Cancer10 ans dactions lINCa

AuditionDoit-on baisser le volume ?

DiabteLunion franco-allemande

vaccinsPourquoi font-ils peur ?

Le m

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lInstitut nationa

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mars - avril 2015 N 24 3

alors que les vaccins restent le moyen le plus efficace pour la prvention des maladies infectieuses, les Franais qui expriment des doutes vis--vis de leur efficacit, mais surtout de

leur scurit, sont de plus en plus nombreux. Pourtant, en 2015, le succs de la vaccination est incontestable : radication de la variole, de la poliomylite dans la plupart des pays, diminution, voire disparition, de nombreuses maladies infectieuses autrefois responsables dune mortalit leve (diphtrie, ttanos). Et lorsque de nouvelles pidmies mergent (sras, grippe pandmique, Ebola), la mise au point dun vaccin apparat comme la seule possibilit efficace pour le contrle de linfection.alors pourquoi en a-t-on peur ? les vaccins comportent-ils des risques ? Comme pour tout mdicament, leur administration peut entraner des effets indsirables (douleurs au point dinjection, fivre ou sensation de malaise en lien avec la stimulation du systme immunitaire). mais comme les vaccins sont administrs en prvention de risques potentiels, la survenue deffets indsirables est difficilement acceptable. Cest pour cette raison que leur dveloppement requiert un nombre trs important de sujets inclus dans les essais et que la surveillance se poursuit bien aprs leur commercialisation afin de dtecter des effets indsirables rares qui nauraient pas t mis en vidence plus tt. les recommandations vaccinales prennent alors en compte les bnfices du vaccin au niveau individuel et collectif, ainsi que les risques potentiels. Finalement, cest peut-tre la disparition des maladies grce la vaccination qui fait oublier le danger de ces dernires et paratre les risques du vaccin plus importants que ceux de la maladie elle-mme. Do une diminution, non sans risque, de la couverture vaccinale, comme cela a pu tre le cas rcemment avec la rougeole.

Odile LaunayCoordinatrice du centre dinvestigation clinique 1417 Cochin-Pasteur,

et du Rseau national dinvestigation clinique en vaccinologie (I-REIVAC), Universit Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cit, AP-HPVice-prsidente du Comit technique des vaccinations,

Haut Conseil de la sant publique

la une 4 Les 10 ans de lINCa

Le boom de la recherche contre le cancer

Dcouvertes 6 Mtabolisme cellulaire

ARN double-brin, double dcouverte 8 Cancer Un parasite aux commandes 10 Cerveau Sous le contrle des astrocytes 12 Huntington Lespoir de la greffe de neurones

ttes chercheuses 14 Marc Savasta

Le cerveau pour passion

reGarDs sur le MonDe 17 Strilit

Des gamtes artificiels pour bientt ?

cliniqueMent vtre 18 Ccit

Des virus et des gnes : des thrapies en vue

Grand anGle 22 vaccins

Pourquoi font-ils peur ?

MDecine Gnrale 34 Logiciels mdicaux

Une ergonomie amliorer

entreprenDre 38 Ingnierie tissulaire

C'est la premire bio-impression qui compte

opinions 40 Troubles auditifs

Doit-on encore baisser le volume ?

stratGies 42 France-Allemagne

Unies contre le diabte 44 Chercheurs

Une carrire aprs la recherche !

Bloc-notes 46 Tous Chercheurs 48 Risque, osez lexpo !

SOMMAIRE

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LES 10 AnS dE LIncALe boom de la recherche contre le cancer

En chIffRES2005 2014 : 10 ans de financement Recherche en biologie et sciences du cancer : 312 M

Recherche translationnelle : 156 M

Recherche clinique : 171 M Recherche en sciences humaines et sociales, pidmiologie et sant publique : 39 M

Au total : 678 M

* voir S&S n 19, la une Plan Cancer 2014-2019. avis de chercheurs , p. 4-5

Cest lui qui coordonne en France les actions de lutte contre le cancer, lui qui joue le rle dexpert sanitaire et scientifique. Et cela depuis dix ans. LInstitut national du cancer a effectivement t cr en mai2005. Plac sous la tutelledu ministre des Affaires sociales et de la sant et du ministre de lEnseignement suprieur et de la recherche, il rassemble aujourdhui lensemble des acteurs de la lutte contre le cancer en

France. Son ambition: tre un acclrateur de progrs, en offrant une vision intgre de lensemble des dimensions sanitaire, sociale et conomique lies aux pathologies cancreuses et en intervenant aussi bien dans les champs de la prvention, du dpistage, des soins que de la recherche. Aprs dix annes dexercice, nous constatons que cest clairement un atout de disposer dun oprateur unique, lINCa, ddi ces maladies, se flicite Agns Buzyn, prsidente de son conseil dadministration. La mise en uvre des Plans Cancer successifs et leur financement ont t facilits, la recherche a t dynamise.

des succs remarquablesLes indicateurs fixs dans les prcdents Plans Cancer* confirment llan donn la cancrologie franaise par lInstitut. Sur le budget total de la recherche, qui slve 678millions deuros entre 2005 et 2014, 50% ont, par exemple, t allous la recherche fondamentale, un des objectifs annoncs. Le nombre de patients inclus dans les essais cliniques a t doubl en quelques annes, alors mme quil ntait tout dabord envisag daugmenter cette participation que de 70%. Des sites ddis la recherche translationnelle ont t crs, financs conjointement par lINCa, le ministre de la Sant et lInserm pour le compte dAviesan, ainsi les deux premiers sites labelliss, Lyon (LYRIC) et Paris

(Institut Curie), en juin 2011. Les Sites de recherche intgre sur le cancer (SiRIC) runissent dsormais des services mdicaux et des quipes de recherche multidisciplinaires, de la biologie lpidmiologie en passant par les sciences humaines, conomiques et sociales. La recherche a galement t dynamise en rgion, grce 7cancroples couvrant tout le territoire franais: GrandSudOuest, GrandOuest, IledeFrance, NordOuest, GrandEst, PACA et CLARA (ClermontFerrand, Lyon, Grenoble, Sainttienne).Nous sommes aussi parvenus anticiper les changements conduire dans le domaine de la prise en charge des malades. Le fait quau sein de lINCa, nous nous intressons la fois la recherche et lorganisation des soins nous a, par exemple, permis daccompagner trs tt la mise en place de la mdecine de prcision, fonde sur lanalyse gntique des tumeurs, analyse la prsidente. Vingthuit plateformes de gntique molculaire tumorale ont ainsi t mises en place, rparties partout en France. Dsormais tous les patients peuvent y bnficier de tests molculaires de leur tumeur, permettant notamment dorienter le diagnostic mais aussi de dterminer laccs des thrapies cibles innovantes particulirement bien adaptes au profil t umoral. Nous sommes les seuls au monde proposer un tel maillage de plateformes danalyse des tumeurs. Le rsultat est que, pour les patients, les dlais daccs aux innovations t h r a p e u t i q u e s sont rduits dans de nombreux cas,

Au terme dune dcennie dactions qui sont parvenues organiser la lutte contre le cancer sur le territoire franais et dynamiser la recherche, lInstitut national du cancer sengage vers de nouveaux objectifs.

Observation de lames histologiques dembryons de souris lunit Inserm Oncogense et progression tumorale, Lyon

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N 24 mars - avril 20154 4

la une Dcouvertes ttes chercheuses regarDs sur le monDe cliniquement vtre granD angle mDecine gnrale entreprenDre opinions stratgies Bloc-notes

patrice peretti-Watel : unit 912 inserm/irD aix-marseille universit, sciences conomiques et sociales de la sant et traitement de linformation mdicale(sesstim)

LImmunothrapieTraitement qui consiste administrer des substances qui vont stimuler les dfenses immunitaires de lorganisme ou encore qui utilise des protines produites par les cellules du systme immunitaire, comme les immunoglobulines.

prcisetelle. ltranger, que ce soit aux tats-Unis, en Angleterre ou en Allemagne, les acteurs de la recherche, du financement de cette recherche et des soins sont diffrents. Ce cloisonnement ralentit souvent la prise en compte des innovations dans les pratiques de soins. En2015, on compte toujours 350 000 cas de cancers par an: la moiti des personnes concernes guriront mais les cancers restent la premire cause de mortalit en France. Depuis2005, les indicateurs semblent cependant montrer que leur incidence et la mortalit diminuent, fruits de larrive de nouveaux mdicaments, dun meilleur dpistage, dune prise en charge plus efficace des patients, ainsi que dune recherche dynamique. Ce dernier point est un des succs de lINCa: en dix ans, la place de la France dans le monde de la recherche en cancro logie sest beaucoup amliore. Lan pass, lors du grand congrs annuel de lAmerican society of clinical oncology, la France sest hisse la deuxime place, derrire les tatsUnis, par le nombre dauteurs et celui dabstracts de publications prsentes. Une premire! Parmi les recherches menes dans le cadre de lINCa, ltude VICAN 2 est particulirement emblmatique. Cette enqute, qui vise faire un tat des lieux des

conditions de vie deux ans aprs le diagnostic dun cancer do son nom, a t ralise par

des chercheurs de lInserm, dirigs par Patrick PerettiWatel*. Plusde 4 000malades ont t mobiliss. Par le biais de questionnaires, leur qualit de vie, leur situation professionnelle, leur rinsertion sociale ou encore les consquences cono miques de leur maladie ont t auscultes. Cette enqute a t finance dans le cadre dun appel projets que nous avons lanc. Nous avions identifi le besoin de se pencher sur la vie aprs le diagnostic dun cancer. Ctait une demande majeure des malades, explique Agns Buzyn. Cette tude est essentielle car elle nous permet de suivre limpact de toutes les mesures prises dans le cadre des Plans Cancer. La thmatique de VICAN2 sera dailleurs un des enjeux majeurs du troisime Plan Cancer (20142019). Et une nouvelle tude, VICAN5, tudiera bientt la vie cinq ans aprs le diagnostic de la mme cohorte de patients. Le rle de lINCa est damliorer les connaissances, de comprendre les diffrents enjeux

lis aux cancers pour ensuite agir par le biais dappel projets, ou dactions conduites en coordination avec tous les acteurs de la cancrologie. Les tudes finances dans le champ de la recherche ont ainsi permis didentifier les axes explorer lavenir. Nous sommes un vrai tournant. On constate un essor impressionnant de limmunothrapie(L), selon Agns Buzyn. Il faut dsormais imaginer des stratgies de traitement multiples, qui associent la fois des mdicaments qui touchent les anomalies molculaires lorigine des cellules cancreuses, mais aussi leur microenvironnement cellulaire, notamment le systme immu nitaire. Cest un immense champ de recherche pour les quipes.

vers les big dataLa recherche sur les nouvelles technologies, insuffisamment dveloppe jusquici, sera aussi en ligne de mire. Dans cette optique, un rappro chement entre linstitut multi organisme Cancer dAviesan et celui des Technologies pour la sant pourrait donner lieu des projets de travaux communs des nanotechnologies limagerie pour les inclure dans les protocoles de diagnostic ou de traitement. Autre axe de travail essentiel: les big data. La compilation dun certain nombre de paramtres biologiques par des analyses gntiques ou biochimiques, associes aux donnes cliniques des patients, vont guider le dveloppement des thrapeutiques de demain. Lenjeu, pour le futur, sera de parvenir stocker et analyser cette masse immense de donnes. Au milieu de ces nouvelles ambitions qui inaugure la prochaine dcennie de lINCa, lagence ne devra pas perdre de vue ce qui fait son essence: tre proche du terrain, des besoins des patients et des professionnels, et garder sa capa-cit danticipation et de ractivit, rappelle Agns Buzyn. Cest comme cela que nous conserverons notre lgitimit et la place qui est la ntre. n Alice Bomboy

www.e-cancer.frwww.7canceropoles.orgepidemiologie-france.aviesan.fr

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Laboratoire de confinement de culture cellulaire, au Centre de recherche en cancrologie de Lyon

agns Buzynmdecin, professeur dhmatologie, prsidente de lINCa

Table ronde sur les ingalits face au cancer (22 mai 2014 au CNAM, Paris)

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la une

MEtAbOLISME cELLuLAIRE

ARN double-brin, double dcouverteCest une dcouverte fondamentale sur le mtabolisme de nos cellules que viennent de faire des chercheurs de lIGBMC. Ils ont montr que lARN peut shybrider en un double-brin comme son homologue lADN et, grce cette conformation, jouer un rle biologique.

LMarqueurSquence dADN aisment identifiable

LMitosetape du cycle cellulaire o la cellule se divise en deux et partage son ADN.

LBiomarqueursParamtres physiologiques ou biologiques mesurables qui permettent de suivre lvolution in vivo dune maladie.

hinrich Gronemeyer, Maximiliano M. portal : unit 964 inserm/cnrs - universit de strasbourg

m. m. portal et al. nat struct mol Biol, janvier 2015 ; 22 (1) : 89-97

Dans la famille des acides nucliques de nos cellules, voici les ARN doublebrin! Vous ne les connaissez pas? Cest normal, leur existence vient juste dtre prouve dans une tude dirige par Hinrich Gronemeyer* et Maximiliano M. Portal*, lInstitut de gntique et de biologie molculaire et cellulaire (IGBMC) Strasbourg. Si la double hlice dacide dsoxyribonuclique (ADN) rvle par Crick et Watson en 1953 nest un secret pour personne, lexistence dacide ribonuclique (ARN) compos de deux brins navait jamais t prouve dans les cellules eucaryotes (pourvues dun noyau). Les deux molcules partagent pourtant des caractristiques communes et participent la vie de la cellule. Porteuse de linformation gntique, la double hlice dADN se ddouble pour que lun de ses brins soit copi en ARN, grce la complmentarit des bases qui composent ces acides nucliques. LARN simplebrin qui en rsulte, nomm

ARNmessager (ARNm), sert son tour de modle pour que la machinerie cellulaire synthtise une protine, grce au code gntique qui met en correspondance des groupes de trois bases et un acide amin, lment constitutif des protines. En dehors de ces ARNm, dautres participent des activits enzymatiques, rgulatrices ou structurelles de la cellule. On les appelle ARN noncodants et eux aussi sont simplebrin. Cependant, la coexistence de deux brins dARN complmentaires au sein dune mme cellule, quelle que soit leur fonction, suggrait quils puissent sassocier en double-brin, rappellent les chercheurs. Cest alors que lquipe sest intresse une rgion du gnome, contenant des marqueurs(L) associs de multiples maladies, et pourtant considre comme muette donc ne codant pour aucun gne. En dveloppant une nouvelle technique qui permet de capturer et didentifier spcifiquement les ARN issus de cette rgion, les chercheurs ont dmontr quelle

exprime une plthore dARN noncodants. De plus, 20 % de ces nouvelles molcules dARN se superposent les unes aux autres de manire compl-mentaire. Nous avons pu ensuite confirmer que des paires de ces ARN complmentaires gnrent des molcules dARN

double-brin stables, qui ont t nommes nds-ARN pour natural double stranded ARN.Afin de dterminer leur importance dans les cellules humaines, les chercheurs ont caractris lun deux, nds2a. Et ils ont notamment observ que la modification du taux de nds2a donne lieu des changements drastiques dans la mitose(L) menant une division cellulaire anormale, voire la mort de la cellule. Lexistence de rgions du gnome codant pour ces ndsARN, dune part, et le fait que ces derniers interagissent avec des complexes de protines et que leur taux puisse tre influenc par dautres molcules (comme lacide rtinoque utilis contre la leucmie), dautre part, suggrent que ces ARN doublebrin joueraient un rle dans plusieurs maladies. Il est donc envisageable de les utiliser comme biomarqueurs(L) voire comme cibles thrapeutiques. n tienne LedolleyProgression mitotique

Cellules d

pourvues de nd

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Con

trle La division cellulaire

(de gauche droite) est normale quand le nds-2a est intact, mais modifie si le taux de nds-2a diminue (au milieu et en bas).

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la une Dcouvertes ttes chercheuses regarDs sur le monDe cliniquement vtre granD angle mDecine gnrale entreprenDre opinions stratgies Bloc-notes

mars - avril 2015 N 24 7 7

Maladies cardiovasculaires Restaurer la rgulation des lymphocytes BUne quipe de lInserm dirige par Antonino Nicoletti*, Paris, a montr que les plaques dathrome(L), responsables de la maladie coronarienne, sont le sige de ractions immunitaires drgules mettant en jeu des lymphocytesB(L); ces rponses abusives aggravent la pathologie au lieu de la soigner, comme pour une maladie autoimmune. Et elles ont lieu au sein de structures qui se dveloppent autour des plaques dathrome en reproduisant exactement lenvironnement dorganes lymphodes secondaires, tels que la rate ou les ganglions lymphatiques, ncessaire la maturation des lymphocytes B. De plus, les chercheurs sont parvenus identifier les cellules qui rgulent la chane dactivation des lymphocytes B dans ces structures et moduler celleci. Ces observations ralises chez la souris ont t confirmes sur des tissus humains. Cette dcouverte ouvre la voie de nouvelles stratgies thrapeutiques pour les maladies cardiovasculaires et les pathologies inflammatoires caractrises par des processus immunitaires similaires. B. S.

antonino nicoletti : unit 1148 inserm/universit paris 13-paris nord - universit paris Diderot-paris 7, laboratoire de recherche vasculaire translationnelle

m. clment et al. circulation, 10 fvrier 2015 ; 131 (6) : 560-70

Les promesses de larglabine LAthromeTissu inflammatoire rsultant dune accumulation de diffrentes substances dans des artres, dont du tissu adipeux, et lorigine de la maladie coronarienne

LLympho-cyte BCellule du systme immunitaire en charge de la fabrication des anticorps

LMacrophageCellule du systme immunitaire charge dabsorber et de digrer les corps trangers

Les travaux dirigs par Mustapha Rouis *, dans lunit Adaptation biologique et vieillissement de lInstitut de biologie Paris-Seine, ont permis didentifier une molcule prometteuse pour traiter certaines pathologies inflammatoires. Larglabine rvle en effet plusieurs proprits : inhibition dun complexe de protines, linflammasome,

initiateur de ractions inflammatoires ; transformation des macrophages (L) dltres en macrophages protecteurs ; normalisation des taux de cholestrol et des triglycrides ; rduction significative des lsions artrielles. Ainsi, avec ses allures de panace, larglabine pourrait tre utilise pour lutter contre les maladies inflammatoires, et particulirement les maladies cardiovasculaires. B. S.

Mustapha rouis : unit 1164 inserm/cnrs umr 8256 - universit pierre-et-marie-curie

a. abderrazak et al. circulation, 22 janvier 2015 (en ligne) doi: 10.1161/circulationaha.114.013730

Les cellules intestinales cibles par Listeria (en haut et droite) ont une activit PI3-K basale leve (vert), au contraire des cellules placentaires ( gauche).

ListRioseQuand lhte fournit des armes au pathogne Lorsquune femme enceinte est infecte par la bactrie Listeria monocytogenes, elle risque de contaminer le ftus avec de graves consquences pour le bb venir. Les travaux dOlivier Disson *, de lInstitut Pasteur, permettent de mieux comprendre comment le pathogne arrive franchir les barrires intestinale puis placentaire de la future maman. La premire tape du processus est rgule par une protine de la

mre, la PI3-K (L) qui est prsente sous forme active dans les cellules cibles de lintestin. Sans elle, linternaline A (InlA), une protine de surface de Listeria, ne peut pas faire sortir la bactrie de lintestin. La PI3-K se trouve aussi dans les cellules cibles du placenta mais sous sa forme inactive. Il faut donc lactiver. Pour cela Listeria utilise une autre de ses protines de surface, la InlB. Une fois PI3-K oprationnelle, InlA va permettre la bactrie de traverser la barrire placentaire et donc de contaminer le ftus. Au-del du cas de la listriose, ces tudes mettent en lumire les mcanismes permettant

aux pathognes dinfecter leurs htes. B. S.

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ouisLPI3-K ou phosphoinositide 3kinase

Enzyme intervenant dans la signalisation lipidique

olivier Disson : unit 1117 inserm/ institut pasteur, unit de biologie des infections

g. gessain et al. Journal of experimental medicine 2015 ; 212 (2) : 165-83

Couche externe (adventice) d'une aorte humaine, au niveau d'un athrome. Diffrentes colorations montrent la prsence de lymphocytes B (rouge), de cellules folliculaires dendritiques (vert) et d'un rseau lymphatique (bleu), un environnement retrouv dans les organes lymphodes secondaires.

Dcouvertes

cAncER

Un parasite aux commandesTheileria est le seul parasite capable dinduire la transformation dune cellule saine en cellule cancreuse. Comment ? Les chercheurs ont dcouvert quune protine quil scrtait pourrait tre la cl du processus.

Jonathan Weitzman : umr7216 cnrs - universit paris-Diderot, pigntique et destin cellulaire

J. marsolier et al. nature, 26 janvier 2015 (en ligne) doi:10.1038/nature14044

Particulirement pathogne pour les bovins, Theileria est responsable du dveloppement de maladies de type lymphomes(L) chez lanimal. Mais, contrairement la majorit des processus de transformation cellulaire qui impliquent des altrations permanentes du gnome, celle induite par le parasite est rversible. Depuis les annes 1990, une petite molcule theilricide, le buparvaquone, est dailleurs utilise pour inhiber le parasite et traiter les cas dinfections. Une aubaine pour Jonathan Weitzman*, directeur du laboratoire pigntique et destin cellulaire luniversit ParisDiderot: Nous cherchions justement un modle dans lequel la transformation ntait pas due des mutations gntiques, car nous voulions finalement comprendre comment une cellule devient tumorale,

La fusion facteur VIII-Fc est injecte des souris gestantes. On la retrouve dans tous les placentas (fluorescence), mais pas dans les foetus de souris qui ne possdent pas le rcepteur Fc nonatal ( gauche).

Hmophilie AInduire la tolrance au traitement in uteroCertains malades atteints dhmophilie de type A dveloppent des dfenses immunitaires qui dtruisent le seul traitement disponible, le facteur VIII. Or, Nimesh Gupta *, de lquipe de Sbastien Lacroix-Desmazes *, a trouv un moyen de contourner cet cueil en duquant le systme immunitaire ds la vie ftale. Pour cela, ils ont inject, des souris hmophiles gestantes, le facteur VIII associ au fragment Fc (L) dimmunoglobuline G (L). En se fixant son rcepteur sur le placenta, le fragment Fc permet le

passage du facteur VIII du sang de la souris traite vers celui de son ftus. Ainsi habitu cette protine, le systme immunitaire des souriceaux tolre son administration aprs leur naissance. Ces rsultats sont dautant plus encourageants que lhmophilie peut tre diagnostique pendant la grossesse et quun mdicament combinant facteur VIII-Fc, dure de vie plus longue que le facteur VIII seul, est disponible aux tats-Unis pour traiter cette pathologie. Des tudes pour ladministrer pendant la grossesse pourraient donc tre envisages. F. D. M.

LImmunoglobuline (ou anticorps)Protine du systme immunitaire

LFragment FcPartie constante dune immunoglobuline. Reconnue par les cellules du systme immunitaire, elle peut entraner son activation.

infections osto-articulaireschasser la bactrie tenace !Malgr des traitements antibiotiques prolongs, les infections osto-articulaires staphylocoques dors rcidivent frquemment. La raison : la persistance de ces bactries, dune part, sur le matriel orthopdique, comme les prothses, sous forme de biofilm (L), dautre part, dans les ostoblastes (L), mais aussi dans de petites colonies appeles small-colony variants (SCV), aussi bien dans les ostoblastes qu lextrieur. Pour amliorer leur traitement, Florent Valour * et ses collgues du Centre international de recherche en infectiologie de Lyon ont test divers antibiotiques sur des ostoblastes infects. Lofloxacine sest rvle trs efficace pour dtruire les staphylocoques persistant dans les ostoblastes et y limiter lmergence des SCV.

Les chercheurs suggrent donc lutilisation de ce type dantibiotique, de la famille des fluoro quinolones, combin avec un autre, actif sur les bactries du biofilm, comme la rifampicine. F. D. M.

LBiofilm Couche de micro-organismes qui se fixe sur des surfaces inertes ou vivantes et scrte une matrice de protection vis--vis du systme immunitaire et des antibiotiques.

LOstoblasteCellule permettant la formation de los.

Florent valour : unit 1111 inserm/ens/cnrs universit claude-Bernard lyon 1 dpartement des maladies infectieuses des hospices civils de lyon

F. valour et al. antimicrobial agents and chemotherapy, 20 janvier 2015 (en ligne), doi:10.1128/aac.04359-14

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LLymphomeCancer qui affecte spcifiquement les lymphocytes, des cellules du systme immunitaire.

nimesh Gupta, sbastien lacroix-Desmazes : umrs 1138 inserm/universit paris 7 - Denis Diderot/universit paris-Descartes universit pierre-et-marie-curie, centre de recherche des cordeliers

n. gupta et al. sci transl med, 18 fvrier 2015 ; 7 (275) : 275ra21 doi : 10.1126/scitranslmed.aaa1957.aaa1957

N 24 mars - avril 20158 8

Dcouvertes

LCriblage in silicoIdentification dans des chimiothques lectroniques (molcules existantes ou virtuelles) des petites molcules susceptibles de se lier une cible thrapeutique et qui devront tre ensuite testes exprimentalement.

LOncoprotineProtine fabrique par lorganisme sur commande dun oncogne et implique dans lapparition de tumeurs

* voir S&S n 18, Dcouvertes Chmoinformatique De lalgorithme au mdicament , p. 12-13

avec lide que nous pouvions certainement inverser le processus. Et nous pensions quune ou plusieurs protines taient scrtes par le parasite, qui lui permettaient de procder la transformation de la cellule-hte.Une hypothse gagnante puisquelle a permis au chercheur didentifier, grce aux approches in silico(L), une oncoprotine(L), la TaPIN1, scrte dans la cellulehte suite linfection. Une candidate parfaite, puisque chez lhomme, son homologue, hPin-1(L), est galement connue pour tre une oncoprotine, souligne Jonathan Weitzman. Elle est surexprime dans de nombreux cancers - du sein, de la prostate, du cerveau - et joue un rle important dans le dveloppement et la propagation

Bien qutant une maladie rare (0,5 1 % de la population), le vitiligo a attir lattention mdiatique lors dun procs entre Michael Jackson, qui en tait atteint, et un journal laccusant davoir subi des oprations de chirurgie esthtique pour se blanchir la peau. Une accusation qui persista bien que dmentie par des analyses, puis par lautopsie du chanteur. En effet, le vitiligo est une maladie auto-immune qui

provoque une dpigmentation progressive de la peau sous forme de plaques. Le systme immunitaire

se retourne ainsi contre les mlanocytes, cellules responsables de la coloration, et les dtruit. Bien que les pousses puissent tre dclenches par un stress physique ou psychologique, le vitiligo ne doit plus tre considr comme une pathologie psychosomatique , rappelle Thierry Passeron *, du service de Dermatologie du CHU de Nice. Des traitements locaux et lexposition aux ultraviolets permettent de repigmenter la peau. Mais le bnfice nest pas toujours dfinitif, avec 40 50 % de risque de re-dpigmentation pour une zone donne. Afin damliorer ces rsultats, le chercheur travaille sur la diffrenciation des cellules souches (L) mlanocytaires. Son ide ? Trouver des traitements locaux

plus efficaces, qui renouvelleraient durablement les mlanocytes. Prochainement, il commencera une collaboration avec un laboratoire de Singapour dans le but de bloquer lvolution du vitiligo. E. L.

thierry passeron : unit 1065 inserm - universit nice sophia antipolis, centre mditerranen de mdecine molculaire

LCellule soucheCellule indiffrencie qui peut devenir une cellule de nimporte quel type de tissu ou dorgane.

des cellules tumorales humaines. TaPin1 et hPin1 auraient en effet les mmes fonctions biologiques. Elles sattaqueraient notamment la mme cible, FBW7, un suppresseur de tumeur impliqu dans le contrle de la prolifration cellulaire, en empchant son action. Mieux, elles seraient sensibles aux mmes molcules inhibitrices. Les rsultats de lquipe de Jonathan Weitzman ont confirm, in vitro et in vivo, que les inhibiteurs de la protine humaine taient aussi effi

caces sur la protine parasitaire. Et pour cause, la comparaison des modles tridimensionnels de TaPin1 et de hPin1 a rvl des sites actifs quasi identiques chez les deux protines. Mieux, le juglone, un des inhibiteurs de hPin1, a montr quil pouvait tre aussi efficace sur des parasites rsistants au buparvaquone. Nous avons ainsi pu visualiser les sites actifs des protines et rationaliser ces observations. Mais surtout, ces modlisations devraient permettre dtudier de nouvelles pistes thrapeutiques contre le Theileria, souligne Bruno Villoutreix**, directeur du laboratoire Molcules thrapeutiques in silico, luniversit ParisDiderot. Reste identifier ces nouveaux composs. n Karl Pouillot

Au cours de la division cellulaire du globule blanc infect, Theileria (en vert) se divise lui aussi, tir vers les cts opposs par le fuseau (en rouge) en mme temps que lADN de lhte, un phnomne lorigine de la formation des tumeurs.

Bruno villoutreix : unit 973 inserm - universit paris-Diderot paris 7, molcules thrapeutiques in silico

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Dcouvertes

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Sous le contrle des astrocytesUne cascade de ractions se produit lors dune activation crbrale. Certains des mcanismes mis en jeu sont sujets controverse. Ainsi limplication des astrocytes, un type de cellules du cerveau, dans lirrigation sanguine des neurones. Mais de rcents travaux penchent en sa faveur.

LBulbe olfactifRgion du cerveau qui traite en premier linformation sensorielle capte par les neurones chmorcepteurs de lpithlium olfactif qui tapisse la cavit nasale.

LSomaPartie centrale dune cellule qui possde aussi des prolongements, comme un neurone ou un astrocyte.

LGlutamateNeurotransmetteur excitateur le plus rpandu dans le systme nerveux central

serge charpak : unit 1128 inserm universit paris-Descartes

Y. otsu et al. nature neurosciences, 25 fvrier 2015, 12 (2) : 210-8 doi :10.1038/nn.3906

Voil les astrocytes rhabilits! Ces cellules du cerveau, qui assurent le soutien et la modulation de lactivit des neurones, sont depuis longtemps considres comme des acteurs majeurs du processus dhypermie, cette augmentation du flux sanguin dans les vaisseaux qui irriguent les neurones mitoyens lorsquils sont sollicits. Cest notamment grce ce phnomne que lactivit du cerveau peut tre dtecte par les appareils dimagerie mdicale. Depuis cinq ans, des travaux remettaient en cause cette implication dans lirrigation des neurones. Mais les rcentes recherches dune quipe mene par Serge Charpak*, du Laboratoire de neurophysiologie et nouvelles microscopies Paris, replacent ces cellules en forme dtoiles sur le devant de la scne.Ces chercheurs ont, en effet, observ quune augmentation de la concentration intracellulaire de calcium se produit systmatiquement, au niveau des astrocytes du bulbe olfactif(L) de souris, lorsquun stimulus odorant leur tait prsent. Des observations ont t ralises in vivo, grce des mesures de variation de fluorescence, sur des souris anesthsies et transgniques, chez lesquelles un indicateur dactivit calcique nest exprim que dans les astrocytes. Le sige de ces variations de concentration de calcium a t localis au niveau des prolongements des astrocytes, et non de leur soma(L), o le caractre sporadique des signaux calciques pralablement observs avait conduit les chercheurs rfuter une impli

cation des astrocytes.Toutefois, les chercheurs de lInserm restent prudents.

Car leurs conclusions reposent uniquement sur la cohrence de lenchanement des vnements: le stimulus est suivi

dune augmentation de la concentration de calcium dans un dlai infrieur 100millisecondes, ellemme suivie dune hypermie environ une seconde plus tard. Ce droulement et son occurrence systmatique montrent ainsi quil nest pas juste de rfuter lhypothse des astrocytes, sans toutefois la prouver. La rponse est suffisamment rapide pour entraner lhypermie fonctionnelle, explique Serge Charpak. Mais nous navons pas dmontr dfinitivement limplication des astrocytes car, pour cela, il faudrait bloquer laction de ces cellules. Or, personne ne sait encore comment procder.

Les tapes du processus Certains des mcanismes ont toutefois t claircis. Ainsi, alors que tout le monde pensait que les rcepteurs au glutamate(L) taient lorigine des signaux calciques, lquipe de Serge Charpak vient de montrer que ces derniers sont absents des astrocytes chez ladulte, ce qui les exclut donc de la cascade dvnements qui mnent lhypermie. Les chercheurs poursuivent dsormais leurs travaux sur ces diffrentes tapes qui provoquent lhypermie: Nous allons travailler sur des souris dont les signaux calciques sont beaucoup plus intenses, ce qui va nous permettre de dterminer les seuils dactivation de lhypermie et dobserver la dynamique du processus avec beaucoup plus de prcision, explique le chercheur. Ces travaux permettront aussi de dterminer ce qui se passe chez les animaux qui nont pas reu danesthsie, car celleci modifie lactivit de leurs neurones et il est vraisemblable quil en soit de mme pour les astrocytes et la dynamique du processus en gnral. n Bruno Scala

Prolongements dastrocytes (rouge, vert, jaune) et noyaux cellulaires de neurones (en bleu) dans le bulbe olfactif

Prolongements des astrocytes entremls ( droite) dans le bulbe olfactif de souris ( gauche)

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Dcouvertes

tRaiteR Lavcmieux et plus tard

cancer et coagulation sanguineune histoire de gneLes cancers saccompagnent souvent danomalies des facteurs de coagulation sanguine pouvant provoquer des phlbites (L). Lquipe de Habib Boukerche * Lyon vient didentifier le lien essentiel entre ces deux processus. Les cellules cancreuses expriment en abondance le facteur tissulaire (FT), principal initiateur de la coagulation, lequel se lie aux facteurs de coagulation VII et X et active le gne MDA-9/syntnine qui entrane leur dissmination. De fait, en bloquant lactivit de FT et de MDA-9/syntnine chez des souris modles de mlanome, les chercheurs ont empch lapparition des mtastases (L). Ces rsultats pourraient permettre le dveloppement de traitements anti-tumoraux et anti-thrombotiques (L). F. D. M.

habib Boukerche : quipe daccueil 4174 inserm universit claude-Bernard lyon 1, hmophilie et les maladies hmorragiques

h. aissaoui et al. the Journal of Biological chemistry, 10 dcembre 2014 (en ligne) doi:10.1074/jbc.m114.606913

alcoolisation ftaleLes connexions entre neurones perturbesUn mcanisme cellulaire de lapprentissage et de la mmoire, appele dpression long terme (DLT), est anormalement important chez des sujets ayant t exposs une alcoolisation ftale. Cest ce que vient de montrer une quipe de lInserm Amiens, dirige par Olivier Pierrefiche *. En effet, les neurones sont connects entre eux par des synapses. Si deux dentre eux sont souvent ou trs rarement activs ensemble, un phnomne dapprentissage appel plasticit

synaptique va renforcer ou affaiblir leurs connexions synaptiques. Dans le premier cas, on parle de potentialisation long terme (PLT), et dans le second, de DLT. On savait dj que lalcoolisation ftale rduisait la PLT, provoquant un dficit cognitif. Mais ces travaux, raliss sur des rats, mettent en vidence une surexpression de certains rcepteurs synaptiques, ce qui perturbe la DLT. Les futures recherches devront identifier

quelles en sont les consquences sur les apprentissages, mais les scientifiques supposent que le codage de la nouveaut, pour lequel le rle de la DLT est important, est affect. B. S.

olivier pierrefiche : eri 24 inserm universit de picardie-Jules verne, groupe de recherche sur lalcool et les pharmacodpendances

m. Kervern et al. hippocampus, 12 janvier 2015 (en ligne) doi: 10.1002/hipo.22414

Aprs alcoolisation ftale, la DLT est perturbe par lajout de rcepteurs synaptiques.

mergence de cellules microgliales (flches blanches) aprs transplantation de cellules souches exprimant PACAP

LSystme nerveux centralCompos du cerveau et de la moelle pinire

LNeuropeptideCompos chimique produit par un neurone

LPhlbite (ou throm-bose veineuse)Formation dun caillot de sang (ou thrombus) qui bouche une veine.

LMtastaseCellule cancreuse issue dun tissu qui migre vers un autre tissu.

LTraitement anti-thrombotiqueMdicament qui empche la formation dun caillot de sang obstruant une veine.

Lors dun accident vasculaire crbral (AVC), les cellules micro-gliales - des cellules du systme immunitaire - engendrent des processus inflammatoires dans le systme nerveux central (L). Or, ces cellules ont aussi des proprits neuroprotectrices. Olivier Wurtz *, dans lquipe de David Vaudry * Rouen, vient de montrer, chez des modles murins dAVC, quil est possible de promouvoir ces effets neuroprotecteurs grce au neuro-peptide (L) PACAP (Pituitary Ade-nylate CyclaseActivating Polypep-tide), et ce plusieurs jours aprs la survenue de lAVC. Ainsi, trois jours aprs linfarctus, la transplan tation de cellules produisant le PACAP dans le cerveau des souris am-liore la restauration fonctionnelle. Aujourdhui, le seul traitement dis-ponible - le rtTPA - doit tre admi-nistr au plus tard quatre heures et demie aprs lAVC. Do limportance de ces travaux, qui montrent quagir sur les cellules microgliales pourrait augmenter la fentre thrapeutique et rduire les dficits fonctionnels des victimes dAVC. F. D. M.

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olivier Wurtz, David vaudry : unit 982 inserm universit de rouen, Diffrenciation et communication neuronale et neuroendocrine

c. Brifault et al. stroke, fvrier 2015 ; 46 : 520-8

mars - avril 2015 N 24 11 11

Dcouvertes

huntIngtOnLespoir de la greffe de neuronesQuarante-cinq patients atteints de la maladie de Huntington ont bnfici de greffes intracrbrales de neurones. Alors que les rsultats sont en cours danalyse, Anne-Catherine Bachoud-Lvi, coordinatrice de lessai clinique, revient sur les promesses quils suscitent et les enseignements dj nombreux quils apportent.

LEssai phase IItude faite chez des malades pour dterminer la dose minimale efficace de produit et dventuels effets inattendus

LNeuroleptiques Mdicaments utiliss pour combattre les troubles mentaux

de la maladie de Huntington), les chercheurs esprent confirmer plus grande chelle lexistence dun bnfice clinique aprs la greffe intracrbrale de neurones homologues ceux dtruits par la maladie et provenant de ftus. Pour les 45patients, les transplantations se sont faites en deux temps, avec un dlai minimum de 2semaines entre deuxinterventions.Mais comment le succs estil estim? Par lamlioration de la coordination des mouvements, mesure laide dun score spcifique la maladie de Huntington. Des tests cognitifs et psychologiques accompagnent aussi cette valuation motrice, ainsi que des contrles par deux types dimagerie: limagerie par rsonance magntique**, qui permet dobserver la prsence des greffes, et le TEP

scan(L), qui met en vidence leur activit. En effet, rappelle Anne Catherine BachoudLvi, dans le cas de la maladie de Huntington, contrai-rement celle de Parkinson, il sagit de reconstruire des circuits neuraux, et pas

seulement de faire produire un neurotransmetteur. Les observations ralises lors du premier essai avaient ainsi montr, chez les patients qui rpondaient bien au traitement, une augmentation du mtabolisme au niveau du cortex frontal. distance de la greffe, dans le striatum, le circuit semble donc avoir t rtabli. Si les rsultats de MIGHD ne sont pas encore publis, lessai est riche en donnes, puisque les 45patients, dans les 5centres franais et le centre belge, ont t valus tous les 3mois, pendant 5ans. Les informations enregistres devraient permettre de comprendre pourquoi

Des milliers de donnes, s e x c l a m e Anne Catherine

BachoudLvi. Tout a t enregistr, nous sommes en cours danalyse des premiers rsultats. Ce qui vaut lenthousiasme de la chercheuse de lInstitut Mondor de recherche biomdicale, ce sont les informations rcoltes au cours dun vaste essai clinique* multicentrique de phase II(L). Dbut en 2001, il a consist greffer des neurones prlevs sur des ftus donc jeunes dans le cerveau de patients qui souffraient de la maladie de Huntington. Se dclarant gnralement aux alentours de 3545 ans, cette terrible affection gntique est provoque par la destruction de neurones, situs principalement dans le striatum, une zone du cerveau dvolue lexcution des mouvements et certaines fonctions cognitivocomportementales, comme lattention, la mmoire, la motivation. Cette dgnrescence des cellules nerveuses provoque la chore (mouvements dsordonns) et des troubles cognitifs qui conduisent peu peu la dmence, puis la mort. En2000, un essai clinique pilote, men sur 5patients, avait donn des rsultats encourageants, ouvrant la voie celui qui vient de se terminer. Pour 3 dentre eux, il y avait eu une amlioration durable de leur tat. Lun deux a mme arrt de prendre des neuroleptiques(L)! Ainsi, avec MIGHD pour Multicentric Intracerebral Grafting in Huntingtons Disease (tude multicentrique de greffe intracrbrale de neurones foetaux pour le traitement

Lobjectif du traitement est de reconstruire des circuits neuraux

Les chirurgiens introduisent les greffons guids par un cadre strotaxique.

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* voir S&S n 16, grand angle Essais cliniques. Pourquoi ils sont incontournables , p. 22-33

** voir S&S n 18, grand angle imagerie mdicale, une (r)volution continue , p. 22-33

N 24 mars - avril 201512 12

Dcouvertes

a.-c. Bachoud-lvi et al. lancet, 9 dcembre 2000 ; 356 (9246) : 1975-9

g. sisbani et al. Brain, fvrier 2013 ; 136 (pt 2) : 433-43

certains ragissent positivement et dautres pas. Avant de rpondre cette question essentielle, Anne Catherine BachoudLvi rappelle que la greffe dpend en partie de la qualit du geste chirurgical, paramtre difficile valuer. Il se pourrait aussi quil existe une fentre thrapeutique audel de laquelle elle est sans effet. Chez lun des patients greffs tardivement dans lessai pilote, elle na pas tenu, sans doute du fait dun problme de vascularisation des greffons. Une tude mene par Francesca Cicchetti, de luniversit de Laval, Qubec, sur des patients amricains, oprs en 2002, a montr que les astrocytes(L), ces autres cellules du cerveau dont le rle auprs des neurones se rvle de plus en plus important, semblent ne pas avoir t activs dans le cas des greffes qui ont mal fonctionn.Un autre paramtre relve de limmunologie. Contrai-rement ce quon pensait, il peut y avoir un rejet de greffe provoqu par des anticorps dirigs contre le greffon. Un dogme tablissait en effet quil ne pouvait y avoir de raction dalloimmunisation dans le cerveau, autrement dit, quil ne pouvait se produire de raction immunitaire de dfense contre le corps tranger que constituent les neurones injects. Lors de MIG-HD, nous avons pourtant observ ce rejet. Limagerie par TEP-scan montrait dailleurs quil ny avait pas dactivit crbrale dtecte au point dinjection. Cependant, le rejet a pu tre invers grce ladministration de corticodes, ce qui nest pas possible avec les greffes dorganes traditionnelles.

Mais, la fin de cet essai un problme majeur a t soulev: Limpossibilit, lavenir, de faire appel des neurones ftaux. En 12ans, nous navons pu greffer que 45patients, cest peu. En cause? La difficult, thique, relier un geste thrapeutique, linterruption de grossesse volontaire ncessaire pour obtenir les cellules nerveuses, et la greffe, qui relve de lexprimentation. Il faut en effet que lavortement intervienne une certaine priode de la grossesse et que les rsultats de srologie des don-neuses soient compatibles avec ceux du patient pour que lon puisse prlever ces neurones. Et en parallle, le patient

doit tre prt. Ces conditions sont rarement runies. Mais ces travaux ne sont pas perdus car une solution se dessine : le recours aux cellules souches. Derrire ce terme se cache le formidable potentiel de cellules

se transformer en diffrents types cellulaires comme les neurones. Or, il est dsormais possible, partir de cellules adultes, dinduire cette pluripotence. Il y a peu, au Japon, une femme de 70ans a t greffe avec ses propres cellules pour soigner une DMLA, cest un formidable espoir! De plus, avec ces cellules souches diffrencies, il sera plus facile pour les chercheurs de contrler la maturit des neurones injecter.Cependant, souligne AnneCatherine Bachoud

Lvi, quel que soit le type de cellules greffes, le gne mut sera tou-jours prsent. Lavenir est donc la combinaison des traitements et dune prise en charge globale, alliant thrapie gnique, neuroprotection(L) et greffe. Que les neurones proviennent de ftus ou de cellules souches, leur transplantation reste prometteuse! n Julie Coquart

un fardeau psychologiqueDcrite pour la premire fois en 1972 par le mdecin amricain George Huntington, la maladie ponyme est provoque par une mutation gntique dominante : il suffit de possder une seule copie mute du gne pour dvelopper la maladie. Ainsi, les personnes qui en souffrent ont un risque sur deux de transmettre laffection leurs enfants. Sauf que la maladie se dclare gnralement aprs lge o lon fait des enfants, do lintrt du test gntique qui permet de vrifier, en cas dantcdent familial, lexistence de la mutation. Mais savoir, lorsque lon possde le gne mut, que lon va dvelopper, coup sr, la maladie, conduit seulement 15 % des personnes risque vouloir connatre leur statut gntique en labsence de symptmes.

Lavenir est la combinaison des traitements et dune prise en charge globale

LTEP-scan (Tomo-graphie par mis-sion de positons)

Mthode dimagerie mdicale qui permet de mesurer en 3 dimensions lactivit mtabolique dun organe

LAstrocytesCellules gliales en forme dtoiles qui assurent le support et la protection des neurones.

LNeuroprotectionProtection du cerveau en bloquant la protine mute

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Les cellules greffer sont encapsules (solution rose droite) pour tre ensuite introduites dans le cerveau du patient ( gauche).

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Dcouvertes

MARc SAvAStALe cerveau pour passionPendant trente ans, Marc Savasta a tudi le cerveau et en particulier ses dysfonctionnements dus la maladie de Parkinson. Fin 2014, lAcadmie nationale de mdecine lui a remis le prix Aime et Raymond Mande pour ses travaux, tandis que son parcours prend un nouveau virage au sein de la dlgation rgionale Inserm Provence-Alpes-Cte dAzur (PACA) et Corse.

Marc savasta, claude Feuerstein : unit 836 inserm - universit Joseph-Fourier, grenoble institut des neurosciences

Marc Savasta *, neurobiologiste lInserm, ne cache pas son plaisir. Alors quil commence une nouvelle carrire, il vient dtre consacr par lAcadmie nationale de mdecine. Cette rcompense prestigieuse ma touch car cest la reconnaissance par mes pairs de trente ans de recherche, se flicite le chercheur. En effet, cest pour ses travaux sur la maladie de Parkinson quil a reu le prix Aime et Raymond Mande, destin encourager la recherche et le traitement de la maladie de Parkinson ou de la leucmie chronique. Mais cest aussi, prcise le scientifique, une faon de tourner une page avec panache, alors que, depuis septembre, je me suis lanc un nouveau challenge profes sionnel en acceptant le poste de conseiller Stratgie recherche au sein de la dlgation rgionale Inserm PACA et Corse, o je suis aussi en charge de la valorisation de la recherche et de lEurope. Une mission de soutien aux chercheurs au service de laquelle il compte bien mettre profit la fois son expertise scientifique et les valeurs morales et humaines acquises durant son parcours.Et ce parcours, Marc Savasta le dbute la fin des annes 1970 quand, pour des raisons familiales, juste aprs son baccalaurat, il quitte Marseille pour luniversit JosephFourier de Grenoble o il se passionne ds la licence pour le cerveau grce lenthousiasme dun enseignant.

Andr Rossi avait un charisme incroyable pour nous expliquer le fonction nement du systme nerveux central(L), se souvientil. Pour moi, ce fut le dclic et cest lui qui ma alors conseill daller

voir le jeune laboratoire grenoblois de neurophysiologie de Claude Feuerstein*, qui travaillait notamment sur la transmission dopaminergique(L), une seconde rencontre dterminante. Et pour cause, il ajoute, enthousiaste comme ses dbuts: ce moment-l, jai compris que je ne lcherai plus cette voie qui me fascinait!Toutefois, comme tout chercheur en devenir, il fera quelques escapades loin de Grenoble: Lyon, Paris, Ble et mme Montral, au Canada. L encore, les rencontres y seront cruciales, notamment celle avec Jacques Glowinski,

En bREfl Le Prix Galien international a t dcern thomas Baumert *, pour ses travaux de modlisation dantiviraux dans lhpatite C.

thomas Baumert : unit 1110 inserm/universit de strasbourg, institut de recherche sur les maladies virales et hpatiques

www.prixgalien.com8

l Philippe musette * a reu le prix de lacadmie nationale de mdecine pour ses recherches sur le traitement du pemphigus vulgaire.

philippe Musette : unit 905 inserm universit de rouen, physiopathologie et Biothrapies des maladies inflammatoires et auto-immunes

www.academie-medecine.fr8

l Le Japan Prize 2015 a t dcern alain fischer * pour ses travaux en thrapie gnique et leurs applications.

alain Fischer : unit 1163 inserm universit paris-Descartes, institut imagine

www.japanprize.jpwww.institutimagine.orghttp://histoire.inserm.fr

8

l erwan Bzard * a reu le Grand Prix de la recherche de la fondation de france pour ses travaux sur la maladie de Parkinson, tout particulirement sur les mcanismes des effets secondaires du traitement de rfrence, la levodopa.

Ce prix est une faon de tourner une page avec panache !

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N 24 mars - avril 201514 14

LSystme nerveux centralCompos du cerveau et de la moelle pinire

LTransmission dopaminergiqueMcanisme neuronal qui implique la dopamine, un neuromdiateur produit par les neurones dopaminergiques, et qui agit sur les circuits moteurs et ceux impliqus dans les comportements.

la une Dcouvertes ttes chercheuses regarDs sur le monDe cliniquement vtre granD angle mDecine gnrale entreprenDre opinions stratgies Bloc-notes

* voir S&S n 4, Cliniquement vtre stimulation crbrale profonde. succs confirms , p. 18-19

un neuro pharmacologue de lInserm, dont il suivait les cours au Collge de France pendant quil faisait sa thse Paris sur la plasticit du systme dopaminergique dans la maladie de Parkinson. Devenu un ami, Jacques est pour moi un modle scientifique qui ma appris comment mener un laboratoire, animer une quipe. cette figure marquante, il faut ajouter Bernard Bioulac* et Yves Agid, tous deux neuro logues, respectivement au CNRS Bordeaux et lInstitut du cerveau et de la moelle pinire, lhpital de la Piti-Salptrire. Ils mont enseign la culture dune recherche translationnelle(L) au service des malades.En effet, pouvoir, par ses recherches, expliquer les mcanismes dune maladie et aboutir des stratgies thrapeutiques jusquau lit du malade a t une motivation de chaque jour, reconnatil. Et cest sans doute parce que la devise de lInserm est mieux comprendre pour mieux soigner que je my suis panoui , depuis ses premiers pas de chercheur pourraiton ajouter. Ainsi, ds 1989, de retour Grenoble, il intgre lunit Inserm dirige lpoque par le neurochirurgien AlimLouis Benabid qui, en collabo ration avec le neurologue Pierre Pollak*, a mis en place la stimulation lectrique crbrale profonde comme outil thrapeutique dans la maladie de Parkinson*.Cette technique neurochirurgicale consiste dlivrer des dcharges lectriques grce un microstimulateur et des lectrodes implantes dans une rgion du cerveau qui participe aux rseaux de neurones impliqus dans llaboration du mouvement. Jai coutume de dire que le cerveau peut se comparer un orchestre philharmo-nique qui joue de manire harmonieuse quand tout va bien. Mais en cas de pathologie, comme dans la maladie de Parkinson, les violons - les neurones du mouvement- seffondrent et entranent progressivement une cacophonie, illustre Marc Savasta, toujours soucieux que son interlocuteur nophyte comprenne. Or, la stimulation lectrique crbrale profonde agit comme un chef dorchestre qui redonne la cadence aux neurones restants. dfaut dtre totalement identique la partition originale, la musique, de nouveau audible, retrouve une certaine harmonie.Aujourdhui, cette mthode est utilise pour traiter la maladie de Parkinson, mais les mcanismes mis en jeu restent dbattus. Or, ce sont justement ceuxci que Marc Savasta a cherch lucider pendant presque vingt ans, tout dabord chez AlimLouis Benabid, puis au sein de sa

erwan Bzard : umr 5293, institut des maladies neurodgnratives (imm), Bordeaux

www.fondationdefrance.org8l Le prix coup dlan pour la recherche franaise 2014 de la fondation Bettencourt schueller a rcompens

frdric saudou * pour ses travaux sur les mcanismes de la maladie de Huntington, en particulier sur le rle essentiel de la huntingtine.

Frdric saudou : unit 1005 inserm/institut curie/cnrs umr 3306, signalisation, neurobiologie et cancer

http://fondationbs.org8

l Laurat du 2015 Breakthrough prize in Life Science, le professeur alim-Louis Benabid est rcompens pour ses travaux majeurs sur la neurostimulation profonde dans le traitement de la maladie de Parkinson.

www.enseignementsup-recherche.gouv.fr8

propre unit Inserm 707 luniversit JosephFourier et, partir de 2007, en tant que responsable de lquipe Dynamique et physiopathologie des ganglions de la base (L), lInstitut des neurosciences de Grenoble, quil a cofond avec Claude Feuerstein et dont il a t directeur adjoint.Au fil de leurs recherches, Marc Savasta et ses collgues ont montr par des tudes neurochimiques que lefficacit thrapeutique de cette stimulation lectrique nest pas due un phnomne local, mais un phnomne plus diffus dinter actions distance entre plusieurs rseaux de neurones, impliqus dans diffrents comportements. Mme si nos donnes ont alors quelque peu bouscul certaines hypothses initiales, elles ont aujourdhui acquis une reconnaissance internationale, explique, ravi, le chercheur. En outre, ces inter actions se sont rvles

cohrentes avec les manifestations de la maladie de Parkinson qui naffecte pas que le mouvement. Celle-ci saccompagne aussi de troubles du compor tement comme lapathie (L), lanxit et la dpression. Aujourdhui, nous la qualifions dailleurs de

maladie neuropsychiatrique, prcisetil. Enfin, ces travaux sur la stimulation crbrale ont, depuis, permis des applications pour dautres maladies neurologiques et neuro psychiatriques, comme les dystonies(L) et les troubles obsessionnels compulsifs.Toutefois, cette technique reste une opration trs inva-sive, nuancetil. Il importe donc de trouver galement des stratgies mdicamenteuses. Cest pourquoi lquipe grenobloise cherche maintenant de nouvelles voies thrapeutiques grce notamment des rats modles de troubles motivationnels rencontrs dans la maladie de Parkinson.Pour des raisons professionnelles, Marc Savasta a, quant lui, choisi de rejoindre Marseille et la dlgation rgionale Inserm PACA et Corse. Il sagit l dune sorte de retour aux sources qui le comble, car mditerranen, de parents italiens, arriv dAlgrie lge de quatre ans, passionn de pche en haute mer et de bateaux, cest un vrai plaisir de retrouver Marseille et le bord de mer! Et cest aussi un vritable virage professionnel qui le satisfait tout autant, car il en est convaincu: Il est important que les chercheurs quittent la paillasse et essaient dorienter les stratgies de recherche et de valorisation puisquils ont une formidable connaissance dumilieu scientifique. Gageons que si Marc Savasta met autant denthousiasme ce nouveau dfi qu celui qui consistait tablir comment communiquent les neurones, il devrait le relever avec brio! n Franoise Dupuy Maury

Pouvoir par ses recherches, expliquer les mcanismes d'une maladie et aboutir des stratgies thrapeutiques a t une motivation quotidienne

Bernard Bioulac : umr 5293 cnrs-universit de Bordeaux, institut des maladies neurodgnratives pierre pollak : chu de grenoble jusquen 2000, puis hpitaux universitaires de genve (suisse)

mars - avril 2015 N 24 15 15

LRecherche translationnelleAssure le continuum entre la recherche fondamentale et la recherche clinique, en acclrant lapplication des rsultats de recherche afin que les patients puissent bnficier rapidement des innovations mdicales.

LGanglions de la baseZone du cerveau implique dans les fonctions motrices, oculomotrices, cognitives et limbiques

LApathiePerte de motivation, indiffrence, absence dmotion

LDystoniesFamille de maladies entranant des contractions prolonges et involontaires des muscles dune ou plusieurs parties du corps

ttes chercheuses

N 24 mars - avril 201516 16

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dans le cerveau dun psychopathe

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mdicaments : passeport pour le cerveau

Le passage de la barrire hmato-encphalique (BHE), qui assure la protection du cerveau, est un obstacle majeur au dveloppement de thrapies ciblant le systme nerveux central et le cerveau. Lquipe dErnest Giralt, de lInstitut de Recerca Biomdica de Barcelone (IRBB), vient de

mettre au point et de breveter un peptide capable de traverser cette barrire, de transporter des molcules et dinteragir in situ. Test sur modle cellulaire et in vivo chez la souris, ce rtro-nantiomre (L) de 12 acides amins, qui cible le rcepteur de la transferrine sans entrer en comptition avec ce transporteur du fer, est stable, non toxique et non immunogne. Cette avance ouvre la voie la construction de vecteur cibl pour le traitement de nombreuses maladies du cerveau, notamment le glioblastome (L), lataxie de Friedreich (L) ou certains cancers pdiatriques rares du cerveau.

r. prades et al. angewandte chemie international edition, 4 fvrier 2015 ; 54 : 1-7

LnantiomreRelatif aux deux formes dune molcule dite chirale, cest--dire dont les images sont superposables dans un miroir. Deux nantiomres ont les mmes proprits physiques mais pas les mmes proprits biologiques.

LGlioblastome Tumeur du cerveau la plus frquente et la plus agressive

LAtaxie de FriedreichPathologie neuromusculaire dorigine gntique

dAnEMARk

cancer de lsophage : le poids de lobsit infantile

Lincidence des adnocarcinomes de lsophage, un type de cancer, est en progression dans les pays dvelopps, tout comme lpidmie dobsit, qui en est un facteur de risque. En sappuyant sur les don-nes du registre danois du cancer et celui des coles, et sur une cohorte de plus de 255 000 individus, Jennifer Lyn Baker, de la facult de sciences de la sant et mdicale de luniversit de Copenhague, a dmontr lexistence dune association linaire entre un indice de masse corporelle lev dans lenfance et lapparition dun adno-carcinome de lsophage lge adulte. Si cette analyse nlucide pas les mcanismes en cause, elle constitue un argument supplmentaire pour la mise en place dactions de prvention de lobsit, ds le plus jeune ge. m. B. cook et al. Br J cancer, 3 fvrier 2015 ;

112 (3) : 601-7

Page ralise par Alexandra Foissac

Y atil des bases neurologiques aux comportements des dlinquants violents et asociaux, et notamment chez les psychopathes ? Dans une tude castmoins par IRM

fonctionnelle(L), une quipe mene par Nigel Blackwoood du Kings College de Londres a observ des profils dactivation neurale modifis, chez les psychopathes, dans diffrentes zones du cerveau impliques dans la gestion des motions et des comportements. Ces rsultats obtenus en rponse des exercices dapprentissage et de traitement dinformations, notamment chez des individus nintgrant pas les notions de rcompense et de punition,

pourraient entraner la mise en place doutils prcieux dans le diagnostic et la mise au point de programmes de radaptation, avec lobjectif de prvenir les crimes violents.

LIRM fonctionnelleImagerie permettant de visualiser en direct lactivit du cerveau s. gregory et al. lancet psychiatry, fvrier 2015 ; 2 (2) :153-60

En rouge, les molcules ont travers la BHE grce au peptide de lIRBB.

Restauration du transit (en clair) aprs ablation dune partie de lsophage malade

Certaines zones crbrales des psychopathes (cortex cingulaire postrieur bilatral) montrent une activit accrue.

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un gne de susceptibilit spcifique larthrite psoriasique ?Larthrite psoriasique est une arthrite inflammatoire chronique associe au psoriasis dont la prvalence augmente, avec un impact ngatif fort sur la qualit de vie et le cot de prise en charge. Bien que les deux maladies partagent des caractristiques cliniques et un terrain gntique communs, le caractre hrditaire plus marqu de larthrite psoriasique a incit une quipe de chercheurs, coordonne par Anne Barton de luniversit de Manchester, rechercher des gnes de susceptibilit propres. travers une

tude cas-tmoins, ils ont ainsi notamment identifi un locus de risque sur le bras long du chromosome 5, des variants sur le gne du rcepteur linterleukine (L) IL23 et des associations avec certains polymorphismes HLA (L) spcifiques larthrite psoriasique. Ces dcouvertes permettent de mieux comprendre les fondements gntiques de ces deux maladies, mais aussi de mieux diffrencier les patients et didentifier de nouvelles cibles thrapeutiques.

J. Bowes et al. nat commun, 5 fvrier 2015 ; 6 : 6046

LInterleukineMolcule du systme immunitaire

LHLA (Human Leucocyte Antigen)Complexe majeur dhistocompatibilit chez lhomme, et rgissant la rponse immunitaire

la une Dcouvertes ttes chercheuses reGarDs sur le MonDe cliniquement vtre granD angle mDecine gnrale entreprenDre opinions stratgies Bloc-notes

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Science&Sant : En quoi la dcou-verte du gne SOX17 a-t-elle t dterminante dans la russite de ces travaux ?Gabriel Livera : Dabord, ce gne est spcifique lhomme puisquil navait pas t dtect chez la souris. Et les chercheurs de Cambridge ont constat quen empchant son expression in vitro, il tait impossible dobtenir des cellules germinales. SOX17 apparaissait donc dterminant dans la fabrication de CGPlike chez ltre humain.

S&S : Peut-on parler de prouesse ?G. L. : Oui, car non seulement ils ont confirm quil tait possible de produire des CGPlike partir de cellules IPS, mais, en plus, avec une trs bonne efficacit, de lordre de 30 40% de reprogrammations russies. Bien plus que les 1 5% obtenus prcdemment par dautres quipes de chercheurs.

S&S : Ce procd pourrait-il tre utilis pour traiter certains cas de strilit ?G. L. : Pour le moment, ce nest pas faisable techniquement. Si nous savons bien faire dsormais des CGPlike, les tapes suivantes de fabrication de gamtes restent encore trs mal connues, en particulier leur dveloppement au sein des organes reproducteurs. Ce manque de connaissances

f o n d a m e n t a l e s exclut la possibilit d a p p l i c a t i o n s t h r a p e u t i q u e s . En revanche, cela ouvre une voie trs intressante pour la modlisation de certaines maladies qui entranent une infertilit.

S&S : Sans comp-ter les questions dthiqueG. L. : En effet, je ne suis pas sr quil soit souhaitable de faire de la thrapie gnique dans les cellules germinales, car on ne sait pas quoi on sexpose v r i t a b l e m e n t . Mme si cest encore de la sciencefiction, questce qui nous

empche un jour de corriger un autre gne ? Ce nest pas anodin. O sarrter? O placer la barre sans affecter les gnrations suivantes? Il faut distinguer les maladies de ce qui fait partie de notre diversit gntique. n Propos recueillis par tienne Ledolley

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strilitDes gamtes artificiels pour bientt?Pour transmettre notre hritage gntique, nous ne pouvons compter que sur nos gamtes (spermatozodes et ovocytes), issus, lorigine, des cellules germinales primordiales (CGP) qui apparaissent trs tt chez le ftus. Dans les cas de strilit o elles font dfaut, la seule solution est davoir recours un donneur jusqu prsent

en tout cas. Car lquipe isralo-britannique de Naoko Irie luniversit de Cambridge vient peut-tre de trouver une alternative en perfectionnant le procd de fabrication des CGP artificiels humains (CGP-like). Pour cela, ils ont transform des cellules de peau en cellules souches pluripotentes induites (iPS) (L), leur tour reprogrammes en cellules germinales. Une reprogrammation rendue possible grce la dcouverte du rle du gne SOX 17 dans la diffrenciation (L) de ces cellules humaines. Toutefois, de nombreux travaux seront encore ncessaires avant dappliquer la technique lhomme.

Cellules embryonnaires o apparat SOX17 (en vert), qui indique la naissance dune ligne de cellules germinales humaines.

LE pOInt AvEc Gabriel LiveraResponsable du Laboratoire de dveloppement des gonades au sein de lunit 967 Inserm/Universit Paris11-Paris-Sud/CEA, Stabilit gntique, cellules souches et radiations, et professeur lUFR Sciences du vivant Paris-7 Diderot

LCellules iPSElles sont issues de la reprogrammation de cellules adultes en cellules capables de se diffrencier en tout type cellulaire.

LDiffrenciation cellulaireProcessus par lequel les cellules se spcialisent en un type cellulaire spcifique.

Sans ce gne SOX17, il est impossible dobtenir des cellules germinales

n. irie et al. cell, 15 janvier 2015 ; 160 : 253-68

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reGarDs sur le MonDe

cEcItEDes virus et des gnes : des thrapies en vue

Deniz Dalkara, Jos-alain sahel, thierry lveillard : unit 968 inserm/cnrs - universit pierre-et-marie-curie

a. maguire et al. the new england Journal of medicine, 22 mai 2008 ; 358 : 2240-48

s. g. Jacobson et al. archives of ophtalmology, janvier 2012 ; 130 (1) : 9-24

Si la thrapie gnique est devenue une option srieuse dans le traitement de la ccit, cest en partie grce au virus adnoassoci (AAV). Non pathogne, peu immunogne(L) et dot dun petit ADN simple brin, il fait partie des vecteurs privilgis pour transporter des gnes sains jusquaux cellules dfaillantes de la rtine, dans le but de restaurer ou de prserver une vision altre par des mutations gntiques.Les risques lis lutilisation de virus ont aussi t rduits. Dsormais, avec des AAV modifis, le gne transport peut sexprimer dans la cellule vise, sans tre incorpor son gnome, ce qui vite de perturber les fonctions cellulaires, explique Deniz Dalkara*, lInstitut de la vision, Paris. Nous avons aussi slectionn les variants du virus adno-associ les plus appropris pour le traitement de lil, ceux capables de pntrer profondment dans la rtine et de cibler spcifiquement les cellules photorceptrices(L) (ou photorcepteurs).Les virus AAV ont dj t utiliss avec succs chez lhomme, notamment dans le traitement de lamaurose congnitale de Leber, une forme svre de dgn rescence de la rtine, qui aboutit une ccit totale 30ou 40ans. Mens en 2008 chez les adultes, puis, en 2012 sur des enfants atteints de cette maladie gntique, des essais cliniques amricains et britanniques ont rapport des rsultats plus que satisfaisants. Aprs linjection, dans lil, de virus transportant le gne sain faisant dfaut, aucun effet indsirable na t observ et certains enfants ont pu retrouver une vision suffisante pour marcher sans aide.

entre stratgies et essaisActuellement, cette thrapie gnique par remplacement de gnes dfectueux est teste sur des patients lInstitut de la vision pour traiter la neuropathie optique de Leber, un dysfonctionnement du nerf optique. Deux autres

essais cliniques y ont t lancs contre la maladie de Stargardt, qui se traduit par une perte dacuit visuelle, et le syndrome dUsher, une rtinite pigmentaire associe une surdit. Les rsultats devraient tre connus dici un an ou deux, selon JosAlain Sahel*, directeur de cet Institut.En marge de ces traitements, se dveloppent dautres stratgies, qui ne se focalisent plus sur un gne prcis en vue de le remplacer, mais qui visent attnuer les effets des maladies affectant lil. Lide est dintervenir, via lexpression dun gne, sur les mcanismes permettant de retarder la dgnrescence des photorcepteurs ou de restaurer une sensibilit la lumire. Cest le cas de la neuroprotection, qui suscite beaucoup despoir, notamment dans le traitement de la rtinopathie pigmentaire. Cette maladie, dorigine gntique, touche prs de 1,5million de personnes dans le monde. Elle se caractrise par une perte progressive des btonnets, ces cellules photorceptrices responsables de la vision nocturne, puis par la dgnrescence secondaire des cnes responsables de la perception des couleurs et de lacuit visuelle, ce qui provoque terme la ccit.

de la neuroprotectionAvec son quipe de lInstitut de la vision, Thierry Lveillard* travaille depuis plusieurs annes, en collaboration avec JosAlain Sahel, sur les mcanismes impliqus dans cette dgnrescence. Nos travaux ont permis didentifier rcemment une protine, baptise RdCVF, qui se rvle essentielle au maintien de lactivit des cnes. Or, elle est produite par les cellules en btonnets. Si celles-ci disparaissent, les cnes cessent de fonctionner, explique le chercheur. Le principe donc de la thrapie gnique par neuroprotection? Insrer le gne codant pour RdCVF dans les cellules en contact avec les cnes pour prserver leur activit. En utilisant, l encore, le virus AAV. Il nest plus question de rparer lun des quelque 200gnes impliqus dans la dgnrescence des btonnets lors dune rtinopathie, mais de faire produire le RdCVF manquant par dautres cellules qui entourent les cnes. Lactivit de ces derniers tant conserve, lvolution de la maladie est ralentie, prcise Thierry Lveillard. La thrapie est pour le moment exprimente chez lanimal, mais devrait ltre chez lhomme dici deux ans au centre dinvestigation clinique des QuinzeVingts, Paris.

LImmunogneQui induit une raction immunitaire.

LCellule photorceptriceNeurone sensoriel de la rtine qui transforme le signal lectromagntique de la lumire en signal bio-lectrique - ou influx nerveux - envoy vers le cerveau.

Avec laide de virus de mieux en mieux matriss, la thrapie gnique donne des rsultats prometteurs dans le traitement de la ccit. En plus des essais cliniques en cours pour remplacer les gnes dfectueux, dautres stratgies se mettent en place pour prserver les fonctions des cellules de la rtine.

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la une Dcouvertes ttes chercheuses regarDs sur le monDe cliniqueMent vtre granD angle mDecine gnrale entreprenDre opinions stratgies Bloc-notes

LHyperpolariserDiminuer le potentiel daction de la membrane dune cellule, jusqu un niveau infrieur la normale (potentiel de repos), synonyme dune activatibilit moindre.

LCellules ganglionnairesNeurones de la rtine qui reoivent linformation visuelle provenant des photorcepteurs et passant par les cellules bipolaires, pour les transmettre au cerveau, via notamment le nerf optique.

LCellules bipolairesNeurones de la rtine qui reoivent les signaux lectriques des photorcepteurs et les transmettent aux cellules ganglionnaires.

loptogntiqueAutre stratgie innovante et trs prometteuse: loptogntique. La technique consiste cette fois insrer un gne dans les cellules dfaillantes de la rtine pour les rendre sensibles la lumire. Le gne en question code pour lhalorhodopsine, une protine photosensible qui provient de la bactrie Natronomonas pharaonis, originaire des lacs sals dgypte et du Kenya.Une fois exprime lintrieur des cellules vises, la protine sinsre dans la membrane cellulaire. Et, sous leffet de la lumire, elle va hyperpolariser (L) les cnes dormants, gnrant ainsi des signaux lectriques ncessaires la vision. Lorsquelle est exprime dans les cnes, lhalorhodopsine remplace la cone-opsin, le pigment qui rend ces cellules naturellement sensibles la lumire. Mais lintrt de la thrapie par optogntique rside aussi dans la possibilit dinsrer le gne de la protine photosensible dans dautres cellules de la rtine, qui ne sont pas disposs, par nature, ragir un influx lumineux. Les cellules ganglionnaires(L), situes la surface de la rtine et donc plus faciles atteindre, peuvent ainsi tre transformes en cellules photosensibles. Les cellules bipolaires(L), dans la couche

intermdiaire, sont aussi vises, explique Deniz Dalkara, qui teste actuellement plusieurs types de virus AAV. La chercheuse explore donc divers niveaux dadministration, dans lobjectif de pouvoir rpondre cliniquement aux nombreuses dfaillances gntiques lorigine dune perte de la sensibilit de la rtine la lumire. value sur la souris et la rtine humaine post-mortem, cette thrapie a pour le moment mis en vidence une certaine rcupration de la vision. Il faudra toutefois attendre les essais cliniques sur lhomme, dici deux ans, pour connatre exactement le niveau de rcupration et la qualit de la perception. Dans ce cas, comme le fait remarquer Deniz Dalkara, la vision ne devrait tre que monochromatique, avec une sensibilit stimule par des lunettes mettant en lumire jaune, car lhalorhodopsine ragit uniquement ce spectre lumineux. Pour obtenir une vision trichromatique, caractristique de lespce humaine et des primates en gnral, il faudrait en ralit insrer les gnes de trois protines de sensibilit diffrente. Une perspective qui nest pas dans les priorits des chercheurs, mais qui donne une ide du potentiel de loptogntique.n Vincent Richeux

Rtine de primate non humain aprs le transfert dun gne de protine fluorescente par un virus adno-associ (AAV). On distingue les cellules photorceptrices cnes (en vert) ayant intgr le gne.

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cliniqueMent vtre

Hpatite B chroniqueVers un test non invasif Patrick Marcellin * et ses collaborateurs du service dHpatologie de lhpital Beaujon de Clichy ont tudi une cohorte de 1 175 patients, dorigine asiatique, atteints dhpatite B chro-nique de gnotype (L) B ou C, prdominants dans cette population. Ils ont mis au point un score prenant en compte le gnotype du virus, lge du patient et la quantit dantigne HBs (L) prsente dans le srum, qui permet de connatre avec prcision le degr de fibrose hpatique (L),

ncessaire pour dfinir le traitement. La mthode vite donc de pratiquer directement lacte invasif et sous anes-thsie que constitue la ponction-biopsie hpatique. J. P.

Prothses auditivesPlus de confort grce au sophono alpha 1

Les stratgies actuelles pour traiter lhypertension artrielle ne prennent pas suffisamment en compte les caractristiques individuelles du patient. Partant de ce constat, ltude IDEAL s'est donn pour but de caractriser les facteurs individuels influenant lefficacit de

certains mdicaments antihypertenseurs (indapamide ou perindopril). Lquipe du coordinateur du projet, Franois Gueyffier *, du centre dinvestigation clinique de Lyon, a montr que la baisse de pression systolique (L) sous traitement, dpendait, en partie, de lge et du sexe du patient. Ainsi, les femmes ges dune cinquantaine dannes prsentaient une baisse de pression deux fois suprieure celle des hommes du mme ge. Des travaux, poursuivant le programme de recherche ANR ISP-HTA (L) sont dsormais envisags sur des marqueurs

gntiques et biologiques pour comprendre cette diffrence et proposer des stratgies alternatives aux recommandations actuelles de ces traitements. J. P.

LPression systoliquePression artrielle mesure lors de la phase de contraction du cur

LISP-HTAModle dimpact de sant publique des mdicaments de lhypertension artrielle

Hypertension artriellevers un traitement plus personnalis

volution de la baisse de pression artrielle systolique en fonction de lge et du traitement (hommes et femmes) dans ltude IDEAL

LSurdit de transmissionLe dficit affecte surtout la perception des sons graves et ceux peu intenses en volume.

Le choix dune prothse auditive est souvent difficile pour les parents de jeunes enfants souffrant datrsie auriculaire, une absence de conduit auditif externe entranant une surdit de transmission (L). Franoise Denoyelle *, du service dORL pdiatrique et de chirurgie cervico-faciale de lhpital Necker-Enfants malades Paris, et ses collaborateurs ont suivi lvolution, pendant deux ans, dune quinzaine denfants portant une nouvelle prothse auditive semi-implantable ancrage osseux (Sophono Alpha 1) dont la partie externe est aimante la partie interne au travers dune peau ferme. Rsultat ? La tolrance cutane limplant est trs satisfaisante. Le gain audiomtrique

est comparable celui retrouv avec un processeur de sons externes fix sur un bandeau souple (modle BAHA) et serr autour de la tte de lenfant. Performant et pratique, limplant sous-cutan ancrage osseux amliore de manire significative la qualit de vie de la famille. J. P.

Franoise Denoyelle : unit 1120 inserm/institut pasteur, gntique et physiologie de laudition

F. Denoyelle et al. international Journal of pediatric otorhinolaryngology, mars 2015 ; 79 (3) : 382-7

Parties externe (en haut) et interne (en bas) de limplant Sonopho Alpha 1

LGnotypeCombinaison des diffrentes versions de gnes ports par lADN, responsables de traits spcifiques

LAntigne HBsMolcule prsente sur lenveloppe du virus de lhpatite B

LFibrose hpatiqueTissu fibreux non fonctionnel se formant pour remplacer les cellules dfaillantes du foie.

patrick Marcellin : unit 1149 inserm - universit paris Diderot-paris 7, centre de recherche sur linflammation, quipe physiopathologie et traitement des hpatites virales

p. marcellin et al. clinical gastroenterology and hepatology, 23 dcembre 2014 (en ligne) doi: 10.1016/j.cgh.2014.12.017

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Franois Gueyffier : cic 201 inserm/hospices civils de lyon et cnrs umr 5558, Biomtrie et biologie volutive

F. gueyffier et al. Journal of human hypertension, janvier 2015 ; 29 (1) : 22-7

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cliniqueMent vtre

Mise en vidence de ghrline (fluorescence verte) dans la muqueuse gastrique de souris

InsomnieLa piste du cortex prfrontal

PdiatrieFormation par la simulation : quel impact ?

canceR du PancRasune thrapie gnique lessai

Il arrive que certaines recherches conduisent des rsultats inatten-dus. Cest le cas des travaux de Marie Franois * qui, sous la direction de Sergue Fetissov *, sest int-resse au lien entre une anxit leve et la prsence danticorps anti-ghrline, lhormone de la faim, suggr par une prcdente publication associant obsit et anxit. Si cette tude na finalement dmontr quune faible rela-tion entre ces deux paramtres, il ressort de ces travaux que les taux dimmunoglobulines sont fortement associs la prsence danticorps contre le virus grippal Influenza A. Une infection virale passe pourrait donc moduler le systme ghrelinergique et, ainsi, conduire lanxit. Une piste explorer T. G.

Marie Franois, sergue Fetissov : unit 1073 inserm universit de rouen, nutrition, inflammation et dysfonction de laxe intestin-cerveau

m. Franois et al. progress in neuro-psychopharmacol & Biological psychiatry, 3 janvier 2015 (en ligne) doi: 10.1016/j.pnpbp.2014.12.011.

anxit chez les adolescentsUn virus en cause ?

Malgr le cot socioconomique quelle reprsente, linsomnie primaire sans cause identifie est mal connue. Pour y remdier, 14 insomniaques et 10bons dormeurs se sont prts une tude mene par Joy Perrier * et ses collaborateurs Caen. Le but ? Enregistrer et compa rer lactivit lectrique entre le cortex prfrontal (CPF) et les autres aires corticales du cerveau pendant toute la dure du sommeil. Rsultat: chez les insomniaques, lactivit corticale du CPF suit un schma particulier par rapport aux autres zones crbrales. Plus prcisment, cette activit chez les insomniaques et les bons dormeurs est similaire durant le sommeil profond alors quelle diffre lorsquil sagit des autres aires corticales. En sommeil paradoxal, cest linverse : seule lactivit du CPF des insomniaques varie par rapport celle des bons dormeurs. Mme si lorigine de ces diffrences reste floue, elle serait relier un dfaut de ractivation dune structure contenue dans le CPF et implique dans le traitement de linformation et la rgulation du sommeil paradoxal: le cortex cingulaire. Ltude confirme aussi de prcdentes observations sur lexistence dun bon systme de protection du sommeil chez les insomniaques malgr des rveils frquents. Seule une tude couple la neuroimagerie ciblerait avec prcision les structures crbrales impliques. J. F.

Joy perrier : unit 1075 inserm universit de caen Basse-normandie, mobilits : attention, orientation et chronobiologie J. perrier et al. public library of science, 22 janvier 2015 (en ligne) doi : 10.1371/journal.pone.0116864

Pendant le sommeil profond, l'activit du CPF (en bleu-vert, l'avant) est similaire chez les bons dormeurs et les insomniaques tandis qu'elle diffre entre les groupes dans les autres zones du cerveau.

Les recherches de Louis Buscail * et ses collaborateurs, du Centre de recherche en cancrologie de Toulouse, sont accueillies avec espoir. En effet, ces derniers ont mis au point une thrapie innovante efficace chez les patients atteints de cancer du pancras non oprable (localement avanc et/ou avec mtastases), mortel dans la majorit des cas. Chez ces malades, un produit de thrapie gnique aux proprits anti-tumorales, le CYL-02, a t inject directement au sein de

la tumeur sans faire appel un vecteur viral, en parallle une chimiothrapie conventionnelle. Les rsultats de cet essai clinique de phase I ont dmontr une faible toxicit du CYL-02 et une excellente concentration intra-tumorale du complexe. Une premire, quand on sait que lefficacit des vecteurs non viraux est juge infrieure celle des vecteurs viraux. Et les rsultats sont encourageants : parmi les 22 patients traits, deux ont prsent une survie long terme et neuf ont stabilis leur maladie. La suite ? Confirmer ces rsultats par un essai comparatif de phase II multicentrique (L) avant lutilisation de cette thrapie plus grande chelle. T. G.

louis Buscail : unit 1037 inserm - universit toulouse iiipaul sabatier et cic 1436 Biothrapie, toulouse

l. Buscail et al. molecular therapy, 14 janvier 2015 (en ligne) doi: 10.1038/mt.2015.1

LEssai de phase II multicentriqueRalis sur 100 300 volontaires malades, dans plusieurs centres, avec pour objectif de dterminer la dose minimale efficace de produit et dventuels effets inattendus

Positif ! Cest le constat dune tude mene par Jos Hureaux * et ses collaborateurs, auprs de 6 mdecins, 6 infirmires et 6 aides-soignants du service de Ranimation pdiatrique du CHU dAngers. Ces derniers ont suivi durant trois mois une formation par la simulation qui reproduisait laccueil des parents dun enfant hospitalis. Elle incluait : des apports thoriques, une sance fidle la ralit et un dbriefing. Un an aprs, tous les participants ont modifi leurs pratiques professionnelles, en favorisant

notamment des entretiens en binme mdecin-infirmire. Les 18 candidats affirment aussi que ces changements sont attribuables pour moiti la formation suivie, lautre partie rsultant de lectures ou changes interprofessionnels. Limpact positif de la simulation devrait donc faciliter son intgration dans les cursus dapprentissage des soignants en ranimation, qui disposent de peu de formations la communication avec les familles. J. F.

Jos hureaux : unit 1066 inserm universit dangers, micro- et nanomdecines biomimtiques

J. hureaux et al. archives de pdiatrie, 5 octobre 2014 (en ligne) doi : 10.1016/j.arcped.2014.08.030

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la une Dcouvertes ttes chercheuses regarDs sur le monDe cliniquement vtre Grand anGle mDecine gnrale entreprenDre opinions stratgies Bloc-notes

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vaccinsPourquoi

font-ils peur ?Les Franais boudent les vaccins. Peur de la piqre ? Cest plutt leur composition et leurs effets secondaires prsums qui inquitent. Alors quil y a dix ans la vaccination faisait presque lunanimit, prs de 40 % de la population sen est dtourne ces dernires annes. lheure de mettre ses vaccins jour, lors de la semaine de la vaccination, du 20 au 25 avril 2015, Science&Sant se penche sur les modes daction,

les bienfaits et les risques de ces mdicaments pas comme les autres, qui sauvent chaque anne deux trois millions de vie dans le monde.

Grand anGle

Pas de doute, la cote des vaccins est en baisse. Alors quen 2005, 90% des Franais en avaient une opinion favorable, ils ntaient plus que 61,5% en2010 selon deux enqutes comparables de lInstitut national de prvention et dducation pour la sant (Inpes). Aujourdhui, la confiance semble regagner un peu de terrain mais sans atteindre la quasiunanimit du dbut des annes2000. Do vient ce dficit? Certaines personnes critiquent leffica cit et les risques lis la vaccination mais beaucoup dnoncent aussi un srieux manque dinformation. Ainsi, une autre enqute de lInpes de 2004 rvle que 40% des personnes interroges confient ne pas savoir comment agit un vaccin. Une ignorance qui fait le lit de la mfiance. Et une raison dexpliquer les principes daction de la vaccination qui repose sur la notion dimmuni sation. Quand une per-sonne atteinte par un agent infectieux gurit, elle devient immunise, cest--dire quelle est dornavant protge dune nouvelle infection par ce pathogne, explique Camille Locht*, microbiologiste et directeur de recherche Inserm au Centre dinfection et immunit de Lille. Elle ne dveloppera plus la maladie, ou alors sous une forme trs attnue. Cest cet effet protecteur que la vaccination essaie de reproduire immuniser le sujet vacciner mais sans le rendre malade. Le vaccin doit donc leurrer le systme immunitaire pour lui donner limpression de faire face une infection, continue le chercheur. Pour cela il doit contenir des lments du microbe reconnus par le systme immunitaire: les antignes microbiens. Ce dernier se mobilise alors pour liminer ces agents extrieurs. Cest dabord le systm