Síndrome de Cushing:Diagnostico y Tratamiento

Celso E. Gomez-Sanchez, M.D., F.A.C.P., F.A.H.A.

Profesor de Medicina, Universidad de Mississippi, Jackson, MS

Definición

• Harvey Cushing describió un desorden caracterizado por obesidad central, hipertensión arterial, debilidad muscular proximal, diabetes mellitus, oligomenorrea, hirsutismo, atrofia de la piel y equimosis.

• Inicialmente se sabia que dicho síndrome ocurría con cáncer de la adrenal, pero el describió que el síndrome podría ser producido por un adenoma basófilo de la pituitaria.

• Cuando es causado por un adenoma pituitario se llama enfermedad de Cushing.

Minnie G: una pacientecon el sindrome de

Cushing. (From Cushing H. The pituitary body

and its disorders. Philadelphia: J.B. Lippincott; 1912;

• El síndrome de Cushing se debe al efecto inapropiado y prolongado de la exposición a glucocorticoides.

• La forma mas común es debido a efectos iatrogénicos con la administración de corticosteroides para el tratamiento de una variedad de desordenes.

Definición

Prevalencia del Cushing Endógeno

• La prevalencia es aproximadamente 75 casos por millón de personas.

• El problema es que muchos de los síntomas y signos son comunes con el aumento tremendo de la obesidad en la población.

• La posibilidad que un paciente obeso con diabetes, hiperlipidemia e hipertensión tenga un síndrome de Cushing es alrededor de 1 en 500. Aunque casos mas sutiles pueden ser mayor que esta cifra.

Causas de Cushing

• DEPENDIENTE DE ACTHSecrecion excesiva de ACTH de la Pituitaria

Enfermedad de Cushing 60-70%Tumores secretando CRF (raro)

Secrecion excesiva de ACTH no-pituitariaSindrome ectopico 5-10%

• INDEPENDIENTE A ACTHTumor unilateral adrenal

Adenoma 10-15%Carcinoma 1-1.5%

Compromiso bilateral de la adrenalNodulos primarios pigmentadosDisplasia adrenocortical (raro)Hiperplasia macronodular

Diagnostico Clinico

• La diferenciación de la obesidad central que frecuentemente se presenta en obesos de edad media y el síndrome de Cushing se sospecha con hallazgos físicos que muestran efectos catabólicos de los esteroides.

• Atrofia de la piel, debilidad muscular proximal, equimosis, osteoporosis, estrías violáceas o rojizas de mas de 1 cm sugieren que no es una obesidad simple con diabetes tipo 2, hiperlipidemia e hipertensión pero es causado por exceso de cortisol.

Medida del grosor de la piel.

Loriaux DL. N Engl J Med 2017;376:1451-1459

Grosor de menos de 2 mm es anormal

Comparación del grosor de la piel en pacientes con Cushing y otras condiciones que pueden semejar al Síndrome de Cushing

Loriaux DL. N Engl J Med 2017;376:1451-1459

Condiciones asociadas con hipercortisolismo que no es Cushing

• Con hallazgos similares a CushingEmbarazoDepresión y otras condiciones psiquiátricasAlcoholismoObesidad mórbidaDiabetes mellitus pobremente controladaResistencia a glucocorticoides

• Sin características de CushingStress severoMalnutrición, anorexia nervosaExceso de ejercicio crónicoAmenorrea hipotalámicaExceso de CBG

Quien debe ser estudiado

• Descartar que el paciente esta tomando corticosteroides crónicos.

• Pacientes con rasgos inusuales para la edad (osteoporosis, hipertensión).

• Pacientes con rasgos que sugieren un Cushing, pero usando aquellos que son mas predecibles.

• Niños que aumentan de peso y su porcentaje de crecimiento esta disminuyendo.

• Pacientes con incidentaloma adrenal.

Regulación de la

secreción de Cortisol (Axis

HPA)

Exámenes iniciales

• Medición de cortisol libre urinario de 24 horas (dos o mas medidas)

• Cortisol salivar cerca a medianoche (dos medidas)

• Test de supresión con dexametasona (1 mg) administrado cerca de media noche y el cortisol colectado a la 08:00AM.

• Test mas prolongado de supresión con dexametasona (2 mg/día por 48 horas)

Excluir glucocorticoides exogenos

Sospecha clinica y examenes

Cortisol libre urinario Dexametasona 1 mg cortisol en saliva(>2 elevado) tarde de noche tarde de noche(>2 tests)

Considerar problemas de cada test en situaciones especialesUsar 2mg Dex por 48 horas

RESULTADO ANORMAL NORMAL (poco probable)

Descartar causas fisiologicas de hipercortisolismo

Usar mas de un test de los descritos arriba

Resultados discrepantes Anormales Normales(intensificar los estudios) Sindrome de Cushing poco probable

Cortisol Libre Urinario

Invitti et al for Italian Soc Endo JCEM 1999

ACTH

Invitti et al for Italian Soc Endo JCEM 1999

Comparacion del cortisol en saliva vs libre en la orina

CORTISOL EN SALIVA A MEDIA NOCHE

Putignano et al JCEM 88:4153, 2003

TESTS PARA ENFERMEDAD DE CUSHING

Cushing ACTH-independiente

• Tumores unilaterales en alrededor del 90%, la mayoría son adenomas, pero 2 en 10 son carcinomas.

• En niños jóvenes, las causas adrenal son como el 65% de casos.

• Aproximadamente 15-20% del síndrome de Cushing endógeno.

• En 10% de Cushing ACTH-independiente es secundario a lesiones bilaterales.

Maximal Ratio of Corticotrophin in Inferior Petrosal Sinus Plasma to Corticotrophin in Peripheral Plasma in Patients with Cushing’s Syndrome, Ectopic Corticotropin Secretion, or

Adrenal Disease.

Loriaux DL. N Engl J Med 2017;376:1451-1459

TRATAMIENTO

• El tratamiento depende de la etiologia.• La enfermedad de Cushing debido a un

adenoma pituitario, el tratamiento es unahipofisectomia transesfenoidal.

• Adenomas de la adrenal, con adrenalectomia de la localizacion del adenoma.

• Ectopico. Tratamiento quirurgico despues de localizar el tumor responsible.

• En ciertas situaciones, adrenalectomia bilateral es necesaria.

Resultados Quirurgicos

TRATAMIENTO MEDICO

• El tratamiento medico se necesita en varias situaciones.

-Síndrome muy severo que se necesita mejorar antes de la cirugía.-Cirugía pituitaria que no logra curar el síndrome usualmente debido a tumor muy grande que no se pudo resecar completamente.-Síndrome ectópico si no se encuentra el tumor o hay metástasis que no se pueden resecar.

Tratamiento con inhibidores de esteroidogenesis

Gleseriu & CastinettiAprobados para uso

• Inhibicion de la secrecion de ACTH:Pasireotide

Carbergoline

• Antagonismo del receptor de glucocorticoides.Mifepristone

• Inhibidores de esteroidogenesis.KetoconazoneMetyraponeMitotaneEtomidate

TRATAMIENTO MEDICO