s;eilmrs computerized analysis multi-modality breast

Japanese Society of Radiological Technology(JSRT)

NII-Electronic Library Service

JapaneseSociety of Radiological Technology{JSRT)

S;EilMrs

Computerized Analysis of Multi-Modality Breast Images for

Diagnosis, Risk Assessment, Prognosis, and Response to Therapy

Maryellen L. Giger, Ph,D.

Department ofRadiology and Committee on Medical Physics

The University of Chicago

Chicago, Illinois, USA

Abstraet

The role of medical image analysis in the management of the breast cancer patient is increasing, with

methods being developed and evaluated fbr use in computer-aided diagnosis (CADx), as well as fbr

prognostic markers, for predictive markers, and in the assessment of cancer risk. Depending on the task,

such "image-based

biomarkers" may include morphological, textural, and kinetic characteristics. This lecture

reviews the Giger lab's developments of various quantitative image analysis methods in multi-modality

breast imaging (mammography, ultraseund, and MRI), including advances in CADx and prognostic markers

as well as in data reduction techniques, use of unlabeled data, and intelligent interfaces. The interpretation

and understanding ofthese characteristics oftumors is expected to uttimately improve the management of the

cancer pat]ent.

CADx: Computer-Aided Diagnosis

Beneficial interpretation of a breast imaging examination depends on the quality of the medical images as

well as the ability ofthe radiologists who interpret those images. We have developed various CADx methods

in breast imaging (mammographM ultrasound, and MRI), which are fbcused on the characterization of lesions

and the estimation of the probability of malignancy for use in the diagnostic workup of suspect lesions, in

order to aid radiologists in their interpretation decision-making process,

CADx systems in diagnostic workup usually involve having the computer delineate the margin of the Iesion

from the surrounding parenchyma, extract characteristics (features) ofthe lesions, merge these computer-

extracted features into an estimate of the probability of malignancy, and as an option, retrieve automatically

similar lesions from an online reference library (atlas). The aim ofCADx in diagnostic workup is to increase

classification sensitivity and specificity as well as to reduce intra- and inter-observer variability CRe£ 1-8).

Our breast CADx workstation yields image-based diagnostic markers that characterize lesions in the task of

estimating the probability of rrialignancM as shown in Figure 1. The system is fu11y automated apart from the

initial indication ofthe location of a potential abnorrnality by the user. [Note that the system is fbr CADx and

not CADe,] Our pretotype CADx workstations jnclude automatic, real-time processing and analysis of fu11-

field digital mammograms (FFDMs), ultrasound brcast images, and MR images (DCE and T2) of the breast.

Our analysis algorithms include automatic lesion segmentation, automatic extraction of morphological,

textural, and kinetic lesion features, and automatic e]assification into an estimate of the probability of

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malignancy, The computer output is presented to the radiologist in several fbrms: numerical, representative

histograrns, a:idlor retrieval ofimages ofknown pathology that are similar to the case in question (Ref 9-46).

In addition, the estimate of probability of malignancy can be output in terms of a specific prevalence of

cancer, such as the prevalence of cancer observed at ones radiology practice or that based on ones `Cinternal

prevalence" (Re£ 45).

Figure 1 Screen output from our multimodality CADx workstation showing results fbr ultrasound in the

task of breast cancer diagnosis. The computer output is presented to the radio]ogist in different fbrrnats:

nurnerical, representative histograms, andlor retrieval of images of known pathology that are similar to the

case ln questlon.

In addition, the perfbrmance of CADx systems may be affected by variations due to differences in irnage

acquisition systems, patient differences, CADx system-based variability, and user- induced variability.

Thus, in the development of CADx fbr mammography, breast ultrasound, and breast MRI, it is important to

examine the robustness of the algorithms and methods in order to successfu11y translate to the clinical arena,

[fable 1 sunmiaries the various robustness studies that we have conducted fbr breast CADx.

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-11-




The ultimate use of CADx is by radiologists within the clinical workup of suspect les{ons, and thus,

understanding how radiologists perfbrm without and with use of the CADx output is important to evaluate,

Therefbre, we have also conducted various observer studies using our intelligent CADx workstation for

mammography CADx (Ref, 17), ultrasound CADx (Ref 25), combined mammography and ultrasound

CADx (Refs. 43, 44), and MRi (Refl 39). These reader studies have shown improvement in radiologists7

perfbrmance levels when the computer diagnostic aid was used.

In addition, we investigated the CADx output variability and {ts relationship to repeatability (Refi 56),

Evaluation of classifier repeatability, in addition to overall perfbrmance level as determined by ROC analysis,

is also important for translation ofcomputer-aided diagnosis to clinical decision making.

Due to the 1arge number ofmathematical descriptors that can be use to characterize Iesion across modalities

(i.e., features), we are investigating data reduction methods (Ref 55), Data reduction techniques, which yield

inforrnation on the data structure of the feature space, can potentially serve as a complementary approach to

feature selection, In our study, we applied PCA (principal component analysis) as well as recently developed

nonlinear dimension reduction techniques to computer-extracted ]esion features across databases from

mammography, ultrasound, and MRI (Refl S5), Our preliminary results showed the potential fbr these DR

methods to match or exceed classification perfbrrnance ofcurrent breast CADx algorithms,

The development of successfu] CADx methods depends on the collection of large databases. While

estal)lishing a well-documented database requires carefu1 collection, review, armotation, and time, unlabeled

image data may be readily obtained. Thus, we have devised a dual-stage CADx method in which both

labeled and unlabeled image data are used to improve the overall perfbrmance of CADx (Ref 57), In ourmethod, both labeled and unlabeled data are utilized in the data reduction component whjle only the 1al)eled

data are used in the classification training cornponent, Our initial results showed that CADx methods trained

with labeled data but with lower than average perfbrmance showed the most increase in performance when

unlabeled data were included in the first stage, suggesting a regularization effect from the use of unlabeled

data,

While most of our quantitative image analysis methods are developed for specific imaging modalities, we

have investigated methods of for prcsenting and!or merging lesion characteristics from multi-modality

images (Refs. 42, 43, 46).

Computerized Breast Cancer Risk Assessment

Several studies have used either qualitative (B{-RADS) or quantitative estirnates of breast density in the

study of its association with breast cancer risl<. Results have showed that women with dense breasts have

an increased risk of developing ofbreast cancer relative to those women with fatty breasts. In addition to

mammographic breast density, the relationship between mammographic parenchymal patterns and the risk of

developing breast cancer js being studied.

Since the human visual system has difficulty in the discrimination ofhigher-order statistics information, such

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as coarseness in the image texture, computerized texture analysis becomes an important method with which

to extract clinically meaningfu1 infbrmation from mammographic images,

We have analyzed the density and parenchymal patterns from mammograms and have fbund that women at

high risk fbr breast cancer tend to have dense breasts and that their breast parenchyrna on marmnography

is coarse and low in contrast (Ref 47-52). We have already developed and evaluated our analyses on 1arge

clinical datasets of both screen-film mammograms and fu11-field digjtal mammograms. In addition, our

evaluations have been perfbrmed on mammograms from women at high risk fbT breast cancer (both BRCA1 ,

BRCA2 and unilateral cancer patients) and those at low risk (obtained from screening programs). Also,

with a longitudinal dataset, we have demonstrated that our parenchymal texture analysis method perforrns

similar to percent dense in predicting breast risk. Most recently, we have identified associations between our

image-based phenotypes (density and parenchymal texture) and SNPs fbr the UGT2B gene clusters in order

to examine the genetic contribution of UGT2B genes fbr inter-individual variation in breast density and

mammographic parenchymal patterns (Ref 54),

Beyond FFDM, we have analyzed breast parenchyma on MRI images, by extracting the characteristic

kinetic curves within the dense regions. We fbund that women with dense breasts had more parenchymal

enhancement at their peak time point than those women with fatty breasts, and thus breast parenchymal

enhancement may be associated with breast density and may be potentially another characteristic fbr

assessing breast cancer risk (Ref 53).

Quantitatiye Breast ImageAnalysis Workstation for Prognosis and Response to Therapy

Our research in breast CADx has yielded various single and combined characteristics (i.e,, features) of

breast lesions, thus allowing fbr use of these computer analyses beyond diagnosis - j.e,, fbr prognosis

and assessing response to therapy. The quantitative analysis includes lesion segmentation - in 2D or 3D,

depending on the modality} which yields the size and extent ofthe lesion, which subsequently can be used in

monitoring the response to therapy. The extractions oflesion characteristics (such as textural, morphological,

andlor kinetic features) describe the lesion, and the combinations of these characteristics can be used in

several classification tasks using artificial intelligence, These classification tasks go beyond the distinction

between malignant and benign lesions (diagnosis) and include the (1) the distinction of ductal carcinoma

in situ lesions from invasive ductal carcinoma lesions (diagnosis, malignancy grades), (2) the distinction of

malignant lesions with lymph nodes positive fbr metastasis from those that have remained metastasis-free

(progtiosis) (Ref 37), and (3) the descriptjon oflesions according to their biomarkers and the change between

exam dates (response to therapy). These surrogate prognostic and predictive markers can be used to train our

Quantitative Breast Image Analysis Workstation to better characterize the lesions, which subsequently lead to

image-based phenotypes as prognostic and predictive markers.

The workstation in Figure 2 is a prototype workstatien fbr processing, analyzing, and visualizing contrast-

enhanced MR images of the breast. It was designed mainly fbr displaying beth original and subtracted

imageslcurves with a graphicat user interface (GUI), fbr demonstrating our algorithms in the analysis of

breast MR images, and fbr providing an eencient way fbr manipulating various types of data files and image

-13-




databases. Our breast MR.I analysis method includes both DEC-MRI and T2 images. In the example in

Figure 2, after the lesion is segmented, the computer then perfbrms kinetic curve identification and feature

extraction. The computer-identified "most

enhaneing" curve and the curve obtained by averaging over the

entire lesion is displayed in the lower left part of the screen, The color-labeled lesions showing the most

enhancing regions are displayed. A histogram of the Bayesiam neural network estimated robahility of (in thiscase, probability of invasion) based on the selected features and an independent training database is also

displayed, Histograms of individual features can also be displayed. The cornputer-estimated probability of

"poor prognosis" for the current case is 1al)eled on the histogram plot with a triangular marker, and is based

on the presence or absence ofa pesitive (for cancer) 1ymph node.

Figure 2 Prognostic workstation for breast MRI (Ref 37)

Summary

Our interactive workstation for quantitative analysis of breast images has the potential to provide radiologists

with valuable additional information on which to base a diagnosis andlor assess a patient treatment plan. We

believe that ultimately the workstation can be integrated into routine clinical interpretation workflow.

Acknow]edgments

This work is supported in parts by NIH R33 113800, P50 CA125183, and P30 CA14599, DOE grant DE-

FGe2-08ER6478, NIH SIO RR021039, and DOD grant W81XWH-10-1-0216. M,L,G, is a stockholder in

R2 TechnologyfHologic and receives royalties from Hologic, GE Medical Systems, )vfi]DIAN Technologies,

Riverain Medical, Mitsubishi and Toshiba. It is the University of Chicago Confiict of Interest Policy that

investigators disclose publicly actual or potential significant financial interest that would reasonably appear

to be directly and significantly affected by the research activities.

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NII-Electronic



Japanese 　Sooiety 　of 　Radiologioal 　Teohnology （JSRT ｝

【和訳】

診断，リスク評価，予後予測，および治療効果判定のための

　　　　　　マルチモダリティ乳腺画像のコンピュータ解析

Marye ］len　L ．　Giger，　Ph ・D ・

シカゴ大学放射線科医用物理学委員，イリノイ州，米国

訳：白石順二（熊本大学大学院生命科学研究部）

要約

乳がん患者の管理における医用画像解析に必要とされる役割は，コンピュータ支援診断（computer

−aided 　diagnosis： CADx ）を

利用するために開発，または評価されっっある方法や，予後に対するマーカー，予知するためのマ

ーカー，そして，がんに対

するリスクの評価など，増加しっっあります．ここで．“両像に基づいた生休マ

ーカー”

といったものには，対象となる作業に依

存して，形態的，組織的，または動的特性が含まれます．この講演では，Giger研究室で開発されたマルチモダリティ乳腺画像（マ

ンモグラフィ，超音波，そして MRI ）における様々な定量的画像解析法，それらにも含まれる CAD 　x の進歩，予後を示すマーカー，

そして，データ縮小技術，ラベル化されていないデー

タの利用，インテリジェント・インター

フェー

スについて解説します．腫瘍

のこれらの特性の理解と解釈は，最終的にはがん患者の管理を改善することが期待されています．

コンピュー

タ支援診断（CAD 　 x ）

乳腺両像検査の読影から得られる利益は，医用画像の品質と，それらの画像を読影する放射線科医の能力に依存します．私

達は，放射線科医の意思判断決定となる読影診断を支援することを目的として，乳腺画像（マンモグラフィ，超音波，そして

MRI）に関して，様々な CAD 　x の方法を開発してきました．そして，それらは病変の特性や疑わしい病変の精密検査（diagn。stic

workup ）の段階で用いられる悪性度の推定に焦点を当ててきました．

一般に，精密検査における CAD 　x システムは，周辺の実質と病変部との間に，ある

一定の余裕をもった境界線をコンピュ

ータが

描出する，その病変部の特性（特徴）が抽出される，コンピュー

タによって抽出された特徴量の融合から悪性度の確率が推定

される，といった機能を狩ち，そして，任意の機能として，オンラインでっながったライブラリ（アトラス）から似たような病変の画

像を自動的に検索します．精密検査における CAD 　x システムの FI的は，鑑別診断の感度と特異度を増加させることであり，また，

観察著間，または観察者内の変動を減少させることにあります（文献 1−8），

Figure　1 に示すように，私達の乳腺 CAD 　x ワークステ

ーションは，悪性度の確率を推定する作業において，病変を特性付けるよ

うな，画像に基づいた診断マーカーを出力します．このシステムでは，ユ

ーザーによって悪性の疑いのある病変の位置が初期設

定された後の作業が完全に自動化されています．［注：このシステムは CAD 　x （鑑別）であって，　CADc （検出）ではありません］

私達のプロトタイプ CADx ワークステ

ーションには，フルフィ

ー一ルド型ディジタルマンモグラム（FFDM 　s ），超音波乳腺両像，そ

して乳腺の MR 画像（DCE とT2＞の画像解析を，自動的かっリアルタイムで処理する機能が含まれています．私達の解析アル

ゴリズムには，自動の病変領域セグメンテー

ション（分割），自動の形態的，組成的，動的な病変の特徴量抽出，そして，悪

性度の確率の推定を行う自動の良悪性鑑別が含まれています．コンピュータの出力はいくつかの形態で放射線科医に提示され

ます：数字による提示，ヒストグラムの表示，そして fまたは病理結果が既知で，しかも悶題となっている症例に良く似ている画

像を検索し，表示します（文 tu　9−46）．さらに，悪性度の確率の推定は，特別ながんの有病率（例えば放射線検査直後に見

っかるがんの有病率や，個々の“内部の有病率（1rltemal　prevalence ）

”に基づく有病率など）という意味で出力されることも可

能となっています（訳者注：ここでの‘‘内部の有病率

”という言葉は，参考文献 45 でも使用されておらず，詳細は不明ですが，

文献に示されたデー

タから，CAD を開発する際の個々の施設のデータベースにおける有病痢，または医師が自分の勤めている

15 一

N 工工一Eleotronio 　Library 　




施設の特色に応じて自己の中に持つ有病率を示しているのではないかと推測します）．〈 Figurc　l ：省略〉

さらに，C 八Dx の性能は，画像収集システムの違いや，患者間の個人差，　 CADx システムに起因する変動要因，そしてユ・一一

ザー誘発の変化による変動によって影響を受けます．それゆえ，マンモグラフィ，乳腺超音波検査，そして乳腺 MRI のための

CAD 　x の開発においては，臨床の舞台への移行を成功させるために，アルゴリズムや方法の堅固性を調査することが重要です．

Table　1は，私達がこれまでに乳腺の CAD 　x に関して行った堅固性の高い様々な研究を要約したものです．〈 Table 　1 ：省略〉

CAD 　x の最終的な使用目的は，疑いのある病変部に対する臨床診断において，放射線科医によって使用されることですので，

CAD 　x の出力のある場合とない場合で放射線科医の性能がどのようになるかを理解することが評価のために重要です．それゆえ，

私達はまた，自分たち達で開発したマンモグラフィのための CADx （文献 17），超音波の CADx （文献 25），マンモグラフィと

超音波を組み合わせた CAD 　x （文献 43 ，44），　 MRI （文献 39）のインテリジェントCAD 　x ワー

クステー

ションを用いた数々の観

察者実験を実施してきました．そして，これらの観察者実験は，放射線科医の診断能力のレベルがコンピュー

タの支援診断によ

り向上したことを示してきました，

さらに，私達は CAD 　x の出力の変動とそれの再現性との関係について研究しました（文献 56）．　 ROC 解析で決定された全体と

しての性能レベルの評価に加えて行った，良悪性鑑別システムの再現性の評価もまた，コンピュータ支援診断を臨床の意思判

断決定の場に移行するために重要なことでした，

モダリティごとに病変部を特性付ける数学的な記述子（例えば，特徴量）が膨大な数になるため，私達はデータ縮小方法につ

いて研究しています（文献 55）．特徴量空間におけるデータ構造に開する情報をもたらすデー

タ縮小法は，特徴量選択の補足

的なアプローチとして役立つ可能性があり．kす．この研究では，私たちはマンモグラフィ，超音波，そして MR ［からのデ

ータベー

ス聞を横断する形でコンピュータで抽出された病変部の特徴量に対して，主成分分析（principal　component 　analysis ： PCA ）と

最近開発した非線形な次元縮小技術を適用しました．私達が求めた予備研究の結果は，これらのデー

タ縮小法は，良悪性鑑

別の性能において，現在の乳腺 CAD アルゴリズムで得られた結果と同等もしくはそれを E回る可能性があることを示しています．

成功する CAD 　x 法の開発は大量のデー

タベースの収集に依存します．非常に良く記述されたデータベースの構築には，慎重な

収集，画像調査，注釈付け，それと時問が必要ですが，ラベル無しの（訳者注：情報の整理されていない）画像データであれば，

用意に入手することができます．そこで，私達は CADx のオーバーオー

ルの性能を向上させるためにラベル化された（整理された）

ものとラベル無しの画像データベースの両方を 2段階で用いる CADx の方法を考案しました（文献 57）．この方法では，ラベル

付けされたデータだけが良悪性鑑別のトレーニングの第 2 段階で使用されますが，ラベル付けされたものとラベル無しの両方の

データがデ

ータ縮小の第 1段階で用いられます．私達の初期の結果では，ラベル付きの画像デー

タでトレーニングされた CAD

x の性能は平均のパフォー

マンスを F回るものの，第 1 段階にラベル無しの画像データを含めた場合に最大の増加を示すことが

示され，これはラベル無しのデータ使用による規則化効果ではないかと考えています，

私達の定量的な画像解析法のほとんどは個々の画像モダリティに特化して開発されているので，マルチモダリティの画像から得ら

れた病変部の特性を表示，そして〆または融合する方法について研究を進めています（文献42，43，46），

コンピュータによる乳がんのリスク評価

いくつかの研究では，定性的（B卜 RADS ），または定量的に推定した乳腺密度を乳がんのリスクに関連付けた研究の申で用いて

います．それらの結果は，密度の高い乳腺の女性は，脂肪質な乳腺の女性に比べると乳がんとなるリスクが高いことを示してい

ます．マンモグラフィ上の乳腺密度に関する研究に加えて，マンモグラフィ上の乳房実質のパター

ンと乳がんとなるリスクの関係

が研究されつつあります．人の視覚システムは，画像組成におけるテクスチャの粗さといった高次の統計的情報の識別が困難で

すので，マンモグラフィから臨床的に意味のある情報を抽出するためのコンピュー

タによる組織解析が重要な方法となります．

16 一





私達はマンモグラフィにおける密度と実質部のパター

ンを解析し，乳がんに対して高リスクの女性は高密度な乳腺をもち，その実

質部のマンモグラフィにおけるパターンはテクスチャが粗く，低コントラストであることを見つけました（文献 47−52）．この解析につ

いて，すでに私達は増感紙一

フィルム系とフルフィー

ルド型ディジタルマンモグラ7 イの両方の大規模な臨床デー

タベースで開発

し，評価しました．さらに，この評価は乳がんに対して高リスクな女性（BRCA1 ，　 BRCA2，片側が乳がんの患者）とそれらが低

リスクな女性（健診で得られたもの）からのマンモグラフィでも行っています．また，長期的なデータセットによって，この実質部

の組織解析の方法が乳がんのリスクを予知する密度割合と同様な働きを示すことが証明されました．最近では，乳腺密度とマン

モグラフィ上の実質部のパター

ンにおける個体内変動に対する UGT2B 遺伝子の遺伝学的な寄与を調べるために，私達の画像

に基づく表現型（密度と実質部の組織）とUGT2B の遺伝子群の SNP （一

塩基多型）の間の関連性を示しました（文献 54＞．

フルフィー

ルド型ディジタルマンモグラフィだけではなく，私逑は MR 画像 Eでの乳房実質部を，高密度な領域内における動的

特性曲線を抽出することで，解析しています．そして，私達は乳腺が高密度な女性は脂肪性の乳房の女性に比べて，

ピーク時

における実質部の強調度が強いことを見っけました．それゆえ，実質部の強調度は乳腺密度に関連性があり，乳がんのリスクの

評価が可能な，また別の特性になる可能性があります（文献 53）．

治療効果判定と予後予測のための定量的乳腺画像解析ワークステーション

乳腺 CAD 　x における私達の研究は様々な個別のもしくは組み合わせの特性（特徴量）を産み出してきました，そして，これらの

コンピュ’一タ解析は診断を超えた領域（例えば，予後予測や治療効果判定）においても利用されるようになりました．画像モダリ

ティに応じて 2次元または 3次元で行われ，病変部のサイズや範囲を与える領域セグメンテー

ションをはじめとする定量的解析は，

そのままで治療効果判定のための経過観察に利用することが可能です．病変部の特性（形態的，組織的，そして動的な特徴量〉

の抽出は，病変部を記述し，これらの特徴量の組み合わせが人工知能を用いたいくっかの鑑別作業に用いられることが可能です．

これらの鑑別作業は良性と悪性の病変を区別する（診断）だけではなく，以下のようなものを含みます；（1）非浸潤性乳管が

ん（DCIS ）の病変を浸潤性乳がん（IDC）の病変と区別する（診断、悪性度の判定），（2）リンパ節への転移の認められる悪

性の病変と転移のない悪性の病変とを識別する（予後予測），そして，（3）治療ごとの聞の病変部の変化に対応した病変部の

生体マー

カー

を記述する（治療効果判定）．これらの代用の予後および予知のためのマーカー

は，病変のより良い特徴づけの

ために，私達の定量的乳腺画像解析ワークステーションを学習させるために利用することが出来ますし，予後および予知のため

のマー

カーとなる，画像に基づいた表現型として発展するでしょう．

Figur・e　2 に示すワー

クステー

ションは，乳腺の造影 MR 画像を処理，解析，そして表示するプロトタイプのワー

クステー

ションです．

このワークステーションはオリジナルと差分処理画像／曲線を GUI によって表示すること，乳腺 MR 画像の解析におけるアルゴリ

ズムを証明すること，そして，様々なタイプのデータファイルや画像データベー

スを効果的な手段で表示すること，を主な目的と

してデザインされています．この乳腺 MRI 解析法では，　 DEC −MR 〔とT2 画像の両方を取り扱っています．　 Fig．2 に示す例では，

病変部がセグメンテーションされた後で，コンピュータが動的曲線の表示と特徴量抽出を行っています．コンピュータが示す

“もっ

とも強調された箇所”

の曲線とすべての病変部の領域の平均から得られた曲線が画面の左下の部分に表示されています．選択

された特微量と独立したデータベースで学習された Bayesianニューラルネットワークによって推定された（この症例の場合は）浸

潤の確率のヒストグラムもまた，表示されています．個々の特徴量のヒストグラムもまた表示されています．この症例に対してコン

ピュータが推定した

“予後不良

”の確率は，ヒストグラムのプロットの上方に逆三角形のマ

ーカーで示されていて，この値は陽性（ま

たはがんの）リンパ節の有無に基づいています．〈 Figure　2 ：省略〉

集約

私達の乳腺画像の定量的解析のための対話型ワー

クステー

ションは，診断の基礎を築き，そして患者の治療計画を評価するた

めの有益な付加情報を放射線科医に提供する可能性があります．私達は，このワークステー

ションが，最終的には日常の臨床

の読影ワー

クフロー

の中にくみこまれるであろうことを確信しています．

謝辞　（省略）

／7 一




JapaneseSociety ofRadiological Technology{JSRT)

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