Research Collection

Doctoral Thesis

Die Verwendung neuer Austausch-Adsorbentien auf Harzbasiszur Bestimmung und Gewinnung von Alkaloiden

Author(s): Furrer, Ferdinand

Publication Date: 1954

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000090773

Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted

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ETH Library

Prom. Nr. 2289

Die Verwendung neuer

Austausch-Adsorbentien auf

Harzbasis zur Bestimmung und

Gewinnung von Alkaloiden

- Von der

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

zur Erlangung

DER WÜRDE EINES DOKTORS DER

NATURWISSENSCHAFTEN

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT

vorgelegt von

FERDINAND FURRERDIPL. ING. CHEM.

von Schongau (Luzern)

Referent: Herr Prof. Dr. J. Büchi

Korreferent: Herr Prof. Dr. W. D. Treadwell

ZÜRICH 1954

Lucien Müller Söhne

Kappelergasse 11

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Die vorliegende Arbeit wurde am Pharma¬

zeutischen Institut der Eidg. Teohn. Hochschu¬

le ausgeführt.

Herrn Prof. Dr. J0 Büehi möchte ich an

dieser Stelle für die freundliche Ueberlossungdes Themas und die wertvollen Anregungen, so-

wio für das lebhafte Interesse, das er meiner

Arbeit stets entgegenbrachte, herzlich danken.

Im weiteren bin ioh Herrn Dr. U. Ao Corti

und seinem Nachfolger, Herrn Prof. Dr. 0 Jaag,Direktoren der Eidg. Anstalt für Wasserversor¬

gung , Abwasserreinigung und Gewasserschutz an

der E.T.H.,deren Entgegenkommen mir die Durch¬

führung der Arbeit ermöglichte, zu besonderem

Dank verpflichtet.

Inhalts-Uebersicht

ALLGEMEINER TEIL

Ao Einleitung 1

Bo Literaturübersieht 4

C. Problemstellung, Arbeitsplan 12

SPEZIELLER TEIL

A. Allgemeines über die Charakterisierung von

Ionenaustauschern und die Durchführung von

Ionenaustausoh-Tersuchen 14

lo Das Arbeiten mit Ionenaustauschern 14

2o Wahl der Ionenaustauscher 21

3e Charakterisierung der verwendeten

Austauscher 24

Bo Versuche mit Chinin-Hydroohlorid 29

1« Zweck der Versuche 29

26 Einzelheiten Über die Durchführungder Versuche 32

3. Erste orientierende Versuche mit

Chinin-Hydroohlorid bei verschiede¬

nen Aktivierungsformen der Kationen-

Austauscher 39

4o Bestimmung des für den Chinin-Aus¬

tausch optimalen Zerkleinerungsgra¬des der Austauscher 44

So Bestimmung der optimalen Kontaktzeit

zwischen Chinin-Hydroohlorid-Lösungund Kationen-Austauscher 47

v

6„ Austausch-Adsorption von Chinin aus

salzsauren wässerigen Chinin-Hydro-ohlorid-liösungen 50

7o Austauseh-Adsorption von Chinin aus

alkoholischen Chini'n-Hydroehlorid-Lösungen 53

8« Elution des adsorbierten Chinins vom

Austauscher 55

9o Zusaannenfassung 57

Go Die Bestimmung des Gesamtalkaloid-Gehaltes

von Drogon durch Kationen-Austausch 60

I« Vergleichende Uebersioht über die wich¬

tigsten Methoden zur Bestimmung des Ge-

samtalkaloid - Gehaltes von Extraotum

Cinohonae und Cortex Cinohonae 60

II« Die Bestimmung des Gesamtalkaloid Ge¬

haltes von Extraotum Cinohonae Pharm.

Helv. V duroh Kationen - Aus tauseh mit

Duolite C-10 65

1« Charakterisierung des Extraktes 65

20 Versuche 65

3„ Vorschrift für die Bestimmung des

Ge8amtaikaloid-Gehaltes von Extrao¬

tum Cinohonae Pharm. Helv. V 75

III. Die Bestimmung des Gesamtalkaloid-Ge-

haltes von Cortex Cinohonae Pharm.Helv.

V durch Kationen-Austausch mit Duolite

C-10 75

1. Charakterisierung der Droge 75

2o Versuche 75

3o Arbeitsvorsohrift für die Bestimmungdes Gesamtalkaloid-Gehaltes von Cor¬

tex Cinohonae Pharm. Helv. V 83

Do Die Gewinnung vonTotaquina durch Kationen-

Austausch 85

I* Tergleichende Uebersieht über die wich¬

tigsten Methoden zur Gewinnung von To-

taquina 85

IIo Versuche 87

Perkolations-Verfahren

1« Einleitung, Arbeitsplan 87

2o Charakterisierung der verwendeten

Drogen 90

3o Durchführung der Versuche 91

4» Versuchsergebnisse 96

5« Vorreinigung der Perkolate mit Farb-

adsorbern 124

6o Versuche grösseren Masstabes 141

Kontaktaustausoh-Verfahren

1. Einleitung, Arbeitsplan 145

2o Durchführung und Ergebnisse der Ver¬

suche 149

LITERATUR 163

ALLGEMEINER TEIL.

Ao Einleitung.

Die Verwendung von Alkaloidon als Heil- und Ge¬

nussmittel, als Gifte zur Schädlingsbekämpfung usw.

kann sehr weit zurück verfolgt werden, sodass auch

deren Gewinnung eine relativ alte Kunst ist. In der

technischen Literatur und vor allem in den Patentak¬

ten sind bis anhin zahllose Verfahren zur Gewinnungvon Alkaloiden beschrieben worden. Grösstenteils

handelt es sich dabei jedoch nicht um grundlegendneue Gewinnungsmethoden, sondern um Variationen

längst bekannter Grundverfahren. Die Gewinnung von

Alkaloiden basiert praktisch ausnahmslos auf der

Lösliohkeits-Charakteristik der Alkaloidbasen und

deren Salze, indem die meisten freien Alkaloidbasen

in organischen Lösungsmitteln leicht, in Wasser da¬

gegen schwer oder praktisch unlöslich sind, wogegensioh die Alkaloidsalze umgekehrt verhalten. Die ge¬

genwärtig gebräuchlichsten Verfahren zur Alkaloid-

gewinnung sind einerseits die Extraktion der Alka¬

loidbasen aus der alkalisch aufgeschlossenen Drogemit einem organischen Lösungsmittel und anderseits

die direkte Extraktion der Drogen mit verdünnten Mi¬

neralsäuron. Zur Bestimmung des Alkaloidgehaltesvon Drogen werden die Alknloide in analoger Weise

isolierte

Mit Wasser nicht mischbare organische Lösungs¬mittel wirken in hohem Masse selektiv lösend auf Al¬

kaloidbasen und eignen sich deshalb sehr gut zur

Trennung derselben von Eiweissen und Kohlehydraten.Vorgängig der Extraktion müssen jedoch die in der

- 2 -

Droge in Salzform (Tannate, Chinatannate etc.) ent¬

haltenen Alkaloido durch alkalischen Aufschluss in

die freie Basenform übergeführt werden. Durch Ver¬

dampfen des Lösungsmittels des Alkaloidextraktes

oder duroh Extraktion desselben mit einer Mineralsäu¬

re worden konzentrierte sekundäre Extrakte gewonnen,

aus denen die Alkaloidbasen durch alkalische Fällungisoliert werden können. Da mit Wasser nicht misch¬

bare Lösungsmittel eine feuchte Droge nur schlecht

durchdringen, muss dieselbe vor der Extraktion ge¬

trocknet wordene Der alkalische Aufschluss und das

Trocknen der aufgeschlossenen Droge können umgangen

werden durch Verwendung von Alkohol als Extraktions¬

mittel, da derselbe auch feuchte Gewebe rasch durch¬

dringt und sowohl Alkaloidbasen wie auch deren Salze

zu lösen vermag«, Anderseits besitzt er jedoch auch

ein grösseres Lösungsvermögen für nichtalkaloidische

Substanzen der Drogen, sodass die alkoholischen Ex¬

trakte im allgemeinen weniger rein sind als die mit

nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln gewonne¬

nen Auszüge.

Verdünnte Mineralsäuren sind ausgezeichnete Lö¬

sungsmittel für Alkaloidsalzoo Sie lösen aber auch

andere Pflanzenbestandteile gut, sodass ihr Anwen¬

dungsbereich oft duroh Schwierigkeiten bei der Tren¬

nung der Alkaloide von den mitextrahierten Begleit¬substanzen eingeengt wirdp Dazu kommt noch,dass in

vielen Drogen der Alkaloidgehalt unter 1% liegt,so¬dass bei der Säureextraktion nur verdünnte Alkaloid-

extrakte anfallen, aus welchen die Gewinnung der Al¬

kaloide sich unrentabel gestaltet. Bei Drogen mit

höheren Alkaloidgehalten (Chinarinde, Opium)gelingtes jedoch, relativ konzentrierte wässerige Säureex¬

trakte herzustellen, aus welchen die Alkaloidbasen

ohne Schwierigkeit durch alkalische Fällung isoliert

werden können0

Die Einbeziehung der Ionenaustauschtechnik in

den Gowinnungsprozess bietet nun die Möglichkeit,die Isolierung von Alkaloiden aus grossen Volumina

- 3 -

verdünnter wässeriger Lösungen trotz den obstehend

genannten Schwierigkeiten wirtschaftlich zu gestal-ten0 Die Alkaloide bilden nämlich in wässeriger Lö¬

sung vermöge ihres basischen Stickstoffatoms durch

Bindung eines Wasserstoffions (Hydroniura-Ion) grosse

Kationen» welche zum Ionenaustausch befähigt sind»

Ionenaustauscher stellen dreidimensionale lok-

kere Netzwerke mit einer riesigen inneren Oberflä¬

che dar, die durch dissoziierte Gruppen elektrisch

aufgeladen ist» Jedes Ionenaustauscherpartikel kann

demnach als Makro-Ion betrachtet werden, dessen Ge¬

rüst negative (Kationenaustauscher) oder positive(Anionenaustauscher) Ladungen trägt und zum Ladungs¬

ausgleich von einer äquivalenten Menge entgegenge¬setzt geladener Ionen umgeben ist, die im Idealfalle

rein elektrostatisch festgehalten werden. Die Ionen-

austauseh-Reaktion entspricht weitgehend der doppel¬ten Umsetzung oder Neutralisation zwischen niedermo¬

lekularen Elektrolyten; charakteristisch für den

lonenaustausch ist jedoch, dass eine der beteilig¬ten Ionenarten starr im Gerüst des Austauscherpar¬tikels fixiert ist0

Die Haftfestigkeit der verschiedenen Ionen am

Austauscher variiert sehr starke Für oinfache an¬

organische Ionen gilt in verdünnten wässerigen Lö¬

sungen und bei normalor Temperatur die lyotropeIonenroihc von Hofmeister (1, 2). Je höher ein Ion

geladen und je geringer es hydratisiert ist, desto

grösser ist seine Affinität zum Austauscher. Im Ge¬

gensatz zu den einfachen anorganischen Ionen nimmt

die Affinität zum Ionenaustauscher bei grossen or¬

ganischen Ionen mit zunehmendem Ionondurchmesser

zUo Diese Erscheinung ist auf die Wirkung von van

dor Waals*sehen Kräften zurüokzuführen, die an der

Bindung grosser Ionen mitwirken und die Coulomb'

Kräfte in ihrer Wirkung zurückdrängen (3).

Die Austauschgeschwindigkeit nimmt mit zuneh¬

mendem Ionendurchmesser ab. Bei grossen Kationen

- 4 -

spielt für den Austauschvorgang neben der Art der

polaren Austauschgruppen und der Aktivität der aus¬

zutauschenden Ionen noch die Morphologie des Austau¬

schers eine Rolle0 Es ist leicht verständlich, dass

die Poren des Netzwerkes auf grosse Ionen wie ein

Sieb wirken können« Dies konnte durch Untersuchun¬

gen an Tonen (4) und Kunstharzen (5) nachgewiesenwerdeno

Bo Literaturübersicht.

Die ersten Versuche zur Anwendung des Ionen¬

austausches in der Alkaloid-Chemie dienten vor al¬

lem dem Bestreben, die Alkaloido aus verdünnten Lö¬

sungen anzureichern und die Gewinnung dadurch wirt¬

schaftlicher zu gestalten«. Als erste schlugenLloyd (6) und Waldbott (7) die Verwendung von Mag¬nesiumsilikat vor0 Fink (8) versuchte die Adsorp¬tion von Alkaloiden aus wässerigen Cinehona-Extrak-

ten mit einer Mischung von Kaolin und Asbest0

Als erster studierte Unserer (9) die Adsorptionvon Chinin, Cinchonin und Stryohnin aus der wässeri¬

gen Lösung ihrer Chlorhydrate an einem synthetischenCalcium-Aluminosilikato Seine Untersuchungen wurden

jedoch durch einen gleichzeitig verlaufenden Aus¬

tausch von Wasserstoffionen, die sich durch Hydro¬lyse aus den angewendeten Salzen bildeten, beein -

flusst, weshalb seine Resultate nicht überzeugendsind.

Da Iononaustausch in erheblichem Masse nur dann

eintritt, wenn die Maschenweite dos Netzwerkes des

Austauschers grösser ist als der Ionendurchmesser

des Alkaloid-Kations, der grösste Durohmesser des

Chinin-Ions aber (berechnet mit Hilfe der von Pau¬

ling (10) angegebenen Bindungslängen zwischen den

einzelnen Atomen) beispielsweise ca. 15 A beträgt,sind die natürlichen und synthetischen Silikat-Aus¬

tauscher infolge ihrer im allgemeinen geringen Po-

- 5 -

rengrösse von nur S bis 5 X (11) wenig geeignet für

die Ionenaustausch-Adsorption der grossen Alkaloid-

Kationen. Deshalb blieben die Versuche zur Anwen¬

dung der Silikat-Austauscher auf die oben beschrie¬

benen Untersuchungen beschränkt. Die Entwicklungder Ionenaustauscher auf Kohle- und Kunstharz-Basis

gab neuen Aufschwung, wobei wieder die präparativeAnwendung den Anfang machte. Die sulfonierten Koh¬

len sind mit ihren grossen Porendurchmessern und dem

beträchtlichen Quellungsvermögen für die Austausch-

Adsorption von grossen Kationen sehr gut geeignet.Als Nachteil ist dagegen zu bewerten, dass sie ver¬

schiedene saure Gruppen enthalten, sodass ihre Aus¬

tausch-Kapazität pH-abhängig ist (12).

Als erste begannen Nachod (13) und Applezweig

(14, 15) mit Versuchen, organische Ionenaustauscher

in den Gewinnungsprozess einzuschalten. Nach Apple¬

zweig (14:, 15) bestehen drei Möglichkeiten zur An¬

wendung der Ionenaustauscher bei der Gewinnung von

Cinohona-Alkaloiden, nämlich:

a) Gewinnung von Alkaloiden aus den Mutterlaugendes sauren Extraktes, nachdem der Grossteil du roh

alkalische Fällung gewonnen ist,

b) Reinigung der durch alkalische Fällung erhalte¬

nen rohen Cinchona-Alkaloide,

o) Einschalten der Ionenaustauscher in den Säure-

kreislauf bei der Extraktion der Alkaloide aus

der Rinde.

Als Austauscher verwendete Applezweig (14) bei sei¬

nen orientierenden Versuchen den sulfonierten Kohle-

austauscher Zeo-Karb und als repräsentatives Alka¬

loid Chinin in l&ger schwefelsaurer Lösung. Die

nutzbare Kapazität wurde zu 35 - 40 mg Chinin/cm3Austau&cher bestimmt, entsprechend ca. 20% der tota¬

len Austausch-Kapazität von Zeo-Karb. Die Elution

des Chinins vom Austauscher gelang mit ammoniakali-

8chem Alkohol als kombiniertem Regenerations- und

Elutionsmittel praktisch quantitativ. Ferner gelang

- 6 -

es Applezweig (14), aus rohem Totaquina ein weisses

kristallisiertes Alkaloidpräparat mit 94$ Alkaloid

und 100#iger Löslichkeit in Säure und Chloroform her-

zustelleno Gleiche Erfolge wurden mit Atropin, Soo-

polamin und Morphin erzielt (16).

Die Untersuchungen von Applezweig und Ronzone

(17) an einer technischen Versuchsanlage bewiesen

die Möglichkeit, die Ionenaustauscher direkt in den

Säure-Extraktionsprozess einzuschalten,, Als Ionen¬

austauscher wurde wieder Zeo-Karb in der Wasserstoff-

Form verwendet. Als Extraktionsmittel diente eine

0,1 n-Schwefelsäure,, Die aus dem Perkolator abflies¬

sende alkaloidhaltige Säure passierte eine Ionenaus¬

tauschersäule, welche das Alkaloid aufnahm und die

freie Säure zurückbildete,welche dann in den Porko¬

lator zurückgeleitet wurde» Zur Regeneration des

Austauschers wurde dieser zuerst mit 0,5 n-Natron-

lauge behandelt, welche einerseits das Alkaloid als

Base vom Austauscher weglöste und auf der Austau¬

scheroberfläche niederschlug,anderseits einen Gross¬

teil der mitadsorbierten gefärbten Begleitstoffeentfernte« Nachfolgend wurde das Alkaloid mit Alko¬

hol aus der Säule herausgelöst. Mittels dieses Ar¬

beitsverfahrens gelang es, über 90 % des Alkaloides

aus der angewendeten Rinde zu gewinnen. Die Entfer¬

nung des Alkaloides vom Austauscher war praktisch

vollständige Dasselbe Arbeitsverfahren wurde mit

gleichem Erfolg von Applezweig (18) zur Gewinnungvon Atropin aus Datura stramonium und von Sussman»

Mind1er und Wood (19) zur Gewinnung von Scopolamin.aus der gleichen Pflanzengattung verwendet. Vota

und Yufera(20. 21) berichten über die Anwendung von

Ionenaustauschern zur Gewinnung von Alkaloiden aus

Atropa belladonna.

In Anlehnung an die Gewinnung von Alkaloiden

mit Hilfe von Ionenaustauschern schlugen Tiger und

Dean (22) vor, mit Nikotin beladene pulverisierteAustauschmasse als festes Insektizid zu verwenden.

Eine Anlage zur Gewinnung von Nikotin aus der

- 7 -

Abluft einer Tabak-Trocknungsanlage wird von Kings¬

buryt Mindler und Gilwood (23) beschrieben. Die Ab¬

luft wird in einein »Vnschturm nikotinfrei gewaschenund das Waschwasser durch eine Ionenaustauschersäu-

le mit Zeo-Karb-Wasserstoffharz geleitet. Die nutz¬

bare Kapazität von Zeo-Karb für Nikotin beträgt, jenach dem Nikotingehalt des Wasohwassers,60 - 110 mg

Nikotin/cm^ Austauscher, entsprechend einer Ausnut¬

zung der totalen Austausch-Kapazität von 37 - 68/S »

Die Gewinnung des Nikotins vom Austauscher erfolgtemit Ammoniak in alkoholischer Lösung,,

Da grosse Kationen durch die van der Waals '

sehen Kräfte sehr stark gebunden werden (3), lassen

sich die Alkaloide mit den für anorganische Ionen üb¬

lichen Methoden nur sehr schwer und unvollständigvon der Austauschermatrix wieder ablösen (24), wes¬

halb bei allen vorstehend beschriebenen Versuchen

für die Elution der Alkaloide eine spezielle Tech¬

nik ausgearbeitet wurde (19): Regenerationsmittelist ein Alkali, welches das Alkaloid in Form seiner

Base von dor Bindung mit dem Austauscher befreit.In¬

folge ihrer geringen Löslichkeit bleibt die Alka-

loidbase jedoch in den Poren des Austauschers zu -

rück» Sie wird naoh dem Auswaschen des Alkalis in

einom zweiten Schritt mit einem spezifischen Lösungs¬mittel herausgelöste Durch Verwendung eines alkali¬

schen organischen Lösungsmittels (ammoniakalischerWeingeist) gelingt es, die beiden Schritte in einen

einzigen zu vereinigen»

Nachdem einerseits die vorstehend beschriebenen

Vorsuche deutlich die Vorteile der Einschaltung von

Ionenaustauschern in den Alkaloid-Gewinnungsprozessgezeigt hatten und anderseits in der gleichen Zeit

die Herstellung von Kunstharz- Austauschern auf der

Basis der Phenol-Formaldehyd-und Polystyrol-Konden¬sation ein bedeutendes Ausmass angenommen hatte,

ging die Entwicklung dahin, die bisher verwendeten

Kohleaustauscher durch Kunstharz-Austauscher mit

spezifischen Eigenschaften zu ersetzen.»

- 8 -

Da stark saure Austauscher eine spezielle Rege¬

nerationstechnik notwendig machen» schlugen Winters

und Kunin (25) die Verwendung von Karboxyl-Austau -

schern (Amberlite IRC-50) vor« Die Alkaloide sollen

von diesen mit nahezu der stöchiometrischen Säuremen¬

ge abgelöst werden können» Die Säure-Base-Charakte¬

ristik der Karboxylgruppe erfordert im Gegensatz zu

den Sulfosäure-Austauschern eine Anpassung des Aus¬

tauschers an die Zustandsform der zu behandelnden Al-

kaloidlösungo Liegt das Alkaloid in der Salzform voç

so ist auch der Austauscher in der Salzform anzuwen¬

den, liegt dagegen das Alkaloid als Base vor, so ist

die Säureform des Austauschers zu verwenden«. Für

schwache Basen (pKB 10) wird die Adsorption in jedemFalle vernachlässigbar klein0 Ein Karboxylsäure-Aus-

tau8cher kann deshalb zur Trennung von schwaoh basi¬

schen Alkaloiden (Strychnin,Koffein) von stärker ba¬

sischen (Chinin, Brucin, Nikotin) verwendet werden

(5, 26)o Segal. Miller und Morton (27) haben auf der

Säureempfindlichkeit von Verbindungen eines ungifti¬

gen Alkaloides mit den schwach sauren Kationenaustau¬

schern Amberlite IRC-SD oder Amberlite XE-96 eine Me¬

thode zum Nachweis von Magensäure aufgebaut. Als

nicht toxisches Alkaloid verwendeten sie Chinin, da

dieses in Blut,Urin und Speichel leicht nachgewiesen

werden kann. Sobald der pH-Wert des Magensaftes un¬

ter S sinkt,deh. freie Salzsäure vorhanden ist, wird

das Chinin vom Austauscher abgelöst und erseheint

schon binnen ca. 2 Stunden im Urin.

Mukherjee & Mitarb,(28. 29) berichten über die

Adsorption von Chinin aus 0>1 n-sohwefelsaurer Lösung

an Zeo-Karb, Amberlite IR-100 und Ionac C-284 in der

Wasserstoff-Form. Die höchsten Austauschleistungen

ergab sowohl in Schüttel-, wie auch in Kolonnen-Ver¬

suchen Ionac C-284. Dieses Harz erwies sich jedochals nicht alkalibeständig, indem es bei der alkali¬

schen Blution weich wurde und ein undurchlässiges Gel

bildeteoDie nächstbesten Adsorptions-Ergebnisse wur¬

den für Zeo-Karb erhalten,das zudem alkalibeständig

war. Huyok (30) untersuchte die Adsorption von Ephe-

- 9 -

drin aus alkoholischer Lösung an Dowex 50 (Sulfosäu-re-Polystyrol-Austauscher) und Amberlite IRC-dO (Kar-boxylsäure-Austauscher) und fand, bei beiden Harzen

Austausohveraögen.Die Austausch-Adsorption von Atro-

pin an Anionen- und Kationen-Austauschern wurde von

Sullivan und Martin (31) geprüft. Am Beispiel des

Atropinsulfates studierten sie die Entfernung dieses

und ähnlicher Alkaloide aus dem Magen- und Darmin¬

halt, wodurch die akute Toxizität reduziert werden

kann0 Ferner sehlugen sie vor (32),einen mit Atropinbeladenen, durch Kondensation von Phenol und Formal¬

dehyd mit einem Alken-Polyamin hergestellten Anionen-

austauscher als Therapeutikum zu verwenden« Mclntodi.Kelsey & Geiling (33) verwendeten die Ionenaus tausch-

Methode zur Isolierung von radioaktivem Morphin und

verwandten Alkaloiden. Setzt man Papaver somniferum

während 21Tagen einer Atmosphäre von C1402 und einer

Liehtintensitat von 200 Normallampen aus,so wird das

C1* in das Morphin-Molekül eingelagerte Zur Isolie¬

rung wird das Morphin mit dem C14: aus 50 Jßiger irein-

geistiger Lösung an Permutit adsorbiert und dann mit

einem Lösungsmittel mit einer Ionisations-Konstante

über 7,4 x 10~7 eluiert»

Ueber den Austausch organischer Kationen wurden

bis anhin nur vereinzelte quantitative Verteilungs¬studien durchgeführt,trotzdem solche im Hinblick auf

die Trennung von Alkaloiden, Vitaminen und basischen

Aminosäuren von praktischem Interesse wären, Herr

(24) verwendete die Freundlich'sehe Adsorptions-Iso-therme um den Austausch von Thiamin mit der Konzen¬

tration der Lösung in Beziehung zu setzen« Kressman

und Kitchener (3) untersuchten im Rahmen ihrer Stu¬

dien über das Gleichgewicht zwischen grossen organi¬schen Kationen uni der Ammonium-Form eines Phenolsul-

fosäure-Harzes auch das Vorhalten von Chinin-Hydro-ohlorid und fanden,dass in ihrem Falle das Gleichge¬wicht infolge zu geringer Poronweite des Harzes auch

nach zwanzigwöchiger Kontaktdauer nicht erreicht wur-

de0 Von Saunders und Srivastara (34) durchgeführteGleichgewichts- und Kolonnen-Versuche warem dem Stu-

- 10 -

dium der Adsorptions-Kinetik von Chinin aus alkoho¬

lischer Lösung am Karboxylsäure-Austauscher Amborli-

te IRC-50 in der Säureform gewidmet.Die Versuche er-

gaben,dass sich der Austausch nur sehr langsam voll¬

zieht - der Gleichgewichtszustand wurde frühestens

nach 120-stündiger Kontaktzeit erreicht - und dass

die totale Austausch-Kapazität des Harzes unter gün¬stigsten Bedingungen nur zu ea0 20 % ausgenutzt wer¬

den kanno

Die Verwendung von Ionenaustauschern zur analyti¬schen' Bestimmung von Alkaloiden nahm ihren Anfangerst mit der Entwicklung der synthetischen Austau¬

schenAls erster verwendete Oberst (35) einen Permu-

tit zur Bestimmung von Morphin im Harn von Morphin-Süchtigen» Zur ohromatogçaphischen Trennung von Mor¬

phin, Heroin, Codein und Barbituriaten verwendeten

Stolman und Stewart (36) das synthetische Magnesium¬silikat Florisilo Das gleiche Adsorbens eignet sich

nach Lasslo und Webster (37) auch zur Bestimmung von

Emetin»Die Rinde wird in ammoniakalischer Aufschwem¬

mung ausgeäthert, die Aetherlösung mit Schwefelsäure

versetzt und der Aether vollständig verdampft» Die

schwefelsaure Emetinlösung wird filtriert und dann

durch eine Florisil - Säule passiert, wodurch eine

weitgehende Abtrennung des Emetins von den aus der

Rinde mitextrahierten gefärbten Begleitstoffe er¬

reicht wirdo Das am Florisil adsorbierte Alkaloid

wird mit einer alkoholischen 10 /oigen Ammoniaklösungeluiertp das Lösungsmittel zur Trockne verdampft und

das Alkaloid titrimetrisch bestimmt» Die Verfasser

prüften neben dem ausgewählten Magnesiums!likat-Ad-sorbens noch die Kationen-Austauscher Amberlite IR-

100 und Zeo-Karbe Beide waren unbrauchbar, da sie ge¬

genüber dem alkalischen organischen Lösungsmittelnicht beständig waren und gefärbte Eluate ergaben«Vergleichende Untersuchungen zwischen der Methode der

U.SoPo XIII und der Adsorptions-Methode ergaben voll¬

kommene Uebereinstimmung der Resultate» Das gleicheArbeitsverfahren,ebenfalls unter Verwendung von Flo¬

risil,wurde von Mendez (38) zur Bestimmung von Hydm-

- 11 -

stin aus Hydrastis canadensis angewendet.

Fahrend bei den vorstehend beschriebenen Metho¬

den das Alkaloid zur Abtrennung von den Begleitstof¬fen an einem Kationenaustauscher adsorbiert und an¬

schliessend als Base eluiert wird, entwickelten Jinr

dra und Pohorsky (39, 40, 4:1) eine Methode, bei wel¬

cher das Alkaloidsalz in alkoholischer Lösung durch

den Anionenaustauscher Amberlite IR-4B filtriert

wird.Der Austauscher spaltet das Alkaloidsalz in die

Base und die freie Säure und bindet die letztere ad-

sorptiVo Im Filtrat erscheint die freie Alkaloidbase,welche potentiometrisch titriert wird. Die Methode

eignet sich sehr gut für relativ reine Alkaloidsalz-

Lösungeno In stark verunreinigten Alkaloidlösungenkönnen dagegen bei direkter Bestimmung der Alkaloide,ohne vorhergehende Entfernung der mitextrahierten Be-

gleitsubstanzen, höhere, teilweise sogar mehrfache

Werte erhalten werden,. Dies wird verursacht einer¬

seits durch die Gegenwart von Aminen in der Droge,welche ebenfalls titriert werden, anderseits durch

die teilweise Spaltung von Mineralsalzen, die in der

Droge enthalten sein können. Bei einigen Alkaloidsal-

zen (z.B. Ephedrin-Hydrochlorid, Cotarnin-Hydrochlo-rid) reichte dagegen das Salzspaltungsvermögen des

schwach basischen Anionenaustanschers Amberlite IR-4B

nicht aus, um sie vollständig zu spalten, sodass zu

niedrige Resultate erhalten wurden. Für eine ganze

Reihe von Alkaloidsalzen wurden Standard-Methoden für

die Bestimmung mit Amberlite IR-4B ausgearbeitet.D'Ans und Mitarb. (42) verwendeten für die gleicheBesticunungs-Methode an Stelle eines schwach basischon

Anionennustauschers das stark basische Austauschharz

Permutit ES* Sie fanden in Testversuchon mit reinen

Alkaloidsalzen wesentlich genauere Resultate als mit

dem schwach basischen Amberlite IR-4B0 Der Alkaloid-

gehalt galenischor Zubereitungen,z.B. von Tinkturen,konnte ebenfalls mit Erfolg bestimmt werden.

- 12

C. Problemstellung» Arbeitsplan.

Aus den in der Literaturübersieht zusammenge¬

stellten Veröffentlichungen folgt, dass sieh die Me¬

thode des Ionenaus tauschs zur Gewinnung und Aufarbei¬

tung von Alkaloiden durchaus eignet. Die Alkaloide

bilden in wässeriger Lösung für den Ionenaustausch

geeignete Kationen, die jedoch infolge ihrer Grösse

an den Aufbau des Austauschore gewisse AnforderungenstellenoDie in neuerer Zeit in den Handel gebrachten

Spezialharze für den Austausch grosser Kationen rük-

ken das Problem der Anwendung des Ionenaustausches

im Gebiet der Alkaloidchomie in den Vordergrund. Ge¬

eignet wäre der Ionenaustausch vor allem:

a) für den Aufbau von Mothoden zur Alkaloidbestim-

mung,

b) für die Gewinnung von Alkaloiden aus Drogen und

deron Aufarbeitung zu Arzneidrogen - Präparatenund Zubereitungen mit isolierten Wirkstoffgrup-pen von Alkaloiddrogen»

Gemäss dem dieser Arbeit zu Grunde liegendenLeitgedanken sollten sich die Untersuchungen wonigermit der Anwendung des Ionenaustauschs zur Bestimmungund Gewinnung der Alkaloide einer bestimmten Drogebefassen;die mit einer Droge erhaltenen Befunde soll¬

ten vielmehr als allgemeine Grundlagen für die Anwen¬

dung des Ionenaustausches in der Alkaloidchemie die¬

nen. Es handelte sich somit darum; die Versuche mit

einer Droge durchzuführen, für welche die Alkaloid-

Bestimmungs- und Gewinnungs-Methoden von denjenigenanderer Alkaloiddrogen nicht allzu stark abweichen

und deren Verhalten bei der Bestimmung und Gewinnungder Alkaloide möglichst weitgehend bekannt isto Wei¬

terhin musste die Droge in grösserer Menge solche 1h-

haltstoffe enthalten, die sich mit einem analytischeinwandfreien Verfahren mit hinlänglicher Genauigkeitbestimmen lassen. Die Wahl fiel auf die offizielle

Chinarinde, da diese den gestellten Anforderungen

- 13 -

sehr gut entsprechen dürfte. Die Hauptbestandteileder Chinarinde sind wohlbekannte Alkaloide, für die

eine genaue und einfache Bestiramungs-Methode in der

Pharm,, Helv» V existiert. Als weiterer Vorteil der

Chinarinde ist zu nennen, dass sowohl sie, wie auch

der China-Trockenextrakt und die einzelnen China-Al-

kaloide im Handel in guter und einheitlicher Quali¬tät erhältlich sind«

Als Ausgangspunkt für weitere Untersuchungenstellte sich als erste Aufgabe, einige ausgewählte,in letzter Zeit neu entwickelte synthetische Katio¬

nenaustauscher am Beispiel des Chinin-Hydrochloridesauf ihr Verhalten gegen die China-Alkaloide näher zu

prüfen»

Auf Grund der Ergebnisse der mit dem Chinin-Hy-drochlorid durchgeführten Testversuche wurde im fol¬

genden dann die Möglichkeit einer Anwendung des

Ionenaus tausches

a) zur quantitativen Bestimmung der China-Gesamtal-

kaloide von Drogen (Extrakt, Rinde),

b) zur Herstellung von China-Gesamtalkaloid-Präparct-ten (Totaquina)

untersucht»

- 14 -

SPEZIELLER TEIL.

A» Allgemeines über die Charakterisierung von Ionen¬

austauschern und die Durchführung von Ionenaus¬

tausch-Versuchen 0

lo D5E_èuË2-*S5_5îiî Ionenaus tauschern»

Ionenaustausch-Reaktionen können nach zwei ver¬

schiedenen Methoden studiert werden. Nach einer er¬

sten Technik wird der Ionenaustauscher portionenwei¬se sukzessive mit der Gesamtmenge der zu behandeln¬

den Elektrolytlösung in Kontakt gebracht» Die Tren¬

nung der zwei Phasen erfolgt durch Filtrieren,Dekan-

tieren, Zentrifugieren oder ein ähnliches Verfahren

("Batchwise Operation")„ Das zweite Verfahren arbei¬

tet mit der Austauschersäule, in welche die Gesamt¬

menge des Ionenaustauschers eingefüllt und dann von

der zu behandelnden Elektrolytlösung durchflössen

wird ("Columnar Operation")» Die Wahl der Methode

wird im wesentlichen durch die Natur der in Fragestehenden Austausch-Reaktion bestimmt. Die Kolonnen-

Methode ist im allgemeinen gebräuchlicher, da einer¬

seits pro Zeiteinheit grössere Flüssigkeitsvoluminabehandelt werden können und da anderseits die Regene¬rations-Lösungen bedeutend besser ausgenützt werden,,

Die Teclinik des wiederholten Schütteins mit frischem

Ionenaustauscher wird im allgemeinen nur in Spezial¬fällen angewendet,z„Bo wenn während der Austausch-

- 15 -

Reaktion ein bestimmter pH-Wert eingehalten werden

soll oder trenn die zu behandelnde Lösung zu viskos

ist, um unter normalen Druckverhältnissen durch eine

Kolonne zu fliessen.

a) "Batchwise Operation".

Die "batchwise operation" ist die einfachste

Technik der Anwendung von Ionenaus tauschern,, Sie be¬

steht darin,dass die Gesamtmenge der zu behandelnden

Elektrolytlösung in einem Mischgefäss mit dem Ionen¬

austauscher versetzt und einige Zeit in Kontakt ge¬

halten wird,worauf dann die beiden Phasen wieder ge¬

trennt werdenoDas Ausmass des mit dieser Methode er¬

reichbaren Austausches kann für ein gegebenes Reak¬

tionssystem aus der Gleichgewichtskonstante der Aus¬

tauschreaktion berechnet worden« Je ungünstiger das

Gleichgewicht liegt, umso grösser ist die Zahl der

zur Erreichung eines bestimmten Austausches notwen¬

digen Zyklen. Die "batchwise operation" wird in der

Praxis nur dann angewendet, wenn das Gleichgewichtder Austausch - Reaktion sehr günstig liegt und die

Durchführung der Kolonnen-Technik grosse Schwierig¬keiten bietet« Zur Regeneration wird das von der zu

behandelnden Elektrolytlösung abgetrennte, in seiner

Kapazität erschöpfte Austauschharz im allgemeinen in

eine Kolonne eingefüllt» Regeneration nach der

"batch" - Technik ist vom Standpunkt des Regenerier¬mittel- und Spülwasservorbrauches aus unrentabel«

b) "Columnar Operation"»

Austauschprozesse stellen im allgemeinen Gleich¬

gewichtsprozesse dar,weshalb mit der "batch"-Technik

kein vollständiger Reaktionsablauf erreicht werden

kann, da die Reaktion nach Erreichung des Gleichge¬wichtszustandes zum Stillstand kommt. Da bei der Ko¬

lonnen - Technik kontinuierlich einerseits frische

Elektrolyt-Losung mit den bereits weitgehend belade-

nen oberen Austausoherschichten und anderseits be¬

reits weitgehend ausgetauschte Elektrolyt-Lösung mit

den frisch regenerierten unteren Austauschersohichten

- 16 -

der Kolonne in Kontakt kommt, ist die Kolonnen-Tech¬

nik geeignet, Austausch - Reaktionen praktisch voll-

standig zu gestalten und die Austausch-Kapazität des

Austauschers weitgehend auszunützen»

Da für Ionenaustausch-Prozesse die Kolonnen-Me¬

thode das gebräuchlichste Arbeitsverfahren ist und

da bei der vorliegenden Arbeit vorwiegend diese Me¬

thode zur Anwendung kam, soll im folgenden auf die

Einzelheiten dieser Methode etwas näher eingetretenwerden, Vorgängig der Beschreibung der Kolonnen-Me¬

thode ist es jedoch notwendig,einige in der Ionenaus¬

tausch-Praxis allgemein gebräuchliche Begriffe zu de¬

finieren«.

C0 = Konzentration der austauschbaren Ionen

in der Ausgangslösung«

G = Konzentration der austauschbaren Ionen

nach dem Ionenaustauscho

Austausch-Isotherme (concentration history) »

Graphische Darstellung des Verhältnis¬

ses C/C0 gegen die Zeit, das Volumen

der Elektrolyt-Lösung oder die Milli-

Aequivalente austauschbarer Ionen0

Durchbruch (leakage) » Prozentualer Anteil der

durch die Kolonne durchbrechenden aus¬

tauschbaren Ionen (= C/C0 x 100)„

Regenerationsmittel - Einsatz (regeneration le¬

vel) = Pro Volumeneinheit des Austau¬

schers verwendete Regenerationsmittel-

Menge0

Durchbruchs - Kapazität (break-through capaci¬ty) = Nutzbare Kapazität bis zum Durch¬

brach der austauschbaren Ionen bei ei¬

nem bestimmten Regenerationsmittel-Einsatz»

Gesamt-Kapazität (totalcolumn capacity) = Ka¬

pazität einer Austauschersäule bei voll-

- 17 -

ständiger Ausnutzung der Austausch-Ka¬

pazität, de ho bei Betrieb der Kolonne

bis C/C0 « 1«,

Spezifischer Regenerationsraittel-Verbrauoh (ef¬ficiency) =

Regenerationsmi ttolvorbrauch

Durchbruchs-Kapazi tat

Leistungskurve (loading curve) = Durchbruchs-

Kapazi tat als Funktion der Regenera¬tions^ ttel-Menge«

Um die Leistungsfähigkeit einer Austauschersäu¬

le darzustellen, wird das Verhältnis C/0o gegen die

Zeit, das Volumen der durch die Kolonne geflossenen

Lösung oder gegen die Milli-Aequivalento durchgehen¬der Stoffe ausgewertet und als Austausch - Isotherme

dargestellt. Die Austausch-Isotherme (C/C0) und die

Durchbruchskapazität einer Kolonne sind im wesentli¬

chen abhängig von der Regenerationsmittel-Menge, der

Natur des Gleichgewichtes, der Durchf luss-Gesehwin-

digkeit, der Elektrolyt-Konzentration,der Schütthöhe

des Austauschers und dessen PartikelgrösBe.

Bei Kolonnen-Studien wird der Austauscher in ei¬

ne vertikale Kolonne eingefüllt, welche von der zu

behandelnden Lösung durchströmt wird. Wenn eine be¬

stimmte Menge der austauschbaren Stoffe aus der auf¬

gegossenen Lösung adsorbiert ist, beginnt diese Sub¬

stanz im Abfluss zu erscheinen (Durchbruch). Die

nutzbare Austausch-Kapazität des Austausohers ist in

diesem Zeitpunkt erschöpft und derselbe muss regene¬

riert werden. Nach der Regeneration kann der Austau¬

scher für einen weiteren Zyklus verwendet werden.

Versuchs-Kolonnen;

Als Versuchs-Kolonnen werden im Laboratorium vorwie¬

gend Glasrohre verwendet. Für grössere Versuche sind

Kolonnen von 2,5-5 em Durchmesser und 120-150 cm zy¬lindrischer Höhe am gebräuchlichsten« Die Schütthöhe

des Ionenaustauschers soll in solchen Kolonnen min-

- 18 -

destens 40 cm betragen (43, 44)0 Wenn von der zu ad¬

sorbierenden Substanz nur geringe Mengen verfügbar

sind, so können auch sehr kleine Kolonnen mit nur

2-25 cur* Austauscher verwendet werden«, Die mit sol¬

chen Kolonnen erhaltenen Resultate sind durchaus ver¬

gleichbar mit don in grossen Kolonnen erhaltenen Be-

fundeo sofern sämtliche Betriebsdaten dem geringenMassevolumen angepasst werden (44,45)„ Bei Kolonnen-

Versuchen, insbesondere bei solchen mit kleinen Ko¬

lonnen*, ist es sehr wichtig, dass die Kolonne genau

lotrecht steht und dass die auf die Kolonne gegosse¬

ne Flüssigkeit über den ganzen Querschnitt der Kolon¬

ne gleichmässig verteilt wird und die Kolonne gleich-

massig durchströmt« In dieser Hinsicht kommt der Kon¬

struktion der Auflageflache am Boden der Kolonne be¬

sondere Bedeutung zu; (44)«,

Vorbereitung der Austauscher vor dem Einfüllon in

die Kolonne:

Frische Ionenaustauscher sollen vor dem Einfüllen in

die Kolonne zur Quellung in einem Becherglas mit Was¬

ser aufgeschwemmt und zur Verhinderung des Zusam¬

menballens öfters aufgerührt werden» Die Quellungs¬dauer beträgt bei Kunstharz-Austauschern mindestens

30-40 Minuten, wenn möglich soll sie länger ausge¬

dehnt werden (45)„ Nach dem Quellen wird der Austau¬

scher mit Wasser in die Kolonne eingeschwemrato

Rückspulen;

Im handelsüblichen Zustand enthält jeder frische Aus¬

tauscher eine geringe Menge sehr feinkörniger Antei¬

le, welche entfernt werden müssen, da sie den Durch-

fluss-Widerstand einer Kolonne beträchtlich erhöhen«.

Zu diesem Zwecke wird der Ionenaustauscher nach dem

Einfüllen in die Kolonne mit Wasser rückgespült (Was¬serstrom von unten nach oben). Die Rückspül-Geschwin-digkeit soll so gross sein,dass sich die Austauscher¬

säule um 50-70 % ihrer ursprünglichen Höhe ausdehnt

(43, 44)o Das Rückspulen muss so lange fortgesetztwerden, bis bei der genannten Ausdehnung der Austau¬

scher-Säule keine Partikel mehr ausgeschwemmt werden«.

- 19 -

Bei richtigem Rückspulen sind die Austauseher-Parti-

kel der ganzen SUule frei in der Schwebe» Durch die

aufsteigende Wasserbawegung werden die Austauscher¬

teilehen nach der Grösse klassifiziert, die grosstenPartikel bleiben in den untersten Schichten der Säu¬

le, fahrend die kleinsten Partikel nach oben geför¬dert werden,. Diese Klassifizierung verbessert die

Operations-Charakteristik der KolonnOo Das Rückspü¬

len muss nach jedem Erschöpfungs-Zyklus wiederholt

wordene

Bestimmung des Austauscher-Volumens in der Kolonne:

Das Austauscher-Volumen,auf welches die mit der Ter-

suohskolonne bestimmten Kapazitätswerte bezogen wer¬

den, soll nach dem Rückspülen gemessen werden«, Ver¬

suche haben ergeben,dass reproduzierbare Volumenwer¬

te nur dann erhalten werden können,wenn vor der Mes¬

sung der Schütthöhe der Austauseher, der Wasserspie¬

gel über der Austauschersäule nach dem Rückspülen mit

einer bestimmten Geschwindigkeit bis' auf einen be¬

stimmten Wort (2-3 cm) über der Masse-Oberfläche ab¬

gesenkt wird» Bevor mit dem Absenken dos Wasserspie¬

gels begonnen wird, soll jedoch die durch das Rück¬

spülen in Schwebe gebrachte Austauscher-Masse voll¬

ständig abgesetzt sein,. Die Absenk-Geschwindigkeitdarf nicht beliebig gewählt werden«. Zu sohnclles Ab¬

senken vorursacht ein zu starkos Zusammenpressen des

Harzes» Am günstigsten ist nach den Angaben der Rohm

& Haas Co„(45) eine Geschwindigkeit von 0,25 oErVMin& on0 Austauscher, während in den von der American

Water Works Association herausgegebenen Normen für

die Prüfung von Kationen-Aus tauschorn (44) eine Ab¬

senk-Geschwindigkeit von 12 cm/Min bei einer Schütt¬

höhe des Austauschers von 76 cm vorgeschrieben wird«,

Beim Absenken muss darauf geachtet werden, dass das

Austauscherbott nicht trocken läuft, da sich daduroh

im Bett Luftblasen bilden würden,was den Kontakt der

anschliessend auf die Kolonne gegossenen Regenerier-und Beladungslösungen mit dem Austauschor beeinträch¬

tigen wurde«, Es ist vielmohr ratsam, über der Masse-

oberflache ständig ein kleines Flüssigkeits-Volumen

- 20

zu haben, damit beim Aufgiessen von Lösungen der

Flüssigkeits-Strahl gebrochen wird, sodass die ober¬

ste Austausehersehieht nicht ständig aufgewirbeltwirdo Sollte das Austanscherbett trocken laufen, so

nrnss es vor dem weiteren Gebrauch erneut riickgespUltwerden«

Erschöpfung der Austausch - Kapazität der Vcrsuchs-

Kolonne;

Ueblioherweise wird eine Kolonne bei der Erschöpfungvon oben nach unten durchf lossen»Eine allgemein gül¬

tige Rons fur die maximal zulässige DurchtrittszGe-

sehwindigkeit lässt sich nicht angeben, da dieselbe

durch verschiedene Faktoren wesentlich beeinflusst

wird, so durch die Natur der auszutauschenden Ionen

(lonengrösse,Wertigkeit, Natur des Gleichgewichtes),deren Konzentration, die Schütthöhe des Harzes, des¬

sen Partikelgrösse etc» In Spezialfällen wählt man

oft die umgekehrte Fliessrichtung. Dies ist bei¬

spielsweise der Fall, wenn die Viskosität der zu be¬

handelnden Lösung so gross ist, dass beim normal üb¬

lichen DurchfIuss von oben nach unten ein zu grosser

Druckverlust entsteht, oder wenn die zu behandelnde

Lösung getrübt ist, sodass beim AbwHrtsfHessen das

Austauscherbett stark verschlammt würde. Die Duroh-

flues - Geschwindigkeit muss dann so gewählt werden,dass sieh das Austauscherbett nicht zu stark aus-

dehntoAufwErts-Durchfluss ist im allgemeinen charak¬

terisiert durch einen grösseren lonen-Durohbruoh und

durch einen schleppenderen Anstieg der Austausch-Iso¬

therme bei der Erschöpfung der Austausch-Kapazität.In wässeriger Phase ist es mit begrenztem Erfolg mög¬lich« Lösungen mit Konzentrationen bis zu 100 Milli-

gramm-Aequivalenten pro Liter zu behandeln„Am besten

ist die Austatischleistung von Austausohharzen jedochbei Konzentrationen kleiner als 10 Milligramm-Aequi-valente (45)o

Regeneration und Spulen;

Die Regeneration des Austauschers ist der wichtigste

- 21 -

Sohritt des ganzen Prozesses, da durch die Wirksam¬

keit der Regeneration die Austausch - Kapazität, die

Rest-Konzentration der austauschbaren Ionen und der

totale Chemikalienverbrauch und damit die Rentabili¬

tät bestimmt werdeno

Anschliessend an die Regeneration muss das Regenera¬tionsmittel ausgespült werdeno Als Spülwasser wird

je nach dem Verwendungszweck der Ionenaustausch-Ko¬

lonne und der Art des Regenerationsmittels Leitungs¬wasser oder in irgendwelcher Form aufbereitetes Was¬

ser verwondetoRegenerations- und Spülgeschwindigkeitmüssen ebenfalls von Fall zu Fall ermittelt werden»

Nach dem Spülen ist das Harz für einen weiteren Zy¬klus verwendungsbereit.

2o^_ffahl_de£_Ionenaustauscher^

Die Alkaloide bilden in wässeriger Lösung vermö¬

ge ihres basischen Stickstoff-Atoms durch Bindung ei¬

nes Wasserstoff-Ions (Hydronium-Ion) grosse Kationen,welche zum Ionenaustausch befähigt sind,, Wie Kress-

man und Kitchener (2) im Rahmen ihrer Studien über

das lonenaustausch-Gleichgewicht zwischen grossen or¬

ganischen Kationen und der Ammonium-Form eines Phe¬

nolsulfosäure-Harzes am Beispiel des Chinin - Hydro¬chlorides zeigen konnten,tritt Ionenaustausch in er¬

heblichem Masse jedoch nur dann ein, wenn die Ma¬

schenweite des Netzwerkes des Austauschers grösserist als der Ionendurchmesser des Alkaloiä-Kations.Der gross te Durchmesser des unhydratisierten Chinin-

Ions, -berechnet mit Hilfe der von Pauling (10) ange¬

gebenen Bindungslängen zwischen den einzelnen Atomen,beträgt ca„ 15 Xo üebor dos Ausmass einer eventuel¬

len Hydratisierung der Alkaloid - Ionen konnten der

einschlägigen Literatur keine Angaben entnonmon wer¬

den.

Für die Austausch-Adsorption von Alkaloiden eig¬nen sich demzufolge nur Kationon-Austauscher mit ei¬

nem genügend lockeren Netzwerk, sodass die Alkaloid-

:22 -

Kationen in das Austauscher-Partikel eindringen kön-

nen0Infolge der Verwendung eines Alkalis als Regene¬rations- und Elutionsnittel muss das Harz zudem al-

kaliboständig sein. Im Hinblick auf diese Forderun¬

gen wurden aus der grossen Zahl der in den letzten

Jahren in den Handel gebrachten Kationen-Austauscher

bei Versuchsbeginn die nachstehend aufgeführten und

kurz charakterisierten Produkte ausgewählt*) (Tabel¬le Do

a) Ambcrlite IR-120: Amberlite IR-120 ist ein mono¬

funktionelles Sulfosäure-Harz mit hoher Austausch¬

leistung, hervorragender chemischer Beständig¬keit gegen starke Säuren und Laugen» sowie gegen

Oxydations- und Reduktionsmittel und guter Tempe¬ratur-Beständigkeit bis 100 °C (45)» Die oben ge¬stellte Forderung der Alkalibeständigkeit wird al¬

so von diesem Harz erfüllt» In Bezug auf die er¬

ste Forderung des genügend lockeren Netzwerkes

orientiert Fig. 1, welche den Einfluss des Ionen-

Durchmessers auf die totale Austausch - Kapazitätvon Amberlite IR-120 darstellt (5). Aus der Fig. 1

ist ersichtlich» dass bei einem Ionen-Durohmesser

von 15 X nur noch ea0 35 % der totalen Austausch-

Kapazität verfügbar sind.Infolge des hohen Wertes

der letzteren von 2,3 Milli-Aequiv/cm5 Harz würde

bei voller Ausnützbarkeit dieser Restkapazität im¬

mer noch eine für den Alkaloid-Austausch genügen¬de Austausch-Kapazität von ca<> 0,8 Milli-Aequiv/cm3 (= 0,26 g Chinin/cm3 Harz) verbleiben«,

b) Dowex 50: Dowex 50 ist ein aromatisches Kohlen¬

wasserstoff-Polymer des von D'Alelio (46) im ILS.

Patent 2 366 007 beschriebenen Typs, mit kornge¬bundenen Sulfosäure - Gruppen als einzige aktive

Gruppen. Das Kohlenwasserstoff - Gerüst verleiht

dem Austauschharz eine sehr gute chemische Bestän-

*) Die Austauschharze wurden in freundlicher Weise

von der Firma Hydro-Chemie A.G«, Zürich, zur Ver¬

fügung gestellt.

- 23 -

digkeit gegen starke Säuren und Laugen (Alkalibe-

ständigkeit), sowie gegen Oxydations- und Reduk¬

tionsmittel und zwar auch bei höherer Temperatur(47, 48)o Ueber die Abhängigkeit der Austausch-

Leistung vom Ionen-Durchmesser der auszutauschen¬

den Ionen können der einschlägigen Fachliteratur

keine Angaben entnommen werden.

c) Amberlite IHC-50; Die Ionenaustausch - Fähigkeitdes schwach sauren Kationen - Austauschers Amber¬

lite IRC-50 basiert auf einem Gehalt an Karboxyl-

gruppon als einzige aktive Gruppono Amberlite

IRC-50 hat eine sehr hohe Austauschleistung, die

jedoch nur in alkalischen pH-Bereich voll wirksam

ist. Es weist ferner eine gute chemische Bestän¬

digkeit auch im alkalischen pH - Bereich und bei

Temperaturen bis zu 100 °C auf (45)c Als schwach

saures Karboxylsäure-Harz ist seine Salzspaltungs-Kapazität im Gegensatz zu den Sulfosäure - Harzen

jedoch geringo Die Säuro-Base-Charakteristik der

Karboxylgruppo erfordert eine Anpassung des Aus¬

tauschors an die Zustandsform dos zu adsorbieren¬

den Kations. Liegt das Kation in der Salzform vor,

so ist auch der Austauscher in der Salzfonn zu

vorwenden, liegt das Kation dagegen als Base vor,

so ist die Säureform des Austauschors anzuwenden0

Für schwache Basen (pKß 10) wird die Adsorptionin jedem Falle vornachlässigbar klein (25). Ueber

die Abhängigkeit der Austauschkapazität vom Ionen-

Durchmesser orientiert Figo 1. Daraus folgt, dass

Amberlite IRC-50 für den Austausoh grosser Katio¬

nen besser geeignet ist als Amberlite IR-120. Bei-

15 X Ionendurchmesser (Chinin-Ion) resultiert bei¬

spielsweise noch eine Rest-Kapazität von ca0 50 %der totalen Kapazität, entsprechend ca0 2,7 Mil-

li— AequiVo/cm3 Wasserstoff - Amberlite IRC-50

(= 0,88 g Chinin/cm3) (5).

d) Duolite C-10: Duolite C-10 wird in einem Prospektdor Hersteller-Firma als Spezialharz für den Aus¬

tausch grossor Kationen deklariert. Weitere De-

- 24—

tailangaben über Austausoh-Leistung,Natur der ak¬

tiven Gruppen etc« standen bei Versuchsbeginn lei¬

der nicht zur Verfügung.

100

£ 60HO

|S 60

o

Cr

o«.

*- 20

*

S

Pig. 1:

5 10 15 20

Ionen-Durchmesser X

Einfluss des Ionen-Durchmessers

auf die Austausch-Kapazität von

Amberlite IR-120 und Amberlite

IRC-50 (5)o

25

5° _Cn5£a^i2EiEi2EH3S_^5E_Y£E?£2^2i£ü_^HEi2HE2t2Eo

a) Bestimmung der totalen Austausch-Kapazität:

Die Austauscher wurdon im Anlieferungszustandim Mörser zerkleinert und auf die dem Pharmakopöe-Sieb V entsprechende Fraktion von 0,17-0,22 mm Korn-

grösse ausgesiebte Zur Entfernung der feineren Antei¬

le wurde das zerkleinerte Harz durch mehrmaliges De¬

kantieren mit destilliertem Wasser gewaschen, dann

- 25 -

mit 10 /Siger Salzsäure vollständig in die SHurefora

übergeführt, mit destillierten ïïasser säurefrei ge¬

spült und auf einer Glasnutsche bei Zimmertemperaturin Luftstrom getrocknet. Der Feuchtigkeitsgehalt der

lufttrockenen Harae betrug 35 - 40 $£.

Zur Bestimmung dor totalen Austausch-Kapazität(Anzahl Aoquivalente an austauschbaren Kationen pro

g bozw. pro eia^ Austausoher) wurde je 1 g Harz in ei¬

ne Glass topfenflascho von 200 cnß Inhalt genau einge¬

wogen, mit 100 cm3 0,1 n-Natronlauge versetzt und

während 24 Stunden neohanisoh geschüttelt,, Anschlies¬

send wurde in einen aliquoten Teil der überstehenden

Lösung der Laugenliberschuss mit 0,1 n-Salzsäure ge¬

gen Methylorange titrierte Die Proben der Sulfosäure-

Harzo wurden dann alkalifrei gewaschen, bei 110 °C

getrocknet und gewogen« Da die Alkalisalze von Kar-

boxylsäure-Austausehern in neutralem Medium durch hy¬

drolytische Spaltung teilweise in die freie Austau-

schersüurc und Alkalihydroxyd zerlegt werden, wurde,um ein einheitliches Produkt zu erhalten, die Probe

des Amberlite IRC-50 vor den Trocknen mit Salzsaure

wieder in dio SHurefom übergeführt» Die Ergebnisseder Kapazitätsbostinraungen sind in der Tab. 1 aufge¬führt. -(Die Kapnzitäts-Angaben für Anberlite IR-120,Dowex 50 und Duolite C-10 beziehen sich auf das Na-

triunhnrz, diejenige für Anberlite IRC-50 auf die

Wasserstoff-Pom),

b) Charakterisierung der Kationenaustausoher durch

Titrations-Kurven.

Kationen-Austauscher in der Wasserstoff - Form

sind hochmolekulare Polysüuron, die in praktisch al¬

len Lösungsmitteln unlöslich sind0 Als sauer reagie¬rende Substituenten der Harzstruktur enthalten die

Kationonaustauscher meistens -SO5H, -C00H, -OH, -SU-

Gruppen » Der Typus dieser ionischen Gruppen ist weit¬

gehend bestimmend für die Austauscheigenschaften des

Harzes. Die Fähigkeit dieser sauren Gruppen, in der

Harzphase zu dissoziieren, ist ähnlich wie bei ana¬

logen niedermolekularen Verbindungen. So reagieren

- 2ß -

Austausoher mit Sulfosäure-Gruppen stark sauer im Ge¬

gensatz zu solchen mit Karboxylsäuro- oder phenoli¬schen Hydroxy1-Gruppen4 In einem stark sauren Harz,

ZoBo vom SO3H - Typ sind die Protonen offenbar voll¬

ständig von der Sulfosäuregruppe abgelöst und können

als Hydronium - Ionen frei in der Partikel herumwan-

derno

Zur Charakterisierung der Struktur der vier aus¬

gewählten, vorstehend beschriebenen Kationenaustau-

soher wurden potentiontetrisoho Titrationskurven der

Säureform der Austausoher mit Lauge in Gegenwart ver¬

schieden konzentrierter Neutralsalz-LÖsungen aufge¬

nommen» Eine solche Titrationskurve gibt einerseits

Aufschluss über die Natur der im Harz vorhandenen und

für den Ionenaustausch wirksamen Gruppen, anderseits

gestattet sie Aussagen zu machen über die Kapazität

des Austausc-hers und Über die Abhängigkeit derselben

vom pH-fferto Schliesslich bekommt man auch noch An¬

haltspunkte über die Geschwindigkeit, mit der sich

bei jedem Titrationspunkt, d„ ho beim entsprechenden

pH-Wert das Gleichgewicht einstellt,,

Experimente1les:

Vier, 1 g wasserfreiem Harz (Natrium-Harz bei Amber-

lite IR-120, Dowex 50 und Duolite C-10, Wasserstoff-

Harz bei Amberlite IRC-50) entsprechende Proben von

fein pulverisiertem Wasserstoff-Harz wurden genau

eingewogen und in 100 om3 Wasser bezw0 0,01 n-,

0,1 n-, 1 n-Kaliumchlorid-Lösung auf geschleimt 0 Die¬

se Proben wurden unter kräftigem Rühren mit einem

Magnet rührwerk mit 0,1 n-Natronlauge po ten ti ometriech

titriert» Zur Gewichtskontrolle wurden die titrierten

Proben, wie bei der unter a) beschriebenen Kapazi¬

täts-Bestimmung gewaschen, getrocknet und gewogen«

Beurteilung der Titratlons-Kurven (Figo 2):

Amberlite IR-120. Dowex 50: Beide Harze verhielten

ich bei der Titration analog, sodass sie zusammen

besprochen werden können» Im sauren Gebiet ging der

Austausoh sehr rasch vor sioho Zur Erreichung des

- 27

13-

70-

-

Hfl^

OJOIH-Ktt ',

Amberlite IR-120"

ln-KI _^s

-, ?v. .

Milliäquivalente Alkali/g Harz

Fig« 2; Titrationskurren der für die Test-Tersuohe

mit Chinin-Hydrochlorid ausgewählten Katio¬

nen-Austauscher.

- 28 -

Gleichgewichtszustandes wurden, nbgesehon von den

Punkten in unmittelbarer Nähe dos pH-Sprunges, nur

wenige Hinuten benötigt,, Selbst dicht vor dem pH-

Sprung war der Oleiohgowichts-pn-Wert nach längstenseinor Stunde erreicht» Nach dorn pH-Sprung blieb der

pH-Wert nach joder Lauge-Zugabe praktisch sofort kon¬

stant, d.hoos wurde kein Alkali mehr verbraucht» Der

pH-Wort stieg demzufolge auoh sofort so weit an, wie

es den über die Austausch-Kapazität hinaus zugegebe¬nen Hydroxyi-Ionon entsprach, ohne dass nachträglichein Absinken des pH-Wertes beobachtet werden konnte»

Dio durch Titration erhaltenen Kurven fielen dement¬

sprechend im alkalischen Boreich mit der berechneten

Kurve praktisch zusaraaen« Aus den Titrationskurven

für Amberlito IR-120 und Dowex 50 kann geschlossenwerden,dass beide Harze nonofunktionell sind und nur

S03H-Gruppen als austausehfähige Gruppen enthaltene

Dementsprechend ist ihre Kapazität weitgehend unab¬

hängig vou pll-Worto Die Titration ergab Kapazitätenvon 4:,45 Milli-Aequiv. / g Natrima-Harx (wasserfrei)bein Amberlite IR-120 und 4,55 Milli-AequiVo / g Na¬

trium-Harz (wasserfrei) beim Dowex 50. Beide Harze

wiesen soiuit praktisch die gleiche Austauschleistungauf«

Amborlite inc-50; Bein Amberlite inc-50 verlief die

Titration wesentlich anders. Während bei Titrations¬

beginn zur Einstellung des Gleichgewichtes nur weni¬

ge Minuten notwendig waren, wurde mit zunehmendem

Lauge-Verbrauch ininer mehr Zeit zur Erreichung eines

konstanten pH-Wertes benötigt. Erst nach einem Lauge-Einsatz entsprechend ea„ 10 Killi-Aequivo verbrauch¬

te das Harz kein Alkali mehr. Der pH-Wort stieg dann

sofort auf den berechneten Wert an, ohne dass nach¬

träglich ein Absinken beobachtet worden konnte. Aus

den Titrationskurvon kann geschlossen werden, dass

Amberlite IRC-50 ein monofunktionolles Karboxylsäure-Harz darstellte Die Titration ergab eine totale Aus¬

tausch - Kapazität von 10,2 Milli-Aequiv»/g Wasser¬

stoff-Harz (wasserfrei). Aus dem Verlauf der Titra¬

tionskurven ist ersichtlich, dass die Austausohlei-

- 29 -

stung von Amberlite IRC-50 pH-abhängig ist und daes

der oben erwähnte Wert nur bei einem pH-Wert der zu

behandelnden Lösung von über II erreicht werden kann»

Duolite C-10; Dieses Harz verhielt sieh im sauren Be¬

reich vor dem pH-Sprung gleich wie die beiden Poly-Btyrol-Harze Amberlite IB-120 und Dowex 50; der Aus¬

tausch ging rasch vor sich und benötigte nur wenigeMinuten» Die Geschwindigkeit des Austausches nahm mit

abnehmender Beladung an Wasserstoff - Ionen dauernd

etwas ab, benötigte jedoch noch unmittelbar vor dem

pH-Sprung zur Einstellung des Gleichgewichtes eben¬

falls nur längstens eine Stunde« üeberhalb pH 7 ver¬

hielt sich das Duolite-Harz ganz anders,indem es wet-

ter Alkali verbrauchte» Ware dies nicht der Fall ge¬

wesen, so wären die pH-Werte nach jedem Lauge-Zusatzsofort bis zur berechneten Kurve angestiegene Tat¬

sächlich erreichten die pH-Werte jedoch nie diese

Kurve und sanken zudem immer wieder ab«, Die Einstel¬

lung der Gleichgewichts-pH-Werte benötigte nach je¬der Lauge-Zugabe mehrere Stunden. Duolite C-10 ent¬

hält also zwei funktionelle Gruppen verschiedener

Art« Dementsprechend ist die Kapazität im sauren Ge¬

biet (pH <7), in dem sich nur die SOsH-Gruppen am

Austausch beteiligen können,eine kleinere als in al¬

kalischer Lösung, da dort auch noch andere, offenbar

phenolische Hydroxyl - Gruppen wirksam sind« Aus den

Titrationskurven kann eine SO3H - Kapazität von 2,72Milli-Aequivo/ g Natrium-Harz (wasserfrei) ermittelt

werden0 Bei pH oa, 11 lässt sich eine totale Kapazi¬tät von 5,12 Hilli-AequlVo / g Natrium-Harz (wasser¬frei) bereohneno Weitgehend pH-unabhängig ist jedochnur die Kapazität im sauren Gebiet (pH -=7)o

Bo Versuche mit Chinin-Hydroohlorid.

lo_Zweck_dcr_Yersuche1

Wie bereits einleitend erwähnt wurde, bilden die

Alkaloide in wässeriger Lösung für den Ionenaustausch

- 30 -

Tabo 1: Eigenschaften der für die Testversuohe mit

des HändelBo

Harz HerstellerAktive

Totale Aus¬

tauschleistung

Gruppen Milli-

AequiVo/g*)

«illi-

fcequiVo/cm5 **)

Amberlite IR-120 Rohm &Haas

Coo Phila¬

delphia, Pa0

-SOsII 4,45 2,28

Dowex 50 Dow Chemi¬

cal COo,Midland,Hicho

-S03H 4,55 2,37

Amberlite IRC-50 Rohm &Haas

Coo Phila-

delphia,Pa.

-C00H 10,2 5,38

Duolite C-10 Chemical

Process Co0

San Francis

co, Calif»

-SOgH-OH

- total

2,722.40

5,12

0,790.70

1,49

*) getrocknet bei 110 °C

- 51 -

Chinin-Hydrochlorid ausgezahlten Kationenaustauscher

Eigenschaften Li teratur

Als Harze der Polystyrol-Kondensationgute chemische Beständigkeit, auch in

alkalischen pH-Bereich und bei Tempe¬raturen bis zu 100 °C. Gute Salzspal-tungskapazi tät„

Sehr hohe Austausohleistung, jedochnur im alkalischen pH-Bereich vollwirksam» Gute chemische Beständigkeitauch im alkalischen pH-Bereich (bispH 14) und bei Temperaturen bis 100°C.

Geringe Salzspaltungskapazität« (DieKapazitätsangaben sind auf die Dichte

der Säuroform bezogen» Beim Uebergangin die Natrium-, bezir0 Amraoniumfonatritt Quellung bis zum doppelten Vo¬

lumen ein<>)

Spezialharz für den Austausch grosser

Kationeno

(5, 26)

(27, 28)

(19, 26)

**) unter Wasser eingefüllt, Volumen des gequollenenHarzes,

- 32 -

geeignete Kationen, die jedoch infolge ihrer Grösse

an den Aufbau des Austauschers gewisse Anforderungenstellen«» Ionenaustausch tritt in erheblichem Hasse

nämlich nur dann ein,wenn die Maschenweite des Netz¬

werkes grösser ist als der Ionen-Durohmesser des AV

kaloid-Kations«

Als Ausgangspunkt für weitere Untersuchungenstellte sich deshalb vorerst die Aufgabe, die vier

ausgewählten und vorstehend charakterisierten Katio¬

nen-Austausehharze auf ihr Verhalten gegen Chinin-

Hydrochlorid näher zu prüfen und zwar in Bezug auf

*) verschiedene Aktivierungsformen der Kationen-Aus-

tausoher (-H+, -Na+, -HH^-4"),b) verschiedene Reaktionsbereiche (wässerige, salz¬

saure und alkoholische Lösungen),

c) Möglichkeiten der Ablösung des adsorbierten Chi¬

nins von den Ionen-Austauschern«.

Auf Grund der Ergebnisse dieser Testversuche mit

Chinin-Hydroohlorid sollte dann einerseits unter den

vier, primär ausgewählten Kationen-Austauschern ei¬

ne endgültige Wahl getroffen werden und* anderseits

die fUr die späteren Versuche einzuhaltenden Ar¬

beitsbedingungen weitgehend festgelegt werden«

a) Versuchsapparatur:

Als Adsorptions-Kolonnen für die Test-Versuche

mit Chinin-Hydrochlorid wurden mehrere gleiohdimen-sionierte Glasrohre von 0,8 cm lichter Veite und

30 om totaler Höhe verwendet (Fig» 3)« Als unterer

Absohluss wurde eine Glasfrittennutsohe (PorositätGl) von 1,4 cm innerem Durohmesser mit einem Gum¬

mischlauch als Dichtung über das Glasrohr gestülpt»Zur Regulierung der Durohfluss-Gesohwindigkeit war

an das AusflusBrohr der Nutsehe ein Glashahn ange¬

schmolzen, dessen Ausflussrohr zu einer Spitze aus-

- 33 -

\

TT

*» § s

S* Se•° 3~

S

1r

;-EiniauftnehtarInhalt 50 cm3

f.-Austauschharz

10 cm3

Glassinterplatte Gl

Fig« 5: Adsorptions-Apparatur.

- 34 -

gezogen ware Auf das obere Ende der Perkolationsröh-

re war ein Einlauf triohter von 50 cm3 Inhalt aufge¬setzte Die Besohiokung der Kolonnen mit der TestlöV

sung erfolgte durch einen Tropftrichtere Der Flüssig-

keitsspiegcl mirde in den Kolonnen immer mindestens

2 cm über der Austauscherschicht gehaltene

Vor den Einfüllen in die Adsorptions-Apparatu¬ren mirden die Austauschharze zur Quellung während

12 Stunden in destilliertes ïïasser eingolegt„ Amber-

lite IR-120, Dowex 50 und Duolite C-10 wurden in der

Natrium-Form in einer Menge von 10 cm3, entsprechendca0 20 cm Schütthöhe eingefüllte Da das Amberlite

IRC-50 beim Uoborgang von der handolsnässigen Wasser¬

stoff-Form in die Salzform bis zu 100 % quellen kann,wurden von diesem Austausehor nur 5 cm3 angewendeteNach dem Einfüllen der Harze wurden die Kolonnen zur

Entfernung der feinsten Hnrzanteile mit destillier¬

tem Wasser rückgespült und dann mit 5 jSiger Salzsäu¬

re vollständig regenerierte

Vor Beginn der Tost-Versuche mit Chinin-IIydro-ohlorid wurde dio totale Austausch-Kapazität der Ko¬

lonnen bostimtato Zu diesem Zwecke wurde durch die

Kolonnen mit den Sulfosäure-Harzen (Amborlite IR-120,Dowex 50, Duolite C-10) oino 0,0416 n-Lösung von Am-

moniumohlorid bis zur vollständigen Ersohöpfung der

Austausch-Kapazität durchfliosson gelasseno Da Amber¬

lite IRC-50 nur ein sehr geringes Salzspaltungs-Ver-mögen besitzt und seino Kapazität nur im alkalischen

Bereich voll wirksam ist, wurde zur Bestimmung der

Austausch-Kapazität an Stelle der Ammoniumohlorid-lö-

sung eine Ammoniak-Lösung gleicher Konzentration ver¬

wendete Die Filtrate der einzelnen Kolonnen wurden

in Mengen von 25 oder 50 cm3 gesammelt und darin der

Ammoniakgehalt bestimmte Aus der Differenz der auf -

gegossenen und durchgebrochenen Ammonium!onemuenge

ergab sich die totale Austausch-Kapazität jeder Säu-

leQ Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zu¬

sammengestellt«

- 55

b) Test-Lösungen!

Sämtliche Test-Substanzen wurden in einer Kon¬

zentration von 0,0416 Mol/Liter angewendet, entspre¬chend der Konzentration einer 1,5 ;Sigen Chinin-Hydro-ehlorid-Lösung,, Die gewählte Konzentration von 1,5 %entspricht der Alkaloid-Konzentration der bei der Al¬

kaloid - Bestimmung von Extractum Ginchonae Pharm0

Helvo V naoh der Methode der Pharra0 Ilelv» V verwen¬

deten Ausgangslösungo Chinin wurde als Test-Alk&loid

gewählt, weil es zusammen mit Chinidin von allen in

der Chinarinde enthaltenen Alkaloiden das grössteIon bildet»

Die Bestimmung der totalen Austausch-Kapazitätder einzelnen Kolonnen wurde mit Ammoniumchlorid,bezw0 Ammoniumhydroxyd durchgeführt,da einerseits das

Ammonium nach den nachstehend beschriebenen Methoden,im Gegensatz zu Natrium und Kalium, sehr genau und

schnell bestimmt werden kann und da anderseits be¬

reits bei Versuchsbeginn vorgesehen war, die Chinin-

Adsorption und Elution im Ammoniumzyklus vorzunehmeno

Trotzdem Chinin im Gegensatz zum Ammonium effektiv

eine zweiwertige Base darstellt, wurden die Aramonium-ehlorid- bezVo Ammoniumliydroxyd-Testlösungen eben¬

falls in 0,0416 molarer Konzentration angewendet, da

anzunehmen war, dass sich das Chinin beim Ionenaus¬

tausch infolge der geringen Dissoziation der zweiten

Stufe wie oin einwertiges Kation verhalten würde»

c) Bestlnmungs-Hethodcn:

Bestimmung des Ammoniums»

Ammonium-ilengen kloiner als 0,15 mg KII^. /50 cm

wurden koloriraotrisch bestimmt, während für grössereAmraonium~Konzentrationen die Destillations - Kothode

angewendet wurdeo

Kolorimotrisohe Bestimmung des Ammoniums (49):

Reagenzien: Nessler Reagens (55 g HgJo + 25 gKJ gelöst od 1000 cms in 15 #igorK0H)o

- 56 -

Arbeitsgang: 50 our der zu untersuchenden Probe

wurden mit 1 cm3 Kessler Reagens

vorsetzt und gemischt» Die entstan¬

dene gelbbraune Färbung wird nach

60 Minuten mit Filter 465 bei 20 mm

Schiohtdicke im "Lumetron" gemessen.

Bestimmung des Ammoniums durch Destillation (50):

Reagenzien: Natronlauge 40 #ig (N-frei),Tashiro-Indikator (0,1 g Propylrot

+ 0,1 g Methylenblau BB gelöst in

500 cm3 desto Wasser),n/14 Kaliumbisulfat-Lösung,n/140 Kaliumbisulfat-Lösungo

Arbeitsgang: 5-50 cm3* der zu untersuchenden Pro¬

be werden in einen zu einer spe¬

ziellen Destillations - Apparaturpassenden Schliffkolben von 50 od„

100 om5 Inhalt eingemessen» Der

Kolben wird an die Destillations-

Apparatur angeschlossen und die

Probe mit 5 om5 40 /Sigor Natronlau¬

ge versetzt» Nun wird das frei wer¬

dende Ammoniak während 4 Minuten

mit Wasserdampf ausgetrieben und

nach Abkühlen in einer Torlage mit

10 cm3 destilliertem, kohlensäure¬

freiem Wasser, vorsetzt mit 3 Trop¬fen Tashiro-Indikator aufgefangen»Das Ammoniak in der Vorlage wird

mit n/14 oder, n/140 Kaliumbisulfat-

Lösung titrierto Umschlag des In¬

dikators im Neutralpunkt (pH-Wertca0 7) von grün nach rot0

Berechnung: 1 om3 n/14 Kaliumbisulfat - Lösung

entspricht 1 mg Stickstoff oder

lp285 mg NB4+o

- 57 -

Bestimmung des Chinins;

Die Bestimmung des Chinins wurde zuerst aus¬

schliesslich nach der Methode der Pharm» Helv» Y (So253) durchgeführte. Da diese Methode einerseits bei

geringen Chiningehalten (<5 mg/25 cm5) keine genauen

Resultate gibt und anderseits für die Durchführungvon Serien-Bestimmungen zu zeitraubend ist,wurde für

die Bestimmung der Austausch-Isothermen eine nephe-lometrisohe Methode ausgearbeitet, welohe die Bestim¬

mung des Chinins mit Hilfe des lichtelektrischen Ko-

lorimeters "Lumetron" gestattete«Die Bestimmungs-Me¬thode basiert auf der Trübung, bezw« Fallung, die in

einer Chinin - Lösung nach Zusatz von Mayers Reagensentstehto Mit Hilfe einer Verdünnungsroihe wurde zu¬

erst die Empfindlichkeit der Reaktion ermittelt« Da¬

bei wurde festgestellt, dass bei einer Konzentration

von 0,05 mg Chinin - Hydroohlorid pro 10 cm3 Lösungnoch eine deutlich wahrnehmbare Trübung entsteht« Bei

Konzentrationen über 0,5 mg Chinin-flydroohlorid pro

10 cm3 Lösung beginnt die Trübung nach 15-20 Minuten

zu flocken« Zudem übersteigen die bei diesen Konzen¬

trationen entstehenden Trübungen den Hessbereich des

Photometers« Der Messbereich dieser nephelometrischenMethode beträgt also 0,05-0,5 mg Chinin-Hydroohloridpro 10 -cm3 Lösung« Konzentriortere' Lösungen müssen

entsprechend verdünnt werden. Leider bleiben die auf

Zusatz von Mayers Reagens entstehenden Trübungenzeitlich nicht konstant« Die im "Lumetron" gemessenen

Trübungswerte nahmen dauernd ab0 fis war somit nicht

möglich, die Trübungsmessung auf '.einer Eiohkurve zu

basieren« Diese Schwierigkeit wurde umgangen, indem

mit jeder zu messenden Probeserie eine Chinin-Stan¬

dardreihe angesetzt wurde« Mit jeder Probe unbekann¬

ten Gehaltes wurden dann zwei benachbarte Standard -

proben bekannten Chiningehaltes gemessen und aus die¬

sen Werten der Gehalt der zu bestimmenden Probe be¬

rechnet« Auf Grund der Yersuohsergebnisse ergab sich

folgende

- 38 -

Vorschrift für die nephelometrische Bestimmung des

Chininso

Reagenzien: Mayers Reagens (PhnrmoHelv.V,1065),50 %ige Essigsäure,Chinin-Standard-Lösung (wässerigeLösung von Chinin-Hydrochlorid-entsprechend 100 mg Chinin/L)o

Arbeitsgang: 10 cnr** der zu untersuchenden was?

serigen Chinin - Lösung mit einem

Chiningehalt zwischen 0,05 und 0,5

mg / 10 cm3 werden in einem Reagens¬

glas eingemossen - konzentrierter©

Proben werden entsprechend ver¬

dünnt - mit 2 Tropfen 30 #iger Es¬

sigsäure versetzt, gemischt, dann

mit 1 on3 Mayers Reagens vorsetzt

und erneut geraischto Mit jeder zu

bestimmenden Probeserie wird in

gleicher Weise eine Standardreihe

mit 0, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 0,4 &

0,5 mg Chinin / 10 cm3 angesetzteDie auf Zusatz von Mayers Reagensentstehende Trübung wird im licht¬

elektrischen Photometer "Lumetron"

unter Vorschaltung des Graufilters

Noe 6 mit einem Spezialeinsatz di¬

rekt im Reagensglas gemessene Mit

jeder Probe wird gleichzeitig dor

Trübungswert zweier Standardproben

grösseren, bezw0 geringeren Alka -

loidgehaltes gemessene Die Eichung

des Gerätes erfolgt mit dem Stan¬

dard 0 mg Chinin / 10 om30

Berechnung: Die Trübungswerte werden als "% -

Durchlässigkeit" gemessen* Aus den

Trübungswerten der zwei Standard¬

probon und des zwischen diesen lie¬

genden Trübungswertes der zu be¬

stimmenden Probe wird der Chinings-

- 39 -

halt durch linear© Interpolationberechnete

Mit sechs verschiedenen Chinin-Testlosungen jedreifach durchgeführte Test-Bestimmungen ergaben ma¬

ximale Abweichungen von - 3,4 % bezw0 + 5,15 % vom

Sollwerte» Die Streuung der Wert© darf als relativ

gering beurteilt worden.» Für den vorgesehenen Ver¬

wendungszweck der Bestimmung der Austausch-Isother-r

men genügte die mit der nephelometrisehen Chinin-Be-

stimmungsraethodo erreichbare Genauigkeit jedenfallsvollauf,

oblorid_bei_verjchiedonen_AkWy^ejr^gsformen_der

Die Versuche wurden mit der vorstehend be¬

schriebenen Adsorptions-Apparatur (Figo 3) durehge-führto Als Test-Substanz diente bei allen Versuchen

Chinin-Üydrochlorid in wässeriger 0,0416 molarer 15-

sungo Die Austauscher wurden in der handelsüblichen

Körnung verwendet» Die Versuchsbedingungen, sowie

die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 2 zusam¬

mengestellt und in der Figo 4 graphieoh dargestellte

Beurteilung der Versuehsergebniase;

Amberlite IR-120: Gemäss den Angaben von Knnin (5)sollte die verfügbare Austausch-Kapazität von Amber-lito IR-120 bei einem Io'nen-Durohtiosser des einzu -

tauschenden Kations von 15 1 noch ca035 % der tota¬len Kapazität betragen0Der Versuch ergab jedoch nur

eine solche von 13,4 %. Zudom war die Adsorptionschon bei Versuchsbeginn unvollständige Die Chinin-

Konzentration im Filtrat betrug 80 - 90 % der Aus-

gangs-Konzentrationo

Dowex 50: Mit Dowex 50 wurde im Wasserstoff-Zykluseine vollständige Adsorption erreicht, jedoch nur

mit einer geringen Austau3chleistung0 Im Natrium-

- 40 -

Tabo 2: Anstauschlei stung verschiedener Kationen-

Ammoniumohlorid- resp0 Chinin-Hydrochlorid-

Harz

"3O

3

a

so

&00

e+-

13.

"

ST

O

SS iCA

Gccamt-

Kfipazi-tat

Milli-

Aequiv

Amraonium-

Durch-

bruchs-

Nilli-

Aequiv

Amberlite IR-120

Dowex 50

Dowex 50

Dowex 50

Arabcrlite IRC-50

Amberlite IRC-50

Amberlite IRC-50

Duolite C-10

Duolite C-10

Duolite C-10

H

H

Na

m4

B

Na

NH4

H-

Na

NH,

2,5

2,51,01,0

2,52,51,4

1,0

1,01,0

1,4

1,43,53,5

1,41,42,5

3,53,53,5

.

10

10

10

10

5

10

10

10

10

10

22,8

23,65

26,9

ftH40H)

7,857,9

12,0

12,0

7,0

7,057,65

- 41 -

Austauscher für Ammoniak und Chinin aus wässeriger

Iiösungo

Chlorid Chinin-Hydroohlorid.

Kapa¬zität

Gesamt-

KapazitätDurchbruchs-Kapazitat

% der

Gesarat-

Kapazi¬tät

Milli-

Aoquiv*

% der Ge-

samt-Ka-

pazitätfür

NH4CI

Milli-

AoquiVo

% derGe-

sarat-Ka-

pazi tatfür Chi¬

nin.HCl

% derGe-

sarat-Ka-

pazitätfür

NII4CI

52,5

50,5

26,0

90,096,8

3,05

4,44,44,5

11,411,88,5

6,25

13,4

18,618,619,0

42,543,8

31,5

79,0

0

2,60

0

0

0

5,0

4,4

0

59,10

0

0

0

59,0

70,5

0

11,00

0

0

0

18,6

55,7

- 42 -

und Ammonium-Zyklus war die Adsorption dagegen nur

unvollständig, was vermutlich vor allem auf die im

Yergleioh mit dem Wasserstoff-Ion bedeutend grösse¬re Affini tat zwischen den Natrium- und Ammonium-

Ionen zum Harz zurückzuführen ist« Die quantitativeElution des adsorbierten Chinins gelang sowohl mit

10 /Siger Salzsäure, wie auch mit alkoholischer 1Ob¬

iger Ammoniaklösung nur unter Einsatz erheblicher

Flüssigkcitsmengen (vergl» Fig. 10 & 11)0

Amberlite IRC-50: Im Wasserstoff- und Natrium-Zykluswurde für Chinin eine Austausohleistung von 42,5,bezwo 45,8 % der mit Ammoniumhydroxyd ermittelten

Gesamt-Kapazität erreicht» Diese Werte entsprechenungefähr der Angabe von Kunin (5), nach weloher bei

Amberlite IRC-50 die verfügbare Kapazität für Ionen

mit 15 X Durchmesser noch 50 % der Gesamt-Kapazitätbetragen soll», Vollständige Adsorption des aufge -

gossenen Chinins wurde dagegen nur im Ammoniumzykluserreicht, während beim Austausch gegen Wasserstoff

und Natrium das aufgegossene Chinin teilweise durch¬

brache

Duolite C-10: Duolite C-10 adsorbierte sowohl im

Wasserstoff- wie auch im Ammonium-Zyklus das Chinin

aus der aufgegossenen Chininr-Hydroohlorid - Lösungvollständig. Die Austauschleistung ist kleiner als

diejenige von Amberlite IRC-50 in der Ammoniumformo

Bemerkenswert ist jedoch,dass die Austauschleistungfür Chinin nur wenig geringer ist als die totale

Austausohleistung.

Zusammenfassend ergaben die ersten orientieren¬

den Versuche,dass die beiden Polystyrol-AustauscherAmberlite IR-120 und Dowex 50 für die Austausch-Ad¬

sorption von Kationen von der Grössenordnung des

Chinins nipht geeignet sind, da sie einerseits in¬

folge des dichten Netzwerkes das Chinin nur unvoll¬

ständig aufnehmen können,anderseits aber adsorbier*;

tes Chinin nur äusserst schwer wieder abgeben« Die

weiteren Untersuchungen wurden deshalb nur mit Am¬

berlite IRC-50 und Duolite C-10 durchgeführte

- 43 -

c

\»

a*

OJ

o

r=-o—o o-

HlcMnin*/WW*

-J o—Oi

^0

„c

.

Amberlite IR-120

JO

Miltimol/lOcm'Harz

Fig. 4: Austausch-Isothermen verschiedener Kationen-

Austauscher für Ammoniak und Chinin aus wäs¬

seriger Anmoniumohlorid- resp« Chinin-Hydro-ehlorid-Lösung.

- 44 -

§2._§25y?î2îî20_^£5_?Ur_^£2_5?îi5i5rAustausch optimalen

^Sr^lSiS^riiïilËSr&ÉSS-^r-Austauscher^

Der Zerkleinerungsgrad eines Austauschers kann,besonders beim Austausch grosser Kationen, einen we¬

sentlichen Einfluss auf den Verlauf der Austausch-Re¬

aktion haben0 Bei Verwendung von Ionen-Austauschern

für analytische Zwecke ist besonders der Verlauf dos

untersten Teils der Austausch-Isotherme von Bedeu -

tung, da für quantitative Arbeiten nur die Dureh-

bruchs-Kapazität zählt, während bei der technischen

Anwendung ein gewisser Ionen-Durchbruch in Kauf ge¬

nommen werden kann,. Bei Verwendung von" Kationen-Aus-

tausohern für analytische Zweoke erweist sich im

allgemeinen eine Partikelgrösse von 0,2 - 0,4 mm als

günstig,, Beim Austausch von grossen Kationen sollte

die Körnung nicht grösser als 0,3 mm soin (51)„

Zur Bestimmung des für den Chinin-Austausch gün¬

stigsten Zerkleinerungsgrades wurde eine Probe von

Duolite C-10 - Na+ im Mörser zerkleinert und mit dem

Pharmakopöe-Sieb ausgesiebte Von jeder Siebfraktion

wurden 10 cm3 Harz in die Versuchskolonne eingefülltund wie eingangs beschrieben rückgespült und mit

Salzsäure regenerierte Dann wurde für jede Kolonne

im Wasserstoff-Zyklus mit 0,0416 n-Ammoniumchlorid-

Lösung die Austausch-Isotherme für Ammonium bestimmt.

Anschliessend folgte die Prüfung der Austausch-Eigen¬schaften für Chinin mit 0,0416 m-Chinin-Hydrochlorid-

Lösungo Die Durchfluss-Geschwindigkeit wurde bei al¬

len Versuchen konstant auf 1 cmVlO cm3 Harz & Min0

gehalten» Bei den Siebfraktionen VlAlI und-^VII war

der Durchfluss - Widerstand so gross, dass diese Ab-

tropf-Geschwindigkeit nur durch Anwendung von Vakuum

erreicht worden konnte0

Die Untersuchungen wurden auf das Austauschharz

Duolite C-10 beschränkt, da auf Grund der Untersu¬

chungen von Kunin und Barry (52) angenommen werden

durfte, dass die damit erhaltenen Befunde weitgehendauch für das Amberlito IRC-50 Gültigkeit haben. Die

- 45 -

01234 56789107112 13

2345678910 11 O 13

mUmol{iOBit?Harz

Fig. 5: Austausch-Isothermen für Ammoniak und Chinin

aus wässeriger 0,0416 m-AmBoniumehloriâ- resp.

Chinin-Hydrochlorid-Lösung für verschiedene

Zerkleinerungs grade des Kationen-Austausohers

Duolite C-10-H+ bei einer Durohf luse-Geschwin-

digkeit von 1 ob3/10 cm5 Harz & Hin.

Sieb-No. Korngrosse:hh 8ieb-No.Korngrösse:B• III/IV 1,50-0,47 6-V/71 0,22-0,17

—0— IV/IVa 0,47-0,52 -o—VlAlI 0,17-0,15X—IVa/V 0,32-0,22 -H— -«cVII <0,15

- 46 -

Tersuohsergebnisse sind in der graphischen Darstel¬

lung in Figo 5 aufgezeichnete

Beurteilung der Versuchsergebnisse:

Hit Ausnahme der Siebfraktion III/IV wurden für

Ammonium bei allen Zerkleinerungsgraden praktisch die

gleichen Durohbruohs-Kapazitäten und Austausch-Iso¬

thermen erhalten., Die den Sieben III/IV entsprechen¬de Harzkörnung wies eine unwesentlich geringere Durch¬

bruchs-Kapasi tat auf und ergab eine etwas wenigersteil verlaufende Austausch-Isothome0

Mit Chinin wurden wesentlich andere Befunde er¬

haltene Bei der den Sieben III/IV entsprechenden Kör¬

nung von 0,47-1,50 mm brach das Chinin sofort durch,wobei die Chinin-Konzentration in der aus der Kolon¬

ne abfliessenden Lösung rasch einen Wert von ca0 10%der aufgegossenen 0,0416 m-Lösung erreiohtee Dieser

Wert blieb einige Zeit konstante Die vollständige Er¬

schöpfung der Austausch-Kapazität des Harzes erfolg¬te erst in einem zweiten Sprunge Hit abnehmender

Korngrösse des Austauschharzes wurden zunehmend hö¬

here Werte für die Durchbruchs-Kapazität erhalten 0

Der zweistufige Anstieg der Austausch - Isotherme

zeichnete sich auch bei den nächst kleineren Sieb¬

fraktionen von 0,32 - 0,47 mm (Sieb IV/IVa) und 0,22- 0,32 mm (Sieb IVa/V) noch deutlich ab, iät Ausnahme

der der feinsten Körnung (-= Sieb VII) entsprechendenIsotherme, welche wesentlich steiler anstieg, wiesen

alle Austausch-Isothermen ungefähr die gleiche Nei -

gung aufo

Auf Grund des Verlaufes der Austausch-Isother¬

men wären die beiden feinsten Körnungen von««0,15 mm

( < Sieb VII) und 0,15 - 0,17 mm (Sieb VlAll) als

zwockmässigste Zerkleinerungsgrade zu bezeichnen .

Leider wiesen diese beiden Kolonnen einen zu grossenDurohfluss. - Widerstand auf, sodass dsmit nur unter

Verwendung von Vakuum gearbeitet werden konnte, was

als sehr nachteilig zu beurteilen ist0 Beider nächst

gröberen Fraktion von 0,17-0,22 mm (Sieb V/VI) konn-

- 47 -

te dagegen die Durohfluss-Gesohwindigkeit von 1 era5/10 onr* Harz & Min« im freien Gefalle erreioht werden,sodass trotz dem etwas ungünstigeren Vorlauf der Aus-

tausoh - Isotherme und der um oa0 20 % niedrigerenDurchbruchs - Kapazität im folgenden mit diesem Zer¬

kleinerungsgrad gearbeitet wurde0

5, Bestimmung der ogtimalen_Kontaktzeit_zwischen_Chi_-^

Die Wirkung der Durohfluss-Geschwindigkeit hängtwesentlich von der Konstitution der Austausoher, von

deren Partikelgrosse und von der Grosse der einzutau¬

schenden Kationen ab0 Für Austauscher mit sehr locke¬

rer Struktur ist die Durohfluss - Geschwindigkeit im

allgemeinen, d.ho beim Austausch von kleinen Kationen

von geringerem Einfluss als bei stark vernetzten Har¬

zen« Beim Austausch grosser Kationen kann die Durch-

fluss-Geschwindigkeit jedoch zu einem dominierenden

Faktor werden» Für kleine Kolonnen kann im allgemei¬nen mit Betriebs-Geschwindigkeiten von 0,1-0,5 cur* /cm5 Harz & Mino eine optimale Durchbruohs-Kapazitäterreioht werden» während beim Austausch grosser Ka¬

tionen oft mit etwas längerer Kontaktzeit gerechnetwerden muss«,

Eine weitere Versuchsreihe war deshalb der Er¬

mittlung der optimalen Kontaktzeit zwischen der auf

die Säule gegossenen 0,0116 m-CMnin-Hydroehlorid-lJo-sung und dem in der Versuchs - Apparatur vorhandenen

Harzvolumen von 10 cm5 gewidmet<> Diese Untersuchungenerstreckten sioh auf die beiden Harze AmborliteIRC-SO und Duolite C-10 in der Anraoniumformo FUr die

Prüfung wurden die beiden Harze in der den Sieben

V/VI (Pharm» Helv0 V) entsprechenden Fraktionen von

0,17-0,22 mm verwendete Die Bestimmung erfolgte durch

Aufnahme der Austausch-Isothermen für 0,0416 m-Chi-

nin-Hydroöhlorid-LöBung bei steigenden Durohf luss-Ge-

8ohwindigkeiten0 Die Berechnung der Kontaktzeit er¬

folgte nach der Gleichung von Leiok (53), unter der

- 48

Tabo S : Abhängigkeit der Austausoh - Adsorption von

Chinin aus 0,0416 m-Chinin-Hydroohlorid-Lb-

sung an Amberlite IBC-5O-NH4+ und Duolite

C-IO-HH^1" von der Kontaktzeito

Amberlite MC-50

DurehlliSB- Kontakt

Duolite C-10menge.emvlO em°

Harz & Hin

zeit«

Min,

Vollständige Ad¬

sorption des Chi¬

nins aus 0,0416m-

Chinin-Hydroch lo-

rid-Lößungo Aus-

tausohleistung

praktisch unabhän¬

gig von der Dureh-

fluss-Gesohwindig-keit

0

0,25 -

0,5

1.0 -

2,0

3,0

4,0

5,0

- 00

13,5

6,65

- 5,3

~

1,65

~ 1,1

- 0,85

- 0,65

Vollständige Ad¬

sorption des Chi¬

nins aus 0,0146 m-

Chinin-Hydroohlo-ridvLösungo Aus¬

tausoh - Leistung

praktisch unabhän¬

gig von der Dureh-

f lusft-Geschwindig-keito

Vollständige Ad¬

sorption des Chi-

ninSo Beträchtli¬

che Verminderungder Austauschlei-

stung mit abneh¬

mender Kontakt-

seito

Vollständige Ad¬

sorption des Chi¬

nins« Beträchtli¬

che Verminderungder Austauschlei¬

stung mit abneh¬

mender Kontakt-

zeito

Adsorption des

Chinins aus

0,0416 m-Chinin-

Hydroohlorid-Lö-sung nicht mehr

vollständige

Adsorption des

Chinins aus

00 0416 m-Chinin-

Hydroohlorid-Lö-sung nioht mehr

vollständig«

- 49 -

10

Q_Co

0.8

a6-

AmberiiteIRC-50-NH;

W.

crn/Min. 8,10 en?Harz y^*^*0'5Z0 15 /^02S

3 4 5 6 7

Mitlimol Chinin JKJ cm3Harzn

Fig. 6: Austausch-Isothernen von Amberlite IRC-5O-NH4.und Duolite C-IO-NH4+ für Chinin ans wässe¬

riger 0,0416 m-Chinin-Hydroohlorid - Lösungbei verschiedenen Durohf luss-Geschwindigkeiten.

50 -

Annahme, dass das freie Tolumen in der Harzsäule ein

Drittel des totalen Sohüttvolumens darstellt:

1/3 Volumen der Austauschmasse (om5)« Kontaktzeit

Durchflussmenge (cm3/Min0) (Hin«)

Die Versuohsergebnisse sind in der Tabelle 3 zu¬

sammengestellt und in der graphischen Darstellung in

Fig« 6 aufgezeichnet» "Auf Grund der Versuohsergebnis¬se wurde in den folgenden Untersuchungen immer mit

einer Durohfluss-Geschwindigkeit von 1 omS/Uin0 ge¬

arbeitet«

6^ A^stausoh_2_Ad8orgtion_Yon_Çhinin_aus^

ï5522EiS£2_95i2i2-5zaE225i2riËr-S21!nS252.

Da in der Praxis die Alkaloide in den seltensten

Fällen in Form neutraler wässeriger Lösungen vorlie¬

gen, sondern meistens in Säure (Perkolate) oder Wein¬

geist (Extrakt-Lösungen) gelöst sind,war im Hinblick

auf die vorgesehene Anwendung der Ionen-Austauscher

zur Bestimmung und Gewinnung von Alkaloiden eine wei¬

tere Versuchsreihe dem Verhalten der beiden Kationen-

Austauscher Amberlite IRC-50 und Duolite C-10 gegen

saure Chinin-Hydrochlorid-Lösungen gewidmet0 Die Ver¬

suchsanordnung war dieselbe wie bei den ersten orien¬

tierenden VersuohenoAls Testlösung wurde wieder eine

0,0416 B-Chinin-Hydrochlorid-Lösung mit Zusatz stei¬

gender Mengen freier-Salzsäure verwendet. Die Ver¬

suohsergebnisse sind in den Figo 7 & 8 aufgezeichnet.

Beurteilung der Versuohsergebnisse:

Amberlite IRC-50; Das schwach saure Kationen - Aus-

tausohharz Amberlite IRC-50 adsorbierto in der Ammo¬

nium-Form auch aus sauren Chinin-Hydrochlorid-Lösun¬

gen das Chinin vollständig, jedoch nur so lange, als

die Ammonium-Ionen im Harz zur vollständigen Neutra¬

lisation der freien Säure ausreichten., Wie aus der

graphischen Darstellung ersichtlich ist,vermag sohon

eine geringe Säuremenge die nutzbare Austausoh-Lei-

w

ae

Oà

OA

0.2-

1.0

0,8

06

OA

02

AmbertitelRCSO-NH?

n-HCi

y./

(0.13 n-HCl AmbeMtelROSO-H*

2 3 4 5 6 7

M/ltimol Chinin jlO cri?Harz

0 12 3 4 5 6 7 8 9 10

»

Fig« 7: Austausch-Isothernen von Anberlite IRC-50 in

derAanoniun- und Wasserstoff-Fora für 0*0416m-Chinin-Hydrochlorid-LÖBung von rersehiede-

ner Salzsäure-Konzentration.

- 52 -

Co

m

Duolite010-NHt*

2 3 4 5 6 7

Hillimol Chinin 110 en?Harz

Fig. 8: Austausch-Isothermen von Ouolite C-10 in der

Anmonium- und Wasserstoff-Form für 0,0416 m-

Chinin-Hydroohlorid-Lösung von verschiedener

Salzsäure-Konzentration.

- 55 -

stung wesentlich zu erniedrigen,, Bei stärker sauren

Lösungen, d. h0 bei pH-Werton der Ausgangslösung un¬

ter l,kann primär adsorbiertes Chinin nach Verbrauch

sämtlicher im Harz vorhandener Ammonium-Ionen durch

die Wirkung der freien Säure vom Harz wieder wegge-

löst werden0Die Säure-Form des Amberlites IRC-50 ist

in sauren Chinin-Hydrochlorid-Lösungen erwartungsgo-mäss praktisch unwirksam (Fig. 7).

Duolite C-10: Saure-Konzentrationen unter 0,02 Mol /Liter sind praktisch ohne Wirkung auf die Austausoh-

Leistungo Zunehmend höhere Säure-Konzentrationen in

der Chinin-Hydroehlorid-Lösung wirken sich in einer

entsprechenden Erniedrigung der Austauschleistungauso Im Gegensatz zum Amberlite IRC-50 ist das Duo-

lite-IIarz auoh noch wirksam,wenn sämtliche Ammonium-

Ionen im Harz zur Neutralisation der freien Säure

verbraucht sind. Dementsprechend ist das Harz euch

in der Säure-Form zum Austausch von Chinin aus stark

sauren Lösungen noch befahlgt„ Bemerkenswert ist vor

allem,dass bei Gegenwart einer im Vergleioh zur Chi¬

nin-Konzentration ßOfachen Säure - Konzentration die

nutzbare Austausch - Leistung nur um ca. 45 % ernie¬

drigt wird. Daraus muss der Schluss gezogen werden,dass es praktisch kaum möglich sein wird,das am Harz

adsorbierte Chinin mit Hilfe von Säure wieder wegzu¬

lesen (Fig. 8).

Chinin-Hydrooh^rfd^Lösung^m^

Aus den vorstehend angeführten Gründen wurde in

einer weiteren Versuchsreihe ferner noch die Chinin-

Adsorption aus woingeistigen Chinin-Hydrochlorid-Lö¬sungen studiert. Versuchsanordnung und Konzentration

der Test-Lösungen waren gleich wie in den vorstehend

beschriebenen Vorsuohen0 Die Versuohsergebnisse sind

in der Fig. 9 graphisch dargestellt«,

Beurteilung der Versuchsergebnisse;

Amberlite IRC-50; Einerseits dürften die niedrigen

- 54 -

1.0

as

AmbeMfe/RC-50-NHi*

.46 %•0%

KAethanol

.20%

1 -^»•^ I I I u

07 23456789 10

10

Co

as

06

0A

02

DuotifeO-10-NH*% Aethanol

U6% rOtb

012345676910

MiUimol Chinin/10 cm* Harz

rig. 9: Austausch-Isothermen vonAmberlite IRC-50 und

Duolite C-10 in der Ammonium-Fora fur 0,0416

m-Chinin-Hydroohlorid - Lösung verschiedener

Aethylalkohol-Konzentration.

- 03

pH-Worte der alkohnlisohen Ghinii-IIydroc!ilorid-LV,«ai>-

gen die Ursaoho für das Sohwinden dor Austausch-Kapn-

zitr-It von Amberlite IItC-50 für Chinin aus verdünntem

alkoholisohen Chinin-Hydroohlorid - Lösungen Mlden»

Anderseits bewirkt,wie die naohfolgendo Tab. 1 zeigt;

das alkoholische Lösungsmittel eine bodeutendeSchrum¬

pfung des Austausohharzes durch Entquellung, woduroh

die Poronweito und somit die Austauschleistung für

grosso Kationen vermindert wird.

Tabo 4: Volumenändorung von Ainberlite IRC-50-NII4.+ in

Aethylalkoholo

Wassor : Aothanol

Gewichts-jS

Volumen

100 0 100 %

80 • 20 89,7 %

60 40 81,5 %

40 > 60 78,5 %

20 80 74,7 %

0 • 100 62,4 %

Duolite C-10; Im Gegensatz zum Ainberlite IRC -50 ver¬

mag Duo 11 te C-10 das Chinin auch aus einer 46 7?igenalkoholischen Lösung von Chinin - Hydroohlorid noch

vollständig zu adsorbieren» Die Austausch-Leistungwird jedooh ebenfalls etwas erniedrigt.

8» Elution des adsorbierton Chinins vom Austauscher.

Im Hinblick auf die Verwendung der Ionenaus-

tausch-Reaktion für die Gehaltsbestiranung alkalold-

haltiger Drogen ergeben sioh für die Elution des am

Harz adsorbierten Alkaloids folgende zwei Möglich¬keiten:

- 56 -

a) Das Alkaloid wird an einem ffassers toff-Harz adsor¬

biert und dann, in Anlehnung an die für Kationen¬

austauscher klassische Regenerations-Methode, mit

einer, bekannten Säuremenge vom Harz quantitativabgelost und anschliessend der Säureübersohuss zu¬

rück titriert»

b) Das Alkaloid wird in Form der freien Base vomHarz

abgelöst und direkt titriert« Dies bedingt einer¬

seits die Verwendung einer leicht fnichtigen Bas©

als Regenerationsini ttel und anderseits eines

leicht flüchtigen organischen Lösungsmittels mit

hoher Lösungstension für die Alkaloid©<>

a) Säureregeneration:

Gemäss den von Herr (24) durchgeführten Unter¬

suchungen lassen sich an Sulfosäure-Harzen adsorbier¬

te grosse organische Kationen nur durch Einsatz gros¬

ser Mengen konzentrierter Säure vom Harz ablösen, so¬dass das unter a) skizzierte Verfahren für das Duo-

lite C-10 kaum in Frage kommon wird» Dagegen sollen

nach den Angaben von Kunin und Winters (25) an einem

Karboxylsäure-Harz adsorbierte grosse organische Ka¬

tionen mit nahezu der stöchiometrischen Säuremenge

quantitativ eluiert werden können» Da das Amberlite

IRC-50 das Chinin aus der Lösung seines Salzes je¬doch nur in der Ammonium-Fora vollständig adsorbiert,wird bei der Säureregeneration gleichzeitig noch das

im Harz vorhandene Überschüssige Ammonium miteluiert,was zusätzlich Säure verbrauohto Zur Klärung dieser

Fragen wurden mit Chinin beladene Austauschersäulen

mit 10#iger Salzsäure bei einer Durchf luss-Gesohwin-

digkeit der Säure von 0,5 cm3 / 10 omS Harz & Min<>,

entsprechend einer Kontaktzeit der Säure mit demHarz

von 7„Hin« regeneriert« Es wurden dabei die in der

Fig« 10 dargestellten Resultate erhalten« Die Versu¬

che ergaben, dass bei allen Harzen, besonders aber

bei den Sulfosäure-Harzen, ein beträchtlicher Säure¬

übersohuss angewendet werden muss, um das Alkaloid

quantitativ zurückzugewinnen«

- 57 -

b) Alkalische Regeneration;

Die alkalische Regeneration wurde, wie von Lasslo

und Webster (37),mit alkoholischer 10 #iger Ammoniak¬

lösung durchgeführt«, Die Ergebnisse sind in der Figo11 auf geführt.Bei den beiden Harzen Amberlite IRC-50

und Duolite C-10 IKsst sich das Chinin sowohl mit

wässerig-alkoholischer, wie auch mit rein alkoholi¬

scher Ammoniaklösung sehr schnell quantitativ gewin-neno Bein Dowex 50 sind für eine quantitative Elu¬

tion etwas grössere Anmoniakmengen notwendig.

Die Ergebnisse der mit reinen Chinin-Hydrochlo-rid-Lösungen durchgeführten Versuohe können wie folgtzusamaengefasst werden:

a) Die Polystyrolharze Amberlite IB-120 und Dowex 50

sind für die Austausch - Adsorption von Kationen

von der Grössenordnung des Chinins nicht geeignet»

b) Die ungenügende Austausch-Aktivität des Karboxyl-säuro-Austauschers Amberlite IHC-50 in sauren und

alkoholischen Chinin-IIydrochlorid - Lösungen engtden Anwendungsbereich des Harzes erheblich ein»

e) Das Sulfosäure-Harz Duolite C-10 tauscht das Chi¬

nin sowohl aus sehr stark sauren,wie auch aus al¬

koholischen Chinin-Hydrochlorid-Lösungen quanti¬tativ oino Das Harz stellt auf Grund dor vorlie¬

genden Untersuchungen für Alkaloide ein sehr ge¬

eignetes Ionenaustausch-Harz dar, weshalb im fol¬

genden nur noch mit diosem Austau3chor gearbeitetwurdee

d) Die Rückgewinnung des an den Harzen adsorbierten

Chinins erfolgt am zweokmässigsten mit einer 10J&-igen Lösung von Ammoniak in Aethanolo

Salzsäure.

#iger

10

ait

Chinin

von

Blution

10:

Fig.

OD

Ol

40

400

IR-120

aAmber(lte

Harz

vol

IHCl

%ige

10

Vol.

30

20

10

Harz

cm

70/

HCl

cm310%

ige

Ol

IRC-50

Aaberlite

•IRC-50

Aaberlite

-•

C-10

Duolite

OC-10

Ute

Duo

5

Alkohol:

ige»

50

Dowex

X

%-

95

in

gelöst

Aamoniak

b)

Alkohol:

gjgea

60

in

gelöst

Aaaoniak

a)

Aamoniak-Lösung.

£iger

10

alkoholischer

ait

Chinin

rem

Blution

11:

Fig.

40

400

Harz

/Vol

.Ammoniak

X>ig

er10

alkoholischer

Vol.

30

20

10

Harz

ont

/10

Ammoniak

%iger

10

alkoholischer

ctrr

JOO

200

100.

- 60 -

Go Die Bestimmung des Gesamtalkaloid-Gehaltos von

Drogen duroh Kationen-Austausch»

Nachdem durch Test - Versuche mit Chinin-Hydro-ohlorid bowiesen werden konnte, dass mit speziel¬len Harzadsorbentien der Ionenaustausch von Alkaloi-

don möglich ist, sollte versucht werden, die Ionen¬

austausch-Methode für die Bestimmung des Gesamtalka-

loid - Gehaltes von Drogen zu verwenden0 Als Anwen¬

dungsbeispiele wurde die Bestimmung des Gesamtalka-

loid-Gohaltes von Extraktum Cinchonae Pharm» HelVe V

und Cortex Cinchonae Pharm» Helv0 V untersuchte

Io Vergleichende üobersicht über die wichtigsten Me¬

thoden zur Bestimmung des Gesamtalkaloid-Gehaltes

von Extractum Cinchonae und Cortex Cinehonae0

Das Ziel praktisch jeder Alkaloid-Bestimmungs-methode ist es, sämtliche in einer Droge enthaltenen

Alkaloide möglichst rein derart zu isolieren, dass

eine titrimetrische oder ähnliche Bestimmung möglichist.

a) Bestimmungs - Methoden verschiedener, gegenwärtiggültiger Arzneibücher.

Bei sämtlichen Phanaakopöe-Vorsehriften werden

zuerst die in der Chinadrogo enthaltenen Alkaloide

durch sauren oder alkalischen Aufschluss freigesetzt,durch Zugabe eines Alkalis als Basen gefällt und dam

mit einem organischen Lösungsmittel,und zwar vorwie¬

gend mit einoin Aether-Chlorofora-Gemisoh, vereinzelt

auch mit Chloroform allein, extrahiert0Dann wird der

organische AuszugPmoistens durch Zugabo von Tragant,geklärt» Zur Bestimmung der Alkaloide wird hierauf

- 61 -

ein aliquoter Toil dos für dio Extraktion verwende¬

ten organischen Lösungsmittels abgemessen, das Lö¬

sungsmittel verdampft und das Alkaloid in Rückstand

titriert oder gewogen. Als wesentlicher Nachteil al¬

ler dieser Destinmungs-Methoden ist das Abmessen ei¬

nes aliquoten Teiles des organisohen, leicht flüch¬

tigen Lösungsmittels zu nennen, da bei dioser Mani¬

pulation durch Vordanpfungsverluste die Bestimmungleicht beeinträchtigt werden kann»

b) Ionenaustauseh-Methodene

Bostinnungs-Methoden auf der Basis des Ionenaus-

tauschcs können sowohl nit Kationen-Austausohorn wie

auch mit Anionon-Austauschern aufgebaut werden„ Zur

Bestimmung von Alkaloidon wurde das Ionenaustausch-

Verfahren bis anhin jedoch nur vereinzelt angewendeteAlkaloid-Bostimmungs-Methoden auf der Basis des Ka¬

tionen-Austausches wurden von Oberst (55).Lasslo und

Webster (37) und Hendez (38) beschrieben (vorglo Li-

teratur-Uebersicht S. 10)o Als wesentliche Merkmale

dieser Bostinnungs-Methodcn ist einerseits hervorzu-

heben,dass die zu analysierende Alkaloid-Lösung vor¬

gängig der Austausch-Adsorption durch Extraktion der

Alkaloido nit einen organischen Lösungsnittel weit¬

gehend vorgeroinigt wird. Der Ionenaustausch ist im

wesentlichen nur noch die Methode zur Isolierung und

nur in untorgoordnetem Masse zur Reinigung der Alka-

loidbascn0 Genoinsan ist dieson Methoden anderseits

die Vorwendung eines Alkalis zur Eluiorung der adsor¬

bierten Alkaloide«, Verschiodono Autoron verwendeten

Aluniniunhydroxyd, um Alkaloidbason aus ihren Salzen

zu gewinneno Jindra (39,40) benutzte für eine solche

Trennung erstmals einen Anionen - Austausoher des

schwachbasischon Typs« (Vergl« Literatur-Uebersicht

S. ll)oFür eine Reihe von reinen Alkaloidsalzen wur¬

den nit Anberlito IR-4B in Test-Vorsuchen befriedi¬

gende Resultate erhaltene Voraussetzung für eine

quantitative Spaltung ist das Vorhandensein genügendstark basischer Austauschgruppen in Harz.Bei der Ge-

haltsbcstimraung von Arzneidrogonpräparaten darf das

- 62 -

Anionen-Austauschharz anderseits jedoch keine Neu¬

tralsalze spalten« Aus diesem Grunde sind die von

D'Ans und Hitarb<,(42) vorgeschlagenen ßtarkbasisehen

Anionen-Austausoher mit quartären Anraoniuragruppenun¬

geeignet, da sie nicht nur die Alkaloidbason in Frei¬

heit setzen, sondern auch Neutralsalze in die ent¬

sprechenden Basen spalten, sodass die Bestimmungnicht den Gesamtalkaloid - Gehalt der Probe ergibt,sondern deren Gesamtionongohalto Bei einigen stärker

basischen Alkaloiden(z0Bo Ephedrin, Cotarnin) reicht

anderseits das Salzspaltungs-Vemögen des sehwachba-

sischen Anionen - Austausohers Amberlite IR-4B zur

quantitativen Aufspaltung der entsprechenden Alka-

loidsalze nicht aus» Für dio Gehaltsbostimmung der

Arznoidrogcn-Präparate macht sich weiter der grosse

Nachteil geltend, dass die Eluate der Alkaloidbasen

meistens stark gefärbt sind und aus diesem Grunde po-

tentiometrisch titriert worden müssen» Für die Ge-

halts-Bestinmungen einer ganzen Reihe von Alkaloid-

drogen wurden von Jindra undPohorsky (41) Standard-

Methoden ausgearbeitet« Bei allen diesen Methoden

wird aus den obgenannten Gründen zur Gehaltsbestim¬

mung nicht direkt der Drogenauszug angewendet, son¬

dern das Alkaloid wird aus der zu analysierenden Lö¬

sung zuerst mit Aether oder einem anderen Lösungs¬mittel extrahiert, das Extraktionsmittel in einem

aliquoten Anteil verdampft, der Rückstand in Säure

gelöst und die saure Alkaloidlösung durch die Aus¬

tauscher-Kolonne passiertoDanit lehnt sich diese Me¬

thode ebenfalls wesentlich an die vorstehend be¬

schriebenen Methoden der verschiedenen Arzneibücher

an0

Ziel der nachstehend beschriebenen Untersuchun¬

gen war es, die Alkaloidbcstimmung möglichst ohne

Vorreinigung der Drogenauszüge durchzuführen und vor

allem das Arbeiten mit abgemessenen aliquoten Antei¬

len eines leicht flüchtigen Lösungsmittels zu umge¬

hen» Es sollte also versucht werden, den Austauscher

nicht nur zur Isolierung der Alkaloide aus weitge¬hend vorgereinigten Lösungen zu verwenden, sondern

- 65 -

gleichzeitig auch zur Abtrennung der im Drogenauszug

enthaltenen, die titrimetrisohe Bestimmung der Alka-

loide störenden Begleitsubstanzen»

Ho Die Bestirmung dos Gesantalkaloid - Gehaltes von

Extraotum Cinchonae Phara.Helv.V durch Kationen-

Austausch mit Duolite C-10o

In Extractum Cinchonae Pharm0 Helv0 Y sind die

Alkaloide vorwiegend in Form der Foraiate enthaltene

In untergeordnetem Hasse enthält es jedoch auch noch

nicht aufgespaltene Alkaloid-Gerbstoff-VerbindungenoAn weiteren Substanzen sind im Extrakt nocii Gerbsäu¬

ren, Alkali- und Erdalkali-Salze, sowie Zucker vor-.

handen« Die Analyse des für die vorliegenden Unter¬

suchungen verwendeten Präparates ergab folgonde Wer¬

te 0

Alkaloidgehalt 19,97 % (bestimmt nach Pharm.

(gesamt) Helv0 V)Glühverlust 97,57 %Glührüokstand 2,45 %Calcium 0,25 Milli-Aequiv0/g Extrakt

Magnesium 0,05 Milli-Aequiv./g Extrakt

Natrium + Kalium 0,04 Hilli-Aequiv./g Extrakt

20_Versucheo

a) Versuchsoinrichtung;

Als Adsorptions-Kolonne wurde für alle Versuche

die vorstehend beschriebene Apparatur (Figo 3) ver¬

wendet; als Austauschharz ausschliesslich Duolite

C-10 in der den Sieben V/VI (Phaniio Helvo V) entspre¬chenden KorngrÖsse von 0,17 - 0,22 mm.

- 64: -

b) Erste orientiorende Versuche mit Extraotun Cincho-

nae bei verschiedenen Aktiviorungsfornien des Har¬

zes Duolite C-lOo

Ala Ausgangspunkt für weitore Untersuchungen wr-de zuerst die nutzbare Kapazität dor 10 cn^ Duolite-

Harz enthaltenden Kolonno für die im Trockenextrakt

enthaltenen China - Alkalnido bestimmt« Das Extrakt-

Prllparat wurde in einer noch der Vorschrift ûer

Phnsyio HolVo V hergestellten Lösung verwendet, d„ho

1,00 g Extraotun Cinohonae golöst in 16 g eines Ge¬

nisches von 22,5 To Weingeist und 70 T» Wasser« Das

Austauschharz Duolite C-10 wurde in der Ammoniun-Jbin

an gowendeto

Als nutzbare Kapazität der in der Versuchskolon-ne enthaltenen 10 cm3 Duolite - Harz wurde sowohl ira

AranoniuEJ- wie in Wasserstoff-Zyklus oa0 3,65 Milli-

Aoquiv. Alkaloid emittolt, entsprechend ca. 75 gEx-trakt-Lösung oder ca. 5,6 g TrookonextraktoGegonüborder nutzbaren Kapazität für Chinin - Hydroohlorid in

46^igor woingeistiger Lösung beträgt die Kapazitäts-Vominderung nur ca. 6,5 %» Die aus der Austausch-

Kolonne abfliessonde Lösung war bedeutend wonigerstark gefärbt als die aufgegossene ExtraktlösungoDie direkt an dio Adsorption anschliessende Eluio-

rung rait weingoistiger 10 &Lgor Ammoniak-Losung er¬

gab ein kräftig dunkelrot gefärbtes, dickflüssigesEluato Aus diesen Befunden nuss geschlossen werden,dass das Duolite C-10 aus der Extrakt-Lösung sowohl

in der Ammonium- wie auch in der Wasserstoff - Form

nicht nur die Alkaloide, sondern auch einen Teil der

ira Extrakt enthaltenen gefärbten Stoffe adsorbierte

Ferner mirde festgestellt, dass durch das Austausch¬

harz, insbesondere wenn dasselbe in der Wasserstoff-

Form angewendet wird, zudem auch in Extrakt vor¬

handene mineralische Kationen ausgetauscht werdeno

Zusammenfassend orgibt sieh somit, dass die Al¬

kaloide aus dem China - Trockenextrakt weder mit der

Ammonium- noch mit der Wasserstoff-Form des Kationen-

- 65 -

Auatausohors Duolite C-10 durch oinfaoho Austausch-

Adsorption in einem Arbeitsgang isoliert werden kön¬

nen o

o) Versuche zur Isolierung der China - Alkaloide rait

Duolite C-10 nach Vorreinigung des Trookonextrak-

tes.

In einer weiteren Versuchsreihe wurde der Ein-

fluss einer Vorreinigung des Extraktes auf die nach¬

folgende Austausch-Adsorption untersucht» In Anleh¬

nung an die Arbeiten von Lasslo und Webster(37) wur¬

de versuoht, die im Extrakt enthaltenen Bogleitsub¬stanzen, welche die Isolierung der China - Alkaloide

an Ionenaustauschharz störond beeinflussen, mit

Schwefelsäure oder Salzsäure weitgehend auszufällen.

Es wurden parallel die drei nachstehend be¬

schriebenen Versuohsvnrianten für oino Vorreinigungdes China-Trookenoxtraktes untersucht:

A) 1,00 g Extrakt wurden gemäss der Vorschrift der

Pharmakopoe in einer Hisohung von 2 g Weingeistund 5 g Wasser gelöst, mit 2, 5, 10 und 20 cm31 n-Sohwefelsäure versetzt und zur Verdampfungdes Alkohols während 30 Minuten in ein siedendes

Wasserbad gestellt. Nach dein Abkühlen wurden die

Proben filtriert und auf die Austausch - Kolonne

mit dem Duolite C-10-H+ gegossen.

B) Gleiche Ausführung wie A); anstelle von Schwefel¬

säure wurden gleiche Mengen von 1 n-SalzsSure an¬

gewendet«

C) Gleiche Ausführung wie b); die Proben wurden je¬doch auf den Wasserbad zur Trockne verdampft,dannin der Hitze mit 20 cn^ Wasser aufgenommen, abge¬kühlt und filtriert.

Bei allen Proben der drei Versuchsreihen ent¬

stand als Folge der Säurebehandlung ein gut abfil-

trierbarer, schwarzer flockigor Niederschlage Das

Filtrat war bei allen Proben nur noch schwach gelb¬braun gefärbt, wobei bei den Serien A) und B) die

- 66 -

Färbung mit zunehmender Säuremenge etwas weniger in¬

tensiv war, während bei den Proben der Serie C) eine

Abhängigkeit der Farbintensität von der zugesetzten

Säuremenge nicht erkennbar war» Bei allen untersuch¬

ten Proben war die Adsorption der Alkaloide ata Harz

vollständige Die abfliessende Lösung war durchwegsklar und farblos«.

Anschliessend an die Adsorption wurden die Harz-

Kolonnen mit 50 om3 Wasser nachgespült und dann das

adsorbierte Alkaloid mit weingeistigem 10 tigern Am¬

moniak eluiert. Die Eluate aller Proben waren rela¬

tiv stark rotbraun gefärbt und ergaben einen braun¬

schwarzen Destillations-Rückstand« Irgendwelche Be¬

ziehungen zwischen der Färbung der Eluate und der

Säuremenge, Säureart etc. konnten nicht erkannt wer¬

den»

Durch die Vorbehandlung der Extrakt - Lösung mit

Säure konnte die Menge der am Duolite C-10 adsorbier¬

baren, gefärbten Stoffe beträchtlich vermindert wer¬

den. Trotzdem war der in das Eluat übergehende An¬

teil derselben noch zu gross, sodass eine Titration

der Alkaloide gegen Methylrot gemäss der Pharmakopöe-Vorschrift, infolge der Eigenfärbung der Titrations-

Lösung, nicht durchführbar war. Auf Grund der Ver¬

suchsergebnisse erschien es zudem unmöglich, durch

weitere Variation der Arbeitsbedingungen wesentlich

bessere Ergebnisse zu erzielen, sodass dieses Pro¬

blem nicht mehr weiter verfolgt wurde.

d) Versuche zur selektiven Adsorption der China-Al-

kaloide an Duolite C-10.

Die vorstehend beschriebenen Versuche ergaben,dass der Kationen-Austausoher Duolite C-10 unabhän¬

gig von der Aktivierungs-Form (Wasserstoff- oder Am¬

monium-Form) sowohl aus der gemäss der PharmakopÖe-Vorschrift bereiteten weingeistig-wässerigen Lösungwie auch aus vorgereinigten Schwefel- und salzsauren

Lösungen des China-Trockenextraktes nicht selektiv

nur die Alkaloide austauscht, sondern gleichzeitig

- 67 -

in relativ beträchtlicher Menge auch im Extrakt ent¬

haltene gefärbte Substanzen adsorbiert,, Diese worden

bei der Elution mit weingeistiger Ammoniak - Lösunggleichzeitig mit den Alkaloiden wieder abgelöst und

erzeugen intensiv rotbraun gefärbte Eluate, die fur

eine anschliessende titrimetrisohe Bestimmung der Al-

kaloide ungeeignet sind»

Es wurdo deshalb versucht, durch Erhöhung der

der angewendeten Aktivierungsform des Austauschers

entsprechenden Ionen - Konzentration (Wasserstoff-bezw« Ammoniumionön - Konzentration) die Adsorptionder störenden Begleitstoffe zurückzudrängen und auf

diese Weise die Austausch - Adsorption der Alkaloide

selektiver zu gestalten.»

Bei den Versuchen zur Torreinigung der Extrakt-

Lösung konnte keine Abhängigkeit der Färbung der

Eluate von der Säure-Konzentration erkannt «erden.

Es erschien deshalb von vornherein aussichtslos, im

Wasserstoff - Zyklus durch Erhöhung der Wasserstoff¬

ionen-Konzentration den Alkaloid-Austausch selekti¬

ver gestalten zu können4Die Tersuohe wurden aus die¬

sem Grunde auf den Ammonium-Zyklus beschränkte

Fünf gemäss der Vorschrift der Pharmakopoe her¬

gestellte Lösungen von 1 g Extractum Cinohonae wur¬

den mit 0,2, 0,5, 1,0, 2,0 und 3,0'g Ammoniumohloridversetzt und auf die Austauseher-Säule mit dem Duo-

lite C-10 in der Ammonium - Form gegossen« Bei allen

fünf Proben war die aus der Kolonne abfliossende Lö¬

sung weniger intensiv gefärbt als die Ausgangslösung»wobei allerdings der Farbdurchbruoh mit steigendemAmmoniumchlorid-Gehalt der Lösungen zunahm0 Die mit

weingeistigem 10 /Sigcn Ammoniak gewonnenen Eluate

waren intensiv dunkelrot gefärbt und ergaben braun¬schwarze Destillations - Rückstände, welche für eine

titrimetrisohe Bestimmung der Alkaloide unbrauchbar

waren» Zudem wurden bei den Lösungen mit einem Ammo¬

niumchlorid - Gehalt grösser als 1 g die Alkaloidedurch das Harz nicht mehr vollständig aufgenommen«

- 68 -

Durch Erhöhung der Fremdionon-Konzontration war

es also ebenfalls nicht möglich, die Austausch-Akti¬

vität des Kationsn-Austauschers Duolite C-10 selek¬

tiv auf die im Extraetura Cinohonae enthaltenen Alka-

loide zu beschränken.

o) Versuche zur Isolierung der China-Alkaloido durch

"selektive Eluierung"»

Nachdem alle Vorsuche zur Isolierung der China-

Alkaloide durch "selektive Adsorption" an Duolite

C-10 fohlgeschlagen hatten,'wurde in weiteren Unter-

ouohungen das Prinzip der "selektiven Eluierung" un¬

tersuchte Dieses bereits von Applezweig und Ronzone

(17) angewendete Arbeitsprinzip besteht darin, doss

die am Austauscher mit don Alkaloiden primär ausge¬

tauschten gefärbten Begleitstoffe mit der wässerigen

Lösung eines Alkalis, in welchen die Alkaloide unlös¬

lich sind, separat eluiert werden«

In einer Reihe von Versuchen wurde folgendesVorgehen geprüft„Zur Austausch-Adsorption der China-

Alkaloide wurde das Extractum Cinohonae in einer, ge¬

mäss der Vorschrift der Pharmakopoe bereiteten wein¬

geistig - wässerigen Lösung durch die Säule mit dem

Duolite C-10 in der Ammoniumform passiert« Dann wur¬

de zur Ablösung der mitadsorbierten Begleitstoffeeine erste Eluierung mit wässeriger Ammoniak-Lösungdurchgeführt» Anschliessend wurden die Alkaloide mit

woingoistiger Ammoniak-Lösung eluiert.

Die Ablösung der mit den Alkaloiden adsorbier¬

ton gefärbten Stoffe liess sieh mit einer 10 #igonAmmoniak - Lösung rasch und quantitativ durchführen«

Bei einem Harzvolumen von 10 cm3 Duolite C-10 - Mg*waren bei den durchgeführten Versuchen für eine quan¬

titative Blution in Abhängigkeit der angewendetenExtraktmengen die in der Tab. 5 aufgeführten Volumi¬

na an wässeriger 10 #iger Ammoniak-Lösung notwendig«

Die Kontaktzeit wurde bei allen Versuchen kon¬

stant auf 30 Min» gehalten» Die Trennung der am Aus¬

tauscher adsorbierten Harz- und Farbkörper von den

- 69 -

Tab» 5: Abhängigkeit des für die quantitative Durch¬

führung der Blution I notwendigen Volumens

wässeriger 10 î&Lgor Amnoftiak-Lösung von dor

angewendeten Honge an Extractum Cinchonae

Pharm» Holv» Vo

Eingewogene MengeExtractum Cinchonae

g

Zur quantitativen Elution

dor gefärbten Substanzen

notwendiges Volumen wässe¬

riger 10 #iger Ammoniak-

Lösung

cm3

0,5

1,0

1,3

1,5

2,0

5,0

75

100

125

135

150

250

gleichzeitig eingetauschten Alkaloiden golang bei al¬

len Versuchen praktisch quantitativ und zwar ohne

dass das an Harz adsorbierte Alkaloid raitexirahiert

wurde. Die alkalische Extraktion bewirkt jedoch,dass die Ionenbindung zwischen den adsorbierton Al¬

kaloiden und den sauren Gruppen des Austauschers

ebonfalls toilweiso oder ganz gelöst und die Alka-

loide als wasserunlösliche Basen auf dein Harz nieder¬

geschlagen wurden»

Für die anschliessende Extraktion der Alkaloide

wurde wie bei den Testversuchen mit Chinin - Hydro-chlorid eine weingeistigo 10 îSige Ammoniak - Lösung

verwendet,, Bei allen Versuchen wurden farblose oder

nur leicht gelbbraun gefärbte Eluate erhalten, aus

welchen woisse bis braun gefärbte Trockenrückstände

- 70 *

gewonnen werden konntcn.Dio Titration dor darin ent¬

haltenen Alkaloide nach der Pharmakopoe - Vorschrift

liess sich ohne Schwierigkeiten durchführen.

Bei den Versuchen zeichneten sich zwei Unzuläng¬lichkeiten ab, welche die Anwendung dieses Arbeits¬

prinzips zur Bestimmung den Alkaloid - Gehaltes von

Extractum Cinohonae wesentlich beeinträchtigten«) Wio.

aus der Zusannaons tel lung in der Tab» 6 ersichtlich

ist, waren zur quantitativen Extraktion der Alkaloide

vom Austauscher bei allen Versuchen mit Extractum

Cinohonae grössere Mengen weingeistiger 10 $iger Am¬

moniak-Lösung notwendig als bei den Vorversuchen mit

reinen Chinin-IIydroehlorid-Lösungen,bei welchen kei¬

ne Vorbehandlung der Austauscher-Säule mit wässeri-

gem Ammoniak notwendig war, und zwar trotzdem durch¬

wegs die Menge des abzulösenden Alkaloides wesentlich

geringer war„ Es lag nun die Vermutung nahe, dass

diese Erscheinung eine Folge der bei der Vorbehand¬

lung mit wässerigem Ammoniak stattfindenden Ausfül¬

lung der Alkaloide auf dem Austauscher ist» Es muss

als siohor angenommen worden, dass die Wiederauflö¬

sung der auf den Harz ausgefällten Alkaloidbasen in

alkoholischer Ammoniak - Lösung bedeutend sohlechter

vor sich geht als die direkte Elution deB an das Aus¬

tauschharz gebundenen Alkaloides,

Bei einzelnen Versuchen wurden für Extractum Cin¬

ohonae nach der Ionenaustausch-Hethodo AlkaloidgehaV-to von 20,42 - 28,70 %t d.ho um 0,45 - 8,73 % höhere

fîerte als naoh der Pharaakopöe-Hethode (19,97 %) ge¬

funden o Bei diesen Versuchen konnte im Eluat neben

den Alkaloidcn noch Natrium,Kalium und Kalzium nach¬

gewiesen werdono Es kann bei den Kationen - Austau¬

schern allgemein beobachtet worden, dass einer wäs-

sorigon Alkalihydroxyd-Lösung eine bedeutend schlech¬

tere Regonerationswirkung zukommt als einer Alkali-

salz-Lösung (Sulfat, Chlorid etc») gleicher Konson-

trationoDies dürfte vor allem eine Folge der schlech¬

ten Lö8liohkeit von Kalzium- und Magnesiumhydroxydin alkalischer Lösung sein.» Deshalb vermag in vor-

71 -

Tab. 6: Abhängigkeit der Alkaloid - Extraktion reit

toingeiatiger 10 $jger Ammoniaklösung von

der Vorbehandlung des Austaaschers Duolite

C-10 mit wässerigem Aiamoniako

AngewendetesVolumen wüsse-

riger 10 ^igcrAinmoniak-Lö-

sung

oms

Eluierbare

Alkaloidmenge

Milli-Aequiv.

Zur quantitati¬ven Extraktion

notwendiges Vo¬

lumen weingei¬stiger KlägerAtnaoniak-Lsgo

cur5

a) Reine Chinin-Hydroehlorid-Lösunf-en:

0 .

0

0

b) Lösungen von

4,855,26,8

Extraktum Cinch

65

70

70

onae£

100

100

150

150

150

150

250

300

0,650,7

0,33

0,651.0

1,3

3,25

0,48

350

125

100

200

100

300

400

250

liegenden Falle auch eine wässerige 10#ige Anraoniak-

LÖBung nicht dio aus der Extrakt-Lösung eingetausch¬ten mineralischen Kationon vollständig aus den Harz

zu eatfornono Ein weiterer Teil der mineralischen

Kationen wird dann durch die alkoholische Ammoniak-

Lösung eluiert und verursacht bei der Alkaloid-Titra-

tion einen zu hohen Säurovorbraucho

- 72 -

Beide Schwierigkeiten, nämlich die Ausfällungder Alkaloidbasèn auf den Harz und das Verbleiben

der mineralischen Kationen im Harz, konnten bohoben

werden öuroh Zusatz einer geringen Menge Ammonium -

ohlorid zu der wässerigen Ammoniak-Lösung» Das Ainno-

niumohlorid vermag vermutlich die wässerige Ammo¬

niak-Lösung in ihrer alkalischen Wirkung derart zu

puffern, dass ihre Hydroxylionen-Konzentration zur

Ausfällung der Alkaloidbasèn auf dem Austauscher

nicht mehr ausreichte Zudem schien sich die eluie-

rende Wirkung auf die gefärbten Substanzen durch den

Ammoniumohlorid-Zusatz noch verstärkt zu haben, da

sich bei allen weiteren Versuchen, welche mit 1 gExtrakt oder woniger durchgeführt wurden, ein Volu¬

men von 50 oia5 der Ammoniuraohlorid-Ammoniak-Lösungzur praktisch vollständigen Ablösung dieser Substan¬

zen als vollständig ausreichend erwies0 Trotz dem

gegenüber den früheren Versuchen verminderten Volu¬

men war zudem eine Beeinträchtigung der Alkaloid-Ti-

tration durch miteluierte mineralische Kationen

nicht mehr feststellbar

Tab07 enthält die Resultate vergleichender Be¬

stimmungen zwischen der Pharmakopoe- und der Ionen¬

austausch-Me thode e

Tabo 7: Bestimmung des Alkaloidgehaltes von Extrac¬

ting Cinehonae Pharm» Helv0 V«,

Einwaage: Ergebnis;

a) nach der Methode der Pharmakopoe:1,0012 g Extrakt 1 19,93 % Alkaloid

0,9985 g 1 20,02 %

b) nach der Ionenaustausch-Methode:

1,0020 g Extrakt

0,9994 g

1,0007 g

0,4995 g

0,5015 g

0,3063 g

19,96 # Alkaloid

20,01 %19,91 %

19,95 %20,03 %

20,01 %

- 73 -

Die Resultate der beiden Methoden stimmen gutüberein. Die Streuung der Worte der Ionenaustausoh-

Methode liegt günstig.

Goha1 tes _vgnJjjxtrag tum_Cinchonae_Phara» _Hgly» _V »,

Auf Grund der durchgeführten Versuche ergibtsieh folgende Vorschrift für die Bestimmung des Ge-

samtalkaloid-Gohaltes von Extraotum Cinehonae Pharm.

Ilelv« V mit Hilfe des Xonenaustauseh-Harzes Duolite

C-10:

a) Die Perkolations - Kolonne, welche das Duolite

C-10 - Harz in der Ammonium-Form enthält, wird

zur Verdrängung des Wassers zuerst mit 10 om^des zur Lösung des Extraktes verwendeten Wein-

goist-Wasser-Gemisches vorgespült.

b) 0,3-1,0 g Extraotum Cinehonae werden genau ab¬

gewogen und in 5-15 g eines Gemisches von 22,5T. Weingeist und 70 T. Wasser gelöst und mit ei¬

ner Geschwindigkeit von 1,5 cm* / Min. (» oa.

4-10 Min. Durchfluss-Dauer) durch die Kolonne

passiert.

e) Das zur Auflösung des Extraktes verwendete Ge-

fäss wird anschliessend

1 x mit 10 om^ Weingeist-Wasser-Gemisch und

3 x mit 10 cm3 destilliertem Wasser

ausgespült und die Spülflüssigkeit durch die Ko¬

lonne filtriert. Endlich wird noch der Einlauf¬

trichter mit 10 anfi destilliertem Wasser nach¬

gespült.Es miss darauf geachtet werden, dass der Flüs¬

sigkeitsspiegel in der Kolonne immer mindestens

0,5 on über der HarzOberfläche liogt,dcmit sich

in Harz keine Luftblasen bilden können.Zur Er¬

reichung oines maximalen Spüleffektes soll die

nächste Flüssigkeitsportion erst nachgegossenwerden, Trenn die vorhergehende bis auf 0,5-1 om

74

Schichthöhe Über der Harzsäule durchgeflossenist.

d) Die Entfernung der nitadsorbierten Färb- und

Harzkörper erfolgt mit einer wässerigen Aramo-

niak-Ammoniumehlorid-Lösung folgender Zusammen¬

setzung:70 g NII3 / L, davon * % als Chlorid.

(Herstellung: Man mischt 280 cm3 Ammoniak

25 #ig und 30 cm3 6 n-Salzsäure und füllt

mit destilliertem Wasser auf 1 Liter auf),Ton dieser Lösung werden 50 cm3 während 20 - 30

Hin. durch die Kolonne fliessen gelassen.

e) Anschliessend wird sofort mit 3 x 10 cm3 destil¬

liertem Wasser nachgespült.

f ) Das Wasser in der Kolonne wird mit 5 cm3 Wein¬

geist verdrängt.

g) Alle bis jetzt gesammelten Filtrate werden ver¬

worfen.

h) Die Extraktion des adsorbierten Alkaloids er¬

folgt mit einer weingeistigen 5 #igen Ammoniak-

Lösungo50 cm3 werden in 20 Min. durch die Kolonne per-

kollert, dann wird der Hahn für 15 Min. ge¬

schlossen. Anschliessend lässt man weitere

50 cm3 in der gleichen Zeit durohfHessen. Das

Alkaloid ist im Eluat als Base gelöst und kann

nach dem vollständigen Verdampfen dos Lösungs¬mittels direkt mit Säure titriert werden. Die

Titration wird gemäss der Torschrift der Phama-

kopöe durchgeführt.

i) Nach Beendigung der Bestimmung wird die Kolonne

mit destilliertem Wasser von unten nach oben

alkalifrei gewaschen.

75 -

III. Die Bestimmung des Gesam'talkaloid-Gehaltes von

Cortex Cinchonae Pharm. Helv. V durch Kationen-Aus¬

tausch mit Duolite C-10.

Die Eignung der Ionenaustausoh-Methode zur Be¬

stimmung des Alkaloidgohaltes von Drogen sei im wei¬

teren ata Beispiel der Chinarindo aufgezeigt.

Wahrend im China - Trookenextrakt die Alkaloide

in der Hauptsache in Form der wasserlöslichen Formio-

te vorliegen, sind sie in der Chinarinde als schwer¬

lösliche Salze der Chinasäure und der Chinagerbsäureenthalten. Daneben kommen in der Chinarinde noch ei¬

ne Menge anderer Stoffe vor (u.a. Alkali- und Erdal-

kali-Chinate und Chinintannate).

Für dio vorliegenden Versuche wurden vier ver¬

schiedene Chinarinden mit folgenden Alkaloidgehaltenverwendet:

Kinde A: 9,07 % Alkaloid

Rinde B: 8,12 % Alkaloid

Rinde C: 2,45 % Alkaloid

Rinde D: 10,16 % Alkaloid.

^.^erauchec,

a) Aufschluss der Chinarinde nit Ameisensäure; Be¬

stimmung der Alkaloide in der resultierenden

aneisensauron Alkaloidformiat-Lösungo

In Anlehnung an die vorstehend beschriebene Be¬

etinmung des Alkaloidgohaltes von Extroc tum Cincho¬

nae mit Hilfe des Ionenaustauschers Duolite C-10 wur¬

de versucht, fur die Gehaltsbestiramung von Cortex

Cinchonae die aus dem gemäss der Phanaakopöe-Methode

- 76 -

durchgeführten Aufschlues der Chinarinde tut Ameisen¬

säure resultierende wässerigsaure Alkaloidformiat-

Lösung zu verwenden. In oiner ersten Versuchsreihe

wurde das nachstehend beschriebene Arbeitsprinzip

geprüft:

1,25 g Chinarinde wurden in einem Messkolben von

25 bezw. 100 cm3 Inhalt mit einer Mischung von

2 cm3 Ameisensäure und 15 cm3 destillierten Was¬

ser während 50 Min* in ein siedendes ffasserbad

gestellt.Naoh dem Erkalten wurde mit destillier¬

tem Wasser bis zur Marke aufgefüllt, gut durchge¬mischt und die Rinde sedimontieren gelassen* Zur

Durchführung der Bestimmung wurden von der über¬

stehenden klaren Lösung 20, bezw.75 cm3 abpipet¬tiert und durch die Harzkolonne filtriert. Als

Adsorptions-Apparatur wurde wieder die vorstehend

beschriebene Perkolations - Kolonne (Figo 3) mit

dem Kationen-Austausoher.Duolite C-10 in der Am¬

monium-Form verwendet» Die Extraktion des adsor¬

bierten Alkaloides wurde gleich durchgeführt wie

beim China-Trockenextrakt«

Die Tab.8a enthält die Resultate vergleichender

Bestimmungen nach der Pharmakopoe- und nach der oben

beschriebenen Ionenaustausch-Methode»

Alle nach dieser Methode durchgeführten Versu¬

che ergaben zu tiefe Resultate. Vermutlich geht das

Alkaloid beim Aufschluss infolge einer Adsorptions¬

wirkung der Rinde nicht vollständig in die wässerigePhase über, sodass der abpipettierte aliquote Teil

nicht eine aliquote Menge Alkaloid enthält.

Es wurde deshalb versucht, die gesamte, beim

Aufschluss mit Ameisensäure resultierende wässerig¬saure Alkaloidformiat-Lösung zur Bestimmung anzuwen¬

den. Diese Versuche ergaben mit der Pharmakopöe-Me-thode gut übereinstimmende Resultate (Tab, 8b).

77

Tab. 8a: Bestimmung des Qesamtalkaloid-Gehaltes von

Cortex Cinohonae Pharm. Helv. Y0

Aufsohluss der Rinde mit Ameisensäure, Sedimontieren

der Rinde in einem Standard-Volumen, Adsorption der

Alkaloide aus einen aliquotem Teil der Überstehenden

oneisonsauren Alkaloidformiat-Lösung.

a) nach der Methode der Pharmakopoe;

Einwaage: Ergebnis:

1,2498 g Rinde A 9,18 % Alkaloid

1,2501 g 9,09 %

b) nach der Ionenaustausch-Methode:

Volumen nach Aufsohluss: 25 cm3

Einmass für Bestimmung: 20 en3

Einwaage: Ergebnis:

1,2441 g Rinde A 7,49 % Alkaloid

1,2867 g 7,73 %

Volumen nach Aufsohluss: 100 cm5Einmass für Bestinnung: 75 cm3

Einwaage: Ergebnis:

1,2580 g Rinde A 8,23 % Alkaloid

1,2015 g 8,71 %

- 78 -

Tab. 8b: Bestimmung des Gesamtalkaloid-Gehaltea von

Cortex Cinchonae Pharm. Ilelv. Y.

Aufsehluss der Rinde mit Ameisensäure, Abfiltrieron

der Hinde, Adsorption der Alkaloide aus der gesagtenresultierenden ameisonsauren Alkaloidfomiat-Lösung.

Rinde C Rinde D

a) nach der Methode der Pharmakopoe:

Ergebnis:Einwaage: Ergebnis: Einwaage:

1,2140 g

1,2410 g

1,2824 g

1,2494 g

2.64 %

2.66 %

2.65 %

2.67 %

1,2489 g

1,2622 g

1,0377 g

1,0357 g

10,27 %

10,15 %

10,12 %

10,09 %

b) naoh der Ionenaustausch-Methode:

Ergebnis:Einwaage: Ergebnis: Einwaage:

1,0118 g

1,0007 g

1,0458 g

2.65 %

2,68 %

2.66 %

0,5016 g

0,4038 g

0,5011 g

0,4996 g

10,28 %

10,10 %10,17 %10,21 %

b) Isolierung der Alkaloide aus der Rinde durch Kon-

taktaue tausch ait Duolite C-I0-H+«

Eine weitere Versuchsreihe galt der Abklärungder Möglichkeit einer Gewinnung von Alkaloiden aus

Chinarinde durch Kontaktnustausch zwischen letzterer

und Duolite C-10 in der Wasserstoff-Form. Es wurden

parallel die drei nachstehend beschriebenen Versuchs¬

varianten untersucht:

A) p;5 - 1,0 g pulverisierte Chinarinde (<Sieb VI)und 1,0 g Duolite C-10 - H+ (Sieb V/VI) wurden in

einem Erlenraeyerkolben von 100 ca3 Inhalt mit

Glasstopfen mit 15 cm3 destilliertem Wasser zur

Erreichung eines innigen Kontaktes zwischen Aus¬

tauschharz und Rinde einige Stunden mechanisch

- 79 -

geschüttelt.

B) Gleiche Ausführung wie A)}anstelle von destillier¬

ten Wasser wurde eine Mischung von 0,5 cm3 Amei¬

sensäure und 15 cm3 destilliertem Wasser verwen¬

det.

C) 0,5 - 1,0 g Chinarinde wurden in einem Erlenmeyer-kolben von 100 cm3 Inhalt mit Glasstopfen mit ei¬

ner Mischung von 0,5 cm3 Ameisensäure und 15 cmSdestilliertem Wasser während 30 Min* in ein sie¬

dendes ïïasserbad gestellt und nach dem Erkalten

mit 1,0 g Duolite C-10 - H+ einige Stunden mecha¬

nisch goschüttelt.

Nach beendigtem Schütteln wurde die Uauptmongeder Chinarinde durch dreimaliges Dekantieren mit 50

om3 destilliertem Wasser vom Ionenaustauscher abge¬trennte Diese Trennung lässt sich mit einiger Uebungsehr leicht ohne Verluste an Austauschharz durchfüh¬

ren.Das Harz wurde anschliessend in die Adsorptions-Apparatur (Fig. 5) eingesohwemmt, in welcher 2 cm3

regeneriertes Wasserstoff- oder Amnonium-DuoliteC-10

vorgelegt waron.Die Aufarbeitung der Kolonne und die

Extraktion und Bestimmung des adsorbierten Alkaloi-

des wurde, wie für China-Trockenextrakt beschrieben,durchgeführt.

Die mit vier verschiedenen Rinden in Abhängig¬keit der Kontaktzeit durchgeführten Bestimmungen sind

in der Tabelle 9 zusammengestellt und in der Fig. 12

graphisch aufgezeichneteDie Versuche ergaben folgen¬des:

a) Bei Variante A),d.h0 beim "neutralen" Kontaktaus¬

tauseh war bei allen vier Rinden erst nach zehn¬

stündigem Kontakt der Austausch quantitative

b) Bei Variante B), d. h. beim "aneisensauren" Kon¬

taktaus tausch, genügte eine Kontaktzeit von fünf

Stunden zur Erreichung eines quantitativen Austau¬

sches o

- 80 -

Tab« 9; Bestimmung des Alkaloidgehaltes von Cortex

Bestimmung nach

der Methode der

Pharm« Helv. V

Bestim-

Kontakt-

zeit

Stunden

Variante A

0,5-1,0 g Cortex Cinohonae

1,0 s Duolite C-10-H+15 cur* dest. Wasser

Einwaage Ergebnis

g %Einwaage Ergebnis

g %

Rind» A:

1,2532 8,951,2498 9,181,2501 9,09

2

5

10

20

44

72

72

1,0066 6,840,9351 8,701,0107 9,051,0041 8,92

1,0055 8,891,0003 9,00

1.0 ß Duolite C-10-NHa*

1,0029 7,24

Rinde B:1

2,5127 8,121,2533 8,101,2509 8,13

1,52

2,55

10

257

0,9552 7,44

1,0262 8,151,0089 8,58

Rinde C:

1,2824 2,651,2494 2,671,2140 2,641,2410 2,66

1

2

5

10

1,0105 1,830,9987 2,541,0003 2,68

Rinde D:

2

5

10

0,5003 5,550,5004 9,570,5053 10,20

1,2489 10,271,2622 10,151,0377 10,121,0357 10,09

- 81 -

Cinohonae Pharm. HeIt. V durch Kontaktaustausch.«——Ü— I » —! !! I *»-—W———— * |, I || IM,, i

Kiung durch Kontaktaustausch

Variante B

0,5-1,0 g Cortex Cinchonae

1,0 g Duolite C-10-H+15 cur dest. Wasser

0,5 cm3 konz. Ameisensäure

Einwaage Ergebnis

e %

Variante C

0,5-1,0 g Cortex Cinchonae

15 cm* dest. Wasser

0.5 cm3 konz. Ameisensre.

30 Mino Wasserbad

1,0 g Duolite C-10-H+

Einwaage Ergebnisg %

0,9998 9,161,0000 9,210,9888 9,27

1,0009 9,300,9997 9,41

1,0000 9,54

1,0014 7,50

0,9989 8,050,9986 8,151,0336 8,51

1,0846 6,181,0827 7,27

1,1665 7,431,0077 8,13

1,0026 2,521,0007 2,680,9986 2,63

1,0000 2,531,1002 2,611,0010 2,681,0016 2,68

0,5020 9,86

0,5162 10,170,5002 10,19

0,5008 10,050,5111 10,250,4984 10,23

- 82 -

70

9

8

7

6

•S 5« 0

's.«70

59o

Is1'^ 6

, l !J t—

E= =1-.»

-———^

/

,\ Rinde A

10

**f^1-""""

JMAmer« s

1

1—1—

n

rs*h

Rinde C

»

*n

9

8

7

6

5

0 2

Kontaktzeit in Stunden

Fig. 12: Kontaktau8tausch zwischen Cortex Cinehonae

Pharm. Helr. V und Duolite C-10-H+. Abhängig¬keit des Austausohes von der Kontaktzeit.

Variante A:

X Variante B

ö Variante C

^ Bestimmung des Alkaloidgehaltesnach der Methode der Pharm.Helv.V.

—5Sp—— f*"""

//!1

1Rinde D

J1i

0 > ; X3

- 85 -

e) Bei Tariante C)t d.h. bei einer Torbehandlung der

Rinde gemäss der Pharmakopoe - Methode, genügtenfür einen quantit&tiren Austausch Kontaktzeiten

von oa. 3-4 Stunden.

d) Mit Duolite C-10 in der Ammonium-Form war der Aus¬

tausch auch nach 72sfündigem Kontakt noch unvoll-

s tändig*

e) Zu lange Kontaktdauer ergab in mehreren Fällen zu

hohe Resultate (schwach basische China-Alkaloi-

de?). Zudem war bei diesen Proben der Titrations-

Endpunkt nur schwer erkennbar« da der Indikator-

Umschlag sehr sohleichend war.

5° -èr^si^SïSEsstriî^-IiîE-^iî-SssîiîSïïiBS-^s^-^ss—î-

Auf Grund der durchgeführten Tersuohe ergibtsioh folgende Vorschrift für die Bestimmung des Ge-

samtalkaloid - Gehaltes von Cortex Cinchona« Pharm.

HelVo T mit Hilfe des Kationen-Austausohers Duolite

C-10:

Aufschiusa der Chinarinde mit Ameisensäure;Bestim¬

mung der Alkaloide in der resultierenden ameisen¬

sauren Alkaloidforaiat-Lösung.

a) 0,5 - 1,0 g Chinarinde werden in einem Erlen-

meyerkolben von 50 cm5 Inhalt genau eingewogenund mit einer Mischung von 2 em* konzentrierter

Ameisensäure und 15 cm5 destilliertem Wasser

während 50 Minuten in ein siedendos VTasserbad

gestellt.

b) Anschliessend wird der heisse ameisensaure Al-

kaloidextrakt durch ein Papierfilter direkt in

den Einlauftrichter der Perkolations - Kolonne

filtriert und der Rückstand viermal mit je 20

em^ heisser 2 #iger Ameisensäure ausgewascheneDie Durohfluss-Gesohwindigkeit durch die Kolon-

84 -

ne soll 1,5 cms/toin<> nicht übersteigen.

o) Nach beendigter Perkolation wird die Kolonne

noch dreimal mit je 10 cm3 destilliertem Wasser

nachgespült.

d) Die Aufarbeitung der Kolonne und die Extraktion

und Bestimmung des adsorbierten Alkaloides wird

in gleicher Weise durchgeführt, wie in der Ar-

beitsvorsehrift für die Bestimmung des Gesamt-

alknloidgehaltes von Extractum Cinchonae auf

Seite 74 unter d) - i) beschriebene

Isolierung und Bestimmung der Alkaloide durch Kon¬

taktaus tausch nit Duolite C-10.

a) 0,5-1,0 g pulverisierte Chinarinde (<Sieb VI)werden in einem Erlenmeyerkolben von 100 cm3Inhalt mit Glasstopfen genau eingewogen und

b) nach einer der drei nachstehend beschriebenen

Varianten weiter behandelt.

Variante A: Zu der Chinarinde im Kolben gibt man

1,0 g Duolite C-10 - 11+ (Sieb V/VI)und 15 om3 destilliertes Wasser.Der

gut verschlossene Kolben wird wäh¬

rend 10 - 15 Stunden mechanisch ge¬

schüttelt.

Variante B: Zu der Chinarinde im Kolben gibtman 1,0 g Duolite C-10 - H+ (SiebV/VI), 15 om3 destilliertes Wasser

und 0,5 cm3 konzentrierte Ameisen¬

säure» Der gut verschlossene Kolben

wird 5-7 Stunden mechanisch ge¬

schüttelt.

Variante C: Die Chinarinde im Kolben wird mit

einer Mischung von 0,5 cm3 Ameisen¬

säure und 15 cm3 destilliertem Was¬

ser während SO Minuten in ein sie¬

dendes Wasserbad gestellt und nach

- 85 -

dem Erkalten mit 1,0 g Duolite

C-10 - H+ 4-5 Stunden mechanisch

geschüttelt.

c) Nach beendigtem Schütteln wird die Hauptnengeder Chinarinde durch dreimaliges Dekantieren mit

50 cm3 destilliertem Wasser vom Duolite C-10 ab¬

getrennt«

d) Anschliessend wird der Attstauseher in die Ad¬

sorptions - Kolonne (Fig. 3) eingesohwerant, in

welcher 5 en3 regeneriertes Wasserstoff- oder

Araraonium-Duolite C-10 vorgelegt sind.

e) Die Aufarbeitung der Kolonne und die Extraktion

und Bestimmung des adsorbierten Alkaloides wird

in gleicher Weise durchgeführt, wie in der Ar¬

beitsvorschrift für die Bestimmung von Extrak¬

tum Cinohonae Pharm. Helv. V auf Seite 7* unter

d) - i) beschrieben.

Do Die Gewinnung von Totaquina durch Kationen-

Austausch.

I. Vergleichende Uebersicht über die wichtigsten Me¬

thoden zur Gewinnung von Totacpiina.

Das ors Le handelsmässige China-Gesanttalkaloid-

Präparat war unter dem Namen Quinetum bekannt,worun¬ter man ein Präparat verstand, das sämtliche Alfcn-

loidbosen der Rinde von Cinchona succirubra enthielt;

Als man in Indien, zur Erhöhung der Chinin-Produk¬

tion, dazu überging, die Cinchona succirubra durch

andere chininreichere Cinchona - Arten zu ersetzen,

- 86 -

wurde Quinetum allmählich durch ein anderes, Cincho¬

na febrifuge genanntes, Präparat verdrängt, Cinohona

febrifuge bestand aus den Rest-Alkaloidbasen, welche

nach der Gewinnung des Hauptanteiles des Chinins üb¬

rigblieben (54)o Dieses in der Zusammensetzung stark

variierende Präparat wurde als billiges Anti-Malaria-

Mittel vor allem von den bedürftigen Bevölkerungs¬kreisen verwendet (55), Die Malaria - Kommission der

Gesundhcits - Organisation des Völkerbundes hat dann

in der Folge das China-Alkaloidbasen-Präparat Quine¬tum neu definiert als eine Mischung gleicher Teile

von Chinin, Cinohonin und Cinchonidin (56), Oleich-

zeitig hat sie als neues Präparat das Totaquina ein¬

geführt, das wie das ursprüngliche Quinetum eine Mi¬

schung sämtlicher China-Alkaloidbasen darstellt (57).In der Tab. 10 sind die in verschiedenen Pharmako¬

poen aufgeführten Definitionen für Totaquina zusam¬

mengestellt,,

Totaquina ist in zwei Typen bekannt, die sich

vor allem durch die Darstellung unterscheiden (58,59)„ Typ I wird durch Extraktion der Rinde von Cin¬

chona succirubra oder Cinchona robusta gewonnen,wäh¬rend der Typ II ein durch Beimischung einer genügen¬den Menge Chinin aufgewertetes Cinchona febrifugedarstellt.

Eine Arbeitsvorsohrift zur Darstellung von To¬

taquina ist nur in der Pharmacopée belge IV (l.Suppl.S» 181) aufgeführt. Nach dieser wird die Rinde von

Cinchona suceirubra R oder P zuerst während 24 Stun¬

den mit Kalkhydrat und Natronlaugo in der Kälte auf¬

geschlossen, worauf die Alkaloido in der Wärme mit

Benzin extrahiert werden. Die Benzin-Lösung wird an¬

schliessend mit SohwefÖlsäure ausgezogen und die

schwefelsaure Alkaloid-Lösung mit Aktivkohle in der

Wärme gereinigt. Dann werden die Alkaloidbasen mit

Natronlauge ausgefällt.

Als erste begannon Kaohod (13) und Applezweig

(14, 15) mit Versuchen,, organische Ionenaustauscher

in den Gewinnungsprozess von Alkaloiden einzusohal-

- 87

ten. Applezweig (lé) formulierte die verschiedenen

Möglichkeiten zur Anwendung dos Ionenaustausoh-Ver-

fahrens bei der Gewinnung von Cinohona-Alkaloidenund

bestätigte diese nachträglich, wie in der Litoratur-

Uebersieht ausgeführt,durch eigene Versuche mit Hil¬

fe des Kohle-Austauschers Zeo-Karb (14, 17)»

II» Versuche.

Die mit Extractum Cinchonae und Cortex Cinoho-

nae systematisch durchgeführten Versuche ergaben,dass bei Verwendung von Duolite C-10 als starkem

Sulfosäure - Austauscher die China-Alkaloide aus den

genannten Drogen durch Kationen-Austausch quantita¬tiv isoliert und von den die titrinetrisehe Bestim¬

mung störenden Begleitstoffen weitgehend abgetrenntwerden können. Auf Grund dieser Versuchsergebnissewar es naheliegend, das gleiche Arbeitsprinzip auch

für die Gewinnung von Alkaloiden aus Drogen und de¬

ren Aufarbeitung zu Arzneidrogen-Präparaten und Zu¬

bereitungen mit isolierten Wirkstoffgruppen anzuwen¬

den.

In wirtschaftlicher und arbeitstechnischer Hin¬

sicht ist das Prinzip der kontinuierlichen Adsorp¬tion der extrahierten Alkaloide aus dem im Kroislauf

verwendeten Menstruum mit Hilfe eines Ionenaustau¬

schers am günstigsten zu beurteilen.Durch den Kreis-

laufprozess wird der Menstruumverbrauoh unabhängigvom Alkaloidgehalt der Drogen,sodass einerseits auch

alkaloidanne Drogen wirtschaftlich genutzt werden

können.Anderseits lässt sich die Extraktion auch bei

schlechter Bxtrahierbarkeit einer Droge, wie dies

beispielsweise bei Cortex Cinohonae der Fall ist

(60), ohne erhöhten Menstruumverbrauoh quantitativ

- 88 -

Tabo 10: üebersieht über die Definitionen und Quali-

quina.

Pharma¬ Definition des

Präparates

Besahreibung des

Präparateskopoe«,

ÜoS.P.

XII

Beige 1%

loSupple1940

Gallioa

YII,1949

Brit.1948

Mischung von Alka-

loiden der Rinde

von Cinohona sue-

cirubra Pavon oder

anderen ähnlichen

Cinchona-Arten•

Mischung der ver¬

schiedenen Cinoho¬

na - Alkalolde aus

der Rinde von C.

suecirubra R od. P<

Rohes AlkaloidprE-

parat,welches prak¬tisch alle Alkalofr

de aus Quinquinaenthalt.

Mischung der Alka-

loide von C.sueoi-

rubra Pavon, C.ro-

busta Howard oder

anderen ähnlichen

Cinchona-Arten.

Gelbliohwoisses bis

graues oder schwach

braunes Pulver;geruch¬los, von bitterem Ge¬

schmack; lichtempfind¬lich.

Weisses bis graugelbesoder sogar schwach

braunes Pulver;geruch¬los und von sehr bit¬

terem Geschmaoko

Gelblichweisse8 Pulver

von bitterem Gesohmaoko

Nahezu farbloses,schwach gelbgraues od.

schwach braunes, ge¬

ruchloses Pulver von

bitterem Gesohmaoko

89

tfttsanforderungen rersohiedener Arzneibücher fllr Tota-

Peueh-

tiJTkeit.

max*

%

Asche

naxo

%

AlkaloidKehalt

Gesant-

Alkaloide

krist.fBin.%

Chinin

in«

%

Chinin +

Cinehonl-

din, nin«

%

AnorpheAlkaloids

ax.

%

5

5

5

5

6

5

5

5

70

70

70

70

10

15

15

1/5 des

Gesaat-

Alkaloid

gehaltet

25

20

20

- 90 -

gestalten. Durch systematische Untersuchungen wurde

deshalb die Eignung des Kationen - Austouschers Duo-

lite G-10 für den Alkaloid - Austausch bei dor Ein¬

schaltung desselben in den Menstruum - Kreislauf ge¬

prüft. Im Hinblick auf dos Endssiel,die Gewinnung von

Arzneidrogen-Prîiparaten und Zubereitungen mit iso¬

lierton iïirkstpffgruppen der Drogen, wurden ferner

systematische Untersuchungen über die Eluierung der

nin Austauscher adsorbierten Alkaloide durchgeführt.

Als Hauptalkaloid der Chinarinde gilt Chinin,währenddem als wichtigste Nebenalkaloide Chinidin,Cinohonin und Cinchonidin zu nennen sind0 Als weite¬

re Alkaloide von untergeordneter Bedeutung enthält

die Chinarinde noch Ilydrochinin, Hydroohinidin, Hy-drooinohonin, Hydrooinchoniäin und Cinohonamin (61).In der Droge sind die Alkaloide gebunden als Salzo

der Chinasäure und der ChinagerbsKure enthalten (62).

FUr die Versuche wurden zwei verschiedene Rin¬

den von Cinchona suocirubra mit folgenden Alkaloid-

gehalten verwendet:

Rinde 1: 11,75 % Gosomt-Alkaloide

Rinde 2: 4,21 % Gesamt-Alkaloide

(bestimmt nach der Methode

der Pharm. Helv. V)

An weiteren Kennzahlen der Rinde 1 wurden bestimmt:

Aschegehalt 2,65 %(GlUhrückstnnd)davon in Salz¬

säure unlösl. 0,85 %Calcium 0,42 % (» 0,21 Milli-Aequiv„/g)Magnesium 0,05 % (« 0,03 Milli-Aequiv./g)Eisen 0,07 % (- 0,03 Uilli-Aequiv./g)Natrium + Kalium 0,17 % (« 0,07 Milli-AequiVo/g)(als Natrium)

- 91 -

Mit der der Pharm,, Helv. Y konformen Binde 1 wurden

sämtliche systematischen Untersuchungen durchgeführt*während die alkaloidarme Rinde 2 nur in einem ab¬

schliessenden Versuch grösseren Masstabes verwendet

wurde.

a) Versuohsapparatur:

Dio für alle Perkolations - Versuche verwendete

Versuchsapparatur ist in der Fig. 15 skizziert. Für

die Extraktion der Rinde wurde ein konischer Perko¬

lator amerikanischer Form mit folgenden Abmessungenverwendet:

Oberer Durchmesser des Konus

Unterer Durohmesser des Konus

Mittlerer Durchmesser des Konus

Höho des Konus

Inhalt des Konus

Zu jedem Porkolations-Yersuoh wurden 100 g Droge an¬

gewendet. Die Vorbereitung der Droge und die Füllungdes Perkolators wurde gemäss der Vorschrift der

Pharm. Helv. V durchgeführt. Die Sohütthöhe der Rin¬

de im Perkolator betrug bei den einzelnen Versuchen

27-29 cm, entsprechend einem Sohüttvolumen der Rinde

von 370 - 400 emS. Vor dem Perkolations-Beginn wurde

der Porkolator mit dem Menstruum über Naoht stehen

gelassen.

Dem Perkolator waren die Adsorptions-Kolonnenmit dem Duolite C-10 nachgesohaltet. Im Gegensatz zu

den vorhergehenden Versuchen über die Bestimmung der

Cinohona-Alkaloide wurde der Austauschor in der han¬

delsüblichen Körnung (Tab. 11) vorwendet. Um einen

Uoborblick über den Adsorptions-Vorgang zu erhalten,wurden.die angewendeten 110 cm3 Austauschmasse auf

(dreiiin;Serie geschaltote Kolonnen mit folgenden Ab-

;messungon verteilt:

5,5 on

3,5 om

4,5 cm

40,0 om

655 cms

- 92 -

r%

Fig» 15: Porkolations-Adsorptions-Apparatur.

93 -

1. & 2.

Kolonne

Lichte Weite cm 1,3Totale Höhe cm 35,0Schütthöhe des

Austauschers cm 19,0Volumen des

Austauschers om3 25

3» Kolonne

2,035,0

19,0

60

Tabo 11: Siebanalyse von Duolite C-lO-Na*(Handelsfora)o

Sieb-

fraïtion

(PhJIoV)

Körnung

(Hasohenwoite)

lom

Anteil

%

>III

III/IV

IV/IVa

IVa/V

VAI<VI

>1,501,50-0,470,47-0,320,32-0,220,22-0,18<0,18

0

77,9813,88

7,220,780,14

Das Austauschharz in den Kolonnen war auf einer

1,5 cn hohen Stützschicht von Glaswolle gelagert»Vor Versuchsbeginn wurde der Austauscher mit 10 %-

iger Schwefelsäure vollständig in die Wasserstoff-

Fora übergeführt und mit destilliertem Wasser säure¬

frei gewaschen«, Dann wurde das destillierte Wasser

in den Adsorptions-Kolonnen durch das für die Perf¬

lation verwendete Menstruum verdrängte

Zur Füllung des ganzen Perkolations-Adsorptions-Systems waren oa. 500 cm3 Menstruum notwendig; dazu

kamen 100 era3 Ueberschuss,sodass bei jedem Perkola.

tions-Versuch ca. 600 cur* Menstruum im Kreislauf ver¬

wendet wurden* Die Durchfluss-Geschwindigkoit durch

94

das System betrug bei allen Versuchen ca. 1 cm3/Min,>,entsprechend einer Kontaktzeit des Menstruums mit

der Rinde im Perkolator von ca. 4 Stunden und mit

dem Austauscher in den drei Adsorptions-Kolonnen von

ca. 40 Mino (» 0,55 Vol. Menstroum/Vol«, Duolite C-10

und Stunde).

b) Mens trua.

Da einerseits verdiinnto wässerige Säurelösungendas billigste Extraktionsmittel darstellen und ander¬

seits in den Test-Versuehen Duolite C-10 mit neutra¬

len und schwach sauren wässerigen Chinin-Hydroohlo-rid-Lösungen die höchsten Austausch-Leistungen ergab,wurde vorgesehen, die Versuche nur mit verdünnten

wässerigen Säuren durchzuführen. Die pharmazeutischeLiteratur ist reich an Vorschlägen hinsichtlich der

zu verwendenden Säureart und Säure - Konzentration.

Applezweig und Ronzone (17) verwendeten als Extrak-

tionsraittel eine 0,1 n-Schwefelsnure. Um den An¬

schluss an diese Arbeit einerseits, an die Untersu¬

chungen von Fuchs (63) über den Einfluss von Säuren

auf die Perkolation anderseits und an die Perfla¬

tions - Methode der Pharm. Helv. V in dritter Linie

sicherzustellen,wurden für die eigenen Versuche fol¬

gende Menstrua vorgesehen:

a) 0,1 n-Schwefelsäure,b) 0,1 n-Salzsäure,o) 0,1 n-Ameisonsäure,d) 0,1 n-Milohsäure,e) Ameisensäure-Henstruum der Pharao Helv. V:

Aoidum formicicum (24-25 %) 4 T.

Spiritus (92,1 - 92,8 %) 46 T.

Aqua destillata 50 To

Wie Btichi (64) bei Spir. formicae und Peinstein (65)und Märki (66) beim Pharmakopoe - Menstruum gefundenhaben, bildet die Ameisensäure in Gegonwart von Ae-

thylalkohol teilweise Aethylformiat, wobei nach den

Untersuchungen der genannten Autoren bei Zimmertem¬

peratur nach ca. 12 Tagen der Gleichgewichtszustand

- 95 -

der Veresterung erreicht ist. Das Pharmakopöe-Men-struum wurde deshalb vor dem Gebrauch 15 Tage altern

gelassen.

e) Bestimmungs-Methoden:

Damit zur Bestimmung der Alkaloid - Gehalte der

Abflüsse des Perkolators und der Ionenaustauseh-Ko-

lonnen nicht zu viel Menstruum aus dem Kreislauf ver¬

wendet wurde, musste die Alkaloid-Bostimmung in ei¬

nem möglichst geringen Flüssigkeits-Volumen durchge¬führt werdenc Die bei den Test-Yerauchen mit Chinin-

llydrochlorid angewendete nephelometrisehe Bestim-

mungs-Methode hätte diese Bedingung erfüllt.Es zeigtesich jedoch, dass in den Ginohona-Perkolaten Ballast¬

stoffe vorhanden sind, die auf Mayers Reagens in

gleicher îïoise positiv ansprochen (67), sodass man

bei direkter Bestimmung zu hohe Befunde erhalten wür¬

de« Dieser Mangel der nephelometrisehen Bostimraungs-Methode lioss sich durch Anwendung der Vorschrift

der Pharm. Nederl. V für die Prüfung der Porkolate

von Folium Belladonna« behebon. Die zu bestimmende

Perkolat-Probe wurde mit Natronlauge alkalisiert,nitAether-Chloroform ausgeschüttelt, die wässerige Pha¬

se abgetrennt, das Lösungsmittel verdampft und der

Rückstand in Säure aufgenommen. Anschliessend wurde

die Bestimmung in gleicher Weise durchgeführt wie bei

den Test - Versuchen mit Chinin - Hydrochloride Die

Aether-Chloroform-Extraktion wurde wie folgt durch¬

geführt:

1 cm3 des zu prüfenden Perkolates mit einem Alka-

loid-Gohalt zwischen 0,05 und 0,5 mg wurde in ein

Reagcnsglas mit Glasstopfen eingemessen.Konzen -

triertoro Proben wurden entsprechend verdünnt,während von verdünnteren Proben ein grösseres Ein-

masB zuerst auf ca. 1 cm3 eingeengt wurde. Dann

wurde die Probe mit 0,5 cm3 30 #iger Natronlaugeund mit 10 om3 eines Aether-Chloroform -Gemisches

(35 T« Chloroform'.+ 65 T. Aether) versetzt und

während 10 Min. mehrmals kräftig geschüttelt.Nachder Trennung der beiden Phasen wurde die wässeri-

96 -

ge Schicht mit der Wasserstrahlpumpe durch eine

Kapillarpipette abgesaugt und die Probe zur Ver¬

dampfung des Aether-Chloroform - Gemisches in ein

siedendes Wasserbad gestellt» Der Rückstand wurde

in der Hitze mit 5 Tropfen SO #iger Essigsäureversetzt und nach dem Abkühlen mit Wasser auf 10

cm3 aufgefüllt« Die weitere Bestimmung wurde ge¬

mäss der für reine Chinin-Hydroohlorid - Lösungen

angegebenen Vorschrift durchgeführt«

Bei Test - Bestimmungen, welche mit einer salzsauren

Lösung des bei den früheren Versuchen verwendeten

China-Trockenextraktes durchgeführt wurden, betrugendie gemessenen maximalen Abweichungen -5,7 % bezw.

+2,85 % des Sollwertes« Die Streuung der Werte darf

als relativ günstig beurteilt werden. Fur den vorge¬

sehenen Verwendungszweck der Bestimmung des Alkaloid-

Gehaltes von Perkolaten genügte die mit der nephelo-metrisohen Alkaloid-Bestimmungs-Methode erreichte Ge¬

nauigkeit jedenfalls vollauf«

a) Perkolation;

Der Verlauf der Alkaloid-Extraktion und Adsorp¬tion ist in der Fig. 14 graphisch dargestellt und in

der Tab. 12» sowie der Fig. 15 ausgewertet. Aus dem

Verlauf der Summenkurven in der Fig. 15 ist ersicht¬

lich, dass von den wässerigen 0,1 n-Säuren die seit

langem als gut brauchbares Extraktionsmittel bekann¬

te Salzsäuro die besten Extraktions-Krgebnisse zei¬

tigte. Die Milchsäure, welche bei den von Fuchs (63)mit weingeistigen Menstrua durchgeführten Perkola-

tions-Vcrsuchen die höchste Alkaloid-Ausbeute ergab,

folgte bei den vorliegenden Versuchen erst an zwei¬

ter Stelle, nährend die in vorstehend erwähnten Ver¬

suchen gegenüber Salzsäure und Milchsäure stark ab¬

fallende Ameisensäure bei diesen Versuchen nur wenigsohlechter war als die Milchsäure. Die Schwefelsäure

%0,15

%1,08

%1,38

%1,09

%1,56

%0,21

%1,02

%1,43

%1,12

%1,77

%98,7

%90,8

%88,2

%92.8

%86.7

*98,2

%91,3

%87,8

%95,5

%84,9

1700

1800

1800

1650

2000

Ph.H.V

Ameisensäure

n-Milohsäure

0,1

n-Ameisensäure

0,1

n-Salzsäure

0,1

n-SchwefÖlsäure

0,1

bestimmt

berechnet

Extraktion.

der

nach

und

vor

de

Rin¬

der

haltoa

Alkaloidge-

des

Differenz

der

aus

berechnet

15

Fig.

in

kurve

-tionssummen

Extrak-

der

aus

berechnet

Droge

gum3/100

Volumen

Art

Rinde.

extrahierten

der

in

Restalkaloidgehalt

Gesamtalkaloide.

der

%in

Perkolation

der

bei

Ausbeute

Extraktionsmittel

Milli-Mol).

38,0

=Alkaloide

g(11,75

Cinohonae

Cortex

g100

von

Gesamtalkaloide

der

%in

Ausbeute

Alkaloidextraktion.

der

Vorlauf

12:

Tab.

- 98 -

Q7

0.08

006

0J34

002

Ieg o

I

5 0.70

0.08

y0«—-?2T\

i

500 7000

O06

0.04

0J02

o.ln-n,so>.

J"--~

7500'

7000

Fig. 14; Verlauf der Alkaloid-Sxtraktion und Austausch-

Adsorption nit verschiedenen Säuremenstrua.

- 99 -

1 O.W-H-COOH

: f^/ V

^»o_.*•*£!X

500 7000

0.1n-CH,-CH0H-COOH

H-C00HPti.HY.

A

V

i\

! I

-a/6

a^s-.

_i i i i i i i_

-ao8

cm* Perkolat

500

Abf lass des Perkolators

-O Abfluss der lonenaustausoh-Kolonne 1

—X Abfluss der lonenaustausoh-Kolonne 2

- 100 -

extrahierte die Alkaloide wesentlich schleppender als

die drei erstgenannten Sauren, Wfes vermutlich eine

Folge der schlechten Löslichkeit der Chinaalkaloid-

Sulfate sein dürfte, ffie aus der Fig. 14 ersichtlich

ist, war bei der SohwofÖlsäure die Alkaloid-Konzen-

tration vor allem in den erston aus dem Perkolator

abfliossenden Anteilen bedeutend geringer als bei

den.anderen Säuren. Infolge dor grösseren Säure-Kon¬

zentration wurde mit dem von der Pharm. Helv. Y ver¬

wendeten weingeistigen aneisonsauren Menstruum erwar-

tungsgemäss die höchste Alkaloid- Au3bouto erzielt.

Während die salzsauren, miIchsauren und anoiscnsnu-

ron (0,1 n und Pharm. Helv. V) Perkolate intonsiv

braun gefärbt und in den ersten Anteilen zudem etwas

trüb waren, war die aus den Perkolator abfliosoende

Schwofelsäuro immor klar und nur schwach gelb ge¬

färbt.

b) Austausch-Adsorption.

Die Ergebnisse der Austausch-Adsorption der ex¬

trahierten Alkaloide an Duolite C-10-H+ sind in der

Tab. 13 zusammengestellt und in den Fig. 16 und 17

graphisch dargestellt. ffio aus den Verlauf der Ad-

sorptions-Summenkurven in den Fig. 16 und 17 ersicht¬

lich ist, wurde bei der Austausch-Kolonne 1 mit dem

Sohwofelsäure-Menstruum mit 12,25 Milli-Aequiv. die

höchste Austausch-Leistung erzielt und zwar trotzdem,wie aus dem Verlauf der Extraktions- und Adsorptions-Kurvon in Fig. 14 geschlossen werden muss, die Aus-

tauseh-Knpazität dieser Harz-Kolonne noch nicht voll¬

ständig erschöpft war. An zweiter Stelle folgte dann

mit einer um ea<> 10$ geringeren Adsorptions-Loistungdie 0,1 n-Ameisonsäure, während die Milchsäure und

die Salzsäure stark abfielen. Entsprechend den Ver-

suohsorgebnissen mit Chinin - Hydrochlorid in stark

saurer und woingoistiger Lösung, wurde mit dem Men¬

struum dor PharBioIIelv.V erwartungsgemäss das schlech¬

teste Ergebnis erhalten. Die Adsorptions-Suiranenkur-ven der verschiedenen Menstrua für die Kolonne 2 und

die Kolonnen 1+2 zusammen vorliefen, die 0,1 n-.

- 101 -

JDjOifJàd gUJ3

à * 8 8 s a

% * ^—i—

c •o

HtHwiivnHm

o

60

•H

Tab. 13: Austauschleistung von Duolite C-10-il für

Durchbruchs-Kapazitat :

0,1 n-

Sehwefelsre.

Kolonne 1: cm3 Perkolat

(25 cm® Duo- Milli-Aequiv. •)lite C-10). rag Alkaloid

% d.maxoerreichten Austauschlstg.

Kolonnen 1+2: cm5 Perkolat

(50 cm* Duo- Milli-AequiVo *)lite C-10). mg Alkaloid

% domax*erreichten Austauschlstgo

190

9,02780

75,5

455

16,04950

90,5

Maximal erreichte Austausch-Kapazität:

710

12,25*«*)3790 ***)

62,5 ***)

700

17,7 ***)5470 ***)

45,2 ***)

Kolonne 1: cm5 Perkolat

(25 cur» Duo- Milli-Aequiv. *)lite C-10).. mg Alkaloid

% der tot. Aust.leist'g **)

Kolonnen 1+2: cm5 Perkolat

(50 cm* Duo- Milli-Aequiv. *)lite C-10) mg Alkaloid

% der tot. Aust.leist'g **)

Austausch-Kapazität bei Versuchsende:

710

12,253790

100

700

17,75470

100

Kolonne 1: cm5 Perkolat

(25 cmö Duo- Milli-Aequiv. •)lite C-10) mg Alkaloid

% demaxoerreiohten Austauschlstg.

Kolonnen 1+2; cm3 Perkolat

(50 cm3 Duo- Milli-Aequiv. *)lite C-10). mg Alkaloid

% domaxoerreichten Austauschlstg»

*) Milli-Aequiv, - Austausch-Kapazität der Harzko¬

lonnen für die Alkaloide, ist identisch mit der

Menge der adsorbierten Alkaloide in Milli - Mol

(1 Milli-Mol - 30,9 mg Alkaloid).

**) Mit Ammonohlorid bestimmte totale Austausohkapa-

Chinaalkaloide bei rersohiedenen Bxtraktionsmitteln.

0,1 n-

SalzßHure

0,1 n-

Araeisensäure

0,1 n-

MiIchsäure

Ameisensäure

Pharm.Helv.V

0

0

0

0

80

8,22540

43,4

10

1,2371

10,7

200

14,74550

72,1

15

2,0618

20,0

125

11,53560

60,5

0

0

0

0

20

3,0930

20,1

500

8,92750

45,4

500

18,95850

48,2

690

11,23460

57,2

700

20,46310

52,0

380

10,03090

51,0

450

19,05870

48,5

180

6,82100

34,7

265

14,94600

38,0

705

7,752400

87,1

700

17,25310

91,0

840

10,73310

95,5

800

20,16210

98,6

775

8,92750

89,0

750

18,7.5780

98,5

800

5,31640

78,0

800

11,63580

78,0

zität von Duolite C-10-H+ (19,6 Milli-Aequiv./25 cm5 Duolite C-10-H+, bezir. 39,2 Hilli-Ae-

quir./SO om3 Duolite C-10-H+).

***) Das Austausohvermögen war bei Tersuchsende noch

nicht voll ausgenützt«

(Summenkurven).

Perkolat-Menge

aufgegossenen

der

Abhängigkeit

in

kolaten

Cinchona-Per-

sauren

verschiedenen

aus

Alkaloid

von

Austausch-Adsorption

1«:

Fig.

600

an'Perkolat

0800

700

SOarfOuoliteC-IO-H*

1*2

Kolonnen

MM

__oSÜCHOaCOOH

.^.-..^^.

H-COOH.

(Sunmenkurve).

Alkaloid-Uenge

aufgegossenen

der

Abhängigkeit

in

kolaten

Cinohona-Per-

sauren

verschiedenen

aus

Alkaloid

von

Austausch-Adsorption

17:

aufgegoaen

AlkaloidMiliHiol

Perkolate:

50

35

30

25

20

Fig.

DuoliteC-10-H*cm*

50

1+2

Kolonnen

PtULY.

XHCl

\

/&/

AS*"

^H-COOH

106

Schwefelsäure ausgenommen, im wesentlichen gleich«Da beim Versuch mit dem schwefelsauren Menstruum das

Austausch-Vermögen beider Harz-Kolonnen, insbesonde¬

re aber der zweiten, bei Versuohsende noch nicht

vollständig erschöpft war, können die entsprechendenSummenkurven in diesen Vergloioh nicht einbezogenwerden»

Zu erwähnen ist beim schwefelsauren Menstruum

zudem die hohe Durchbruchs - Kapazität« Während bei

der Salzsäure und der Ameisensäure Pham.Helv.V das

Alkaloid durch die Kolonne 1 sofort durchbrach und

bei der 0,1 n-Ameisensäure und der Milchsäure die

Durchbruch - Kapazität nur Werte von 10 % bezw, 20 %der maximalen Austausch-Kapazität erreichten, resul¬

tierte beim schwefelsauren Menstruum eine bemerkens¬

wert hohe Durchbruchs-Knpazität von über 70/S der to¬

talen Alkaloid - Adsorption, was auf einen relativ

steilen Anstieg der Austausch-Isotherme hinweist«

Dieser Wert wurde auch bei doppeltem Masse - Volumen

(Kolonnen 1+2) nur von der 0,1 n-Ameisensäure er¬

reicht.

Aus den Adsorptions-Summenkurven ist ferner er¬

sichtlich, dass bei allen Versuchen mit Ausnahme der

Schwefelsäure besonders bei der Kolonne 1 das am Aus¬

tauscher adsorbierte Alkaloid nach Erreichung der ma¬

ximalen Austausch - Kapazität teilweise wieder ver¬

drängt wurde.Ob diese Erscheinung eine Folge der Ab¬

nahme der Alkaloid-Konzentration und dornentspreohen-der Zunahme der Wasserstoffionen - Konzentration« in

den Perkolaten ist oder ob die gleichzeitig mit den

Alkaloiden extrahierten Begloitstoffe die Alkaloide

von ihren Positionen am Austauscher zu vordrängen

vermögen, lässt sich auf Grund der Versuchsergebnis¬se nicht entscheiden. Am eindrücklichsten ist'diese

Erscheinung bei Salzsäure,Milchsliure und Ameisensäu¬

re Pharm. Helv« V festste 11bar,während bei der 0,1 n-

AmeisensKure nur eine geringfügige und bei der Schwe¬

felsäure überhaupt keine Alkaloid - Abnahme eintrat.

Erwähnenswert sind in diesen Zusammenhang die Versu-

- 107 -

che von Fuchs (63) über die mit verschiedenen Men¬

strua erreichten Ausbeuten an Gesamtextraktivstoffen,wenn auch ein direkter Vergleich nicht radglich ist,da dort, in Gegensatz zu den vorliegenden Versuchen,mit anderen Säure-Konzentrationen und zudem mit ÏÏein-

goist-Zusatz gearbeitet wurde. Dio besten Ausbeuten

an Gesaratextraktivstoffen wurden mit Salzsaure er¬

reicht, ihr folgten die Milchsäure und die Ameisen¬

säure . Ferner ergaben die Versuche über den ßinfluss

der Weingeist-Konzentration, dass bei einor Zunahme

des Weingeist - Gehaltes der ïlenstrua von 0 bis 60 %auch die Ausbeute an Gesamtextraktivstoffen ansteigt.Vergleicht nan diese Befundo mit den Ergebnissen der

Ionenaustausch - Versuche, so ist ersichtlich, dass

diejenigen Extraktionssäuren, welche bei den Versu¬

chen von Fuchs (63) die höchsten Ausbeuten an Gesamt-

extraktivstoffen ergaben, in den Ionenaustausch-Ko¬

lonnen, insbesondere der Kolonne 1, den grössten Al-

kaloidverlust aufweises« Somit liegt die Vermutungnahe, dass es aus der Rinde zusanmen mit den Alka-

loiden extrahierte Begleitstoffe sind, welche durch

das Duolite C-10 primär adsorbiertes Alkaloid nach¬

träglich wieder von soinen Positionen an Austauscher

vordrängen können.

Um einen Ueberblick über die Veränderungen zu

erhalten, welche die Extraktions-Säuren im Laufe ei¬

nes Perkolations-Extraktions-Zyklus erleiden, wurden

von den wässerigen Menstrua vor und nach den Perf¬

lations - Versuch Titrationskurven aufgenommen (Fig»18), Aus den Titrationskurven ist ersichtlich, dass

während der Perkolation beträchtliche Mengen an

schwaohon Säuren, vermutlich vor allem Gerbsäure und

Chinagerbsäure, aus der Rinde herausgelöst werden und

bei der Adsorption der Alkaloide an Duolite C-10 im

Menstruum in Lösung bleiben. -

Zusammenfassend ergibt sich, dass in Bezug auf

den Adsorptions-Vorgang mit der 0,1 n-SohwefÖlsäure

die besten Ergebnisse erzielt wurden. Die 0,1 n-Anei-

sensäure zeigte ein etwas ungünstigeres Verhalten,

- 108 -

12-

10-

8-

6-

rZ3>

/

2. v-—^^- •—

I 1 1 1 1 1 É 1 1 1 L_

ain-H,S0<

0 2* 66X7 12 H 16 18 20

„--"'

o—

>2X1ain-HCI

-1 1 I I I L_

Z 0 2 4 6 $ JO 12 H » 16 20

*12

10

8

6

*

2

A

0.1n-HCO0H

t i i

0 2* 6 8 10 12 H 16 18 20

12-

70-

/

ain-CH,CHOHCOOH

_J I I L_

0 2 * 6 8 10 12 'H 16 18 20

crrt in-NaOH/nOcm'

Fig« 18j Titrationskarren Atr Ixtraktions-SKuren ror

und naeh der Perkolation»

o ror der Perkolation

-O naen der Perkolation

- 109 -

nährend mit 0,1 n-Mi lohsäure und 0,1 n-Salzsäure nur

unbefriedigende Ergebnisse erhalten wurden.Das Phar-

makopöe-Menstruum erwios sieh eindeutig als ungeeig¬net für den Perkolations-Extraktions-Kreisprozess*

o) Elution der adsorbierten Alkaloide vom Austauseher

Duolite C-10,

Nachdem bei der Bestimmung des Gesamtalkaloid-

Gehaltes von Extractura Ginehonae und Cortex Cincho-

nae die am Duolite C-10 adsorbierten Alkaloide durch

zweistufige Extraktion mit wässeriger und weingei¬

stiger Ammoniak-Lösung in befriedigender Weise iso¬

liert und gereinigt werden konnten, lag es nahe, das

gleiche Verfahren auch bei der Darstellung von Tota-

quina anzuwenden» Die Ergebnisse der im Ammonium-Zy¬klus durchgeführten Blutions - Versuche sind in der

Tab. 14 zusammengestellt* Zur Eluierung der gefärb¬ten Bogleitsubstanzen (Elution I) wurde analog den

früheren Versuchen eine wässerige Ammoniumohlorid-

Ammoniak-Lösung mit 70 g NH5/L, wovon 4 % als Chlo¬

rid, verwendet, während die Alkaloide mit weingei¬stiger 5 ;£iger Ammoniak-Lösung eluiert wurden (Elu¬tion II)* Um den Verbrauch an wässeriger Elutions-

Lösung möglichst gering zu halten, wurde beim ersten

Versuch, im Gegensatz zu der'früheren ArbeitsVor¬

schrift, die Extraktion nicht in einem Zuge durchge¬führt, sondern, nachdem die Hauptmenge der aononiak-

lösliohen Substanzen eluiert waren, wurde die wässe¬

rige Ammoniak-Lösung während 30 Minuten mit dem Aus¬

tauscher in ruhendem Kontakt gehalten und die Elu¬

tion erst dann zu finde geführt* Dadurch gelang es,die gefärbten Begleitsubstanzen mit 4 Volumen wässe¬

riger Ammoniak-Ammoniumohlorid - Lösung pro Volumen

Duolite C-10 (» 100 om3/25 cm3 Duolite C-10) prak¬tisch vollständig zu eluieren* Dieses Vorgehen war

jedoch insofern ungünstig, als dabei die Alkaloidba-

sen teilweise auf dem Austauscher ausgefällt wurden,wodurch die nachfolgende Elution II der Alkaloide

mit weingeistiger Ammoniak-Lösung sehr erschwert wur¬

de*'

In einem zweiten Versuch wurde deshalb die Elu-

- 110 -

Tab.14: Eluierung der Alkaloide im Ammonium-Zyklus.

Elution /; Eluierung der nicht-. aiKaioiaisenen eeaieit- Elution U: Eluierung der

SteigerVersuch

Menstruum

Kolonne

Substanzen mf wäss.NfLOffiN(LChLsg. mit 70 g NHjL. warn 4 96 disChlorid.

r

Volu¬

men

Dutchrtuss-zeit

Alkaloid-gehalt Bemerkunamrnmirr "^*

Alkaloidgehalt Farbe

deszeit

cm3 Min. mg V© cm3 Min. mg 96 Eluates

O.in^SO^ SO 30 rot-rosa SO 30 2303 604 rot— 30 HahnschHeser

Alkaloid fälltKol.t

SO 30 103 2.7ausrosa-farblosAusspülen mit 100 60 1152 30A rosadest. Wasser, 100 60 197 SJ> rosanach 125 cm* total 3652 96,4chloridfrei.

0.1 n-HCI 50 30 rot 100 60 1536 64J0 d'rotSO 30 147 6.1 rosa 100 60 617 25J7 rot

Kof.1 50 30 rosa-farblosAlkaloid tätt

SO 30 267 11.1 rot

total 2420 no*auf dem Aus¬tauschernicht aus.

0.W-HC00H 120160

35120

rotrosa

200 160 rot

KoU 1*2 120 60 rosa.Alka-lold beginntauszufallen

100 cm3 Weingeistwarm

rosa

200 120 rosa

300 120623 10J0

leicht rosaAlkaloid in

5550 89A

beiden Kolon¬

100 60nen ausgeföeleicht rosaSpülen mtISOcmßdest.Wasser.

- Ill -

Alkaloide mit weingeistigerAmmoniaklösung.

Regeneration-. 10 *>'ige Schwefelsäure,bezw. 6n-Salzsäure

lurchFarbed.Dest.-Rück -

Standes

BemerkungenVolu¬

men

cm3

fluss-zeit

Hin

Alkaloid

gehalt

mg 96Bemerkungen

braun¬schwarz

braunbraun

Ausgefälltes Alkaloidmit Weingeist. Ammo¬niak nicht vollstän¬

dig gelöst, erst mit

Weingeist

100SO

30

15e0

0.20

Alkaloidbiianz-.

Elution l 103Elution II 3652

Régénérât. 8

Total 3763

X I

2.796A

Nach Durchsatz von150 cm* säure im Ré¬générât noch ca. 2 mgNH3/L nachweisbar.

99.3

Totaler Alkaioidgehaltder Kolonne.3790 mg.

schwarzbraunschwarz

wo I 30 | y

6 n-HCi

Alkaloidbiianz:

Elution I 147 6.1Elution n 2A2o\naeRégénérât. lTotal

Totaler Alkaloiägehat

2567106S W Kolonne : 2400 mg.

Nach Durchsatz von100 crrPSäun» im Ré¬générât noch ca.img

W3/L nachweisbar.

dunkel-braun¬rot

Ausgefälltes Alkaloidlöstsich nicht roll-ständig.Ausgefälltes Alkaloidvollständig gelost.

Alkaloidbiianz:

Elution I 623Elution II 5550

Régénérât. ?

Total 6173

Si9

Totaler Alkaioidgehaltder Kolonne 6210 mg.

99A

112

tion I ohne Unterbruch zu Ende geführt. In diesem

Falle war eine Ausfallung von Alkaloiden auf dem Aus*

tauscher nicht feststellbar. Allerdings erhöhte sich

der Verbrauch an Extraktions-Lösung auf 6 Toi./Vol.

Austauscher (*» 150 csfi / 25 cm3 Duolite C-10). Ein

dritter Versuch sollte den Einfluss des Harzvolumens

auf den Extraktionsmittel - Verbrauch aufzeigen. Zu

diesem Zwecke wurden zur Elution zwei Kolonnen zu-

sammengeschaltet» Für die vollständige Eluierung der

ersten Kolonne (Kolonne 1) waren oa. 180 em5 Losungnotwendig« Entgegen der Erwartung ging die Eluierungder zweiten Kolonne nur schleppend vor sieh» indem

sich der Verbrauch an wässeriger Ammoniak-Lösung auf

800 mifi/SO «raS Duolite C-10 (- 16 Vol.Aol» Duolite

C-10), d.ho auf mehr als den vierfachen ffert des für

die vollständige Eluierung der ersten Kolonne notwen¬

digen Volumens erhöhte. Nach Durohfluss von oa. 350

cm3 wässeriger Elutions-Lösung begann als Folge der

langen Kontaktzeit das Alkaloid auf dem Austausoher

der ersten Kolonne auszufallen und nach ca. 750 aus¬war der Austausoher beider Kolonnen gleiohmässig mit

Alkaloid belegt. Diese Alkaloid-Ausfällung erschwer¬

te in gewohnter Weise durch Verstopfen der Kolonne

die nachfolgende Alkaloid-Extraktion mit weingeisti¬ger Ammoniak-Lösung. Bei allen Versuchen, insbeson¬

dere aber beim dritten, waren die Alkaloid-Verluste

bei der Elution X mit wässeriger Ammoniak-Lösung re¬

lativ hoch.

Die weingeistigen Eluate von der Extraktion der

Alkaloide waren in allen Versuchen stark rot gefärbtund ergaben durchwegs braune bis schwarze Destilla-

tions-Rückständo, d. h. die Vorreinigung der Austau¬

soher mit wässeriger Ammoniak-Ammoniumohlorid-Lösungwar in allen drei Fällen ungenügend.

Da im Ammonium-Zyklus keine befriedigenden Er¬

gebnisse erhalten werden konnten, wurden anschlies¬

send Untersuchungen über die Elution im Natrium-Zy¬klus durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Versuche

sind in der Tab. 15 zusammengestellt und in der Tab.

- 115 -

16 sowie der Fig. 19 ausgewertete» Beim ersten Ver¬

such wurde die Natrium-Konzentration der verwendeten

wässerigen und weingeistigen Elutions-Lösung der Am¬

monium-Konzentration der bei den Torstehend beschrie¬

benen Versuchen angewendeten Lösungen äquivalent ge¬

wählt« Gegenüber der daraus für die wässerige Extrak¬

tions-Lösung resultierenden Natriumhydroxyd-Konzen¬tration von 16 % war das Duolite C-10 nicht resistent

genug. Der Austauscher quoll währond der Elution um

ca. 50 % seines ursprünglichen Volumens» Im übrigenwurden befriedigende Ergebnisse erhalten; bei der

Elution I war der Abfluss nach Durohfluss von 85 cm3

Natronlauge (» 3,4 Vol.Aol. Duolite C-10) farblos

und der Alkaloid - Verlust betrug nur 49 mg. Im fol¬

genden wurde die Natriumhydroxyd - Konzontration sy¬stematisch erniedrigt. Bei einer Konzentration der

Extraktions - Lösung von 31,5 g NaOII/L trat nur mehr

eine unbedeutende Quellung des Austauschers (<5 %des ursprünglichen Volumens) ein, während bei noch

geringeren Konzentrationen eine solche überhauptnioht mehr beobachtet "werden konnte. Mit abnehmender

Natriumhydroxyd - Konzentration erhöhte sieh selbst¬

verständlich das für eine restlose Elution der ge -

färbten Stoffe notwendige Volumen an Extraktions-

Lösung; dementsprechend war auch der Verlust an Al¬

kaloid höher. In der Fig. 19 und der Tab. 16 sind

die für eine restlose Extraktion der gefärbten Stoffb

notwendigen Mengen an Natriumhydroxyd (100 %), die

daraus sich ergebenden Volumina an Extraktions - LöV-

sung und die dabei bestimmten Verluste an Alkaloid

als Funktion der Natriumhydroxyd - Konzentration zu¬

sammengestellt. Aus der Fig. 19 ist ersichtlich,dassin Bezug auf den Verbrauch an Natriumhydroxyd eine

möglichst geringe Konzentration am günstigsten wäre.

Hit abnehmender Natriumhydroxyd-Konzontration erhö¬

hen sich jedoch auch die durchzusetzenden Volumina

und dementsprechend auch die Alkaloid - Verluste. Da

die letzten beiden Werte bei Natriunthydroxyd-Konzen-trationen der Lösung von weniger als 2 % ziemlich

steil ansteigen, wurde für die folgenden Versuche

- 114 -

Tïjo.75: Eluierung der Alkalohe Im Natrium-Zyklus.

Elution b Eluierung der nichtalkaioldl-\cll,n„nIr.Pln;aittinn

sehen Bepleitsubstanzen. X^tionu. EluierungVersuch

Menstruum

Kolonne

ElutionsAVotu-l

lösung ffliffttf»! gênaitNiÖtmaCt

lern3

bunhAFkaloid-

zeit

Min mg

Bemerkungin «H^^SSr^T^m cm* Hin mg

H

oim-H2so4Kot. 2

160 10 so

201575

30

101010

49 Z9

\schwarz-rot.

Wkaloid-fltg.beA\schw.brdunlich\nahezu farblosfarblos

Ol 700kalt0I700warm

60

bödetiOJ

Ausspülen mit dest. Wasser/nach 100 cm3 Abfluss chloridfrei.

120120

70050 60

0.1 n-HCI

Kol.2

31£ 100SO

25

6030

15112\185

]schwarz-rotYbraun\hellbraun-tarb\

losAlkaloid auf dem Austauscher ausgetäW.Ausspülen mit 100 cm* dest. Wasser.

0I700kalt0I700warm6060

100so

60

60

6030

beoäds.3

0.1 n-H^SO^Kol.3

76 70020

20603020

6015

75402075

783 77.4

rotbraun.

braunAtkaiad-fäll'g vollst.hellbraun.]hellbraunll.rosafarblos

0

\120100ISO

90720WS|67,9

0.1 n-HCI

Kot. 3

e OA 160120

SO50

10060

3030

1244

rotbraunlsosa,Alkaioid-fallg vollst.t.rosa~farblosfarblos

0

120100150

90

120

0.1 n-

CHjCHOfKOOHKOI. 2+1

76 |250

[200SO

ISSso12030

Ausspülen mit 150 cm

intensiv rotbraunLbraun-tarbl.farblos

dest. Wasser.

.72 I200I72OÏ3S-4œUr 0 I200I720p5-400C)12 \300\130

H-COOH

Ph.H. V.

Kol.1

20 I - |235Spülen b\300alkali¬frei

120 13595

total B30

625,8

rot-farblos 300 fcOO|Ä5,5

14A

H-COOHPh.H.V.

Kol.2

20

Spulen

250

250

740

720

Nachschateneinerregen.Säule z.Aufn.y.mltgerisseznem Alkaloid.

100150

120120

192499.3

- 115 -

Zusammenstauung dar Versuchsergebnisse.

der Alkaloid* mit Weingeist Regeneration11096 Schwefelsäure

Farbe

des

Eluates

Farbei.Dest.-Rück¬standes

Bemerkungen

Volu¬

men

cm3

lurch

flusszeit

Min.

Alkalord-

gehalt

mg 94>Bemerkungen

200 60

leicht

gelb¬braun

gelb¬braun

Alkaloid wurde erstdurch warmen Wein¬

geist gelöst.

Alkaloidbitanz:

Elution I 49

Elution II 1669

Régénérât. 0

Total 1737

23

100,30

Hasse ist als Folgeder NaOH-Reg. umca.3096gequollen.

10X2

Totaler Alkaloidge-halt der Kolonne.-

1660 mg.

braun-dunkel-rot

d.rot¬

braun

gelbgelb

braunschwärbraun

ausgefälltes Alkaloid 200 60

nur"teilw. gelbst..

schwartAlkatold vollständigAlkaloidbitanz:

Régénérât leicht

gelb

gelöst.schwarz\nurgeringer Dest.R'std.

praktisch kein R'std.

Elution I 112

Elution II 2600

Régénérât. 0

Total 2712

3,6t69J0

Totaler Alkaloidge'halt der Kolonne:2910 mg.

93,15

gelb¬braun

dunkel¬braun

AlkatotObitanz:

Elution i 183Elution ll 1405

Régénérât. ?î

Total 1566

11.467.9t

99,3

gelb¬braun

iunkel-braun

{.gelb¬braunfarb¬los

Lgelb

gelb

Ausgefälltes Alkaloidnurnilw. gelöst.Ausgefälltes Alkaloidleicht gelöst.

125 60

hellrotbraun

hell¬braun

Alkaloidbilanz: ^ElutionI 230mg*%J0ElutionI11400 65.5

Regen. 0.7 —

Total I630mg»99.5

50505050

15151515

5 96/qe schwefelsaure

0.7000

freie Säure: 27.29b92.697.2100

orangegilb

Ausgefälltes Alkaloid

vollständig gilbst.ISO 45 1

Alkaloidbitanz:

Elution I 0

Elution II 1925

Régénérât. (1)Total 1925

0

99.3

99.3

- 116 -

*-%

*9<W_

POS

^(nbiotSH 0.massb.15]O O O fe-OO• » • g » »

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tO 1-4 h-» tm* Vf 9 9?

tfc. 1 oo ça h* i«^

aloid-rlustmgaloid

- 117

400

25 SO 75 100

Konzentration der Elutionslösung

125 150

gNaOH/L

Fig. 19: Eluierung der adsorbierten nichtalkaloidi-

schen Begleitstoffe mit Natronlauge. Abhän¬

gigkeit des Natriumhydroxyd-Verbrauohes, des

Laugevolumens und des Alkaloid-Verlustes von

der Konzentration der Elutions-Lösung.

- 118 -

diese Konzentration gewühlt.

Wahrend bei der Ammoniak-Lösung ein Zusatz von

Ammoniumohlorid infolge seiner puffernden Wirkungdie Ausfällung von Alkaloidbasen auf der Austauschen-

Matrix zu verzögern vermochte, blieb im Natrium-Zy¬klus ein Zusatz von Natriumchlorid zur Natronlaugewirkungslos, da diesem keine Pufferwirkung zukommt«

Auf einen Natriuraehlorid-Zusatz wurde deshalb im fol¬

genden verzichtet.

Bei Verdoppelung des Harzvolumens durch gleich¬zeitige Regeneration von zwei in Serie geschaltetenAustausoher - Säulen, verdoppelte sieh auoh der Ver¬

brauch an Elutions-Lösung (Versuche 5 & 5, Tabo 15)«

Für die Extraktion der Alkaloide (Elution II)wurde zuerst ebenfalls in Anlehnung an die Versuche

im Ammoniumzyklus eine weingeistige Natriumhydroxyd-Lösung verwendet« Es zeigte sich jedoch, dass bei

der Elution I mit wässeriger Natronlauge das adsor¬

bierte Alkaloid quantitativ auf dem Austausoher aus¬

gefällt wird und demzufolge mit Weingeist ohne Na¬

triumhydroxyd-Zusatz vollständig eluiert werden kann

(Yersuah 6, Tab. 15)0

Für die Ueberführung des Natrium - Duolites in

die Wasserstoff-Form erwies sieh eine 5 #ige Schwe¬

felsäure als geeignet. Für eine 100 î&Lge Umwandlungwaren pro 25 em5 Duolite C-10 150 cm3 5 J&lge Schwe¬

felsäure notwendig, wovon jedoch die restlichen 200

cm3 nur zu weniger als 10 % ausgenutzt wurden und

deshalb für eine weitere Regeneration verwendet wer¬

den können (Versuoh 6, Tab. 15).

d) Aufarbeitung der weingeistigen Alkaloid-Eluate«

Die im Ammonium-Zyklus gewonnenen Alkaloid-Elua¬

te waren durchwegs rot gefärbt« Die Alkaloidbasen

wurden aus ihnen durch Eindampfen zur Trockne gewon¬

nen« Tab. 17 enthält die Analysendaten dieser Präpa¬rate« Alle drei gewonnenen Präparate waren dunkelrot

bis braunschwarz gefärbt und ergaben sowohl in Salz-

119

säure wie auch in Chloroform dunkel gefärbte, trübe

Lösungen. Infolgedessen entsprachen sie den Anforde¬

rungen der verschiedenen Pharmakopoen nicht« Das im

dritten Versuch gewonnene Totaquina wies zudem einen

zu geringen Alkaloid-Gehalt auf. Aus diesen Befunden

folgt,dass sich die Aufarbeitung der am Duolite C-10

adsorbierten Alkaloide mit Hilfe von wässerigen und

weingeistigen Ammoniak-Lösungen für die Gewinnungpharmakopöe-conforaer Totaquina-Präparate nicht eig¬net.

Bei den im Natrium-Zyklus durchgeführten Versu¬

chen 1-5 (Tab. 18) wurden die Alkaloide mit wein¬

geistiger Natronlauge eluiert. Bei den Versuchen 1-4

betrug die Natriumhydroxyd - Konzentration 120 g / L

(120 g NaOH gelöst in 200 omS dest. Wasser und mit

Weingeist auf 1 Liter aufgefüllt); beim Versuch 5

wurde obige Lösung mit Weingeist lOfaoh verdünnt.Bei

den restlichen zwei Versuchen wurden die Alkaloidba-

sen mit laugefreiem Weingeist eluiert.

Bei den aus den Versuohen 1-4 gewonnenen Staa¬

ten, welche durchwegs ziemlich stark gelb gefärbt wa¬

ren, wurde zur Gewinnung der Alkaloide der Weingeistauf dem Wasserbad unter normalem Druck verdampft und

die ausgefällten Alkaloidbasen aus der zurückblei¬

benden wässerigen Mutterlauge abfiltriert. Alle auf

diese Weise erhaltenen Präparate waren gelb bis braun

gefärbt und ergaben mit Salzsäure und Chloroform gelbbis braun gefärbte, getrübte LÖsungen0 Als Folge der

hohen Natronlauge - Konzentration in der Mutterlaugewar der Asohegehalt der Präparate durchwegs sehr

hoch; nur das aus dem Versuch 2 gewonnene Präparatwies einen den Pharmakopöe-Vorsehriften entsprechen¬den Aschegehalt unter 5 % auf. Dagegen entsprachendie Präparate in Bezug auf den Alkaloid-Gehalt, das¬

jenige des Versuches 3 ausgenommen, den Pharmakopöe-Nprmen. Durch Erniedrigung der Natriumhydroxyd-Kon-zentration in der weingeistigen Elutions-Lösung auf

den zehnten Teil (Versuch 5) wurden bedeutend besse¬

re Ergebnisse erhalten, indem die damit gewonnenen

66,5

72,5

86,5

0,45

0,05

0,96

9,23

3,38

1,65

l.trub

braun,

lotriib

braun,

l.trUb

braun

Flocken

braune

orange,

trüb

milchig

orange,

trüb

lohig

ai

orange,

krist.

krist.

krist.

braunviolett

dunkelrot

braunviolett

3 2 1

Chlorofon

Salzsäure

n-

0,1

d.Tr.G.

% Alkaloid

Gesamt-

d.Tr.G.

%

Asche

keit

Feuchtig¬

in

Lösung

sehen

Aus¬

Farbe

14)

(Tab.No.

Versuch

Totaquina-Präparate.

gewonnenen

Ammonium-Zyklus

in

der

Zusammensetzung

chemische

und

Eigenschaften

17:

Tab.

- 121

Präparate nur einen bedeutungslosen Aschegehalt auf¬

wiesen und zudem mehr als 90 % Alkaloid enthielten.

In Salzsäure waren sie mit gelber Farbe klar löslich;die Lösung in Chloroform war ebenfalls gelb und nur

leicht trüb. Die Art des Eindampfons (Vakuum oder

Normaldruck) scheint ohne Bedeutung auf die Qualitätder Präparate zu sein.

Trotzdem bei don Versuchen G und 7 auf einen

Natriunhydroxyd-Zusatz zum Weingeist überhaupt ver¬

zichtet wurde, konnten die Alkaloido aus dem Austau¬

scher quantitativ eluiert werden.Das Eindampfen wur¬

de fraktioniert durchgeführt. Dadurch gelang es, in

Tab. 19: Ausspülen der Natronlauge aus einer Kolon¬

ne mit 25 oma Duolite C-10-Na+ nach der Sit¬

tion I mit 0.5 n-Natronlauge.

Volumen

cm3

Konzentration Alkaloid-

vorlust

mg.Noraalitat

% der Ausgangs¬konzentration

Blution I mit 0,5 n-Natronlauge:

100 134,4235 0,5

Spülen mit destilliertem Wasser:

50 0,355 71,0 13,950 0,115 23,0 13,650 0,055 11,0 14,850 0,045 9,0 16,450 0,029 5,8 14,550 0,027 5.4 21,6

- 122 -

Tab. 18 : Eigenschaften una Zusammensetzung aer im Natrium

Versuch

No.

(Tab. 15)

Isolierung aes TotaquinasFarbe

1 Verdampfen aes Weingeistes, Abfiltrieren aes Tota¬quinas.

gelb¬braun

2 ao. hell¬braun

3 ao. dunkel¬braun

A ao.

Reinigung mit Aktivkohle in weingeistiger Lösungvor Verdampfen aes Weingeistes.

Sis

il

*

5 Veraampfen aes Weingeistes auf dem Wasser-

bad, Abtiitrieren aes Totaquinas.

Vordampfen aes Weingeistes unter verminaertemDruck bei 35-40° C. Abfiltrieren aes Totaqui¬nas.

gelb

gelb

6 Veraampfen aes Weingeistes. Abfiltrieren aes

Totaquinas.

heil-

braun

7 Alkaloid in Kolonne 1. welche der zu regenerieren¬den Kolonne 2 nachgeschaltet war. mit Weingeistgelost una unter vermindertem Druck bei 3P*Cdestilliert. Sobald Kristallisation begann, wurdeDestillation unterbrochen, abgekühlt und fil¬triert.

Das gelb gefärbte Filtrat wurae anschliessendzur Trockne verdampft.

Kofonno 2-- Alkaloid mit Weingeist extrahiert. Wein¬geist bei Normaldruck bis zur beginnenden Krist.

verdampft. Niederschlag abfi/triert.

Das gelb gefärbte Filtrat wurae anschliessendzur Troclcne verdampft.

(.gelb¬lich

gelb¬braun

weiss

dunkel¬braun

— 125 -

Zyklus gawomenen Totaquina-Pröparate.

Totaquina - Präparat Mutterlauge

Aus¬

sehen

Lösung m mchAxhe Ml!a' Vttu-

0.1 n

Salzsaure

Chloro¬

form

tig-kelt96

toh-]gem

96AIK&

men

cm3

Farbe

Aus¬sehen

NaOH-Konz

9A

Alkaloid-

geholt

abs. mgjLknst. gelbbraunlhellbraun

milchig trüb trüb2.74 10J0 60S

knst. gelbbraunfietbraunItrüb

2J06 226 eue

amorph gelbbraun, braunl.trüb

7.14 15J07 68.8 101 henbraun232.5l.trüb

42 416

amorph

krist.

gelbbraunl.trüb

gelb,f.trüb

braun.Itrüb

2elb.>rub

6V55

7.16

7.79

13J01

79.2

76.5

70

35

gelbbraun 226.0*trüb

getJbrow243,6Trüb

54

10

773

291

'klebrig)

.krist.klebrig)

geibUclar

gelbJOar gelb.I.trub

2.72

5A0

0J02

0J01

91.9

99J9

65

103

Lgelb.klar

Îielb.rüb

4&

11J0

42

96

64-2

930

krist. gelb,l.trüb

gelb,klar

2JO0 65J 35 Lgelb OM 54 1545

krist. l.gelblichJ.gelblKh. 0£7klar klar

0,1 74J0

schmie¬

rig

krist.

glasig

gelbbraun,Iclar

rlkIkh.

braun,trüb

neffbraun, 632klar

l.gelblkhl 1.07klar

braun,trüb

347

068

0

2.98

634

62J0

- 124 -

der ersten Kristallisation ein schwach gelb gefärb¬

tes, bezw. ein farblosos kristallisiertes Alkaloid-

PrKparat zu gewinnen. Beide lösten sich sowohl in

Salzsäure wie in Chloroform mit luicht gelber Farbe

klar. Der Aschegehalt war nahezu Null und dor Alka-

loidgehalt betrug mehr als 70 %x> Dio in der zweiten

Kristallisation erhaltenen Präparate entsprachen je¬doch nieht mehr den Vorschriften der Pharmakopoen.Auch bei diesen Versuchen erwios sich dio Art dos

Eindampfens (Vakuum oder Koraaldruck) ohno Bcdoutungauf die Qualität der Totaquina-Präparate.

Aus diesen Versuchen folgt, dnss zur Gewinnungpharmakopöe-conforraer Totaquina - Präparate der Na¬

triumhydroxyd. - Gehalt der Eluate möglichst geringsein rouss. Der pH-Wert der Mutterlauge sollte 10

nicht übersteigen. Diese Forderung ist bei Verwen¬

dung von Duolite C-10 nur schwer erfüllbar, indem

sich der Austauschor nach der Elution I infolge sei¬

nes Gehaltes an phenolischen Austauscher-Gruppen nur

unter Einsatz erheblicher SpUlwasseraengen alkali-

froi spülen lässt, wodurch sich erhebliche Alkaloid-

Verluste ergeben (Tab. 19). Alkaloid-Verluste lassen

sich allerdings vermeiden, indem man der zu regene¬

rierenden Austauscher-Kolonne eine frisch regenerier¬

te Duolito C-10-Säule nachschaltet, wolche aus der

ersten Kolonne ausgespültes Alkaloid quantitativ auf¬

nimmt (Versuch 7, Tab. 15).

Ei-Y2E£2i2iSÜ5S_^er-^2r-2lai2 roitJPftrbadeorborn.

Die vorstehend beschriebenen Versuche ergaben,dass bei der Kluierung der an Duolite C-10 zusammen

mit den Alkaloiden adsorbierten Begleitsubstanzenmit wässeriger Natriurahydroxyd-Lösung erhebliche Ver¬

luste an Alkaloid eintreton können, dio umso grösser

sind, je grösser das zur Bluierung benötigte Volumen

an Natronlauge ist. Zur Einsparung von Begenorations-Chemikalien wäre es jedoch von Interesse, das Na¬

triumhydroxyd in möglichst geringer Konzentration

- 125 -

anzuwenden, wodurch sieh aber das durchzusetzende

Flüssigkeit« - Tolunen und dementsprechend aueh der

Alkaloid-Yerlust erhöhen» Schaltet man der zu rege¬

nerierenden Ionenaustausch - Kolonne eine Säule mit

frisoh regeneriertem Duolite C-10 nach, so lassen

sioh, wie die Yersuohe ferner ergaben, Alkaloid-Ver-

luste ermeiden. Vom arbeitetechnischen Standpunktaus ist dieses Verfahren jedoch als Brsohwerung der

Regeneration zu bewerten. Es sollte deshalb versucht

werden, die Perkolate dermassen vorzureinigen, dass

am Duolite C-10 keine störenden Degleitstoffe, son¬

dern in wesentlichen nur die aus der Chinarinde ex¬

trahierten Alkaloide adsorbiert werden. Zu diesen

Zweoke wurden einige, in letzter Zeit im Handel er¬

hältliche Farbadsorber auf ihre Adsorptions - Fähig¬keit für die in Perkolat enthaltenen, die Alkaloid-

Adsorption an Duolite C-10 beeinflussenden Begleit¬stoffe geprüft.

Farbadsorber sind Harzkörper nit besonderen Ad¬

sorptions-Vermögen für komplexe Moleküle, wie orga¬

nische Farbstoffe, Proteine, d. h. polare organischeVerbindungen in allgemeinen. Zu niohtpolaren Verbin¬

dungen ist die Affinität dagegen nur gering. Nach

der Erschöpfung kann die Adsorptions-Kapazität ana¬

log den Ionenaustausohem durch Regeneration mit der

erdiinnten Lösung eines Alkalis wieder erneuert wer¬

den. Ionenaustausoh-Eigensehafton in Üblichen Sinne

sind den Farbadsorbern jedoch nicht eigen. Die Ad-

Borptions-Fähigkeit ist in allgemeinen im sauren pH-Bereich an gross ten.

a) Orientierende Versuche. Charakterisierung der

farbadsorber.

Für die ersten orientierenden Yersuohe wurden

fünf verschiedene Farbadsorber ausgewählt *). Die

Harze wurden in der Handelskörnung angewendet. Für

•) Die Adsorptions-Harze wurden in freundlicher Wei¬

se von der Firma Hydro - Chemie A.G., Zürich, zur

Verfügung gestellt.

- 126 -

sämtliche Versuche wurde eine Adsorptions - Kolonne

aus einem Glasrohr von 1,7 cm lichter Welt« und 85

cm totaler Hohe verwendete. Unten wurde die Kolonne

durch einen Gummistopfen mit einem Glashahn zur Re¬

gulierung der Abtropf-Geschwindigkeit und einem An-

sehluss-Stutzen für das Rückspülwasser abgeschlossen»Auf den Gummistopfen lag eine 1,5 cm hohe Schicht

von Glaswolle und darüber war als StUtzsohioht für

den Farbadsorber Quarzsand von 1 - 2 mm Korngrösse 6

cm hoch eingefüllt« Die Schütthöhe der gequollenenFarbadsorber betrug 33 cm,entsprechend einem Schütt¬

volumen von 75 emS* Die Regeneration der Harze wurde

gemäss den in der Tab. 20 zusammengestellten Anga¬ben der Lieferfirma durchgeführt. Als Test-Lösungwurde ein durch zweimalige Mazeration von 200 g Chi¬

narinde (11,75 % Alkaloid) mit je 4 Litern 0,1 n-

SohwefelsHure hergestellter Extrakt verwendet, für

welchen folgende Kennzahlen bestimmt wurden:

Gesamtalkaloid-Gehalt 1,90 g/L(» 64,5 % Alkaloid-Ausbeute bei der

Mazeration)Freie Säure 0,098 Aequiv./LFarbe, Extinktion 1,036

(gemessen in Photometer "Luraetron" mit

Filter 465 bei 10 mm Schiebtdicfce)

Die Bestimmung der Adsorptionswirkung erfolgtedurch Messung der Farb-Intensität in den unentfarb-

ten und entfärbten Lösungen mit Hilfe des liohtelek-

triseheh Kolorimeters "Lumetron". Die Farbwerte wur¬

den als Extinktion ausgedrückt, gemessen mit dem

Farbfilter 465 bei einer Sohiohtdicke von 10 mm« Zur

Alkaloid - Bestimmung wurde die bereits früher be¬

schriebene nephelometrische Messmethode angewendet*Die freie Säure wurde durch Titration mit 0,1 n-Ha-

tronlauge gegen Methylorange als Indikator bestimmt.

Die Ergebnisse der orientierenden Versuche sind

in der Fig. 20 graphisch dargestellt und in der Tab.

21 ausgewertet. In Bezug auf die Farbadsorption wur¬

den mit dem Farbadsorber HC AF die besten Ergebnisse

- 127 -

Tab. 20: Riehtlinien für di[e Regeneration und die

Anwendung der Farbadsorber0

Farbadsorber HC AF HC30FHC55F HC 507 HC 291?

l.RücksDÜlen.(ffeieh-

wasser)Dauer Hin» 15 15 15 15 15

Ausdehnung der Adsor-

ber-SSule, %d. SchUtth . 50 50 50 50 50

2 eAlkalisehe Regenerali«l

Natriumhydroxidg/L Harz 30-60 8-32 52 40 45

Konzentration % 1 3-5 4 4 3

Temperatur °C 75-80 — — 15-25 75-80

Durohfl.-Gesohw. f

Vol./Vol.Harz ft h 3-6 4 4-6 : 2 1,5Hin.Kontaktzeit Hin. 60 30 30 30 60

Spülen: (Weiohwasser)

SpülwassermengeVol./Vol.Harz —. 2-4 2-4 0,5 0,8-1,0

Durehf1.-Gesehw.

Vol./Vol.Harz & h ~ 4 4-6 2 1,5

3»Saure Regeneration»

Salzsäure 32 %g/L Harz 24 ~ — — 47

Sohwefelsäure 66°

g/L Harz — 1,6-8 8 8 —

Konzentration % 0,75 1 1 0,5 1

Temperatur °C 70 — — **•» 75-80

Durohfl.-Gesohw.

Vol./Vol.Harz & h 3-6 4 4-6 1.6 1,5Spülen mit gleieher Gee chwind igkeit

'

)is AbflU88 Gäurefrei.

4oBetrieb.

Durehfluss-

GesehwindigkeitVol./Vol.Harz & h — 8-(16) 8-(16 ) - —

ion

orpt

dads

lkaloi

—0~A

Säureadsorption

-X-—

Farbadsorption

•

Farbadsorbem.

ait

Cinohon*-Perkolaten

schwefelsauren

von

Entfärbung

20:

Fig.

500

0

li_i

i__i

-at

HC291F

\l 11I

i

500

/1/

-*

1/

V

/f //

HCSOF

! S.*~

Perkolat

cm1

500

0500

i-r

ii

h

IL

i iif r

HC3SF

II

"*=*"

I/

?

CO

CO

erschöpft.

voll

nicht

noch

Versuohsende

bei

Adsorptionsvermögen

*)

-

0,011

*)0,028

0,007

*)

0,006

0,012

0,837

•)

2,068

0,570

*)

0,467

0,908

259

*)

640

176

•)

145

281

0,135

*)

0,175

0,195

0,17

10,00

*)13,20

14,58

12,58

291F

HC

50F

UC

35F

HC

30F

HC

AF

HC

Harz

cm3

Milli-Mol/

Harz

cm3

75Milli-Mol/

Harz

cm

mg/75

Harz

cm3

Milli-Aeq./

Harz

cm3

75

Milli-Aeq./

Alkaloid

Säure

Freie

harz

Entfärbungs¬

Entfärbungsharze.

schiedenen

ver¬

die

duroh

Alkaloid

und

Säure

von

Adsorption

21:

Tab.

- 150

erzielt. HC 35P und HC 50F erwiesen sioh als etwas

weniger leistungsfähig. Bei den Harzen HC 507 und

HC 29IF erreichte der Farbdurehbrueh sofort beträcht¬

liche Werte, sodass diese beiden Austauscher für den

vorgesehenen Zweek als ungeeignet beurteilt werden

müssen.

Bei allen Harzen wiesen die ersten Anteile der

durchgeflossenen Alkaloid-Lösung ein Manko an Alka¬

loid und Sohwefelsäure auf. Die grosste Adsorptions-

Fähigkeit für Alkaloide wurde beim AdsorptionsharzHC 50F genessen. Ihm folgten in abnehmender Reihen¬

folge HC AF, HC 291F. HC 35F und HC SOF.Im Vergleiohzur Austausch-Fähigkeit von Duolite C-10 ist die Ad-

sorptions-Fähigkeit für Alkaloide aller Farbadsorber

jedooh gering.In Bezug auf die Säure-Adsorption wur¬

den bei allen Adsorptionsharzen grössenordnungsmäs-

ig ähnliche Werte erhalten«

Um einen Ueberblick über die Natur der aktiven

Gruppen der Farbadsorber zu erhalten, wurden von den

vorsohriftsgemäss regenerierten Harzen. HC 291F aus¬

genommen, potentiome trisohe Titrationskurven mit Lau¬

ge und Säure in Gegenwart von 0.1 n-Kaliumohlorid-

Lösung aufgenommen. Die Titrations - Ergebnisse sind

als sog. Titrationskurven in der Fig* 21 aufgezeich¬

net. Bei den Farbadsorbern HC 50F und HC S5F wurden

Kurven erhalten, welohe für monofunktionelle Phenol¬

harze charakteristisch sind. Die Farbadsorber HC 50F

und HC AF müssen auf Grund der Titrationskurven da¬

neben jedoch noch stärker saure Gruppen enthalten.

b) Prüfung des Farbadsorbers HC AF0

Da HC AF das grosste Farbadsorptions - Vermögenaufwies, wurde im folgenden nur noch mit diesem Harz

gearbeitet. Durch weitere Untersuchungen wurde zu¬

erst versucht. Einblick in die Natur der Säure- und

Alkaloid - Adsorption zu erhalten. (Adsorption oder

Ionenaustausch ?). Diese Versuche wurden mit einer

kleinen Harzsäule von 1.3 ora Durchmesser und 15 em

Schütthöhe, entsprechend einem Harzvolumen von nur

131 -

3 2 10 12 3

Man-AeamSäurellgHarz Mitli-Aeqw. AlkaliI lg Han

Fig* 21: Titrationskurven der Farbadsorber in 0,x n-

Kaliumchlorid-Lösung*

- 132 -

20 em3 durohgeführt.

Ein erster Versuch galt der Säureaäsorption,50 cm5 1 n-Salzsäure wurden durch die Kolonne mit

dem Farbadsorber HC AF perkoliert und anschliessend

mit destilliertem Wasser ausgespült. Der Versuch er¬

gab, dass der Farbadsorber HC AF primär eine ganz

erhebliche Säuremenge aufzunehmen vermag,welche sich

jedoch mit destilliertem Wasser praktisch vollstän¬

dig wieder ausspülen lässt. Die Bindung der Säure

durch den Farbadsorber HC AF erfolgt demzufolge kaum

durch Ionenaustausch, sondern stellt vielmehr eine

gewöhnliche Adsorption dar.

Bin anderer Befund wurde in einem weiteren Ver¬

such mit Natronlauge erhalten« Die 20 ora5 HC AF ent¬

haltende Kolonne wurde mit 140 cm3 0,245 n-Natron-

lauge beschickt und anschliessend mit destilliertem

Wasser alkalifrei gespült. Dabei konnten von den auf¬

gegossenen 34,3 Milli-Aequiv. Natriumhydroxyd im Fil¬

trat nur noch 27,72 Milli-Aequiv« nachgewiesen wer¬

den« Dureh die 20 cm3 HC AF wurden demzufolge 6,58Milli-Aequiv. Natrium gebunden. Dies ergibt ein Ka¬

tionenaustausch-Vermögen von 0,35 Milli-Aequiv./em3HC AF»

Entsprechend der Regenerations-Vorschrift wurde

die Kolonne anschliessend mit 180 cm3 £ $iger Salz¬

säure behandelt und dann mit destilliertem Wasser

säurefrei gewasohen» Von den in Form der freien Säu¬

re eingesetzten 38,54 Milli-Aequiv.Chloridionen kenn¬

ten im Filtrat noch 35,31 Milli-Aequiv« bestimmt wer¬

den, wovon 34,19 Milli-Aequiv. in Form der frei¬

en Säure, die restlichen 1,12 Milli-Aequiv. als Na-

triumohlorid vorlagen. Durch die Salzsäure wurden

also nur 17% des bei der Alkalibehandlung gebunde¬nen Natriums wieder eluiert. Daraus folgt, dass das

Natrium im Adsorptionsharz sehr stark gebunden wird,was nur beim Vorhandensein von starksauren Austausch-

Gruppen der Fall sein kann. Dieser Befund wird durch

die Titrationskurve bestätigt, welche im vorsohrifte-

gemäss regenerierten Austauschharz ein beträohtli-

- 135 -

ches Säurebindungs-Verrögen ergab»

Anschliessend wurde die Kolonne mit 200 cm3 ei¬

ner 0«001 m-Chinin-llydroohlorid-Lösung beschickt und

mit 500 era3 destilliertem Wasser nachgespült„ Aus

der Analyse der Filtrate ergab sioh einerseits eine

Adsorption von 0,176 Milli-Mol Chinin, anderseits ei¬

ne Desorption von 0,395 Milli-Aequiv. Chlorid und

0,220 Milli-Aequiv. Natrium,

Zur Bestimmung der Entfärbungs - Kapazität des

Farbadsorbers HC AF wurde die bei den orientierenden

Versuchen verwendete Kolonne mit 75 cm3 Masse vor-

sohriftsgemäss regeneriert und dann mit einem durch

zweimalige Mazeration von 200 g Chinarinde (11*75 %)mit je 4 Litern 0,1 n-Schwefelsäure hergestellten Ex¬

trakt beschickt. Die chemische Analyse des Extraktes

ergab folgende Werte:

Gesamtalkaloid-Gehalt 1,94 g/L(> 62,5 % Alkaloid-Ausbeute bei der

Mazeration)Freie Säure 0,098 Aequiv./LFarbe, Extinktion 1,027

(gemessen im Photometer "Lumetron" mit

Filter 4Ô5 bei 10 ara Schichtdicke)

Das Extrakt wies somit praktisch die gleiche Zusam¬

mensetzungaauf, wie das für die ersten Versuche ver¬

wendete,,

Die Ergebnisse des Leistungs-Versuches sind in

der Fig. 22 graphisch dargestellt. Die den Farb-Eureh-

bruoh darstellende Isotherme stieg bis zu einem Wert

von SO % der Farbintensität der Ausgangs-Lösung,wel¬cher naoh Durchfluss von ca. 5,5 Litern Extrakt er¬

reicht war, nahezu linear an. Naoh Erreichung dieses

Wertes trat ein doutlioher Farbdurehbrueh ein. Unter

Berücksichtigung einer Extraktions-Ausbeute von oa.

60 % bei der Mazeration berechnet sioh die Entfär¬

bungs-Leistung des Adsorbers HC AF zu 1100 g China¬

rinde (11,75 %) pro Liter HC AF.

- 134 -

12 3 4 5

liter cinchona-Extnakt/75 crrfHC AF

Fig* 22: Entfärbungs - Kapazität des Farbadsorbers

HC AF für ein schwefelsaures Cinohona-Per-

kolat*

• Farbadsorption-X- SäureadsorptionO Alkaloidadsorption

- 135 -

o) BinfInas der Entfärbung des Alkaloid -» Perkolates

auf die nachfolgende Adsorption und Blution der

Alkaloide am Duolite C-10.

Zur Bestimmung des Effektes einer Torreinigungder schwefelsauren Alkaloid-Perkolate mit einen Farb-

ad8orber auf die Aufarbeitung derselben zu Totaquinanit Hilfe des Ionenaustauschers Duolite C-10 wurden

mit einigen Proben verschiedener Farbintensität Ad¬

sorptions- und Blutions - Versuche an Duolit« C-10

durchgeführt« Je 100 e»3 des schwefelsauren Alkaleid-

Perkolates mit 194 mg Alkaloid wurden durch eine Ko¬

lonne nit 25 en3 Duolite C-10 passiert. Als erstes

wurde die Elution I nit wässeriger 2£iger Natronlan¬

ge einerseits dureh Messung der FarbintensitSt der

Eluate und anderseits durch Bestimmung der für die

Ausfällung der Alkaloide auf den Duolite C-10 notwen¬

digen Laugemenge geprüft« Die Ergebnisse sind in den

Fig. 23 und 24 graphisch dargestellt. Bei Farbwerten

unter 25 % der ursprünglichen Farbintensität war bei

beiden geprüften Kriterien ein deutlicher Unter¬

schied gegenüber der unentfärbten Lösung feststell¬

bar, während bei einem Farbwert ron 45 % der ur¬

sprünglichen Farbintensität die Differenzen unbedeu¬

tend sind. Aus diesen Untersuchungen folgt somit

ebenfalls.dass die nutzbare Kapazität des Farbadsor¬

bers HC AF bei Erreichung eines Farbdurohbruohes ion

oae 50 % der ursprünglichen Farbintensität erschöpftist»

Aus den Ten verschieden stark entfärbten Sehwe-

felsäure-Menstrua bestimmten Titrationskunren ist er-

siohtlioh (Fig. 25), dass der Farbadsorber unter an¬

deren auch die darin gelösten Gerbsäuren zu adsor¬

bieren vermag. In Anbetracht der mehrmaligen Verwen¬

dung der Säure im Kreislauf ist dieser Befund inso¬

fern von Bedeutung als mit Hilfe dor Farbadoorptionder Gehalt der Schwefelsäure an Ballaststoffen ge¬

steuert werden kann0

Von besonderem Interesse war natürlich der Ein-

flues der Entfärbung auf die Eluierung der Alkaloide

- 136 -

cm'NaOH2% 1X30 cm%S^-Extraltt(mit m mç Alkaloid*2S cm'DuoliteC-K

Fig. 23: Elution I mit 2 #iger Natronlauge. Farbin¬

tensität der Eluate bei verschiedener Ent¬

färbung der Perkolate. (Farbmessung: Photo¬

meter "Lumetron", Filter 465, 10 mm Schicht¬

dicke).Perkolat nicht 75 #ige Entfärbungentfärbt 87 #ige Entfärbung55 «gige Entfärbung 99 #ige Entfärbung

Fig.

40 60

96-Entfärbung

24: Elution I mit 2#iger Natronlauge. Abhängig¬keit des Lauge-Verbrauches für die Ausfäl¬

lung der Alkaloide auf dem Duolite C-10 von

der Entfärbung der Perkolate.

137 -

6 8 X) 12 H 16

cm* in-NaOHlnocm'

Fig* 25: Titrationskurven von alkaloidfreien, ver¬

schieden stark entfärbten Sohwefelsäure-Men-

strua.

• 100 #ige Entfärbung

99,5 £ige Entfärbung97,5 £ige Entfärbung

94,5 #ige Entfärbungo nicht entfärbt

- 138 -

Tab» 22: Eigenschaften und chemische Zusammensetzung

Präparate»

Bezeichnung der Proben

FarbeAus¬

sehen

Feuchtig¬keit

%

Farbe in

% der Aus¬

gangs-Lö-sung

Kristalli¬

sations¬

fraktion

Anteil an

total elu-

iertem Al¬

kaloid

1 % loKrist.

2.Krist.

Mutter¬

lauge

59.5 %9,0 %

51,5 %

weiss

hellbraun

dunkel¬

braun

krist.

krist.

krist.

0,51

3,455,80

13 % l.Krist.

2oKrist.

55,7 %

14,3 %weiss

braun

krist.

krist.0,282,56

Mutter¬

lauge

30,0 % dunkel¬

braun

kristo 6,91

25 % l.Krist,

2.Krist

Mutter¬

lauge

44,6 %

35,1 %22,3 %

weiss

braun

braun¬

schwarz

krist.

glasigkristo

0

4,8011,11

45 % l.Krist.

2.Kristo

Mutter¬

lauge

65,0 %16,2 %

20,8 %

gelblichbraun

braun¬

schwarz

krist.

glasigkrist.

2,537,5711,19

100 % l.Krist.

2oKrist.

Mutter¬

lauge

47,4 %

26,3 %

26,3 %

1. gelblichhellbraun

dunkel¬

braun

krist.

glasigkrist.

0,362,17

2,58

139 -

der aus entfärbton Perkolaten gewonnenen Totaquina-

Asche

#d.Tr.S

Alkaloid-

gehalt

jSd.Tr.S.

Lösung in

0,1 n-HCl Chloroform

0

4,7612,82

0

1,38

17,15

0

±.1128,54

0

9,8424,41

1,561,48

7,08

97,536,1

39,4

99,850,3

52,5

98,677,541,2

99,972,643,6

88,558,4

40,7

farblos, klar

gelb, klar

bräunlich,1. trüb

farblos, klar

1.bräunlich,1. trüb

bräunlich, klar

farblos, klar

gelb, lotrüb

hellbraun, klar

l.gelblioh,l.trüb

hellbraun, klar'

rotbraun, klar

farblos, klar

gelb, klar

braun, lotrüb

farblos, klar

bräunlieh, l.trüb

braun, lotrüb

farblos, klar

gelb, klar

braun, l.trüb

l.gelblioh, klar

hellbraun, klar

braun, klar

. gelblich, klar

braun, klar

rotbraun, klar

gelblich, klar

braun, klar

braun, klar

140

und auf die Aufarbeitung der weingeistigen Eluate zu

Totaquina. Entsprechend den Ergebnissen der früheren

Versuohe wurde die Kluierung mit Weingeist durchge¬

führt« Das Verdampfen des Lösungsmittels wurde eben¬

falls fraktioniert durchgeführt, indem zuerst der

Weingeist nur so weit verdampft wurde, bis die Kri¬

stallisation der Alkalolde begann) dann wurde abge¬kühlt und filtriert (1. Kristallisation). Nach der

Filtration wurde der Weingeist vollständig verdampft

(2. Kristallisation). Als drittes Präparat wurde die

Mutterlauge sur Trockne rerdampft. Die Eigenschaftenund die ohemisohe Zusammensetzung ron Totaquina-Prä-

paraten,welohe aus verschieden stark entfärbten Per-

kolaten gewonnen wurden, sind in der Tab. 22 zusam¬

mengestellt. Bei der Aufarbeitung ron entfärbten Per¬

kolaten wurden bei der 1. Kristallisation durchwegsweiss bis leicht gelblich gefärbte, kristallisierte

Alkaloid-Präparate erhalten, welohe praktisoh asche¬

frei waren, sich in Salzsäure und Chloroform klar

lösten und Alkaloid-Oehalte von 97,5-09,9 % aufwie¬

sen. Sie genügten somit den Anforderungen der ver¬

schiedenen Pharmakopoen in jeder Hinsicht. Das ent¬

sprechende, aus dem unentfärbten Perkolat gewonnene

Präparat wies dagegen einen Asohegehalt von 1,36 %

und einen Alkaloldgehalt von 88,5 % auf. Der Anteil

der 1. Kristallisation an der total eluierten Alka-

loidmenge variierte bei den Versuchen zwischen 44,6und 65,0 %. In der 2. Kristallisation wurden durch¬

wegs braun gefärbte Präparate mit Asohegehalten zwi¬

schen 1,58 % und 9,84 % und Alkaloid - Gehalten zwi¬

schen 56,1 % und 77p5 % erhalten, welche den Anfor¬

derungen der Pharmakopoen somit nioht mehr genügten,,Mengenmässig maohten sie 9,0 - 35,1 % der total elu¬

ierten Alkaloide aus. Durch Einengen der Mutterlau¬

gen wurde dunkelbraune bis schwarze, asohereiohe

(7,08 - 28,54 %) Präparate mit AlkAloidgehalten zwi¬

schen 59,8 % und 52,5 % erhalten.Sie enthielten nooh

20,8-51,5 % der total eluierten Alkalolde. Eine Ab¬

hängigkeit vom Entfärbungsgrad der Perkolate läset

sich weder für die Ausbeute der einzelnen Fraktionen

141

noch für deren chemische Zusammensetzung erkennen»

Zur Bestätigung der bei den systematischen Ver¬

suchen erhaltenen Befunde wurden mit der Rinde 1

(11,75 % Alkaloid), mit welcher alle diese Versuche

durchgeführt wurden«sowie mit der alkaloidarmen Rin¬

de 2 (4,21 % Alkaloid) je ein Perkolations-Adsorp-tions-Versuch grösseren Masstabes durchgeführt. Die

Yersuch8-Apparaturen waren prinzipiell gleich aufge¬baut wie die bei den früheren Versuchen verwendete

und in Fig. 13 skizzierte Tersuehseinrichtung. Auf

eine Dreiteilung der Adsorptions - Kolonnen mit dem

Duolite C-10 wurde jedoch verzichtet. Die für die

Versuohe eingesetzten 400 g bezw. S65 g Rinde wurden

auf je zwei in Serie geschaltete Perkolatoren glei¬cher Dimensionen, wie die in den früheren Versuohen

verwendeten, hälftig verteilt. Da eine Erhöhung der

Alkaioid-Ausbeute bei Entfärbung der Perkolate nicht

feststellbar war, wurde auf die Einschaltung eines

Farbadsorbers in den Menstruum - Kreislauf nach den

Perkolatoren verzichtet. Als Extraktions-Menstruum

wurde 0,1 n-Sohwefelsäure verwendet,da mit derselben

am Duolite C-10 die besten Alkaloid-Adsorptions-Er-gebnisse erzielt wurden. Die Abmessungen der Ver-

suohs-Apparaturen und die Betriebs-Bedingungen sind

aus den Tab. 23 und 24 ersiohtlieh.

Ihn einen Ueberblick über die Abhängigkeit der

Perkolations-Ausbeute von der Perkolations-Dauer zu

erhalten, wurden in beiden Versuohen die Perkolato¬

ren zeitlich abgestuft in Betrieb genommen. Zuerst

wurde während 48 Stunden nur mit dem Perkolator 1

gearbeitet, dem dann während weiteren 48 Stunden der

zweite Perkolator naohgesohaltet wurde. Wie aus der

nachfolgenden Zusairmens tellung ersichtlich ist, re¬

sultiert aus dieser Verlängerung der Perkolations-

dauer um 48 Stunden auf 96 Stunden bei der Rinde 1

nur eine geringfügige Alkaloid-Mehrausbeute, während

- 142 -

Tabo 25: Abmessungen der Perkolations-Adsorptions-

Apparaturen«,

Apparaturen fürRinde 1

(11.75 %)Rinde 2

(4,21g)

1, Perkolatoren:

Anzahl Perkolatoren 2 2

(in Serie geschaltet)Abmessungen der Perkolatoren:

Oberer Durchmesser des

Konus om 5,5Unterer Durohmesser des

Konus om 5,5Höhe des Konus cm

Volumen des Konus om340,0655

Füllung der Perkolatoren:

1« Perkolator g Rinde 200 190

2« Perkolator g Rinde 200 175

2« Adsorptions-Kolonnen:

Anzahl der Kolonnen 1 1

Durehmesser om 3,2 2,6Totale Höhe om 150 146

Schütthöhe des

Austauschers (D«C-10-H+)cm 71 68,5Sohüttvolumen om5 570 365

Hilfskolonnen für Elution I:

2,8 2,8Durohmesser om

Totale Höhe cm 50 51

Schütthöhe des Austnu-

schers (Duolite C-10-H+)om 24,5 24,5Schüttvolumen om2 150 150

bei der Rinde 2, infolge der schlechten Ausbeute

nährend den ersten 48 Stunden, eine merkliche Mohr¬

ausbeute erzielt wurde. Nach 96 Stunden Perkolations-

Daaer betrug die Alkaloid-Ausbeute bei beiden Rinden

übereinstimmend oa« 90 %,

- 143 -

Tab» 24; Betriebsbedingungen»

Apparatur raitRinde 1

(11,75 %)Rinde 2

(4,21$)

1« Perkolation:

Mittlere Abtropf-Geschwin¬digkeit cm3/h

Perkolationsdauer

Perkolator 1 h

Perkolator 2 h

Durchgesetztes Mensträum

(0,1 n-Schwefelsaure)Perkolator 1 1/96 h

Perkolator 2 L/48 h

2» Austausoh-Adsorption:Mittlere Durohfluss-

Gesohwindigkeit cWVh7ersuoh8dauer h

Spezifische BelastungVol.Aol.D.C-lOÄ h

3« Menstruum:

Mens truum-Volumen in der

Versuchs-Apparatur L

Durchgesetztes Menstruum

Ii/96 h

Anzahl der Menstruum-

Kreisläufe

4o Elution I:

2 #ige Datronlauge L

Spülwasser L

5e Elution II;Weingeist L

112

96

48

10,755,45

112

96

0,195

2,5

10,75

4,3

2,02,3

2,0

108

96

48

10,45,25

108

96

0,295

2,0

10,4

5,2

1,751,25

2,0

- 144 -

Rinde 1 Rinde 2

Perkolator 1: 96 Standen

Alkaloid-Ausbeute 90,5 % 89,75 %

Perkolator 2: 48 Stunden

Alkaloid-Ausbeute 87t4 % 82,5 %

Alkaloid-Mehrausbeute

bei Perkolator 1 3,1 % 7,25 %

Die Aufarbeitung der Duolite C-10-Kolonnen wur-

de gemäss den Ergebnissen der vorgängig durchgeführ¬ten Versuche mit 2 #iger wässeriger Natronlauge und

mit Weingeist durohgefOhrto Zur Eluierung der gefärb¬ten Begleitstoffe (Elution I) waren bei der Rinde 1

(11,75 % Alkaloid) 2,0 L 2 J&ge Natronlauge notwen¬

dig, wahrend beim zweiten Versuch mit der alkaloid-

armen Rinde 2 1,75 L genügten. Zur Vermeidung von

Alkaloid-Verlusten wurde bei der Elution I den Aus¬

tausch - Kolonnen kleiner dimensionierte Säulen mit

Duolite C-10-Na+ naohgeschaltet. Um einen üeberbliok

über die Wirksamkeit dieser Kolonnen zu erhalten,wurden die aus den Adsorptions-Kolonnen abfliessenden

Elutions - Lösungen und Spülwasser in Portionen von

250 cm3 gesammelt, darin der Alkaloidgehalt und die

Lauge-Konzentration bestimmt und erst dann durch die

zweiten Kolonnen passiert. Die Ergebnisse dieser Un¬

tersuchungen sind in der Tab. 25 aufgeführt. Daraus

ist ersichtlich, dass bei Lauge - Konzentrationen

<0,3 n das Alkaloid restlos adsorbiert wird,währendbei grösseren Lauge-Konzentrationen geringfügige Al-

kaloid-Durchbrüohe bestimmt werden konnten«

Die weingeistigen Eluato wurden in Üblicherwei¬se fraktioniert destilliert. Die Eigenschaften und

die chemische Zusammensetzung der erhaltenen Tota-

quina-Präparate sind in der Tab. 26 zusammengestellt.Es wurden im wesentlichen gleiche Befunde erhalten

wie bei früher analog durchgeführten Versuchen Wie¬

der wiesen nur dio Präparate der ersten Kristalli¬

sation pharraakopöe-conforme Zusammensetzung auf»wäh¬rend die restlichen Präparate gelbbraun gefärbt wa-

145

ren, hohe Asohegehalte und niedrige Alkaloid-Gehalte

aufwiesen.

In der Tab. 27 ist der mengenmässige Verlauf

der beiden Versuche, sowie der einzelnen Teilprozes¬se dargestellt. Bei beiden Versuohen betrug die Aus¬

beute an Pharmakopoe - conformera Totaquina, bezogenauf den Alkaloid-Gehalt der eingesetzten Binde, 45%,während, auf die aus dem Duolite C-10 eluierte Alka-

loid-Menge bezogen, sieh eine Ausbeute von knapp 50%berechnet. Da die nicht pharmakopöe-conformen Tota¬

quina - Anteile bei einem weiteren Versuch zurückge¬nommen werden können, sind beim Dauerbetrieb einer

solchen Alkaloid-Gewinnungs-Anlage die tatsächlichen

Ausbeuten an pharmakopöe-oonformem Totaquina wesent¬

lich höher*

Die aus den beiden Versuohen gewonnenen Alka-

loid-Präparate wurden ferner auf ihre Gehalte an ein¬

zelnen China-Alkaloiden untersucht. Die Bestimmungenwurden nach der Methode der UoS.P* XII durchgeführt.Die Ergobnisse sind in der Tab. 28 aufgeführt* Da¬

raus ist ersiohtlioh. dass sowohl während des ganzen

Gewinnungs-Prozesses, wie auch bei der fraktionier¬

ten Kristallisation sioh nur unbedeutende Verschie¬

bungen in der prozentualen Verteilung der einzelnen

Alkaloide ergaben*

Kontaktaustauseh-Verfahren.

l^Efrttleitun^^rbeitsglan*

Auf Grund der guten Ergebnisse, welche bei der

Destitamung des Gesamtalkaloid - Gehaltes von Gortex

Cinchonae mit dem Kontaktaustausoh-Verfahren erzielt

wurden, war es naheliegend, dieses Verfahren auoh

zur Gewinnung der Gesamtalkaloide aus der Rinde zu

verwenden. Durch systematische Untersuchungen soll¬

ten vorerst die für einen quantitativen Austausch

notwendigen Mengenverhältnisse zwischen der China-

0179,5

0,090

trüb

gelbbraun,

3500

250

0229

0,120

trüb

gelbbraun,

3250

250

0267

0,175

trüb

gelbbraun,

3000

250

0210,5

0,295

trüb

gelbbraun,

2750

250

14,5

174

0,465

trüb

braun,

2500

250

klar

rotbraun,

2250

250

13

161

0,430

Wasser:

liiertem

desti

mit

Spülen

b)

4164,5

0,343

klar

rotbraun,

2000

250

0123

0,190

klar

rotbraun,

1750

250

038,5

0,068

klar

gelbbraun,

1500

250

00

0klar

1.gelbbraun,

1250

250

00

0klar

1.gelbbraun,

1000

250

00

0klar

l.gelblioh,

750

250

00

0klar

1.gelblich,

500

250

klar

farblos,

250

250

0

Natronlauge:

?er

%i

2mit

Elution

a)

00

Alkaloid]

%.75

(Ï1

1Rinde

Versuou:

lo

Summe

Einzel

kolonne

kolonne

Hilfs¬

Nach

Hilfs-

Vor

abs.

Alkaloid

mg

Normalität

tration

Konzen¬

-xyd

Aussehen

OB3

Alkaloid-Gehalt

.Natriumhydro¬

•

Volumen

Eluate

Aufgegossenes

Eluate.

der

Untersuchung

Natronlauge.

Taiger

2mit

IElution

25:

Tab.

0,050

0,055

0,061

0,067

0,110

0,155

0,330

0,480

0,275

0,210

0,135

0,110

0,100

0,085

0

0002,5

7,5

0000000

53,5

43

13,5

60

70,5

83

82,5

135,5

90,5

4920

Alkaloid)

%21

1OOO

99

103

120

0,052

0,055

0,060

0,072

klar

1.gelbbraun,

3750

250

klar

1.gelbbraun,

3500

250

klar

gelbbraun,

3250

250

klar

gelbbraun,

3000

250

klar

dunkelrot,

2750

250

klar

dunkelrot,

2500

250

klar

braunrot,

dunkel

2250

250

klar

braunrot,

dunkel

2000

250

Wasser:

Lilliertem

desl

mit

len

SpU

b)

klar

sohwarzrot,

1750

250

trüb

sohwarzrot,

1500

250

trüb

sohwarzrot,

1250

250

trüb

schwarzrot,

1000

250

trüb

sohwarzrot,

750

250

l.trüb

hellrot,

500

250

klar

gelb,

250

250

Natronlauge:

Üger

(4,

2Rinde

Versuoh:

2.

12

mit

Elution

a)

klar

1.gelbbraun,

4300

50

klar

1.gelbbraun,

4250

250

l.trtib

1.gelbbraun,

4000

250

trüb

1.gelbbraun,

3750

250

148 -

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©

d-NBB13

P.©

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S

B

ap

d

©o

- 149

rinde und dem Duolite C-10-H4" festgelegt und ferner

der Einfluss einer Befeuchtung der Rinde mit ver¬

schiedenen Säuren vorgängig der Gewinnung der Alka¬

loide durch Kontaktaus tausch mit dem Duolite C-10-H4"

untersucht werden0 Anschliessend sollten die erhal¬

tenen Befunde durch einen oder mehrere grössere Ver¬

suchs -Ansätze bestätigt werden«

22_Dur^hführung_und-Erj©toisso_dor^V©rsuohoi

Durch systematische Untersuchungen bei der Aus¬

arbeitung der Analysenvorsehrift wurde die für einen

quantitativen Alkaloid-Austausch notwendige minimale

Kontaktzeit bei verschiedenen Versuchsbedingungen

festgelegt. Die im folgenden beschriebenen Versuche

galten nun der Bestimmung des für einen quantitati¬ven Austausch notwendigen minimalen Gewichts - Ver¬

hältnisses zwischen der Chinarinde und dem Duolite

C-10-H+. Diese Versuche wurden in gleieher Art und

Weise und im gleichen Masstab durchgeführt wie die

Versuche zur Ausarbeitung der Analysen - Vorschrift

Im Hinblick auf eine eventuelle technische Anwendungdes Verfahrens wurde jedoch der Austausoher im Ge¬

gensatz zu der Analysen - Methode in der Handelskör¬

nung angewendet. Die in Abhängigkeit von der Kontakt¬

zeit durohgofUhrton Versuohe ergaben, dass unter den

ungünstigsten Versuchsbedingungen, beim sog, "neu¬

tralen" Kontaktaustausch, für einen quantitativenUebergang der Alkaloide eine Kontaktzeit von 10 Stun¬

den notwendig ist. Unter Einbeziehung einer gewissenReserve wurde deshalb für die vorliegenden Versuche

die Kontaktzeit konstant auf 14 Stunden gehalten«Die Eluierung und Bestimmung der am Duolite C-10 ad¬

sorbierten Alkaloide wurde nach der für die Gesarat-

alkaloid-Bestimmung ausgearbeiteten ArboitsVorschrift

durchgeführt.

Das für die Versuohe verwendete Duolite C-10

wurde nach eintägiger Quellung in Wasser mit 10£igerSalzsäure in die Wasserstoff-Form übergeführt, mit

Tab. 27; • Die Gesinnung von Totaquina durch

Prozentualer Verlauf des Gewinnungs-

Perkolation; (0,1 n-SohwefelsKure)Alkaloidgehalt der Rinde vor der Perkolation

Alkaloidgehalt der Binde nach der Perkolation

Perkolations-Ausbeute « Alkaloid-AdsorptedeD.C-10

Eluierung der Begleitsubstanzen; (2 #ige Natronlauge)Alkaloid-Verlust

Beadsorption durch Hilfskolonne tsit Duolite C-10-Na+

Alkaloid-Durchbruch durch Hilfskolonne

Extraktion der Alkaloide. Destillation;

Extrahierbare Alkaloidmenge1. Kristallisations-Fraktion

2« Kristallisations-Fraktion

Mutterlauge

Manko; (unbekannt)

Binde 2 (565 g mit__4t21 % Alkaloid)

Perkolation; (0,1 n-Schwefelsäure)Alkaloidgehalt der Rinde vor der Perkolation

Alkaloidgehalt der Rinde nach der Perkolation

Perkolations-Ausbeute » Alkaloid-Adsorpto dQ DoC-10

Eluierung der Begleitsubstanzen; (2 jSige Natronlauge)Alkaloid-Verlust

Beadsorption durch Hilfskolonne mit Duolite C-10-Na+

Alkaloid-Durohbruoh durch Hilfskolonne

Extraktion der Alkaloide. Destillation;

Extrahierbare Alkaloidmenge1. Kristallisations-Fraktion

2. Kristallisations-Fraktion

Mutterlauge

Manko; (unbekannt)

Perkolation und Ionenaustausch-Adsorption.

Prozesses und der einzelnen Teil - Prozesse«

Alka*

loid

g

Gesamt'

prozess

Teilprozesse

Perko--

lation

Eluierung der

Begleitsubstanzen

(Elution I).

Elution

de Alka¬

loids V.

D. C-10,Desto

Ohne Hilf»

kolonne

Mit Hilfs-

kolonne

47,005,22

41,78

1,871,840,03

41,7520,2416,214,66

0,64

100 %11,1 %

0,05 %

43,05 %

34,5 %

9,95 %

1,35 %

100 %

11,1 %

88,9 % 100 %

4,5 %

100 %

0,07 %0,07 %

99,93 2 100 %48,5 %

58,8 %

11,15 %

1,55 £

15,342,1113,23

0,680,670,01

13,22

6,605,041,44

0,14

100 %

15,75 %

0,05 %

43,0 %32,85 %

9,4 %

0,95 %

100 %

13,75 %

86,25 $ 100 %

5,15 %

100 %

0,1 #

99,9 £ 100 £

49,9 %58,15 £

10,9 %

1,05 £

%58,9

%26,75

%14,35

%55,55

%29,9

%14,55

%55,4

%30,8

%13,8

2.

%55,85

%30,0

%14,15

Rinde

%57,95

%27,6

%14,45

Alkaloide

Uebrige

Cinchonidin

Chinin

%50,0

%35,85

%14,15

%50,1

%34,8

%15,1

.%

49,7

%36,0

%14,3

1.

%49,9

%55,5

%14,6

Rinde

%52.4

%52,2

%15.3

Alkaloide

Uebrige

Cinchonidin

Chinin

Alkaloidgehaltes

totalen

des

%in

Hinzelalkaloiden

an

Anteil

Mutterlauge

fraktion

2.Kristall-

fraktion

1.Kristall¬

(berechnet)

Alkaloid

Extrahiertes

Perkolation

der

vor

Rincle

Methode.

-Adsorptions

-Perkolations

der

nach

Totaguina

von

Gewinnung

der

bei

Alkaloide

einzelnen

der

Verteilung

28:

Tab.

- 153 -

destilliertem Wasser säurefrei gewaschen und im Ulft-

strom bei normaler Temperatur getrocknet» Anschlies¬

send wurde zur Destimaung der Sulfosäure - Kapazitäteine Probe von 1,00 g des lufttrockenen Harzes in

100 on3 0,1 n-Kaliumohloridlösung auf geschlemmt und

nit 0,1 n-Natronlauge potentionetrisoh titriert. Die

Bestlsmung ergab eine AustauBoh-Leistung von 1,55Milli-Aequiv./g lufttrockenes Harz*

Als Yersuohsrinde wurde die bei den systemati¬schen Perkolations-Versuchon verwendete Chinarinde 1

nit einen Alkaloidgehalt von 11,75 % in pulverisier¬ter Form (<Sieb 71) verwendet.

Es wurden parallel die zwei nachstehend be¬

schriebenen Versuchs-Varianten nit folgenden Mengen¬verhältnissen zwischen der Chinarinde und den Duo-

Ute C-10-H+ untersucht.

Aequivalenz-Verhältniaso

Mel

Alkaloid

AequivalenteDuolite C-10

1

2

3

5

1,S10

Mengenverhältnisse

g Chinarinde (11,75 %)pro 1 g Duolite C-10-H+

(1,55 Milli-Aequiv.)

4,0502,0251,5550,8110,5420,405

Variante A: Die vorstehend angeführten Mengen China¬

rinde wurden in einen Erlenmererkolben von 100 on5Inhalt nit Glasstopfen genau eingewogen, nit ei¬

nen, dem fünften Teil der eingewogenen Drogenmen¬ge entsprechenden Volumen Wasser befeuchtet und

während zwei Stunden stehen gelassen. Ferner wurde

gleichzeitig je 1 g des lufttrockenen Vasserstoff-

Duolites ebenfalls während zwei Stunden zur Quel¬lung in ungefähr 5 cm5 fasser aufgeschlemmt. Dann

wurden Harz und Rinde vereinigt,das Flüssigkeits-

154 -

Tab» 29: Gewinnung von Totaquina aus Cortex Cincho-

anstausch mit Duolite C-10-H+ bei einer

Einwaage

Milli-Aequiv.Duolite C-10-H+/Milli-Mol Alka¬

loid in der Rinde

g Rinde (11,75 %Alkaloid) /lgDuolite C-10-H+

(1,55 Milli-

Aequiv« -SO3H)

Variante A

Rinde vor dem Kon-

taktaustausoh wäh¬

rend 2 h mit 1/5der Siniraage an

ffasser befeuchtet

1

2 «

5 :

5 :

7,5

10

1

1

1

1

: 1

1

4,050

2,025

1,355

0,811

0,542

0,405

4,69 %

6,85 %

6,92 %

7,80 %

7,94 %

8,10 %

8,55 %

11,82 %

- 155 -

nae Pharm. Helv. Y (11.75 % Alkaloid) dareh Kontakt-

Kontaktzeit von 14 Standen.

Ausgetauschtes Alkaloid

in % des Alkaloidgehaltes der Rinde

Variante B

Rinde vor dem Kontaktaustausoh wahrend 2 h mit 1/5der Einwaage an 3,85 n-Säure befeuchtet

H2so4 HCl H.GOOH

4,31 % 3,66 % 4,04 %

7,59 % 7,30 % 7,58 £

7,99 % 7,37 % 7,75 £

11,80 % 11,51 £ 11,45 %

11,80 %'

11,70 % 11,79 #

11,72 % 11,80 £ 11,78 %

- 156

12

^

5

«

70

I

i

"5 4

p

^

/^^•-—?——-^*-

1

vi « > /

g5&>-

1,23 5 75

Mil/i-Aequiv. Duolite OW-SOtfMii/i-MotAlkaloid

X)

Fig« 26: Kontaktaustausoh zwischen Cortex Cinohonae

Phara.Helv.y und Duolite C-10-H+. Abhängig¬keit des Austausches von der Harzmenge.

Variante A: Rinde mit destilliertem

Wasser angefeuchtet.Variante B: Rinde mit Säure ange¬

feuchtet:

Sohwefelsäure

Salzsäure

AmeisensäureA

h Alkaloidgehalt der Rinde (bestimmtxnaoh der Methode der Pharm.Helv.V)

- 157 -

Tolumen auf ea, 25 cnr* ergänzt, der Kolben ver-

sohloBsen und zur Erreichung eines innigen Kon¬

taktes zwischen Austauschharz und Rinde 14 Stun¬

den mechanisch geschüttelt,,

Variante Bt Es wurde prinzipiell das gleiche Vorge¬hen' angewendet» An Stelle von destilliertem Was¬

ser mirden zur Befeuchtung der Rinde die gleichenVolumina 3,85 n-SohwefelsHure,Salzsäure und Amei¬

sensäure, entsprechend einem Verhältnis von 2

Aequivaleaten Saure pro Mol Alkaloid, angewendet«

Nach beendigtem SohUtteln wurden die Ansätze gemässder Arbeitsvorschrift zur Bestimmung des Gesamtalka-

loid - Gehaltes von Cortex Cinchona« aufgearbeitet.Die Versuchsergebni88o sind in der Tab. 29 zusammen¬

gestellt und in der Fig. 26 graphisch dargestellte

Die Versuche ergaben folgendes:

a) Bei Variante A), d» ho beim "neutralen" Kontakt¬

aus tausch waren für eine quantitative Gewinnungder Alkaloide aus der Binde pro Mol Alkaloid 10

Aequivalente Duo11 te C-10-H+ notwendig,,

b) Bei Befeuchtung der Rinde mit 2 Äquivalenten Sau¬

re pro Mol Alkaloid genügten unabhängig von der

Art der angewendeten Säure für einen quantitati¬ven Austausch 7,5 Aequivalente Duolite C-10 proMol Alkaloid. Bei einem Verhältnis von 5 Aequiva-lenten Duolite C-10 pro Mol Alkaloid wurde nur

nooh mit Schwefelsäure ein vollständiger Aus tauseh

orroioht, während mit Salz- und Ameisensäure Aus¬

beuten von 96 % bezwo 97,5 % erhalten wurden»

o) Bei den sauren Ansätzen wurden mit Schwefelsäure

die besten Ausbeuten, mit Salzsäure die 8ohloch¬

tos ten erzielt«

d) Wie aus der Fig» 26 ersichtlich ist, nahm die Al¬

kaloid - Ausbeute mit ansteigender Menge Duolite

C-10 nicht stetig zu, sondern es zeichneten sieh

deutlieh zwei Stufen ab« Für Alkaloid-Ausbeuten

von 60-70 % genügten bei allen Versuchsreihen 2

- 158

Tab. 30: Eigenschaften und Zusammensotzung der durch

Elution I: Alkaloidverluste bei der

Elution I mit 2 #igorNatronlauge in % der to¬

tal oluierbaren Alkaloid-

menge*

Elution II:

Anteil in % der total oluierbaren

Alkaloidmenge

Anteil in % der einzelnen Kri¬

stal lf raktionen

Farbe

Aussehen

Lösung in 0,1 n-HGl

Lösung in Chloroform

Feuchtigkeit %

Asche % d. Tr.S.

Alkaloidgehalt % d. Tr.S.

1. Krist.

44,7

48,4

weiss

krist.

farblos

klar

farblos

klar

0,14

0

91,3

- 159 -

Kontaktaustausch gewonnenen Totaquina - Präparateo

Versuch 1 Versuch 2

(Rinde <Sieb VI) (Rinde «erSieb III)

7,4 16,7

Mutterlauge Mutterlauge2o Krist.

36,4

39,3

braun

krist.

gelbl.trüb

hellbraun

klar

1,25

1,21

59,5

11,4

12,3

braun

krist.

braun

l.trüb

dunkelbraun

1. trüb

6,98

28,02

38,4

l.Krist.

37,4

45,0

gelb

krist«

gelbl.trüb

gelbklar

3,91

0

91,9

2. Krist.

35,0

42,0

braun

glasig

hellbraun

1. trUb

braun

1. trüb

7,27

0

67,6

10,8

13,0

dunkelbraun

teilw.krist

braun

1. trüb

dunkelbraun

1. trüb

6,85

31,5

63,5

- 160 -

Aequivalente Duolite C-10-H+ pro Mol Alkaloid.

Bine Erhöhung der Aus tausoherraenge auf 3 Aoquiva-lente brachte bei allen vier Versuchsreihen nur

eine geringfügige Verbesserung der Alkaloid-Aus-

beuteoDei den angesäuerten Ansätzen erfolgte dann

ein zweiter sprunghafter Anstieg der Alkaloid-Aus-

beuten bei einer Erhöhung der Harzmenge auf 5 Ae-

quivalente pro Hol Alkaloid,während beim "neutra¬

len" Kontaktaustausoh der zweite Sprung erst zwi¬

schen 7,5 und 10 Aequivalenten Duolite C-10-H+proMol Alkaloid erfolgte* Ueber die Ursachen dieser

Erscheinung lasst sioh auf Grund der durchgerühr¬ten Versuche keine Erklärung finden« Es dürften

jedoch verschiedene Bindungs-Verhältnisse der Al-

kaloide in der Rinde die Ursache dafür sein«

Zur Bestätigung der bei der Versuchsvariante B

mit Sohwefelaäure erzielten guten Ergebnisse wurden

anschliessend folgende zwei Versuche grösseren Hass¬

stabes durchgeführt:

Versueh lt 100 g Cortex Cinohonae mit 11,75 % Alka¬

loid, pulverisiert < Sieb VI, wurden mit 20 cm3

3,85 n-Schwefeleäure befeuchtet und während 2

Stunden stehen gelassen*125 g Duolite C-10-H+ mit einer Austausohleistungvon 1,55 AequiVo / g, entsprechend 5 Aequivalentenpro Hol Alkaloid, wurden gleichzeitig zur Quel¬

lung während 2 Stunden in 200 an5 destilliertes

Wasser eingelegteDann wurden die befeuchtete Rinde und das gequol¬lene Austausohharz in eine Steilbrust-Plasche mit

Glasstopfen von 1 Liter Inhalt eingefüllt und das

Flüssigkeits - Volumen mit Wasser auf ca. 800 cm5ergänzt«. Zur Erreichung eines innigen Kontaktes

zwischen der Rinde und dem Austauscher wurde die

Mischung während 14 Stunden mechanisch geschüt¬telte

Versuch 2; Gleiche Ausführung wie Versuch 1, Rinde

jedooh nur <Sieb III 0

- 161 -

In Bezug auf den Alkaloid-Austausch orgnbon bei¬

de Versuche sehr gute Resultate,indem beim Versuoh 1

der Austausch praktisch quantitativ erfolgtofwährendbeim Versuch 2 oine Ausbeute von oa0 99 % resultier-

te.Dagegen bot die Trennung der Rinde vom Austausch¬

harz erhebliche Schwiox'igkoiten. Versuolio zur Aus-

schwentiung der Rinde aus dem Austausoher durch Rüek-

spülon in einer zylindrischen bezw« konischen Kolon¬

ne ergaben besonders bei der grobkörnigen Rinde nur

unbefriedigende Trennungseffekte. Eine einigeraassen

befriedigende Trennung wurde sohlussendlioh nach meh¬

reren erfolglosen Yersuchon durch Sehleranen des Ge-

raisohos in einer Battorie von sechs Porzellanschalen

steigender Grösse (8 - 30 cm Durchmesser, bezw. 100-

1000 cm3 Inhalt) erreiche

Die aii Duolito C-10 adsorbierten Alkaloide wur-^

den in üblicherweise durch Eluieren des in eine Ko¬

lonne eingefüllten und gut rüokgespülten Austauschers

mit 2 Joiger Natronlauge und anschliessender Extrak¬

tion der ausgefällten Alkaloidbasen mit Weingeist ge¬

wonnene Aus den weingeistigen Eluaten wurden durch

fraktionierte Kristallisation beim Verdampfen des

Lösungsmittels die in der Tab„ 30 beschriebenen To-

taquina-Präparato isolierte

Als Folge der schlechten Abtrennung der Rinde

vom Austausoher war boim Versuch 2 zur Eluierung der

gefärbten Bogleitsubstanzen ein bedeutend grösseresVolumen 2 ^iger Natronlauge notwendig (13 Volo/Vol»Duolite C-10) als beim Versuch 1 (8 Vol. / Vol. Duo-

lite C-10), womit sich der wesentlich höhere Alka-

loid-Vorlust bei der Elution I erklärt.

Die bei beiden Versuchen aus der ersten Kristal¬

lisation erhaltenen Produkte genügten in jeder Hin¬

sicht den Anforderungen der verschiedenen Pharmako¬

poen. Mengenmassig wurden bei der ersten Kristalli¬

sation dio gleichen Alkaloid - Ausbeuten erzielt wie

bei früheren Versuchen. Die zweiten Kristallfraktio-

non waren wie bei den Porkolations - Versuchen wogen

der braunen Farbe, der ungenügenden Lösliohkoit und

- 162 -

dee geringen Alkaloid-Qehaltes nicht mehr phanmko-p'öe-eonfora. Aus den Mutterlaugon wurden sehr acoho-

reiohe Präparate gewonnen, wob auf ein ungenügendesAusspülen nach der Blution I sohliessen läset0 Hit

ungefähr IS # ist ihr Anteil an der gesamten oluior¬

ten Alkaloidmongo jedoch goringer als bei früheren

Versucheno

Zusammenfassend ergibt sich aus den Versuchen,dasa das Kontaktaustausoh - Verfahren zur Gewinnungder China-Allcaloide aus Cortex Cinehonae im Vergleichzum Perkolations-Yerfahren wesentliche Vorteile auf¬

weist, indem für eine quantitative Alkaloid - Gewin¬

nung eine Reaktionszeit von 14 Stunden genügt, wäh¬

rend beim Perkolations-Verfahren auch nach 96-stUn-

digem Säurokontokt nur Ausbeuten von ca0 90 % er¬

reicht werden konnten« Diese Ueberlegenheifc dor Kon-

taktaußtauEoh-Uothode kann sich jedooh nur dann voll

auswirken» wenn es gelingt, die Schwierigkeiten.wel¬che die Trennung der extrahierten Binde vom Austau-

soher bietet* zu überwindeno

163 -

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167

Curriculum vitae

Am 29. Oktober 1923 wurdo ich als Sohn

des Josef Martin Purrer, Kaufmann, von Sohon-

gau (Luzora) und der Katharina, geb. Iten, von

Unterägeri (Zug) in Zug geboren. Nach dem Be¬

suche der Primär-, und Sekundarsohulo in Zugtrat ich 1.938 in dio Technische Abteilung der

Kantonsschule Zug ein« Nach bestandener Matu¬

ritätsprüfung (Typus C) im Sonner 1942, liess

ich mich als Studierender der Abteilung für

Chemie an der Eidg. Technischen Hochschule in

Zürich einschreiben und erwarb im Herbst 1946

das Diplom als Ingenieur — Chemiker. Von Mitte

August 1946 bis Mitte JGirz 1947 war ich bei

der CILAG Aktiengesellschaft, Schaffhausen,

tHtig. Im April 1947 wechselte ich zur Eidg.Anstalt für Wasserversorgung, Abwasserreini¬

gung und Gewässerschutz an der E.T.II. in Zü¬

rich über. Mit der vorliegenden Promotionsar¬

beit, welche ich unter der Loitung von Herrn

Prof. Dr. J. BUchi ausführte, begann ich im

Frühjahr 1950.

Zürich, im Juli 1953.