SARCOME INDIFFERENCIE

Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique

Hôpital d’Enfants de Rabat – CHU Ibn Sina

MEMOIRE DE FIN DE STAGE

Du 04/11/2014 au 03/05/2014

Dr. Jamila Semlani

Encadrée par : Professeur Leila Hsseisen

PLAN

1- INTRODUCTION

2- OBSERVATION

3-DISCUSSION

4- CONCLUSION

Sarcome indifférencié des tissus mous

Service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique. Hôpital d’Enfants de Rabat. CHU Avicenne.

Rabat.

Introduction :

Les sarcomes sont des tumeurs malignes rares d’origine mésenchymateuse développées à

partir des tissus conjonctifs et de soutien [1]. Ils se caractérisent par une grande diversité

pathologique avec plus de 70 sous types histologiques et d’un nombre croissant de sous types

moléculaires.

Le terme des sarcomes indifférenciés désignent les tumeurs mésenchymateuses malignes qui

ne répondent pas aux critères histopathologiques connues des sarcomes.

Ces sarcomes quand ils surviennent chez le jeune nourrisson, ils posent un double problème

diagnostique et thérapeutique. Dans la littérature on trouve très peu de cas de ce type de

sarcome.

Nous rapportons le cas d’un sarcome indifférencié du membre inférieur droit chez un

nourrisson de 70 jours.

Observation :

Il s’agit d’un nourrisson de sexe masculin âgé de 2 mois et demi à l’admission. Il a présenté

depuis sa naissance une tuméfaction de la cheville droite et du tiers inferieur de la jambe

droite indolore non inflammatoire solide et vasculaire. L’examen clinique trouvait un

nourrisson tonique, réactif et eupnéique, l’examen ostéo- articulaire a objectivé une masse

solide occupant le tiers inferieur de la jambe droite prenant la cheville, vasculaire non

inflammatoire mesurant 22cm de grand axe. Les examens cardiovasculaire, pleuropulmonaire,

abdominal, urogénital et ganglionnaire étaient normaux et il ne présentait aucune

malformation décelable. La radiographie du membre inferieur droit face et profil (figure 1 et

2) montrait un épaississement des parties molles du tiers inferieur de la jambe droite.

L’échographie-doppler des parties molles montrait une masse hétérogène vascularisée

mesurant 34mm x 31,6mm comparable avec un angiome. La tomodensitométrie de la masse a

objectivé un processus lésionnel tissulaire hétérogène centré sur les parties molles de la

cheville droite, renfermant des calcifications et rehaussé de façon progressive après injection

de produit de contraste, Il mesure 50x50mm et étendu sur 90mm de hauteur, Il s’étend sur la

face antéro externe et postéro interne du tiers supérieur de la jambe et fusant à l’ensemble des

parties molles au niveau du reste de la jambe droite. Ce processus infiltre l’articulation tibio-

astragalienne tibio-astragalienne et s’étend aux parties molles talo-calcanéenne,

ostéocondensation et scaloping du 1/3 inférieur du péroné avec réaction périostée spéculée,

cet aspect est en faveur d’un processus lésionnel a double composante artérielle et veineuse

évoquant plus un hémangiome extensif plus qu'une tumeur néonatal maligne. L’IRM (figure

3) a mis en évidence un volumineux processus lésionnel des parties molles postérieures et

latérales externe de la jambe droite d’aspect polylobé en hypo signal T2 relativement

homogène responsable d’une légère déformation des structures osseuse, respect de la graisse

sous cutanée et une dilatation modérée des veines superficielles.

Une biopsie de la masse a été réalisée et l’étude anatomopathologique montrait un aspect

morphologique d’une prolifération tumorale à cellules rondes dont la nature bénigne ou

maligne est difficile à préciser tandis que l’immuno –marquage a objectivé la positivité

focale des anticorps anti –PS100 et des antirops anti CD34 et un marquage des antirops anti

Ki67 éstimé à 100% des cellules tumorales, les anticorps anti Pan-cytokératine, les anticorps

anti-EMA, et les anticorps anti MDM2 et les anticorps anti chromogranine étaient négatifs .

Le scanner thoracique n’a pas montré d’anomalie.

Figure (1) et (2) : Radiographie 1/3 de la jambe droite+cheville: épaississement des parties molles.

Figure (3) : IRM de la jambe droite

Vue la progression rapide de la masse ; La décision thérapeutique était le traitement

chirurgical radical : amputation jusqu'à la cuisse droite.

L’étude anatomopathologique de la pièce d’amputation a montré des fragments d’une

prolifération tumorale surmentée en surface par un revétement cutané. Cette tumeur

focalement nécrosée correspond à une prolifération de petites cellules rondes ou fusiformes

courtes disposées de manière fasciculée ou en petits amas ou bordant des petites cavités. Ces

cellules présentent un noyau dans l’ensemble à considérer comme atypique car augmenté de

volume, chromatique. L’immunohistochimie a objectivé : des marqueurs pancytokératine

(AE1/AE3, EMA, protéine S100, CD34, actine musculaire lisse, myogénine et ETV4 :

négatifs, cependant les CD99, desmine et le cycline B3 étaient localement positifs. Cet

aspect est en faveur d’un sarcome à petites cellules rondes et fusiformes, courtes,

monomorphes de haut grade de malignité. Cependant l’immunomarquage ne montre pas de

ligne de différenciation particulière (pas d’argument pour un rhabdomyosarcome, un

synoviosarcome ou un sarcome d’Ewing) et les analyses moléculaires effectuées (pour un

fibrosarcome infantile ou un sarcome d’Ewing-like) étaient négatives.

La conduite thérapeutique était de démarrer une chimiothérapie de type VAC (2/3 de la

dose) : vincristine à la dose de 1,5mg/Kg le premier jour, actinomycine D à la dose de 15γ/Kg

de J1 au J5 et cyclophosphamides à la dose de 200mg/m²/de J1 au J5. La cure à été démarrée

50 jours après l’admission du malade.

Le patient est admis 7 jours plus tard en urgence dans un tableau d’aplasie fébrile avec

diplopie, des tuméfactions jugales bilatérales et une tuméfaction de la paroi abdominale

(figure 4). L’échographie a objectivé la présence d’un processus lésionnel d’échostructure

tissulaire hétérogène hypervascularisée mesurant 29,5×16,5mm au niveau de la joue droite et

gauche ainsi qu’au niveau de la paroi abdominale antérieure, aspect en faveur de localisations

secondaires.

La TDM a objectivé à l’étage cervical (figure 5) : hypertrophie homogène des glandes sous

maxillaires et des parotides prédominant à droite, épaississement des parties molles

temporales bilatérales estimées à 10mm, multiples nodules des parties molles occipitales

frontales antérieures inter musculaires vertébral postérieur gauche. A l’étage abdomino-

pelvien : foie de taille normale siège de multiples formations nodulaires mesurant entre 6-

20mm, voie biliaire à paroi fine alithiasique, lésion nodulaire intra-pancréatique et intra-rénale

gauche, nodules péritonéaux mesurant30/15mm, processus lésionnel nécrosé au niveau du

psoas lombaire droit mesurant 30/15mm, lésion similaire aux muscles pré vertébraux droit et

du fessier, inter fessier et parties molles du membre inferieur droit, multiples lésions sous

cutanées abdomino-pelviennes et au niveau des membres inférieurs. Ces images sont en

faveur des localisations secondaires hépatiques, rénales gauches, pulmonaires et sous

cutanées. La TDM cérébrale (figure 6) a objectivé aussi des métastases diffuses.

Discussion :

Les sarcomes des tissus mous – groupe hétérogène des tumeurs malignes mésenchymateuses-

sont des affections rares dont l’incidence moyenne ne dépasse pas 5.9/100000 personnes /an.

Cette incidence décroit avec l’âge où elle ne dépasse pas 1.6/100000 chez les enfants de

moins d’un an [3]. Une étude américaine publiée en 2010 a classé les sarcomes des tissus

mous au 5ème

rang des tumeurs malignes chez l’enfant avec une prévalence de 7.3% [2].

Le diagnostic et la classification de ces tumeurs sont difficiles avec des taux de discordances

non négligeables entre les relecteurs. L’analyse morphologique reste à la base du

raisonnement diagnostique. Elle doit se faire avec la connaissance du contexte clinique. Les

principaux points à analyser sont l’architecture, l’aspect de la vascularisation, la morphologie

Figure4 : tuméfactions pariétales et jugales

Figure 5 : TDM abdominale : métastases rénales et hépatique Figure 6 : métastases cérébrales

de cellules et la présence d’éventuelles flexions morphologiques focales coexistant avec

l’aspect à cellules rondes [3].

Les sarcomes indifférenciés sont des tumeurs mésenchymateuses primitives qui ne répondent

pas aux entités histopathologiques standards [4]. Ces tumeurs étaient initialement désignées

par le terme des sarcomes à petites cellules rondes de type indéterminé (small round-cell

sarcoma, type indeterminate) ; cette nomenclature mettait l’accent à la fois sur leur nature

mésenchymateuse primitive et l’incapacité d’identifier une lignée spécifique [5] ; en raison de

la connaissance de leur variabilité morphologique, ils sont maintenant regroupés sous le terme

générique de sarcome indifférencié.

Avec l'avènement des nouvelles techniques de diagnostic biologique et histologique, la

proportion de sarcomes indifférenciés a progressivement diminué d'environ 50% des

sarcomes pédiatriques au milieu du 20éme siècle, à 5% à 10% dans les études récentes [6].

À l'heure actuelle, ce groupe comprend les sarcomes primitifs caractérisés

morphologiquement par des cellules rondes ou ovales de taille moyenne ronde ou ovales. Ces

néoplasmes sont distincts de rhabdomyosarcome, de sarcome d'Ewing, de sarcome synovial,

et des histiocytomes fibreux malins [7]. Quoiqu’ils représentent un groupe néoplasique ayant

des critères cliniques, histologique et biologiques communs, leur pouvoir de différenciation

vers des lignées matures spécifiques reste débattu.

Une étude européenne récente [8] a montré l’impact significatif de l’analyse moléculaire sur

le diagnostic final des sarcomes. Les auteurs ont montré que, dans une proportion variable des

cas (selon le type de sarcome), les tests moléculaires ont contribué de manière significative

soit pour confirmer un diagnostic probable ou fournir un diagnostic lorsque l’analyse

conventionnelle n'a pas été concluante. Sur une série de 25 sarcomes des tissus mous, Jour et

al [9] notent que seulement dans 3cas aucune mutation n’a été définitivement identifiée dans

aucun des 194 gènes testés.

Selon une étude turque publiée en 2013 [10], les sarcomes indifférenciés n’ont présenté que

6% des tumeurs pédiatriques rares, l’issue était fatale au bout de 11 mois par la progression

de la maladie dans tous les cas des sarcomes indifférenciés.

Durant la dernière décennie, plusieurs séries de sarcomes indifférenciés ont été publié, avec

une grande hétérogénéité de la conception de l'étude et des résultats (voir le tableau 1) :

Tableau 1: sarcome indifférencié : revue de littérature

References Nombre de cas

age site histologie traitement pronostic

immunophénotypage

Cytogénétique et commentaires

Pawel et al[11].

34 0-20(9-10) Extrémités :53%,tronc :23%, autres :24%

23diffuse,6HPL,5focal storiform pattern

IRSIII IRS pilot IV

25%survie avec métastase 73%survie sans métastase

Act, Desm, myoglobin, CD45 S100+ (3 cas) Ker+ (2 cas) EMA+ (3 cas°

Somers et al[12], Selvarajah et al[13]

13 0-16 (10-11)

Extremities: 46%Tronc: 38%

tete/Nuque:16%

7cellule en broche

4cellules ovalaires

2 mixtes

4CT

1 CT, RX 4 CT,

Chirurgie 2 CT, RX

Chirurgie 1 RX,

chirurgie

8CR

1 AWD 3 DOD 1 LFU

Vim + (10 cas)

WT1+ (6 cas) S 100+ (2 cas) CD34+ (2 cas) CD99, CD57, EMA, SMA, ALK

1+ (1 cas chacun) INI + (13 cas)

Dans tous cas, laPCR pour les translocations les plus fréquents trouvés dans les sarcomes était positive

Orbach et al[14].

26 Infants membres :38% Autres : 62%

Broches :7 Autres :19

SIOP MMT 89

5 pts avec

mts au diagnos

tic. SG:56%

, SEE:45

%

np

Pappo et al[15].

8 ˂5ans à 20

Np

Np

Irinotecan fenêtre D9802, révisé 98 012

2 PM, 1 PR,

3 NR, 1 autr

Np

Sebire et al[16].

5

infants

Extrémités :80% Tronc :20%

Cellules sphériques et ovales

3CT, chirurgie

1CT 1Chirurgie

4CR 1DOD

Desm, SMA,

MyoD:+3cas PGP, NSE,

S100: + (2 cases) Ker+ (3 cas) CD99: + (2 cas)

Alaggio et al[17].

7 1semaineà 17ans(7.5)

Extremities: 4 cases (avec

extension pelvienne de la masse dans un seul cas ), paroi thoracique : 2cas, abdomen 1 cas.

Cellules en broche, cellules

HPL

4chirurgie puis CT

1CT puis chirurgie

2 cas métastatiques au diagnostic

:1CT puis DOD 2chirurgie

puis CT et RX

2 cas : récidive

s 1cas : LFU

2 cas : DOD 3 cas : EFS

CD117(3cas) CD105(5cas) CD99 :7cas Nestin : 5cas Survivin : 6cas

49,XY, der(4)t(4;?8) (q35;q22),+7,+8,+16t(1;9)(

p32;q34), t(8;21) 46,XY,t(1;7)(q25;p22)1 :

1 cas: caryotype :normal 3 cas : Non précisé.

Abbreviations: AWD,survie avec maladie; DOD, mort par la maladie; LFU, perdu de vue; CR, rémission complète; PD, progression de la maladie; PR, réponse partielle à la CT; RX, radiothérapie; SIOP, Societé Internationale d'Oncologie Pediatrique; pts, patients; mts, metastases; OS, overall survival : survie globale; EFS, survie sans évenement; RMS, rhabdomyosarcoma; PGP, protein gene

product 9.5; NSE, neuron-specific enolase; NR, pas de réponse à la CT; np, non précisé. HPL : hemangiopericytoma-like .

Dans notre cas, le diagnostic anatomopathologique a été fondé sur une analyse

morphologique, immunologique et moléculaire ; ainsi le diagnostic de lipoblastome a été

porté sur une biopsie de petite taille ayant montré un aspect lipoblastomateux prédominant

avec un aspect immunohistochimique appuyant. Ce diagnostic vu la positivité des marqueurs

et le siège de la lésion était classique.

L’étude sur pièce opératoire a permis de redresser le diagnostic vers un processus tumoral

sarcomateux indifférencié ne permettant pas de le classer dans un sous type particulier ; en

effet les anticorps anti myogène et desmine ont permis d’éliminer un rhabdomyosarcome. La

positivité faible du CD99 ne permettait de retenir le diagnostic d’un sarcome d’Ewing. Un

avis d’un expert a été demandé pour d’éventuelles études de biologie moléculaire. En effet ces

études ont permis d’éliminer un fibrosarcome infantile qui représente le premier sarcome des

membres chez le nourrisson [1] ainsi qu’un sarcome d’Ewing.

Devant ce tableau anatomopathogique le diagnostic de sarcome sans autre spécificité a été

retenu.

La différence dans les sites tumoraux, l’expression cliniques, et les résultats thérapeutiques

suggèrent que ces tumeurs peuvent être classées en sous groupes distincts qui nécessiteront

une analyse plus approfondie. Ainsi Pawel et al [11] et Somers et al [12] ont remarqué un

sous-groupe de sarcome indifférencié "de fibrosarcome-like" qui a une ressemblance

morphophogique au fibrosarcome congénital et un pronostic relativement favorable. Sebire et

al [16]. quant à eux, soulignent l'évolution clinique favorable du sarcome indifférencié

congénital mais ils ne disposent pas d'informations sur la présence ou l'absence d'une t (12;

15) avec la transcription ETV6-NTRK3[18].

Perham [19] indique l'âge comme étant le facteur pronostique le plus puissant, En revanche,

Alaggio et al [17] rapportent que la morphologie, le site anatomique, et peut-être d'autres

caractéristiques non encore définies sont plus susceptibles d'influencer le pronostic.

Kaliki et al [20] ont rapporté un cas de métastase ciliochoroϊdale chez une fillette de 10 ans

qui s’est présentée pour des douleurs oculaires et une baisse de l’acuité visuelle en rapport

avec une métastase intra-orbitaire d’un sarcome indifférencié de haut grade du bras gauche.

La chimiothérapie à base de doxorubicine,vincristine, ifosfamide, et vinblastine n’a permis à

la fille de survivre que six mois plus tard, chez cette patiente les marqueurs S-100 , desmine,

CD34, CAM5.2, Leu-7, chromogranine, NSE étaient négatifs

Plusieurs études récentes [21, 22,23]. rapportent l’intérêt pronostique des marqueurs comme

la survivine, la nestine, la CD105 et la CD117.

Jusqu'à ce jour, les connaissances sur les caractéristiques cytogénétiques de sarcomes

indifférenciés restent limitées [24]. Dans la série d’Alaggio et al [17], les anomalies

chromosomiques complexes étaient présentes dans 3 des 4 cas analysés. Ces anomalies, bien

qu’elles manquent de spécificité, sont similaires à celles rapporté dans d'autres sarcomes, y

compris des délitions à 7p22 et 1p32.

Dans notre cas on n’a pas pu réaliser l’analyse cytogénétique.

Sur le plan thérapeutique, La chirurgie tient un rôle essentiel dans le traitement de ces lésions,

mais elle doit être effectuée de façon carcinologique quand le diagnostic l’impose, et

intervient souvent après un traitement par chimiothérapie qui permet de mieux limiter la

lésion et de diminuer son caractère inflammatoire facilitant ainsi le geste chirurgical.

L’exérèse systématique de toute lésion peut être liée à une augmentation nette des récidives

locales passant de 10-20 % à 70-90 % [25] et à un risque accru de métastases.

Dans la série d’Orbach [14] englobant 102 cas de sarcomes des nourrissons âgés de moins

d’un an, la stratégie thérapeutique a consisté en une chimiothérapie par ifosfamide, vincristine

et dactinomycine en première ligne et la cisplatine et la doxorubicine ou la vincristine, la

carboplatine, et etoposide/teniposide, avec une chirurgie locale conservatrice aussi souvent

que possible, la survie à 5ans était de 55%.

Demir et al [26] ont rapporté le cas d’un nourrisson de 9 jours de vie présentant une

volumineuse masse du pied droit avec de multiples adénopathies inguinales, l’étude

anatomopathologique de la biopsie de la masse et est revenue en faveur d’un fibrosarcome

congénital infantile, le patient a reçu une chimiothérapie à base de VAC ( Vincristine :

0.06mg/m² /jour au premier jour de la cure, actinomycine D à la dose de 10mcg/Kg/jour,

pendant 5jours et Cyclophosphamide à la dose de 5mg/Kg/jour pendant 5 jours) avec un

intervalle de 4 semaines entre les cures, après le deuxième cycle de chimiothérapie le patient a

développé un pseudo-syndrome de maladie veino- occlusive ce qui a mené à la réduction à

50% de la dose de l’actinomycine D, après le 3éme cycle on a noté la récurrence de la maladie

veino-occlusive et la conduite était cette fois ci l’administration de la l’actinomycine D et de

la cyclophosphamides pendant 3jours au lieu de 5 jours. A la fin du neuvième cycle de

chimiothérapie on a objectivé la disparition des masses inguinales avec une régression de la

masse de 95%, la biopsie de contrôle n’a révélé aucune cellule tumorale viable. Le patient est

ainsi déclaré guéri après un suivi de 32 mois.

Bjitro et al [27] Rapportent dans une publication marocaine récente, le cas d’un nourrisson de

16 mois ayant une tuméfaction ferme et douloureuse du gros orteil droit dont la biopsie a

confirmé le diagnostic de fibrosarcome congénital. Le bilan d’extension n’a pas objectivé de

métastase. Le patient a reçu quatre cures d’IVA, mais l’évolution fut marquée par

l’augmentation monstrueuse de la masse tumorale avec ulcération et nécrose cutanée ce qui a

conduit à l’amputation de l’avant pied. Les limites de résection étaient saines. Le patient n’a

pas reçu de chimiothérapie post opératoire ni de radiothérapie. Après un recul d’un an, aucune

récidive locale n’a été observée.

Chez notre patient, Vu la progression rapide de la masse ; La décision thérapeutique était le

traitement chirurgical radical : amputation jusqu'à la cuisse droite, la chimiothérapie n’est

débutée qu’après l’étude histologique réalisée sur la pièce opératoire l’évolution était

malheureusement fatale avec des métastases diffuses.

Conclusion :

Les sarcomes indifférenciés des parties molles restent rares chez l’enfant et plus

particulièrement chez le nourrisson. Le tableau clinique et anatomopathologique peut être

trompeur conduisant à des erreurs diagnostiques et le pronostic de ce fait reste souvent sombre

en cas de sarcome de haut grade de malignité. Les avancées remarquables du domaine de la

cytogénétique tentent actuellement de bien identifier les caractéristiques moléculaires de ces

tumeur et améliorer leur pronostic.

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