seminario genetica medica
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Universidade Federal do Piauí - UFPICampus Ministro Reis Velloso - CMRVDisciplina: Genética Humana e Médica
Professora: Renata Canalle
erança erança
Complexaomplexa
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A C A D Ê M IC O SA C A D Ê M IC O S
• C in a ra Pe ssôa
• C lé cia
• E m a n u e la Lim a• Ju lie te M a ch a d o
• M yrlla A lve s
• N ayan e S ou sa
•
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INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO
qQualitativa(descontínuas): – Condicionado por herança monogênica;qQuantitativas (contínuas ou poligênicas):
– Diversos fenótipos intermediários;qMultifatorial (semicontínuas ou quase-
contínuas):
– Herança genética(monogênica oupoligênica)+ efeito ambiental;
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QUANTITATIVASQUANTITATIVAS QUALITATIVASQUALITATIVAS
São controladas por muitos pares de
genes;
São controladas por pouco pares de
genes (geralmente um);
O efeito individual do gene sobre acaracterística é pequeno
O efeito individual do gene sobre acaracterística é grande;
Sofrem grande influência doambiente(P=G+E);
Sofrem pequenas ou nenhumainfluência do ambiente (P=G);
Tem distribuição fenotípicacontínua;
Distribuição fenotípica discreta;
Altura os indivíduos,pesos dosanimais em diferentes idades, peso
dos ovos;
cor da pelagem,cor da plumagem,tipo de proteína do leite, grupo
sanguíneos
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HERANÇA MONOGÊNICAHERANÇA MONOGÊNICA
Dominância incompleta Distribuição descontínua
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HERANÇA QUANTITATIVAHERANÇA QUANTITATIVA
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H E R A N Ç A M U LT IFATO R IA LH E R A N Ç A M U LT IFA TO R IA L
In te raçã o co m p le ta d e alg u n s ou m u ito s g e n es e n tre siq u e aliad o s a u m con ju n to
d e fa tores am b ien ta is p o d e m in flu e n ciar.sua expressão
+ (dieta,sol,atividade física,etc.) Imagem da corola
In te ra ção G ê n ica C om pon en tes
A m b ie n ta is
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IN FLU Ê N C IA A M B IE N TA LIN FLU Ê N C IA A M B IE N TA L
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EX PR E SS Ã O A M B IEN TA L D O S E X PR E S S Ã O A M B IE N TA L D O S G E N E S H U M A N O SG E N E S H U M A N O S
Fenilcetonúria - Distúrbio Recessivo do metabolismo de AA
Fator Ambiental DIETA Calvície
Fator Ambiental SEXO Biológico
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E X E M PLO S D E C A R A C TE R ÍST IC A S E X E M PLO S D E C A R A C TE R ÍS TIC A SM U LT IFATO R IA ISM U LT IFATO R IA IS
NORMAIS PATOLÓGICOS
Cor do cabelo Retardo Mental
Cor da pele DiabetesAltura Esquizofrenia
Peso Hipertensão Arterial
Pressão Sanguínea AutismoInteligência Alcoolismo
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LimiarLimiar
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H E R A N Ç A M U LTIFAT O R IA LH E R A N Ç A M U LT IFAT O R IA L
A con cord ân cia d e fe n ó tip o s p o d e
a p a re cer m e sm o q u a n d o se tê m
g e n ó tip os e p re d ispo siçõ e s.d ife re n te s
GENOCÓPIA
CONCORDANTES DISCORDANTES
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AGREGAÇÃO FAMILIARAGREGAÇÃO FAMILIAR
Pessoas afetadas tendem a se agrupar na;mesma família
Os membros familiares podem desenvolver a mesma doença sem que ela necessariamente
;seja hereditária
As famílias compartilham mais que seus;genes
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Medida da Agregação Familiar Medida da Agregação Familiar Risco Relativo Risco Relativo ((λλ r r ))
λr = Prevalência da doença em um parente“ r ” afetadosprevalência da doença na população
+ comum a doença na população >
probabilidade de que a agregação seja apenas
coincidência;§
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E S TU D O D E C O N TR O LE D E C A S O S E S TU D O D E C O N TR O LE D E C A S O S
ControlesCasos
•Idade
•Etnicidade
•Ambiente
• Possuem a doença • Não possuem a doença
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PROBLEMÁTICA DOS ESTUDOS DE CONTROLE DECASOS
;Tendenciosidade de Averiguação
(Escolha do Controle a diferença entre caso e);controle está apenas em sua condição de doença
Uma associação encontrada em um estudo de controle. : (de casos não prova a causa Ex CAD Doença
)Arterial Coronariana no Japão
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ESTUDO DE GÊMEOS ESTUDO DE GÊMEOS
( )Monozigóticos MZ - ;Genótipos idênticos - ;Mesmo sexo -Podem ou não ser criados no;mesmo ambiente ( )Dizigóticos DZ
- % ;Compartilham 50 dos alelos
- ( )São avaliados gêmeos DZ que;crescem em ambientes similares
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CONCORDÂNCIA DE DOENÇA EM GÊMEOS MZ CONCORDÂNCIA DE DOENÇA EM GÊMEOS MZ
A concordância para uma doença prova que apenas o genótipo é suficiente para produzir uma
;determinada doença < %Concordância 100 evidencia a influência de
- ;fatores não genéticos MZ criados separados permite a observação de
concordância entre indivíduos com genótipos idênticos e criados em ambientes diferentes
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LIMITAÇÃO DOS ESTUDOS EM GÊMEOS LIMITAÇÃO DOS ESTUDOS EM GÊMEOS
;MZ não tem exatamente a mesma expressão gênica ;A exposição ambiental pode não ser a mesma ;Tendenciosidade de Averiguação
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TIPOS DE VARIÂNCIA TIPOS DE VARIÂNCIA
ariância fenotípica: É a variância total da.população Inclui efeitos genéticos e não.genéticos
ariância genética: É a variância que é devida às diferenças genéticas existente entre os
.indivíduos da população Exclui a variação causada por fatores ambientais.
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VARIAÇÃO GENÉTICAVARIAÇÃO GENÉTICA
• Variância Variância Variância fenotípica Genética Ambiental VP = VG + VE VG
= +ariância genética Variância aditiva ariância de dominância
=G VA+ VD
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APLICAÇÕES DA HERANÇA MULTIFATORIAL APLICAÇÕES DA HERANÇA MULTIFATORIAL
MEDICINA - Patologia,diagnóstico,prognóstico,tratamento e consulta genética;
AGRICULTURA - Melhoramento Vegetal HUMANOS
- Inteligência,obesidade,hipertensão,suscetibilidadea doenças.
AGROPECUÁRIA - Melhoramento Animal
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DOENÇAS COM HERANÇADOENÇAS COM HERANÇAMULTIFATORIALMULTIFATORIAL
ØMAL FORMAÇÕES CONGÊNITAS – São defeitos morfológicos presentes ao
nascimento;
– 2% dos recém nascidos apresenta essequadro;
– O risco de recorrência entre irmãos é de1% a 5%;
– Os casos podem ocorrer isolados(naausência de qualquer outro problema)ouassociado a outras doenças;
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DOENÇAS COM HERANÇADOENÇAS COM HERANÇAMULTIFATORIALMULTIFATORIAL
MALFORMAÇÕES QUE ENVOLVEM OSNC
Ø ANENCEFALIA e ESPINHA BÍFIDA
• Ocasionadas devido à deficiência de ac. Fólico;• São resultantes da falha no fechamento do tubo
neural;
• Esses defeitos podem variar desde graves atésuaves;
•
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DOENÇAS COM HERANÇAMULTIFATORIAL
ANENCEFALIA• Falha no desenvolvimento do cérebro e do crânio
ESPINHA BÍFIDA• Falha no
desenvolvimentoda medula espinalou coluna vertebral
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- ( ),ofolato redutase MTHFR cuja atividade reduzida resu
ATORES AMBIENTAIS,entre primogênitos presença de teratógenos ambienta
MALFORMAÇÕES CONGÊNIT
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DOENÇAS COM HERANÇADOENÇAS COM HERANÇAMULTIFATORIALMULTIFATORIAL
Avaliação de Risco:• Distribuição sexual da Anencefalia- 2F:3M;• Distribuição sexual da Espinha Bífida- 3F:2M;
• Incidência: 2 a 3/1000;
•
•
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DOENÇAS COM HERANÇADOENÇAS COM HERANÇAMULTIFATORIALMULTIFATORIAL
• Diagnóstico:üUltra-sonografiaüFetoscopia: dosagem de alfa-
fetoproteína(AFP)no líquido amniótico e/ousoro materno;
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DOENÇAS COM HERANÇADOENÇAS COM HERANÇAMULTIFATORIALMULTIFATORIAL
MALFORMAÇÕES QUE ENVOLVEM OTRATO GASTROINTESTINAL
Ø ESTENOSE PILÓRICA
• Hiperplasia dos músculos do piloro do estômago;• Causa obstrução do esvaziamento gástrico;• Distribuição sexual – 5M:1F• Incidência – 2 a 4/1000;
• Crianças apresentam vômitos recorrentes,desidratação e desequilíbrio de eletrólitos,constipação intestinal, presença de tumorpilórico;
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Diagnóstico• Exame físico, à procura de uma massa
palpável, complementado por exame
radiográfico, confirmando-se por ultra-som; Tratamento• Piloromiotomia cirúrgica e/ou Laparoscopia
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DOENÇAS COM HERANÇAMULTIFATORIAL
• Causa da sintomatologia: perda de ácidohidroclorídrico do estômago e excreção depotássio e retenção de íons de hidrogênio nos
rins;• Tende a se aglomerar nas famílias, com umrisco aumentado entra irmãos de uma prolede pessoas afetadas;
• Ainda não foi descoberto um gene específicoque contribua para a patogenia;
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CASO CLÍNICOCASO CLÍNICO• James, c/20 dias de idade, foi visto na emergência por
vômitos persistentes. Ele nasceu a termo de umagestação não complicada. Foi alimentado no peito eparecia ter boa sucção, mas cospia grande parte daalimentação desde o primeiro dia. Durante as ultimas
24 horas, ele vomitava tudo o que comia, às vezesmuito forçadamente. Durantinteresse e esse tempo eleficava muito sonolento, e mostrava pouco peloalimento. O exame revelou uma criança letárgica c/fontanela anterior deprimida e sem lágrimas quando
chorava. Uma pequena massa é palpada no quadrantesuperior esquerdo do abdome. Os estudos sanguíneosrevelam baixo cloreto de potássio e uma alcalosemetabólica. Um diagnóstico de estenose pilórica éconfirmado pelo ultra-som e James é levado para uma
cirurgia para uma piloroplastia laparoscópica. Ele teve
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MALFORMAÇÃO CONGÊNITASMALFORMAÇÃO CONGÊNITAS
Estenose pilórica:Estenose pilórica:- É uma hiperplasia dos músculos do piloro
do estômago;
CausaCausa: obstrução do esvaziamentogástrico;
Sintomas:Sintomas: vômitosrecorrentes,desidratação e desequilíbriode eletrólitos;
Tratamento Tratamento: a incisão cirúrgica dosmúsculos obstrutivos;
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MALFORMAÇÃO CONGÊNITASMALFORMAÇÃO CONGÊNITAS
Estenose pilórica:Estenose pilórica:
- Ocorrência:2 a 4/1000 crianças comprevalência de 4M:1F;
- É herança multifatorial: sem um geneespecífico;
Risco de recorrênciaRisco de recorrência: ˃ em meninos que emmeninas;
•
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MudarMudar
ticos e ambientais em um traço, mas exige acesso a duaadotivos não tem o número de crianças com a doença s
nça mas os pais adotivos o fazem, o número de crianças
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Alcoolismo é Genético?Alcoolismo é Genético?
buso mais frequente na sociedade;
saúde e na economia
go prazo(morte prematura + doenças crônicas + síndrome
regação familiar;
Gêmeos – herdabilidade de 40:60%;adoção:
.
at Genético
.at Ambiental at Ambiental .at Genético at Genético
.
at Ambiental at Ambiental
HomensHomensMulheresMulheres
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50 - Estudo de Olds e Milner cadê os c
stimulação cerebral);
pensa → Reforço = Processo de Adição
de dependência química sem especificidade de substân
Efeito de DrogadiçãoEfeito de Drogadição
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Fatores que Influenciam o FenótipoFatores que Influenciam o Fenótipo
enéticos:eptor da dopamina(DRD2 com presença do alelo A1);
morfismo para enzimas metabolizadoras do etanol;
Etanol Acetaldeído Acetatelocidade de degradação do etanol e seus respectivos al
ADH2*2: Vmax (340 mM/min) = Aversão ao alcoolism
ADH2*1: Vmax (9 mM/min) = Tendem ao alcoolismo
ADH2 ADLH2
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Aversão ao ÁlcoolAversão ao Álcool
o (troca Glu→Lys) na posição 487 da cadeia polipeptídic
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Fatores que Influenciam o FenótipoFatores que Influenciam o Fenótipo
Ambientais:
- Disponibilidade da droga;
- Uso/abuso do álcool por familiares;
- Pressão social;
- Estresse, entre outros.
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Fatores que Influenciam o Fenótipo
ontribuem com até 60% do risco total;
e do alcoolismo, mas sim uma constelação de genes de p
DIFER NÇAS ENTRE ASDIFER NÇAS ENTRE AS
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DIFER NÇAS ENTRE ASDIFER NÇAS ENTRE ASCARACTERÍTICAS QUANTITATIVAS ECARACTERÍTICAS QUANTITATIVAS E
QUALITATIVASQUALITATIVAS
lisa rugosa P
o r
c e n
ta
g e
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t a l
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p l
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( )Peso Kg
-
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Doença Arterial Coronariana Doença Arterial Coronariana
Depósitos de gordura acumulam-se naparede de uma artéria coronária eobstruem o fluxo sangüíneo;
Receptor de LDL Aterosclerose
CAD
Angina MI
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Doença Arterial Coronariana Doença Arterial Coronariana
Angina Pressão ou dor sobre o esterno devido à
insuficiência de O2 no coração;
Diagnóstico: . Tratamento:
- Exame físico; - Nitrato;
- ECG; - Betabloqueadores;- Prova de Esforço; - Antagonistas do Ca+
+
- Ecocardiograma. - Antiplaquetários
Angioplasti
a
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Doença Arterial CoronarianaDoença Arterial Coronariana
MI Morte do miocárdio por falta de O2 devido à
redução ou interrupção do fluxo sanguíneo;
Diagnóstico : . Tratamento:
- ECG; - Aspirina;- Cintilografia; - Betabloqueadores;- Niveisde CK-MB; - Terapia Trombolítica;
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Fatores de Predisposição
Fatores genéticos: - Vários polimorfismos genéticos estão
associados com aterosclerose ; - Localização cromossoma 2q21.1-22 e Xq23-
26;
Fatores ambientais:
- Estilo de vida, tais como dieta, álcool e uso deterapêutica de substituição hormonal pós-menopausa;
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Avaliação de Risco
Mata 500 mil pessoas por ano nos EUA;
Principal causa de morbidade e mortalidade empaíses desenvolvidos;
Custo de US$ 100 bilhões por ano aos cofrespúblicos;
A CAD devida à aterosclerose causa 1.500.000casos de MI anualmente;
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Avaliação de Risco
Sexo masculino é mais freqüentemente afetado;
Quanto mais jovem a pessoa, mais importantesão os fatores genéticos de MI;
Risco de recorrência em parentes é maior quandoo probando é do sexo feminino ou jovem, ouambos;
A incidência elevada entre os indivíduos da raçabranca;
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Autismo
Severa desordem da personalidade:- Déficit de interação social;- Dificuldade de linguagem;
- Comportamento repetitivo.
Tipos:- Síndrome de Asperger;
- Autismo “clássico”;- Autismo do tipo regressivo
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Tipos de Autismo
Síndrome de Asperger:Síndrome de Asperger:- Forma de autismo mais branda;- 20 – 30% dos portadores de autismo;
- Além dos sintomas básicos:- Capacidades cognitivas e de linguagem
relativamente preservadas
- Alguns considerados pequenos gênios
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Tipos de Autismo
Autismo “clássico”Autismo “clássico”- Comprometimento das capacidades
cognitivas que varia de moderado a
grave. Autismo do tipo regressivoAutismo do tipo regressivo - Desenvolvem normalmente até
aproximadamente 1 ano e meio, e em
seguida, até os 3 anos, sofrem regressãoda linguagem e do comportamentotornando-se autistas.
-
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Fatores de Predisposição
Fatores Genéticos Fatores Ambientais
, , - , ,15q 7q 3q25 q27 13q14 2q
;e 17q21Genes ,RELN FOXP2 eEn2
( )Formação do Tubo Neural
: - ,Doenças Genéticas associadas X frágil,fenilcetonúria não tratada duplicações
, ,parciais do cromossomo 15 Síndrome de Down
.e Síndrome de Rett
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Diagnóstico
Baseado principalmente no quadro clínico dopaciente, não havendo ainda um marcadorbiológico que o caracterize;
Avaliação clínica e genética – Análise dahistória clínica, exame físico e construção doheredograma;
Teste molecular para Síndrome do X-Frágil;
MLPA - visa identificar pequenas perdas ouganhos de DNA nas extremidades dos
cromossomos.
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Tratamento
Voltado para minimizar os sintomas;
Medicamentos:Medicamentos: -Neurolépticos; -Anfetaminas; -Anti-opióides;
Educação especial:Educação especial:- Método TEACCH:- Funcionalidade;- Independência;
:
R e a b ilitação:
R e ab ilitação-Modificação de comportamento-Comunicação facilitada-Aproximação direta do pacient
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Pesquisa Genética
Reengenharia dos neurônios; Oxitocina “O hormônio do Amor”; TAC (Terapia Assistida por cães);
Uso de vermes de porcos - Trichuris suis.
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!!!!!!!!!!BRIGADA!!!