SECRETION ENDOCRINE DU PANCREAS ET SA

REGULATION / IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE ET EN

THERAPEUTIQUE

Journées DES

Lille avril 2013

PLAN I. Introduction

II. Physiologie sécrétion endocrine

A Insuline

1. Sécrétion

2. Régulation

3. Effets

B glucagon

1. Sécrétion

2. Effets

C somatostatine

III. Application thérapeutique

INTRODUCTION

• Dualité du pancréas :

- pancréas exocrine : 80 %

cellules acineuses → enzymes digestives

- pancréas endocrine : 20 %

îlots de Langherans → hormones

Ilots de Langherans

• Cellules α : → 30 % des cellules (périphérie des îlots) → glucagon

• Cellules β : → 60 % des cellules (centre des îlots) → insuline et amyline

• Cellules δ : → 10 % des cellules (périphérie des îlots) → somatostatine

• Cellules F ou PP: → périphérie des ilots → polypeptide pancréatique

PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE

A . INSULINE

Synthèse et sécrétion d’insuline

• Synthèse dans le réticulum endoplasmique → pro-insuline

• Appareil de Golgi : - formation de granules - protéolyse de la pro-insuline en insuline et peptide C

• Exocytose des granules

Régulation de la sécrétion d’insuline

1 – Substrats

Glucose : principal agent régulateur

Mécanisme d’action :

- entrée du glucose via le transporteur Glut 2 - phosphorylation en G 6 P - ATP intracellulaire - inhibition canaux K ATP dépendants - dépolarisation entrainant ouverture canaux Ca2+ - Ca entraine exocytose des grains contenant l’insuline

· Effets

- augmentation rapide de la sécrétion : libération d’insuline préformée

- puis réponse prolongée : synthèse d’insuline

2 - Régulation nerveuse

• Sympathique

- innervation via nerfsplanchnique

- médiateurs : Noradrenaline

- stimulation sympathique↓ sécrétion insuline

• Parasympathique

- innervation via nerf vague

- médiateurs : Ach

- stimulation↑ sécrétion insuline

Double innervation des cellules β

3 – Régulation hormonale

INSULINE

GLUCAGON

Hormones gastro-intestinales

GIP

Hormones Hypophysaires

GH, ACTH, TSH

Somatostatine

Acteurs de la régulation

Mise en jeu de la régulation

Pendant le repas :

activité paraΣ prédominante avecsensation de faim intégrée au niveau central qui accentue la libération précoce d’insuline

Activation cellules endocrines épithélium intestinal pdt l’absorption :→ synthèse GIP → insuline ↑

Augmentation glycémie :→ sécrétion insuline

1

1

2

2 3

3

INSULINE

GlycogénolyseNéoglucogénèse

GlycolyseGlycogénogénèse

Lipogénèse : ↑ TG

CétogénèseLypolyse

Protéosynthèse

GLUCIDES LIPIDES PROTEINES

EFFETS DE L’INSULINE

Protéolyse

HORMONE HYPOGLYCEMIANTE ANABOLIQUE DE MISE EN RESERVE

PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE

B . GLUCAGON

Généralités

• Sécrété par les îlots alpha• Sécrété sous forme de pré-proglucagon (12kDa) qui

donnera le pro glucagon puis le glucagon (3,5KDa) • Demi-vie brève, 3 minutes• Métabolisme hépatocytaire principalement.

SynthèseCellule Alpha

Pré-proglucagon

Proglucagon

GLUCAGON GLP2

Trypsines

Cellules endocrines intestinales

Pré-proglucagon

Proglucagon

GLP1 GLP2

REGULATION DE LA SECRETION

• Action contre régulatrice sur l’insuline

• Sécrétion de glucagon augmente en réponse à l’hypoglycémie induite par l’insuline

• Coordination entre production de glucagon et d’insuline par feedback pour maintenir la glycémie dans une gamme physiologique étroite

Sécrétion: effet direct du glucose

• Diminution d’incorporation du glucose par le transporteur SLC2A1

• Activation des canaux K+, secondaire à la diminution d’ATP intra cellulaire

• Augmentation calcium intra-cellulaire

• Exocytose granules de glucagon

Faible concentration glucose

HypoglycémieAcides aminésAgonistes Béta-adrénergiquesHormones gastro intestinales (GIP, VIP,CCK)

HyperglycémieGlucagonIncrétinesSomatostatineInsulineAcides gras et corps cétoniques

GLUCAGON

Prévenir l’hypoglycémie Prévenir l’hyperglycémie

AGENTS DE LA REGULATION

GLUCAGON

GlycogénolyseGluconéogénèse

GlycolyseGlycogénogénèse

HYPERGLYCEMIANT

TG

CétogénèseLypolyse

Protéolyse

ANTILIPOGENIQUECETOGENIQUE

PROTEOLYTIQUE

GLUCIDES LIPIDES PROTEINES

EFFETS DU GLUCAGON

GH: Fortes doses de glucagon entrainent une élévation de la GH

INSULINE: stimulation de la sécrétion d’insuline

CŒUR: Effet inotrope+ et Chronotrope+

TRACTUS DIGESTIF: Effet spasmolytique

REIN: Elévation de la natriurèse

Autres effets du Glucagon

PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE

C . SOMATOSTATINE

• Sécrétion:– centrale par hypothalamus – périphérique par cellules D pancréatiques ++,

gastriques et duodénales• 2 isoformes : 14 AA +++ / 28 AA• Demi-vie courte = 5 minutes• Actions multiples via récepteurs de distribution

tissulaire étendue:– Digestive– Endocrinienne– Neurologique

Généralités

Synthèse somatostatineHYPOTHALAMUS, cellules D digestives

Pré-pro-somatostatine (gène commun à tous les mammifères)

Prosomatostatine (92 AA)

Somatostatine 14 AATube digestif +++

Somatostatine 28 AASNC +++

SOMATOSTATINE

Hyperglycémie

Hormones gastro-intestinales

(cholecystokinine, gastrine, sécrétine)

Hormones gastro-intestinales

(cholecystokinine, gastrine, sécrétine)

Acétylcholine, GABA,

dopamine

Acétylcholine, GABA,

dopamine

Régulation de la somatostatine

Acides aminés (arginine,

isoleucine)

Acides gras libres

Concentration sérique de somatostatine double en période post-prandiale

Concentration sérique de somatostatine double en période post-prandiale

Effets endocriniens de la somatostatine1 – Rôle dans l’homéostasie glucidique +++: RÔLE PARACRINE au

niveau des cellules A et B pancréatiques, selon les valeurs glycémiques

INHIBITION DE L’INSULINE- inhibition de la synthèse et

de la sécrétion d’insuline- diminution de l’expression

des gènes de l’insuline

INHIBITION DU GLUCAGON- diminution de l’expression

des gènes du glucagon

Cellule α Cellule α

GLUCAGON

ENVIRONNEMENT GLYCÉMIQUE ORIENTE VERS

GLYCÉMIE

AUTRES EFFETS ENDOCRINIENS

2 – Effet sur l’axe thyréotrope et somatotrope: inhibition TSH et GH au niveau hypothalamo-hypophysaire

3 – Régulation hydro-électrolytique: interaction avec système rénine-angiotensine-aldostérone

EFFETS DIGESTIFS1 – Action inhibitrice sur la sécrétion des hormones peptidiques intestinales (VIP, la gastrine, la cholécystokinine, le GIP et la sécrétine)2 – Diminution des sécrétions exocrines (sucs digestifs) de l’intestin et du pancréas3 – Diminution de l’activité motrice du tube digestif et de l’irrigation splanchnique

MISE AU REPOS DU TUBE DIGESTIF

Lembcke B, Digestion 1987: analogue de la somatostatine chez 9 patients sains, en double aveugle et cross-over, versus placebo: - augmentation du temps de transit (mouth-to-caecum) par 3- augmentation de la stéatorrhée (19,2 g/j)- réduction significative du taux sanguin d’amylase, trypsine, lipase, CCK

APPLICATIONSTHERAPEUTIQUES

A -GLUCAGON

• Traitement des hypoglycémies (surdosage insuline)

• Diminution mobilité intestinale dans les explorations digestiveseffet spasmolytique

• Utilisation en cas de choc cardiogénique: effet chronotrope + et inotrope+

Choc cardiogéniqueEn cas d’intoxication aux béta

Bloquant (2 ème intention)

Action du glucagon sur un récepteur distinct

des béta bloquant.

Mode d’action :

- activation de la protéine G, inhibée par les

β -, en court-circuitant les R β adrénergiques :

↑ AMPc intracellulaire → inhibition sortieCa

- Augmentation inotropisme

ATROPINEATROPINE DOBUTAMINEISUPREL

DOBUTAMINEISUPREL

GLUCAGON2-5mg puis 5-

10mg/h

GLUCAGON2-5mg puis 5-

10mg/h

Stratégie thérapeutique:

B - Dumping syndrome et somatostatine

Accélération vidange gastrique :Irruption brutale des solides

et liquides dans jéjunum

Distension intestinale : traction sur les mésos

Appel d’eau intraluminal

Sécrétion hormones VD ( neurotensineVIP, GIP, glucagon)

Symptômes gastro-intestinaux

Hypovolémie :Signes vasomoteurs

DUMPING SYNDROMEPRECOCE

Pic glycémique

Sécrétion insuline

réactionnelle

Hypoglycémie

Somatostatine

DUMPING SYNDROMETARDIF

1 – Dumping syndrome post-gastrectomie:

10 patients avec dumping syndrome sévère, post-gastrectomie, traités par analogue de la somatostatine (double aveugle, versus placebo, cross-over)

Octréotide 100 microgrammes ou placebo

30 minutes avant le repas (750 kcal)

RICHARD J.GEER,

THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME,

Annals of Surgery 1990

Score de dumping symptômes:- Placebo 8,5 (+/- 0,5)- Octreotide 1,7 (+/- 0,5)- P < 0,001

RICHARD J.GEER,

THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME,

Annals of surgery 1990

Efficacité sur symptômes vasomoteurs (Fc, TA)

(Dumping syndrome précoce)

Efficacité sur l’hypoglycémie post-prandiale

(Dumping syndrome tardif)

Réduction significative du taux de neurotensine

(rôle dans le dumping syndrome?)

OCTRÉOTIDE VERSUS PLACEBO

2 – Traitement préventif des fistules pancréatiques:

Sur 8 études contrôlées dans le cadre de la chirurgie pancréatique:- 4 études montrent une diminution du risque de complications globales- 3 études montrent une diminution du taux de fistules pancréatiques

La prévention par analogues de la somatostatine semble légitime après exérèse pancréatique

Sales JP, Les somatostatines dans la prevention des fistules pancreatiques, Ann Chir 2000

3 – Traitement des fistules digestives:

Sales JP, Les somatostatines dans le traitement des fistules digestivesAnn Chir 2000

- Hétérogénéité des études +++- Analogues de la somatostatine permettent une réduction du débit de la

fistule- Peu de différence significative dans le taux de fermeture des fistules- Proposition des auteurs: traitement d’épreuve pendant 72h, à

poursuivre si réduction du débit fistuleux > 30%

CONCLUSION

• Coordination étroite entre les différentes hormones pancréatiques pour maintenir l’homéostasie glucidique

• Analogue de la somatostatine : multiples possibilités thérapeutiques via récepteur spécifique de distribution tissulaire étendue