LXII verseift und endlich zu den gewünschten3-n-Alkyl-phenolen XXXII, XXXVI, XLI, XLV, L, LIV, LVIII, LXIII de-

carboxyliert wurden.

Von den hergestellten Verbindungen waren sozusagen alle Zwischen¬

produkte bisher unbekannt. Das 3-n-Propyl-phenol dagegen ist schon

längere Zeit bekannt. Es wurde entweder durch Leiten von 4-Propyl-

24) E. Benary, B. 59, 600 (1926).25) E. Benary, B. 63, 1575 (1930).2e) O. Diels und K. Iberg, B. 49, 158 ff. (1916).") Charisius, Dissertation, Berlin 1925.

28j O. Jacobsen, B. 11, 28—29 (1878).

12

brenzcatechin-methylen-äther mit Wasserstoff über feinverteiltes Nickel

bei 200°29) oder durch die Reduktion von Isosafrol mit Natrium und

Alkohol30),31),32) hergestellt.

Auch bei dem 3-n-Pentadecyl-phenol (LVIII) handelt es sich um eine

bekannte Verbindung 14),33), dem Tetrahydro-anacardol, das aus Ana-

cardol durch Hydrierung mit Platinschwarz erhalten wurde. Das

Anacardol findet sich in den Früchten des Anacardium occidentale Linn.

Die Frucht enthält einen Latex, dessen Hauptbestandteile eine saure

Verbindung, die Anacardolsäure und ein neutrales Produkt, das Anacar¬

dol, sind. Man hat es auch zum Beweis der Konstitution auf folgendemWege synthetisiert33) : m-Methoxy-benzaldehyd -> m-Methoxy-phenyl-n-tetradecyl-carbinol -> m-Methoxy-n-pentadecen- ( 1 ) -yl-benzol -> m-

Methoxy-pentadecyl-benzol ^-Anacardol. Das 3-n-Pentadecyl-phenolscheint auch mit dem von S. Furukawa34) bearbeiteten Hydroginkgolidentisch zu sein. Dieses war aus der Ginkgolsäure über Ginkgol durch

Hydrierung erhalten worden; es wurde ihm jedoch von Furukawa eine

unrichtige Formel (C14H29-C6H4-OH) zugeschrieben.

Ähnlich dem 3-n-Pentadecyl-phenol kommt auch sein Homologes,das 3-n-Heptadecyl-phenol in der Natur vor, nämlich als Tetrahydro-pelandjau-phenol im «Minjak pélandjau», einem Öl, das sich aus dem

Holz oder der Rinde des Pentaspadon Motleyi Hook f. (einem Baum der

Anacardiaceen-Familie) isolieren läßt35). Synthetisch wurde das Tetra-

hydro-pelandjau-phenol (3-n-Heptadecyl-phenol) auf folgende Weise

zum Beweis der Konstitution hergestellt: m-Methoxy-benzaldehyd (mit

Cetyl-magnesiumbromid) —y m-Methoxy-phenyl-n-hexadecyl-carbinol-> m-Methoxy-n-heptadecen-(l)-yl-benzol —>- m-Methoxy-n-heptadecyl-benzol —y Ginkgol.

Antiseptische Wirksamkeit der 3-Alkyl-phenole und ihrer Derivate.

Von den in dieser Arbeit hergestellten Verbindungen wurde eine

Auswahl auf bakteriostatische bzw. baktericide Wirksamkeit in der bio¬

logischen Abteilung der Ciba-Aktiengesellschaft geprüft36).

Die eingesandten Verbindungen wurden auf die Wirksamkeit gegen¬

über Staphylococcus aureus und einem virulenten M. tuberculosis

untersucht.

29) J. Th. Henrard, Chemisch Weekblad 4, 630—32 (1907).30) G. Ciamician und P. Silber, B. 23, 1162 (1890).31) K. Ono und M. Imoto, J. Chem. Soc. Jap. 55, 991—1001 (1934).32) S.G.Cousin und F. Lions, J. Proc. Roy. Soc. N. S. Wales, 10, 413—27 (1937).33) H. J. Backer und N. H. Haack, Rec. 60, 666—71 (1941)

34) S. Furukawa, Sei. Paper Inst. Phys. Chem. Research (Tokyo) 24, 304, 314, 320

(1934). ibid. 26, 178.

35) H. J. Backer und N. H. Haack, Rec. 60, 678—88 (1941).

M) Ich danke der Ciba-Aktiengesellschaft fur die Mitteilung der Ergebnisse.

13

Alkyl-Phenole.

Staphylococcus aureus.

PräparatWachstums¬

hemmung 24 hAbtötung 24 h

3n-Propyl

3n-Heptyl

3n-Undecyl

3n-Tridecyl3n-Pentadecyl

1

1

1

1

>1

2000

100 000

4000

40 000

1000

1

1

1

1

>1

2000

100 000

4000

10 000

lOOO

M. tuberculosis.

Präparat

Medium

synth. + 0,5 % Tween 80 + 10% Serum

3n-Propyl3n-Heptyl

3n-Undecyl3n-Pentadecyl

1 : 100 000

1 : 100 OOO

1 :20O0

1 :2000

1 : 1000

1 :2000

1 :2000

1 : 20 000

1 :2000

Substituierte Salicylsäuren.


PräparatWachstums¬

hemmung 24 h Abtötung 24 h

4,5-Dimethyl

4n-Heptyl

4n-Undecyl

> 1 : 1000

1 : 10 000

1 : 200 000

> 1 : 1000

1 :4000

1 : 20 000

M. tuberculosis.

Präparat

Medium

synth. + 0,5 °/o Tween 80 + 10 °/o Serum

4,5-Dimethyl4n-Amyl

4n-Heptyl

4n-Undecyl

1 : 10 000

1 : 200 000

1 :5000

1 : 10 000

1 : 20 000

1 : 10 000

1 :5000

1 :5000

1 : 10 000

1 : 10 000

1 :5000

1 :5000

14

Substituierte 2-Oxy-Isophthalsäuren.


PräparatWachstums-

hemmung 24 hAbtötung 24 h

4,5-Dimethyl

4n-Undecyl

> 1 : 1000

1 : 1000

> 1 :1000

> 1 : 1000

M. tuberculosis.

Präparat

Medium

synth. + 0,5°/0Tween80 + 10°/o Serum

4,5-Dimethyl

4n-Undecyl

> 1 : 1000

1 : 10 000

1 :2O00

1 : 2000

1 :2000

1 :2000

Das unvollständige Beobachtungsmaterial zeigt, daß die antiseptische

Wirkung der 3-n-Alkyl-phenole und ihrer Derivate gegenüber Staphylo¬

coccus aureus und M. tuberculosis ähnlich wie bei den früheren Unter¬

suchungen der p-Alkyl-phenole37) und anderer ähnlicher Verbindun¬

gen 38),39),40) mit dem Zunehmen der Länge des Alkyl-Restes zuerst

wächst und dann wieder fällt. Bei den substituierten Salicylsäuren steigt

die antiseptische Wirksamkeit mit der Verlängerung der Alkyl-Seiten-

kette, während die geprüften Alkyl-oxy-isophthalsäuren nur wenig

wirksam waren.

Alle diese Substanzen wurden auch auf bakteriostatische und bak-

tericide Wirkung gegenüber Esch. Coli untersucht; sie zeigten alle eine

sehr geringe oder keine Aktivität. Die Prüfung auf antimitotische Wir¬

kung an der Gewebekultur ergab keinen Anhalt für ein besonderes

Interesse.

Absorptionsspektra.

Die Absorptionsspektra der hergestellten substituierten 3-Oxy-di-

phenyle (Fig. 1, Kurve 1; Fig. 2, Kurven 2 und 3) sind ähnlich dem

früher beschriebenen Absorptionsspektrum des 3-Oxy-diphenyls 41). Die

Substituenten in 3 Stellung verschieben jedoch das Absorptionsmaxi¬mum nach den längeren Wellenlängen.

37) E. Klarmann und V. A. Shternov, Ind. Eng. Chem. (Anal. Ed.) 8, 369—72 (1936).

38j A. R. L. Dohme, E. H. Cox und E. Miller, Am. Soc. i8, 1688—93 (1926).

3fl) C. E. Coulthardt und J.Marshall, F. L. Pyman, J. Chem. Soc. 1930, 280—91.

M) R.R.Read und E. Miller, Am. Soc. 5i, 1195—99 (1932).

41) V. Prelog, O. Metzler und O. Jeger, Helv. 30, 678 (1947), siehe Fig. 1, Kurve 1.

15

Das 4-Oxy-diphenyl (Fig. 3, Kurve 4) besitzt ein Absorptionsmaxi¬

mum, das um 100 m/n längerwellig ist als das Absorptionsmaximumseines in 3 Stellung substituierten Isomeren, während das Absorptions¬maximum des 4-Oxy-2-benzyl-diphenyls wieder bei 250 m/^ liegt (Fig. 1,

Kurve 5).Das Absorptionsmaximum des 2-Oxy-diphenyl-Derivates ist noch

weiter gegen das sichtbare Gebiet verschoben, besitzt jedoch einen viel

geringeren Extinktions-Koeffizienten, was offenbar auf die sterische

Hinderung der Resonanz der beiden Phenyl-reste zurückzuführen42) ist.

Die Absorptionsspektra der 3-n-Undecyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6),der 3-n-Undecyl-phenol-monocarbonsäure-(6) und des 3-n-Undecyl-

phenols sind in Fig. 5, Kurven 7, 8 und 9, dargestellt und zeigen, daß

mit zunehmender Anzahl der Substituenten die Absorptionsmaxima nach

längeren Wellen verschoben werden.

42) B.Williamson und W. H. Rodebush, Am Soc. 63, 3018—25 (1941) und frühere

Arbeiten.

16

1

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COOR

I

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OH

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II R = C2H6III R = H

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IV

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ICH

,0 H2<XOOR

XC=0 ~h CH30—/

H2C

\hOH ^cooR

COOR

I^\-OH! Il

COOR

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OH

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VI R = C2H5VII R = H

VII

.COOR COOR

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,

CH30—<( "y—C +C=0 -> CH30—/ S—f^\—OH ->- CHsO—<

CH30

IX

CH H2C

\hoh Xc00R

H O H2C\c/y

-COOR

XIII

+

c = o-*

H2C

XCHOH Xc00R

CH.O

~\_/\

—COOR

X R = C2H5IX R = H

COOR

i-OH ->-

<f S—L !'—COOR

XIV R = C2H3XV R = H

CH.O

-OH

XII

V

XVI

i—OH

J~\^

CH,

C=0

/COOR

vc=o / V-H.CCOOR

y-c=/ •%

XVII

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CHOH cooR"V

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I—COOR

XVIII R = C2H5XIX R = H

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-OH

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^XHOH Ha9

C=0

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COOR

22

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-OH

-COOR

XXII a R = H

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COOR

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a +

CHOHH2C

C=0

COOR

C=0

A +

HX CHOH

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Nc=o

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COOR

—OH ->

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COOR

H C i I

,—OH

COOR

XXVI R = H

->

\

—OH

XXIlIb

H C-l II

XXVII

HX-^jj-OHH3C—^J—COOH

XXVIII

COOR

CnH(2n+l)—Ç—°CH +

CHOH

A)

H,C

COOR

C=0 CnH(2n + 1)—i OH

—COOR

COOR B) R = CH3 od. C2HC) R = H

^nH(2n+ l)

\

—OH

II^/

D)

C.Hp.+x,^ V-OH

E)

-COOH

fi A B C D E

3 XXIX XXX XXXI XXXII

7 XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII

8 XXXVIII XXXIX XL XLI —

11 XLII XLIII XLIV XLV XLVI

13 XLVII XLVIII XLIX L LI

14 LII — lui LIV —

15 LV LVI LVII LVIII L1X

17 LX LXI LXII LXIII —

23

EXPERIMENTELLER TEIL48)

a) Oxy-diphenyl-Derivate

Oxymethylen-4-chlor-acetophenon (I).

8,1g trockenes Natriummethylat wurden in 150 cm3 getrocknetemÄther suspendiert, 11 g Äthylformiat zugegeben, gekühlt und mit 23 g

Chlor-acetophenon **) versetzt. Sofort entstand ein dicker, gelber Kuchen

von Natriumsalz der Oxymethylen-Verbindung, welcher nach einigemStehen abgesogen, gut mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknetwurde; Ausbeute 25,6g (93% d. Th.). Zur Charakterisierung wurde

daraus ein p-Nitranü hergestellt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren

aus Chloroform-Essigester schmolz die Verbindung bei 202°.

3,654 mg Subst. gaben 7,952 mg C02 und 1,189 mg H20CisHuOaN-jCl Ber. C 59,51 H 3,66%

Gef. C 59,40 H 3,64%

i'-CMor-3-oxy-diphenyl-dicarbonsäure-('2,4) (III).

Diäthylester (II) : 9,2 g Oxymethylen-4-chlor-acetophenon-natrium in

35 cm3 abs. Alkohol wurden mit 10,1 g Aceton-dicarbonsäure-diäthyl-ester versetzt, wobei das Natriumsalz unter Erwärmung und Rotfärben

langsam in Lösung ging. Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertempera¬tur wurde mit Wasser versetzt, mit 30proz. Schwefelsäure angesäuert,mit Äther ausgezogen und zur Entfernung von unverändertem 4-Chlor-

acetophenon gut mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen.Nach dem Trocknen des Gemisches mit Natriumsulfat und Verdampfendes Äthers blieb ein rötliches öl zurück, das im Hochvakuum fraktioniertwurde. Man erhielt dabei 9,2 g (53% d. Th.) eines leicht rötlichen, zähen

Öles vom Sdp.lmm 214—220°, das alsbald erstarrte und in schönen

Nadeln kristallisierte. Zur Analyse wurde mehrere Male aus Methanol

umgelöst und zuletzt im Hochvakuum sublimiert, Smp. 96°.

3,816 mg Subst. gaben 8,618 mg C02 und 1,682 mg H20Ci8H1705CI Ber. C 61,98 H 4,91%

Gef. C 61,63 H 4,93%

Freie Säure (III) : Eine Lösung von 5,4 g des Diäthylesters in 50 cm3heißem Methanol wurde mit 8 g in sehr wenig Wasser gelöstem Kalium-

43) Alle Schmelzpunkte sind korrigiert.**) F. Straus und A.Ackermann, B. 42 1812 (1909).

24

hydroxyd zur Verseifung 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Die A'-Chlor-

3-oxy-diphenyl-dicarbonsäure-(2,4) wurde, nach dem Verdampfen des

Methanols im Vakuum und Versetzen mit Wasser in der Kälte, mit konz.

Salzsäure in Freiheit gesetzt, wobei sie farblos-pulvrig ausfiel. Zur

Analyse kristallisierte man mehrere Male aus Eisessig-Wasser um; Aus¬

beute 4,6 g (97 % d. Th.), Smp. 227°.

3,838 mg Subst. gaben 8,082 mg C02 und 1,079 H20

C14H905C1 Ber. C 57,45 H 3,10%

Gef. C 57,47 H 3,14%

4'-Chlor-3-oxy-diphenyl (IV).

Zur Decarboxylierung wurden 3 g der Dicarbonsäure (III) mit einem

Überschuß von Chinolin auf 260° erhitzt, bis die Kohlendioxyd-Entwick¬

lung aufhörte. Das Reaktionsgemisch nahm man in Äther auf und ent¬

fernte das Chinolin durch Ausschütteln mit 30proz. Schwefelsäure. Nach

dem Waschen mit Natriumcarbonat-Lösung und dem Entfernen des

Äthers blieb das gelblich gefärbte 4''-Chlor-3-oxy-diphenyl (IV) kristal¬

lin zurück. Zur Analyse wurde aus Petroläther-Benzol umgelöst und im

Hochvakuum sublimiert, Smp. 86°, Ausbeute fast quantitativ.

3,718 mg Subst. gaben 9,549 mg C02 und 1,428 mg H20

C12H„OCl Ber. C 70,42 H 4,43%Gef. C 70,09 H 4,30%

Das in alkoholischer Lösung aufgenommene Absorptionsspektrumim U.V. ist in Fig. 1 (Kurve 1) dargestellt.

Oxymethylen-4-methoxy-acetophenon (V).

5,0 g 4-Methoxy-acetophenon 45) wurden in wenig Äther gelöst und

zu einer gekühlten Aufschlämmung von 1,65 g trockenem Natrium-

methylat und 2,5 g getrocknetem Äthylformiat in 150 cm3 wasserfreiem

Äther gegeben und über Nacht stehengelassen. Das Natriumsalz schied

sich dabei beinahe farblos ab, wurde abgenutscbt, gut mit Äther ge¬

waschen und im Vakuum getrocknet, Ausbeute 5,55g (83% d.Th.).

3-Oxy-4'-methoxy-diphenyl-dicarbonsäure-(2,4) (VII).

5,0 g des Natriumsalzes von Oxymethylen-p-methoxy-acetophenonwurden in abs. Alkohol gelöst und mit der äquimolekularen Menge

Aceton-dicarbonsäure-diäthylester unter Kühlung versetzt, wobei sich

die Lösung unter Erwärmen gelb färbte. Nach 3tägigem Stehen wurde

im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit 30proz.Schwefelsäure angesäuert und das Reaktionsprodukt mit Äther extra¬

hiert. Nach dem Trocknen und Verjagen des Äthers blieb eine fest

40) Nach L. Gattermann, R.Ehrhardt und H. Maisch, B. 23, 1202 (1889).

25

rötliche Verbindung (6,3 g) zurück, die, weil sie sich zersetzte, nicht

destilliert werden konnte.

Diese löst man in 35 cm3 Methanol, gab die zehnfache, in sehr wenigWasser gelöste, Menge Kaliumhydroxyd zu und kochte 16 Stunden unter

Rückfluß. Nach beendigter Verseifung wurde das Methanol verdampft,der Rest mit Wasser versetzt und in der Kälte mit konz. Salzsäure an¬

gesäuert. Die 3-Oxy-i'-methoxy-diphenyl-dicarbonsäure-(2,i) fiel bei¬

nahe farblos aus, Ausbeute fast quantitativ. Nach mehrmaligem Um¬

kristallisieren aus Eisessig bestand die Säure aus schönen, farblosen

Nadeln, Smp. 219°.

3,828 mg Subst. gaben 8,741 mg C02 undi 1,475 mg H20Ci5H1205 Ber. C 62,50 H 4,20%

Gef. C 62,32 H 4,31%

3-Oxy-A''-methoxy-diphenyl (VIII).

1.2 g der Dicarbonsäure (VII) wurden mit einem Überschuß von

Chinolin bis zum Aufhören der Kohlendioxyd-Entwicklung auf 240° er¬

hitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äther verdünnt, zur Entfernungdes Chinolins mit 30proz. Schwefelsäure gut durchgeschüttelt und dann

zur Entfernung saurer Anteile mit Natriumcarbonat-Lösung gewaschen.Nach dem Verdampfen des Äthers blieb das Phenol kristallin zurück;Rohausbeute 0,83 g (99% d. Th.). Zur Analyse wurde mehrere Male aus

Benzol-Petroläther umgelöst und zweimal im Hochvakuum sublimiert,Smp. 106°.

3,806 mg Subst. gaben 10,867 mg C02 und 2,048 mg H20Ci3H1202 Ber. C 77,98 H 6,04%

Gef. C 77,92 H 6,02%


OxymethylenSA-dimethoxy-acetophenon (IX).

5.3 g 3,4-Dimethoxy-acetophenon 46) wurden in Äther gelöst und zu

einer gekühlten Aufschlämmung von 1,62 g trockenem Natriummethylatund 2,22 g Äthylformiat in 100 cm3 abs. Äther gegeben. Nach dem Stehenüber Nacht bei Zimmertemperatur saugte man das gelbliche Salz ab,wusch gut mit Äther und trocknete im Vakuum, Ausbeute 4,6 g (74%d. Th.).

3-Oxy-3',4'-dimethoxy-diphenyl-dicarbonsäure-(2,4) (XI).

4 g des Natriumsalzes von Oxymethylen-3,4-dimethoxy-acetophenonwurden in 30 cm3 abs. Alkohol aufgelöst und mit 3,9 g Aceton-dicarbon-

4e) M. L. Bouveault, Bl. (3) 17, 1021 (1897).

26

säure-diäthylester in der Kälte versetzt, wobei sich die Lösung leicht er¬

wärmte und gelb färbte. Man ließ 3 Tage stehen, verdampfte den Alko¬

hol im Vakuum, versetzte den Rückstand mit Eiswasser, säuerte mit

30proz. Schwefelsäure an und zog mit Äther aus. Nach dem Verdampfendes Lösungsmittels wurde im Hochvakuum fraktioniert. Der Hauptan¬teil destillierte bei 1 mm und etwa 200° unter Zersetzung. Bei einem

zweiten Ansatz wurde deshalb auf die Destillation verzichtet und eine

Ausbeute von 4,3 g (59% d. Th.) erhalten.

Die freie Dicarbomäure (XI) erhielt man durch 16stündiges Kochen

mit 7 g Kaliumhydroxyd in Methanol (Verseifung). Nach dem Ver¬

dampfen des Methanols wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und

die wäßrige Lösung in der Kälte mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach

dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzol war der Schmelzpunkt 211° bis

212°, Ausbeute 2,6 g.

3-Oxy-3',4'-dimethoxy-diphenyl (XII).

Zur Decarboxylierung wurde die 3',Y-Dimethoxy-3-oxy-diphenyl-dicarbonsäure-(2,4) (XI) mit einem Überschuß von Chinolin gelöst und

auf 240° erhitzt bis mit einem aufgesetzten Blasenzähler kein Kohlen¬

dioxyd mehr wahrgenommen werden konnte. Nach dem Erkalten wurde

das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, gut mit 30proz. Schwefel¬

säure und Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet, der Äther

verdampft und der Rückstand stehengelassen. Die gelbe Masse erstarrte

nach längerer Zeit kristallin; Ausbeute fast quantitativ. Zur Analysewurde aus Benzol-Petroläther umgelöst und zweimal im Hochvakuum

sublimiert, Smp. 106°.

3,709 mg Subst. gaben 9,927 mg CO2 und 2,031 mg H20

CuHijO, Ber. C 73,02 H 6,13%Gef. C 73,02 H 6,13%


Oxymethylen-benzyl-cyanid ").

23 g getrocknetes Natriummethylat wurden mit 400 cm3 abs. Äther

überschüttet, 32 g Äthylformiat zugegeben und unter Kühlung in einer

Eis-Kochsalz Mischung 50 g Benzyl-cyanid beigefügt. Sofort entstand

ein dicker, weißer Brei, der über Nacht stehengelassen, dann mit Eis¬

wasser versetzt, mit 30proz. Schwefelsäure angesäuert und mit Äther

extrahiert wurde. Nach dem Verdampfen des Äthers erhielt man 46 g

(74% d. Th.) Oxymethylen-benzyl-cyanid vom Smp. 152°.

") W. Wislicenus, A. 291, 202 (1896).

27

Oxymethylen-phenyl-acetaldehyd (XIII) 48).

40 g des Oxymethylen-benzyl-cyanids wurden in 400 cm3 Feinspritund 300 cm3 Wasser gelöst und mit Raney-Nickel katalytisch hydriert.

(Raney-Nickel aus 50 g Legierung.) Als nach 4 Tagen 6,0 1 (Theorie6,1 1) Wasserstoff aufgenommen worden waren, unterbrach man die

Hydrierung. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Waschen mit

heißem Feinsprit wurde derselbe im Vakuum abgedampft, die rück¬

ständige Lösung mit wäßriger Oxalsäure versetzt und sofort mit Wasser¬

dampf destilliert. Aus dem Destillat wurde mit Kupferacetat das Kupfer¬salz ausgefällt, abgesaugt und bis zur vollständigen Spaltung mit Äther

und verdünnter Salzsäure geschüttelt. Nach dem Eindampfen des ge¬

trockneten ätherischen Auszuges blieben 11g (28% d. Th.) Oxymethy¬

len-phenyl-acetaldehyd vom Smp. 93—94° zurück.

A-Oxy-diphenyl-dicarbonsäure-(3,5) (XV).

Diäthylester (XIV) : 0,83 g Natrium wurden in abs. Alkohol gelöst,6,6 g Aceton-dicarbonsäure-diäthylester zugegeben, gekühlt, und mit 5 g

in trockenem Äther gelöstem Oxymethylen-phenyl-acetaldehyd versetzt.

Bald entstand unter Rotfärbung ein ziemlich dicker Niederschlag. Es

wurde 4 Tage stehengelassen, dann der Alkohol verdampft, mit Eis¬

wasser versetzt, mit 30proz. Schwefelsäure angesäuert, mit Äther aus¬

gezogen und die Ätherschicht mit Natriumcarbonat-Lösung gewaschen.Durch Ansäuern der alkalischen Auszüge konnten 1,7 g der Oxymethy-len-Verbindung regeneriert werden. Nach dem Verdampfen des Äthers

blieben 5,1 g (48% d. Th.) 4-Oxy-diphenyl-dicarbonsäure-(3,5)-diäthyl-ester zurück, der zur Analyse aus Alkohol-Petroläther umkristallisiert

und dann im Hochvakuum sublimiert wurde; farblose Nadeln vom Smp.68°. 3,690 mg Subst. gaben 9,280 mg C02 und 1,870 mg H20

C18H1805 Ber C 68,78 H 5,77%Gef. C 68,64 H 5,67%

Um die freie Säure (XV) zu erhalten, wurde der Ester in 50 cm3

heißem Methanol gelöst, mit einem dreifachen, in wenig Wasser ge¬

lösten, Überschuß von Kaliumhydroxyd versetzt und über Nacht am

Rückfluß gekocht. Das Methanol verdampfte man daraufhin im Va¬

kuum, versetzte mit Wasser und säuerte in der Kälte mit konz. Salz¬

säure an, saugte die hellbraun ausgefallene Dicarbonsäure ab, reinigtesie jedoch nicht weiter.

4-Oxy-diphenyl (XVI).

Zur Decarboxylierung erhitzte man die rohe A-Oxy-diphenyl-dicar-bonsäure-(3,5) (XV) mit einem Überschuß von Chinolin. Die Reaktion

48) H. Ruppe und E. Kemp, Helv. 10, 299 (1927), Die Angaben wurden leicht modi¬

fiziert.

28

verlief sehr langsam und mußte nach Zugabe von etwas reinem Kupfer¬pulver bei 280° durchgeführt werden. Nachdem alles Kohlendioxyd ent¬

wichen war, wurde das Reaktionsprodukt mit Äther verdünnt, das

Ghinolin mit 30proz. Schwefelsäure entfernt und mit Natriumcarbonat-

Lösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde direkt

im Hochvakuum sublimiert. Zur Analyse kristallisierte man aus Benzol

um und sublimierte nochmals. Farblose Nadeln vom Smp. 161° bis

162°49) M).3,812 mg Subst. gaben 11,811 mg C02 und 2,011 mg H20C12H10O Ber. C 84,64 H 5,92%

Gef. C 84,56 H 5,90%

Das in alkoholischer Lösung im Beckman-Apparat aufgenommeneAbsorptionsspektrum im U.V. ist in Fig. 3 (Kurve 4) dargestellt.

Oxymethylen-a,a-diphenyl-aceton (XVIII).

Trockenes Natriummethylat aus 2,3 g Natrium wurde in Äther

suspendiert, gekühlt, und 21g Diphenyl-aceton51) mit 7,4 g Äthylformiatzugegeben. Nach 12 Stunden war ein gelber Kuchen entstanden, der ab¬

gesaugt und im Vakuum getrocknet wurde. Zur Identifizierung stellte

man aus dem so erhaltenen Salz der Oxymethylen-Verbindung ein p-Nitranil vom Smp. 138° her.

3,722 mg Subst. gaben 10,014 mg COa und 1,657 mg HsO

C22H1803N2 Ber. C 73,73 H 5,06%Gef. C 73,52 H 4,98%

4-Oxy-2-benzyl-diphenyl-dicarbonsäure-(3,5) (XIX).

Zu 7,8 g Natriumsalz von Oxymethylen-diphenyl-aceton suspendiertin 30 cm3 abs. Alkohol gab man 6,1 g Aceton-dicarbonsäure-diäthylester,wobei die Aufsschlämmung sich unter Erwärmen und Gelbfärbung lang¬sam löste. Man versetzte dann nach 12stündigem Stehen mit Eiswasser,säuerte mit 30proz. Schwefelsäure an und zog mit Äther aus. Nach dem

Verdampfen des Äthers blieb der Ester als viscoses Öl zurück, das im

Hochvakuum fraktioniert wurde; Sdp.08mm 245°, Ausbeute 5,97 g (51%d.Th.).

5,0 g des Esters (XVIII) wurden in 50 cm3 Methanol gelöst, 10 g

Kaliumhydroxyd in wenig Wasser zugegeben, und durch löstündigesKochen am Rückfluß verseift. Das Methanol verdampfte man im Va¬

kuum, versetzte mit Wasser und säuerte unter Kühlung mit konz. Salz¬

säure an, nachdem man noch vorher mit Äther extrahiert und 0,7 g

Ausgangsmaterial regeneriert hatte. Die Säure fiel in gelben, unbestimm¬

ten Kristallen aus. Zur Analyse wurde mehrere Male aus Methanol um-

49) J. Kaiser, A. 257, 101 (1862) : Smp. 160—162°.

5°) G. Friebel und B.Rassow, J. pr. (2) 63, 453 (1901): Smp. 164—65°.61 ) H. Apitzsch, B.37, 1428—29 (1904).

29

gelöst, in Natriumcarbonat-Lösung aufgenommen, mit verd. Salzsäure

angesäuert, nochmals aus Methanol unter Zugabe von Tierkohle um¬

kristallisiert und vorsichtig im Hochvakuum sublimiert; Smp. 200°.


C2iH1605 Ber. 0 72,40 H 4,63%Gef. C 72,39 H 4,56%

A-Oxy-2-benzyl-diphenyl (XX).

2 g Dicarbonsäure wurden zur Decarboxylierung in einem Überschußvon Chinolin auf 240° erhitzt, bis kein Kohlendioxyd mehr entwickelt

wurde. Nach dem Erkalten verdünnte man mit Äther, zog das Ghinolin

mit 30proz. Schwefelsäure aus, wusch neutral und verdampfte den

Äther, wobei das Phenol zurückblieb. Es erstarrte nach Anreiben mit

Petroläther und mehrtägigem Stehen kristallin. Zur Reinigung wurde

über eine Säule von neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromato-

graphiert. Das Phenol ließ sich mit Äther eluieren und erstarrte sofort

in beinahe weißen Nadeln vom Smp. 79°. Zur Analyse wurde aus Petrol-

äther-Äther umkristallisiert und zweimal im Hochvakuum sublimiert,wobei der Schmelzpunkt bis auf 83° stieg.


C19HleO Ber. C 87,66 H 6,22%Gef. C 87,25 H 6,08%


Oxymethylen-cyclohexanon 52).

30 g Cyclohexanon wurden zu einer Aufschlämmung von festem

Natriummethylat (aus 13,8 g Natrium) und 44,4 g getrocknetem Äthyl-formiat in 400 cm3 Äther zugegeben. Das Gemisch ließ man 12 Stunden

stehen und versetzte es dann mit Eiswasser. Aus der Ätherschicht wurde

das Reaktionsprodukt mit Natriumhydroxyd-Lösung ausgezogen, mit

30proz. Schwefelsäure wieder in Freiheit gesetzt, in Äther aufgenommenund im Vakuum fraktioniert; Sdp.10mm79—81°, Ausbeute 36 g (91% der

Theorie).

5-Phenyl-tetralol-6-ol-7-carbonsäure (XXII a) oder

6-Phenyl-tetralol-7-ol-8-carbonsäure (XXII b).

Zu einer Lösung von 0,77 g Natrium in 20 cm3 abs. Alkohol gab manzuerst 6,9 g y-Phenyl-acetessigester 53),54),55) und nach dem Abkühlen

52) O. Wallach und A. Steindorff, A. 329, 117 (1903).M) R. Anschütz und W. Berns, B. 20, 1389 (1887).54) A. Michael und H. Hibbert, B. 40, 4384 (1907).D5) A. Sonn und W. Litten, B. 66, 1512—20 (1933).

30

4,2 g Oxymefhylen-cyclohexanon zu. Nach dem Stehen über Nacht fügteman nochmals 0,77 g Natrium zu (wieder in 20 cm3 abs. Alkohol) und

kochte 90 Minuten unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde in

Wasser gelöst, mit konz. Salzsäure angesäuert und unter Zugabe von

Kochsalz mit Äther extrahiert. Den ungereinigten 5-Phenyl-tetralol-6-ol-7-carbonsäure-äthylester (XXI a) oder 6-Phenyl-tetralol-7-ol-8-car-

bonsäure-äthylester (XXI b) (3,5 g) verseifte man durch 4stündigesKochen mit 5,7 g Kaliumhydroxyd in 30 cm3 Methanol und etwas

Wasser. Das Methanol verdampfte man im Vakuum; den mit Eiswasser

versetzten Rückstand zog man einmal mit Äther aus und säuerte ihn

dann in der Kälte mit konz. Salzsäure an. Die 5-Phenyl-tetralol-6-ol-7-carbonsäure oder 6-Phenyl-tetralol-7-ol-S-carbonsäure fiel braun,

amorph aus und wurde zur Analyse aus Eisessig-Wasser und Benzol

umgelöst, zuletzt noch im Hochvakuum sublimiert, Smp. 218°.


C17HlaO., Ber. C 76,10 H 6,01%Gef. C 76,26 H 5,91%

5-Phenyl-tetralol-(6) (XXIII a) oder 6-Phenyl-tetralol-(7) (XXIII b).

1,5 g der Dicarbonsäure wurden mit einem Überschuß von Chinolin

bei 240° decarboxyliert, bis mit einem aufgesetzten Blasenzähler kein

Entweichen von Kohlendioxyd mehr wahrgenommen werden konnte.

Das Reaktionsprodukt verdünnte man mit Äther, schüttelte das Chinolin

mit 30proz. Schwefelsäure aus, wusch gut mit Wasser und verdampfteden Äther. Das Phenol blieb als gelbe Masse zurück, die nach dem An¬

reiben kristallin erstarrte. Zur Analyse wurde aus Petroläther-Äther und

Methanol (unter Kühlung in Trockeneis) umgelöst und zuletzt im Hoch¬

vakuum sublimiert; Ausbeute fast quantitativ, Smp. 62°.

3,570 mg Subst. gaben 11,210 mg C02 und 2,271mg H20

Ci„H160 Ber. C 85,68 H 7,19%

Gef. C 85,69 H 7,11%


b) 3-Alkyl-phenol-Derivate

Oxymethylen-methyl-äthyl-keton (XXIV).

20 g reines Methyl-äthyl-keton 56) wurde zu einer gekühlten Auf-

schlämmung von 19 g trockenem Natriummethylat und 20 g getrockne¬tem Äthylformiat in 150 cm3 wasserfreiem Äther zugefügt. Beinahe so-

56) E. Böcking, A. 204, 17 (1880), sowie ein Präparat aus der Institufsammlung.

31

fort entstand ein dicker, gelblicher Niederschlag, der nach dem Stehenüber Nacht abgesaugt und im Vakuum getrocknet wurde; Ausbeute30,9g (91% d. Th.).

2-Oxy-4,5-dimethyl-isophthalsäure (XXVI).

35,0 g des Natriumsalzes der Oxymethylen-Verbindung wurden in200 cm3 abs. Alkohol suspendiert und 70 g Aceton-dicarbonsäure-di-äthylester unter Kühlung zugegeben. Unter Erwärmung löste sich dasSalz langsam und nach dem Stehen bei Zimmertemperatur über Nachtwar ein Niederschlag entstanden. Nach der üblichen Aufarbeitung wurdeder gebildete 2-Oxy-4,5-dimethyl-isophthalsäure-diäthylester (XXV) imHochvakuum rektifiziert. Sdp. 2mm150—175°, Ausbeute 48,0 g (52%d. Th.).

Zur Verseifung wurde der Diäthylester in 100 cm3 Methanol gelöst,zu 30 g, in möglichst wenig Wasser gelöstem, Kaliumhydroxyd gegebenund 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Verdampfen des Metha¬nols im Vakuum versetzte man den Rückstand mit Wasser, extrahiertezur Entfernung von unverseiftem Ester und Keton mit Äther und säuertedie wäßrige Lösung in der Kälte mit konz. Salzsäure an, wobei die Säurebeinahe farblos ausfiel. Zur Analyse wurde mehrere Male aus Eisessigumgelöst; Ausbeute 29 g (83% d. Th.), Smp. 205°.


CioH1005 Ber. C 57,14 H 4,80%Gef. C 56,79 H 5,04%

3,4-Xylenol (3,4-Dimethylphenol) (XXVII).

Die Säure wurde in 5 g Portionen vorsichtig auf die übliche Weisebei 190—200° decarboxyliert, bis der Strom von Kohlendioxyd sich ver¬

langsamte, was man mit einem aufgesetzten Rlasenzähler kontrollierte.Es fand dadurch nur eine partielle Decarboxylierung statt. Nach demVerdünnen des Reaktionsproduktes mit Äther wurde das Chinolin durchAusschütteln mit 30proz. Schwefelsäure entfernt. Die sauren Anteile er¬

hielt man durch Ausziehen der ätherischen Schicht mit Natriumcar-bonat-Lösung. Diese ätherische Lösung wurde dann noch mit verd.Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Äthersblieben 1,4 g des kristallinen 3,4-Xylenols zurück. Dieses kann direktdurch Decarboxylierung bei 240° in fast quantitativer Ausbeute erhaltenwerden. Zur Analyse wurde im Hochvakuum sublimiert, aus Petrol-äther umkristallisiert und nochmals im Hochvakuum sublimiert, Smp.65°.

3,619 mg Subst. gaben 10,351 mg C02 und 2,630 mg H20C8H10O Ber. C 78,65 H 8,25%

Gef. C 78,05 H 8,13%

32

Zur Charakterisierung wurde noch das 3,5-Dinitrobenzoat hergestellt;

Smp. 181° (aus Äthanol-Essigester) ").


C16H12OeN2 Ber. C 56,96 H 3,82%

Gef. C 56,91 H 3,80%

Zum Vergleich wurde das 3,4-Xylenol auf bekanntem Wege syn¬

thetisch hergestellt. Das Produkt zeigte den Sdp.17mm 112°, schmolz nach

dem Umlösen aus Petroläther bei 65° und ergab mit dem früher erhalte¬

nen Produkt keine Schmelzpunktserniedrigung 58),59).

4,5-Dimethyl-salicylsäure (XXVIII).

Die beim Aufarbeiten des Phenols erhaltenen alkalischen Auszügewurden mit konz. Salzsäure in der Kälte kongosauer gemacht, wobei die

4,5-Dimethyl-salicylsäure beinahe farblos ausfiel. Zur Analyse wurde

aus Eisessig-Wasser umgelöst und im Hochvakuum bei 130° sublimiert;

Ausbeute 2,4 g, Smp. 200°.


C„H10O3 Ber. C 65,05 H 6,07%Gef. 0 65,01 H 6,18%

Oxymethylen-methyl-n-propyl-keton (XXIX).

27 g Äthylformiat und 24 g festes Natriummethylat, in Äther auf¬

geschlämmt, wurden mit 30 g Methyl-n-propyl-keton 60) versetzt, wobei

langsam und trotz Kühlung unter erheblicher Erwärmung, ein dicker

Niederschlag des Natriumsalzes ausfiel, welches im Vakuum getrocknetwurde.

3-n-Propyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6) (XXXI).

25 g Natriumsalz von Oxymethylen-methyl-n-propyl-keton wurden

in wenig abs. Alkohol aufgeschlämmt, mit einer äquimolekularen Menge

Aceton-dicarbonsäure-diäthylester versetzt und 2 Tage stehengelassen.Dann versetzte man die Lösung mit Eiswasser, säuerte mit 30proz.Schwefelsäure an und zog mit Äther aus. Nach dem Verdampfen des

Lösungsmittels blieben 19,9 g (40% d. Th.) des rohen 3-n-Propyl-phenol-

dicarbonsäure-(2,6)-diäthylesters (XXX) zurück.

Der Ester wurde in Methanol gelöst und mit 27 g, in wenig Wasser

gelöstem, Kaliumhydroxyd zur Verseifung 16 Stunden am Rückfluß

gekocht. Nach dem Verdampfen des Methanols im Vakuum, Versetzen

mit Eiswasser, Extrahieren mit Äther und Ansäuern mit konz. Salzsäure

,7) Wild, Characterization of org. compounds: Smp. 182°.

5S) O. Diets und K. Iberg, B 49, 158 (1916).

5e) O. Jacobsen, B. 11, 28—29 (1878).

M) Org. synth., 1, 5; 7, 36, ibid 60.

33

fiel die Dicarbonsäure als gelblich amorpher Niederschlag aus. Zur

Analyse löste man aus Eisessig-Wasser um, Smp. 199—200°, Ausbeute

14 g (87% d. Th.).


CnH1205 Ber. C 58,92 H 5,40%

Gef. C 58,45 H 5,27%

3-n-Propyl-phenol (XXXII).

Die Dicarbonsäure decarboxylierte man wie gewöhnlich mit Chino-

lin bei 240°. Nach dem Verdünnen mit Äther, Ausziehen mit 30proz.Schwefelsäure und Natriumcarbonat-Lösung, blieb das Phenol aus der

verdampften Ätherschicht als braune Flüssigkeit zurück. Zur Analysewurde fünfmal im Kragenkolben rektifiziert, Siedepunkt 12mm

117° bis

HS061),62),63), Rohausbeute 5,6g (73% d. Th.).


C9H120 Ber. C 79,37 H 8,88%

Gef. C 79,29 H 8,78%

Zur Charakterisierung wurde daraus das 3,5-Dinitro-benzoat her¬

gestellt, Smp. 117—118°.

1,241mg Subst. gaben 2,641 mg C02 und 0,476 mg H20

Ci„H1406N2 Ber. C 58,18 H 4,27%

Gef. C 58,08 H 4,29%

Aus den Natriumcarbonat-Auszügen gewann man durch Ansäuern

eine kleine Menge der 3-n-Propyl-phenol-monocarbonsäure-(6), die in

einem Fingerkolben sublimiert wurde; Smp. 60—65°.

Oxymethylen-methyl-n-heptyl-keton (XXXIII).

21 g Äthylformiat und 18 g trockenes Natriummethylat wurden in

wasserfreiem Äther aufgeschlämmt und auf einmal 37 g Methyl-n-

heptyl-keton ") zugegeben. Die Lösung erwärmte sich etwas, und nach

16 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur war ein leichter Niederschlagentstanden. Das Gemisch versetzte man dann mit Eiswasser, säuerte mit

30proz. Schwefelsäure an, zog mit Äther aus und verdampfte das

Lösungsmittel, Rohausbeute 29,5g (74% d. Th.).

3-n-Heptyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6) (XXV).

36,2 g Oxymethylen-methyl-n-heptyl-keton wurden in etwas abs.

Alkohol mit äquimolekularen Mengen von Aceton-dicarbonsäure-di-

methylester und trockenem Natriummethylat versetzt und über Nacht

61) G. Ciamician und P. Silber, B. 23, 1162 (1890).

62j K. Ono und M. Imoto, J. Chem. Soc. Jap. 55, 991 (1934).63) S.G.Cousin und F. Lions, J. Proc. Roy. Soc. N. S. Wales 70, 413—27 (1937)64) Org. synth., 1, 5; 7, 36, ibid. 60.

34

stehengelassen, wobei die Lösung sich langsam rot färbte. Man gab dann

Eiswasser zu, zog mit Äther aus (wobei 14 g Keton regeneriert werden

konnten), säuerte mit 30proz. Schwefelsäure an und extrahierte noch¬

mals mit Äther. Nach dem Verdunsten des Lösungsmittels wurde der

Rückstand im Hochvakuum fraktioniert; Sdp.08mm 185—195°, Aus¬

beute 36 g (59% d. Th.) an reinem Ester.

Der 3-n-Heptyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6)-dimethylester (XXXIV)wurde in Methanol aufgenommen und mit 26 g, in wenig Wasser ge¬

löstem, Kaliumhydroxyd zur Verseifung 16 Stunden am Rückfluß ge¬kocht. Nach dem Verdampfen des Methanols im Vakuum und Zugebenvon Eiswasser wurden die unverseiften Anteile durch Extrahieren mit

Äther abgetrennt und die wäßrige Schicht unter guter Kühlung mit

konz. Salzsäure angesäuert. Die freie Dicarbonsäure fiel teilweise

schmierig aus. Eine zweite Portion der Säure konnte durch Ausziehen

der Mutterlauge mit Äther gewonnen werden; Ausbeute 30,8 g. Die 3-n~

Heptyl-phenol-diearbonsäure-(2,6) wurde nicht weiter gereinigt, sondern

sofort decarboxyliert.

3-n-Heptyl-phenol (XXXVI).

Die Dicarbonsäure wurde portionenweise in überschüssigem Chinolin

wie gewöhnlich bei 240° decarboxyliert. Nach dem Erkalten verdünnte

man das Reaktionsgemisch mit Äther und entfernte das Chinolin durch

Ausziehen mit 30proz. Schwefelsäure. Die ätherische Lösung schüttelte

man gut mit Natriumcarbonat-Lösung aus und wusch sie dann mit

Wasser. Nach dem Verdunsten des Äthers gab man Benzol zu und ver¬

dampfte wiederholt, um das Wasser azeotrop zu entfernen. Das Phenol

blieb als eine braune, zähflüssige Masse zurück. Es wurde im Hoch¬

vakuum destilliert; Sdp.0?25mm 104°, Ausbeute 7,9 g. Zur Analyse rekti¬

fizierte man noch fünfmal im Kragenkolben.


C13H20O Ber. C 81,20 H 10,48%Gef. C 81,15 H 10,35%

Zur Charakterisierung wurde daraus das 3,5-Dinitrobenzoat her¬

gestellt; Smp. 87° (aus Petroläther).


C20H22OeN2 Ber. C 62,16 H 5,74%Gef. C 62,08 H 5,82%

3-n-Heptyl-phenol-monocarbonsäure-(6) (XXXVII).

Die bei der Aufarbeitung des 3-n-Heptyl-phenols erhaltenen Natrium-

carbonat-Auszüge säuerte man in der Kälte mit konz. Salzsäure an, zog

mit Äther aus und verdampfte das Lösungsmittel. Es blieb ein brauner

Rückstand, der in einem Fingerkolben im Hochvakuum bei 0,001 mm

35

und 140° sublimiert wurde. Zur Analyse löste man mehrere Male aus

Eisessig um und sublimierte zuletzt nochmals, Smp. 96—97°.

3,528 mg Subst. gaben 9,144 mg C02 und 2,659 mg H20Ci,H20O4 Ber. C 71,15 H 8,53%

Gef. C 70,73 H 8,43%

Oxymethylen-methyl-n-octyl-keton (XXXVIII).

In trockenem, thiophenfreiem Benzol wurden 20 g Methyl-n-octyl-keton 65), 11g getrocknetes Äthylformiat und 3 g unter Xylol pulveri¬siertes Natrium zusammengegeben. Die Lösung erwärmte sich unter

Rotfärbung stark. Um das Natrium vollständig zu lösen, wurde unter

Feuchtigkeitsabschluß noch 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das ge¬kühlte Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser versetzt und die Benzol¬

schicht abgetrennt. Die wäßrige Lösung säuerte man mit konz. Salz¬

säure an und extrahierte die Oxymethylen-Verbindung mit Äther; nach

dem Verdampfen des Lösungsmittels blieben 20,5 g (83% d. Th.) eines

braunen Öles zurück.

3-n-Octyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6) (XL).

2,1 g Natrium wurden mit abs. Alkohol zum Äthylat versetzt, 17,9 g

Aceton-dicarbonsäure-diäthylester zugegeben, gut gekühlt und mit 19,5 g

Oxymethylen-methyl-n-octyl-keton versetzt. Die dicke, dunkelrote Lö¬

sung ließ man 16 Stunden stehen. Nach dem Versetzen mit Eiswasser,Ansäuern und Ausziehen mit Äther sowie Verdampfen des Lösungs¬mittels wurde der 3-n-Octyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6)-diäthylester(XXXIX) im Hochvakuum destilliert; Sdp.2mm 220--223°, Ausbeute

19,1g (50% d. Th.).Der in Methanol aufgenommene Ester wurde mit 12,5 g methanoli¬

schem Kaliumhydroxyd verseift. Nach 16 Stunden verdampfte man das

Lösungsmittel im Vakuum, versetzte mit Eiswasser, säuerte in der Kälte

mit konz. Salzsäure an und extrahierte mit Äther. Die ätherische Lösungder Säure wurde verdampft und zur Kristallisation in Essigester auf¬

genommen, wobei die 3-n-Octyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6) als farb¬

loses, amorphes Pulver ausfiel, das man sofort weiterverarbeitete. Eine

bessere Kristallisation wird erzielt, wenn man vor dem Ansäuern das

Reaktionsgemisch zur Entfernung der Neutralteile mit Äther auszieht.

3-n-Octyl-phenol (XLI).

Man decarboxylierte wie gewöhnlich mit einem Überschuß von

Chinolin, wobei bei der Aufarbeitung in den Natriumcarbonat-Auszügenjedoch nur Spuren saurer Anteile erhalten wurden. Nach dem Entfernen

65) F. Krafft, B. 15, 1695 (1882).

36

des Chinolins mit Schwefelsäure und Waschen brachte man das Wasser

durch azeotrope Destillation mit Benzol weg. Das 3-n-Octyl-phenoldestillierte man darauf im Hochvakuum, Sdp. 07mm 120—121°. Zur

Analyse wurde mehrere Male im Kragenkolben rektifiziert.


C14H220 Ber. C 81,50 H 10,75%

Gef. C 81,61 H 10,54%


gestellt; Smp. 80—81° (aus Petroläther).


C2iH2406N2 Ber. C 62,99 H 6,04%Gef. C 62,81 H 5,99%

Oxymethylen-methyl-n-undecyl-keton (XLII).

12 g Methyl-n-undecyl-keton 66) wurden mit 4,5 g Äthylformiat und

1,5 g unter Xylol pulverisiertem Natrium in trockenem Benzol vermischt,

wobei sich die Lösung bräunte. Nachdem das Natrium sich gelöst hatte,

kochte man noch 2 Stunden unter Feuchtigkeitsabschluß am Rückfluß,

kühlte ab und zersetzte mit Eiswasser. Das Reaktionsgemisch wurde mit

konz. Salzsäure angesäuert, die Benzolschicht abgetrennt, gewaschen

und das Benzol abdestilliert. Den Rückstand bildete ein zähes, dunkel¬

rotes öl, das in der Kälte glasig erstarrte; Ausbeute 8,5 g (62% d. Th.).

Bei einem zweiten Ansatz wurde eine Ausbeute von 70,3% d. Th. er¬

halten.

3-n-UndecyI-phenol-dicarbonsäure-(2,6) (XLIV).

39 g Oxymefhylen-methyl-n-undecyl-keton wurden mit 3,9 g Na¬

trium und 36 g Aceton-dicarbonsäure-diäthylester in abs. Alkohol ver¬

setzt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen. Nach dem

Versetzen mit Wasser, dem Ansäuern mit 30proz. Schwefelsäure und

dem Extrahieren mit Äther wurde gut mit Natriumcarbonat-Lösung ge¬

waschen, wobei lästige Emulsionen entstanden. Der rohe 3-n-Undecyl-

phenol-diCarbonsäure-(2,6)-diäthylester (XLIII) wurde mit 300 cm3 Me¬

thanol und 28 g, in wenig Wasser gelöstem, Kaliumhydroxyd über Nacht

zur Verseifung am Rückfluß gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung

erhielt man die Säure in Form eines gelblichen Öles, das nach einigen

Stunden kristallin erstarrte. Zur Analyse wurde mehrere Male aus Eis¬

essig umgelöst; Ausbeute 45,9 g (79% d. Th.), Smp. 116—117°.


C18H2805 Ber. C 67,83 H 8,39%

Gef. C 67,60 H 8,26%

°6) H. Gilman, Rec. 55, 528 (1936).

37


3-n-Undecyl-phenol (XLV).

Die 3-n-Undecyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6) (XLIV) wurde wie ge¬

wöhnlich mit einem Überschuß von Chinolin bei 200—240° bis zur Ver¬

langsamung der Kohlendioxyd-Entwicklung decarboxyliert. Nach dem

Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Äther wurde das Chinolin mit

30proz. Schwefelsäure ausgeschüttelt und die Ätherschicht gut mit Na-

triumcarbonat-Lösung gewaschen. Die gewaschene Ätherschicht wurde

verdampft und mit Benzol azeotropisch getrocknet. Das rückständigePhenol zeigte im Hickman-Kolben einen Sdp.03niin 153—154°; Aus¬

beute 11,2 g (33% d. Th.). Das in Petroläther gelöste Phenol chromato-

graphierte man dann über eine Säule von neutralem Aluminiumoxyd(Aktivität IV). Die später kommenden Benzol-Eluate enthielten das 3-n-

Undecyl-phenol. Zur Analyse wurde noch zweimal im Kragenkolbenrektifiziert.


C17H280 Ber. C 82,20 H 11,36%Gef. C 82,11 H 11,27%


3-n-Undecyl-phenol-monocarbonsäure-(6) (XLVI).

Die 3-n-Undecyl-phenol-monocarbonsäure-(6) fiel aus den Natrium-

carbonat-Auszügen nach dem Ansäuern in der Kälte mit konz. Salz¬

säure als amorphes Pulver aus. Zur Analyse wurde aus Eisessig um¬

kristallisiert und zuletzt im Hochvakuum sublimiert, Smp. 83—84°, Aus¬

beute 19,1g (48% d. Th.).

3,876 mg Subst. gaben 10,510 mg C02 und 3,322 mg H20C18H2803 Ber. C 73,93 H 9,65%

Gef. C 74,00 H 9,59%


Oxymethylen-methyl-n-tridecyl-keton (XLVII).

38 g Methyl-n-tridecyl-keton 67) wurde mit äquimolekularen Mengenunter Xylol pulverisiertem Natrium und Äthylformiat auf die übliche

Weise in thiophenfreiem, trockenem Benzol zusammengegeben. Man er¬

hielt das rohe Oxymethylen-keton in Form eines braunen, zähen Öles;Ausbeute 20,1 g (59% d. Th.). 9,2 g Keton konnten regeneriert werden.

67) H. Gilman, Rec. 55, 528 (1936). Über das Cadmium-methyl, ähnlich einer Gri-

gnard-Reaktion.

38

3-n-Tridecyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6) (XLIX).

20 g Oxymethylen-methyl-n-tridecyl-keton wurden unter guter Küh¬

lung zum Natriumäthylat aus 1,8 g Natrium und 16 g Aceton-dicarbon-

säure-diäthylester zugefügt, einige Tage bei Zimmertemperatur stehen¬

gelassen und dann mit Eiswasser zersetzt. Nach dem Ansäuern mit

30proz. Schwefelsäure und Extrahieren mit Äther blieben aus der Äther¬

schicht 30,0 g (88% d. Th.) 3-n-Tridecyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6)-

diäthylester (XLVIII) zurück, der mit 12,3 g methanolischer Kalilauge

16 Stunden am Rückfluß verseift wurde. Nach dem Verdampfen des Me¬

thanols im Vakuum und Ansäuern mit Salzsäure fielen 20,6 g (72%

d. Th.) 3-n->Tridecyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6) (XLIX) aus. Zur Ana¬

lyse wurde mehrere Male aus Eisessig umkristallisiert, Smp. 122—123°.


C2iH3205 Ber. C 69,20 H 8,85%

Gef. C 68,72 H 8,98%

3-n-Tridecyl-phenol (L).

Die Dicarbonsäure wurde mit überschüssigem Ghinolin auf die üb¬

liche Weise bei 240° decarboxyliert. Nach dem Entfernen des Chinolins

mit 30proz. Schwefelsäure wurde mit Natriumcarbonat-Lösung aus¬

gezogen und gut gewaschen. Aus der Ätherschicht erhielt man nach dem

Verdampfen des Lösungsmittels und Trocknen durch mehrmalige Zu¬

gabe von Benzol das Phenol nach Destillation im Hochvakuum beinahe

rein. Das in Petroläther gelöste Phenol chromatographierte man zur

völligen Reinigung über eine Säule aus neutralem Aluminiumoxyd

(Aktivität IV). Das Produkt war in den späten Benzol- und Benzol-

Äther-Eluaten enthalten, Sdp.Qi05mm 138° bis 139°. Zur Analyse rektifizierte

man im Kragenkolben.


C19H320 Ber. C 82,54 H 11,67%

Gef. C 82,09 H 11,48%


gestellt, Smp. 47—-48° (aus Petroläther in der Kälte).


C2eH3406N2 Ber. C 66,36 H 7,28%

Gef. C 65,82 H 6,88%

3-n-Tridecyl-phenol-monocarbonsäure*(6) (LI).

Aus den Natriumcarbonat-Auszügen ließen sich durch Ansäuern in

der Kälte 7,3 g (40% d. Th.) 3-n-Tridecyl-phenol-monocarbonsäure-(6)

39

(LI) gewinnen. Zur Analyse löste man zuerst aus Eisessig-Wasser, dann

aus Eisessig um, Smp. 92—93°.


C20H32O3 Ber. C 74,95 H 10,07%Gef. C 74,97 H 10,19%

Oxymethylen-methyl-n-tetradecyl-keton (LH).

6 g Methyl-n-tetradecyl-keton e8) wurden mit 0,6 g Natrium und 3,0 g

Äthylformiat in trockenem Benzol in der Kälte versetzt und 1 Stunde

unter Feuchtigkeitsabschluß gekocht. Nach dem Zerlegen mit Eiswasser

trennte man die Benzolschicht ab, säuerte die wäßrige Schicht mit

30proz. Schwefelsäure an und extrahierte die Oxymethylen-Verbindungmit Äther. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels blieben 6,7 g Oxy-methylen-keton zurück, die man sofort weiterverarbeitete.

3-n-Tetradecyl-phenol (LIV).

Das Oxymethylen-methyl-n-tetradecyl-keton wurde ohne weitere

Reinigung mit 4,8 g Aceton-dicarbonsäure-diäthylester und 0,57 g Na¬

trium in abs. Alkohol kondensiert. Nach mehrtägigem Stehen bildete

sich ein gelber Niederschlag. Nach dem Zerlegen mit Eiswasser arbeitete

man das Reaktionsgemisch auf die übliche Weise auf und verseifte den

rohen Dicarbonsäure-ester, welcher sich wegen Zersetzung nicht destil¬

lieren ließ, 16 Stunden am Rückfluß mit methanolischem Kaliumhydro¬xyd. Nach dem Verdampfen des Methanols im Vakuum und Ansäuern

mit konz. Salzsäure fiel die rohe 3-n-Tetradecyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6) (LUI) in Form einer dunkelbraunen Masse aus. Sie wurde bei 250°

mit einem Überschuß von Chinolin decarboxyliert. Nach dem Entfernen

des letzteren mit 30proz. Schwefelsäure konnten beim Waschen mit

Natriumcarbonat-Lösung in den alkalischen Auszügen keine sauren

Anteile festgestellt werden. Nach dem Verdampfen des Äthers blieb das

dunkelbraune, zähflüssige Phenol zurück. Es wurde im Hochvakuum

destilliert, Sdp.0jlmm 135° bis 145°. Nach mehrmaliger Rektifikation er¬

hielt man ein zähes, leicht gelbes Öl, das nach einigem Stehen im Kühl¬

schrank kristallisierte. Zur Analyse wurde viermal in der Kälte aus

Petroläther umgelöst und zuletzt im Hochvakuum sublimiert, Smp. 43°

bis 44°.


C20H34O Ber. C 82,69 H 11,80%Gef. C 82,39 H 11,88%

') Ein über das Semicarbazon gereinigtes Präparat aus der Instilutsammlung.

40

Oxymethylen-methyl-n-pentadecyl-keton (LV).

46 g Methyl-n-pentadecyl-keton 69) wurden mit 4,2 g Natrium und

13,4 g Äthylformiat in trockenem Benzol versetzt, 2 Stunden unter

Feuchtigkeitsabschluß gekocht und wie gewöhnlich aufgearbeitet. Wegender starken Emulsionsbildung konnte die Oxymethylen-Verbindungnicht durch Ausziehen mit Natriumcarbonat-Lösung gereinigt werden.

3-n-PentadecyI-phenol-dicarbonsäure-(2,6) (LVII).

30 g Aceton-dicarbonsäure-diäthylester, das Natriumäthylat aus 3,2 g

Natrium und 40 g unreine Oxymethylen-Verbindung, welche noch das

unreagierte Keton enthielt, wurden unter Kühlung kondensiert. Nach

dem Zerlegen mit Eiswasser, Ansäuern mit 30proz. Schwefelsäure, nach-

herigem Aufnehmen in Äther und Verdampfen des Lösungsmittelswurde der 3-n-Pentadecyl-phenol-dicarbonsäure-(2,6)-diäthylester (LVI)in Methanol 16 Stunden mit 27 g, in wenig Wasser gelöstem, Kalium¬

hydroxyd verseift. Nach dem Verdampfen des Methanols und Ansäuern

mit konz. Salzsäure in der Kälte fiel die gelblich gefärbte Dicarbonsäure

aus; Ausbeute 35,7 g (64% d. Th.J. Zur Analyse wurde aus Eisessig um¬

kristallisiert, Smp. 133—134°.

3,560 mg Subst. gaben 9,095 mg C02 und 2,900 mg HaO

C28H3e05 Ber. C 70,37 H 9,25%

Gef. C 69,72 H 9,12%

3-n-Pentadecyl-phenol (LVIII).

Die Dicarbonsäure wurde in einem dreifachen Überschuß von Chino-

lin bei 250° decarboxyliert, wobei sie ziemlich stark schäumte. Die er¬

kaltete Lösung verdünnte man mit Äther, brachte das Chinolin mit 30-

proz. Schwefelsäure weg und wusch mehrere Male mit Natriumcarbonat-

Lösung. Die gewaschenen Ätherauszüge wurden verdampft, nach Zugabevon Benzol azeotropisch getrocknet und das rückständige Phenol im

Hochvakuum destilliert, Sdp.0f25nim 170° bis 180°, Ausbeute 17,4 g (64%d. Th.). Das Destillat erstarrte kristallin und wurde fünfmal aus Petrol-

äther bei niedriger Temperatur umgelöst. Die erhaltenen farblosen Na¬

deln wurden zur Analyse im Hochvakuum sublimiert, Smp. 50—51°70).


C21H3eO Ber. C 82,83 H 11,92%

Gef. C 82,68 H 11,80%

3-n-Pentadecyl-phenol-monocarbonsäure-(6) (LIX).

Aus den alkalischen (Natriumcarbonat-) Auszügen isolierte man durch

Ansäuren mit konz. Salzsäure die 3-n-Pentadecyl-phenol-monocarbon-

m) F. Krafft, B. 15, 1695 (1882).) H. J. Backer und N. H. Haack, Rec. 60, 661 (1941).

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säure-(6). Sie wurde zur Analyse einige Male aus Eisessig-Wasser, sowie

Eisessig umgelöst und zuletzt im Hochvakuum sublimiert, Smp. 96—97°.


C22H3603 Ber. C 75,81 H 10,41%Gef. C 75,76 H 10,48%

Oxymethylen-methyl-n-heptadecyl-keton (LX).

20 g Methyl-n-heptadecyl-keton71) setzte man mit der berechneten

Menge Natrium und getrocknetem Äthylformiat in trockenem Benzol um.

Nach der üblichen Aufarbeitung, wobei wegen der starken Emulsions¬

bildung die Oxymethylen-Verbindung nicht durch Ausziehen mit Na-

triumcarbonat-Lösung gereinigt werden konnte, erhielt man 19 g Roh¬

produkt.

3-n-Heptadecyl-phenol-dicarbonsäuTe-(2,6) (LXII).

1,5 g Natrium wurden mit abs. Alkohol in das Äthylat übergeführt,unter Kühlung 13 g Aceton-dicarbonsäure-diäthylester und darauf 19 g

Oxymethylen-methyl-n-heptadecyl-keton zugegeben. Es fiel beinahe so¬

fort ein dicker Niederschlag aus, den man nach mehrtägigem Stehen ab¬

saugte. Er erwies sich als identisch mit Methyl-n-heptadecyl-keton, mit

dem er keine Schmelzpunktserniedrigung zeigte. Das Filtrat wurde ver¬

dampft, mit Eiswasser zersetzt, mit 30proz. Schwefelsäure angesäuertund mit Äther ausgezogen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittelsblieben 14,8 g (49% d. Th.) des rohen 3-n-HeptadecyI-phenol-dicarbon-

säure-(2,6)-diäthylester (LXI) zurück.

Zur Verseifung kochte man den Ester 16 Stunden mit 5 g Kalium¬

hydroxyd in 100 cm3 Methanol am Rückfluß. Nach dem Verdampfendes Methanols im Vakuum und Ansäuern mit konz. Salzsäure bei

niedriger Temperatur fiel die Dicarbonsäure beinahe farblos aus, Aus¬

beute 10,8 g (83% d. Th.) (auf den Ester bezogen). Zur Analyse wurde

aus Eisessig umkristallisiert, Smp. 93—94°.


C25H40O5 Ber. C 71,39 H 9,59%Gef. C 71,01 H 9,67%

3-n-Heptadecyl-phenol (LXIII).

Die Dicarbonsäure wurde wie gewöhnlich mit einem Überschuß von

Chinolin bei 2ö0° decarboxyliert, wobei das Reaktionsgemisch stark

schäumte. Das erkaltete Produkt verdünnte man mit Äther und befreite

es von Chinolin durch Ausziehen mit 30proz. Schwefelsäure. Nach dem

Waschen mit Natriumcarbonat-Lösung und Wasser verdampfte man

71) F. Krafft, B. 15, 1695 (1882).

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den Äther und trocknete den Rückstand durch Destillation mit Benzol.

Das nach dem Abdestillieren des Benzols zurückgebliebene Phenol

wurde im Hochvakuum rektifiziert, Sdp. lmm194° bis 200", Ausbeute

3,6 g (40% d. Th.). Das Produkt erstarrte kristallin und wurde zur

Analyse viermal aus Petroläther bei niedriger Temperatur umgelöst und

zuletzt im Hochvakuum sublimiert, Smp. 41—42°72).

3,494 mg Subst. gaben 10,634 mg C02 und 3,791 mg HsO

C23H40O Ber. C 83,06 H 12,12%Gef. C 83,06 H 12,14%

Zusammenfassung.

Die Kondensation von /S-Dicarbonyl-Verbindungen mit Aceton-di-

carbonsäure-diäthylester wurde für die Synthese von 2-, 3- und 4-Oxy-diphenyl-Derivaten angewandt. Durch die Kondensation von substitu¬

ierten Oxymethylen-acetophenonen mit Aceton-dicarbonsäure-ester lie¬

ßen sich die substituierten 3-Oxy-diphenyle synthetisieren, wobei als

Zwischenprodukte die entsprechenden Oxy-diphenyl-dicarbonsäuren-(2,4)-ester und freien Säuren hergestellt worden waren. Analog wurden

vom Oxymethylen-phenyl-acetaldehyd und vom Oxymethylen-diphenyl-aceton ausgehend die entsprechenden 4-Oxy-diphenyl-Derivate herge¬stellt. Mit Oxymethylen-desoxy-benzoin dagegen fand keine Umsetzungstatt. Um ein 2-Oxy-diphenyl-Derivat zu synthetisieren, kondensierte

man a-Oxymethylen-cyclohexanon mit ^-Phenyl-acetessigester, wobei

über die entsprechenden Monocarbonsäure-ester und freie Carbonsäure

das 5-Phenyl-tetralol-(6) oder 6-Phenyl-tetralol-(7) entstand.

Durch Variieren der als Ausgangsmaterial dienenden Oxymethylen-methyl-alkyl-ketone wurden weiter durch Kondensation mit Aceton-di-

carbonsäure-diäthylester die folgenden Vertreter der homologen 3-n-

Alkyl-phenole hergestellt: N-Propyl-phenol, n-Heptyl-phenol, n-Octyl-phenol, n-Undecyl-phenol, n-Tridecyl-phenol, n-Tetradecyl-phenol, n-

Pentadecyl-phenol, n-Heptadecyl-phenol. Die Phenole, sowie die als

Zwischenprodukte erhaltenen Salicylsäuren zeigten eine bakteriosta-

tische und baktericide Wirksamkeit gegenüber Staphylococcus aureus

und M. tuberculosis.

72) H. J. Backer und N. H. Haack, Rec. 60, 678—88 (1941).

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Curriculum vitae

Am 15. September 1923 wurde ich in Basel geboren. Dort besuchte

ich die Primarschule und bis zu meiner Übersiedelung nach den USA.

das Humanistische Gymnasium. In den Vereinigten Staaten studierte ich

das folgende Jahr an der Clark School und dann acht Semester am

Dartmouth College in Hanover, N. H., von wo ich Anfang 1944 mit

einem B. A. graduierte. Von 1944—1946 tat ich Militärdienst in der U. S.

Navy. Nach meiner Rückkehr in die Schweiz studierte ich während des

Sommersemesters 1946 an der Universität Basel und schrieb mich im

September desselben Jahres an der Eidg. Techn. Hochschule ein, wo ich

im Laboratorium von Herrn Prof. Dr. L. Ruzicka unter der Leitungvon Herrn Prof. Dr. V. Prelog die Promotionsarbeit ausführte.

Zürich, März 1949.

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