Letnik 22, številka 3, december 2018 / Volume 22, Number 3, December 2018

Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijoJournal of Slovenian Association of Gastroenterology and Hepatology

Gastroenterolog

SLOVENSKO ZDRUŽENJEZA GASTROENTEROLOGIJOIN HEPATOLOGIJO

GASTROENTEROLOG 1

Uvodnik / Editorial

Gastroenterolog je revija z zunanjo recenzijo, kiizhaja dvakrat letno od 1997. leta. V reviji objavljamoraziskovalne članke, pregledne strokovne članke inzanimive klinične primere s področja medicine, šeposebej gastroenterologije, abdominalne kirurgije,koloproktologije, pediatrije, radiologije, patologije indružinske medicine. Zaradi vse večjega števila preje-tih člankov smo se odločili, da bomo v bodoče izdajalitri redne številke. V tokratni številki objavljamo desetčlankov.

V letu 2016 in 2018 so izšle nove smernice krovnihzdruženj za obravnavo bolnikov s kroničnim pankrea-titisom in hepatoceličnim rakom. V skladu s temiobjavljamo slovenske smernice. Prve, o obravnavibolnikov s kroničnim pankreatitisom je sestavila slo-venska delovna skupina, ki jo sestavljajo zdravnikipetih različnih oddelkov z vse Slovenije. Druge, oobravnavi bolnikov s hepatoceličnim rakom pa jesestavila skupina kirurgov, radiologov, interventnihradiologov in gastroenterologov. Smernice temeljijona zadnjih priporocilih EASL in ESMO.

Objavljamo tudi pregledni članek enote za kliničnoprehrano Onkološkega Inštituta v Ljubljani. Kergre za med zdravniki še za dokaj neznano področjeje tematika o odpovedi prebavil močno dobrodošla.

Divertikuloza debelega črevesa je zelo pogosta. Njenizapleti predstavljajo pomemben odstotek ambulan-tnih in hospitalnih zdravljenj na gastroenterološkihin kirurških oddelkih. Razlogi za nastanek diverti-kularne bolezni so multifaktorski vendar je o etiolo-giji še vedno znanega premalo, posledično še nimamoučinkovitih farmakoloških terapevtskih možnosti zapreprečevanje recidivnih zapletov. Objavljamo dva

ločena članka, od katerih en predstavlja pogled ab-dominalnih kirurgov in drugi pogled internista ga-stroenterologa. Dvodimenzionalni pogled je dobrodo-šel, saj gre za bolezen s širokim kliničnim spektrom,ki se glede na stopnjo zdravi konzervativno oziromakirurško.

Ekstraintestinalne manifestacije kronične vnetnečrevesne bolezni na pljučih so manj znane, vendarklinično pomembne spremembe na katere moramobiti pozorni pri tej skupini bolnikov. Poleg osnovnebolezni, je pljučna prizadetost lahko posledica nežele-nih učinkov zdravil, ki jih uporabljamo za zdravljenjekronične vnetne črevesne bolezni. Zanimivo je, da prinekaterih primerih pljučna prizadetost vztraja tudipo kolektomiji. Avtorji pregledni del članka podprejos prikazoma dveh zanimiv primerov iz vsakdanje kli-nične prakse.

Predstavljen je zanimiv primer steatohepatitisa pov-zročenega s kapecitabinom, zaplet katerega postavi-tev diagnoze je težavna. Primer je poučen ker poudarimožnost hitrega napredovanja steatohepatitisa v na-predovalo jetrno fibrozo.

Interventna radiologija se uveljavlja pri zdravljenjujetrnih zasevkov nevroendokrinih tumorjev preba-vil. Avtorji s Kliničnega Inštituta za radiologijo vUKC Ljubljana v obsežnem preglednem člankupodrobno predstavijo zanimivo področje. Med tran-sarterijskimi metodami zdravljenja se je uveljavilatransarterijska kemoembolizacija, vendar črpamopodatke o učinkovitosti te metode večinoma izretrospektivnih analiz. V zadnjem času, zaenkratsicer eksperimentalno, pa se za zdravljenje upora-blja selektivna intraarterijska radioembolizacija.

Z nestrpnostjo pričakujemo nove raziskave, ki bodoposege intervencijske radiologije še bolj natančnoumestile v algoritme zdravljenja teh bolnikov.

Drugi članek s področja interventne radiologijenatančno opiše vlogo SIRT v zdravljenju hepatoce-ličnega raka. Avtorji natančno predstavijo številneraziskave, ki še potekajo oziroma so se nedavnozaključile in na podlagi katerih lahko natančnejedoločimo tiste bolnike s hepatoceličnim rakom, kiso za ta način zdravljenja najbolj primerni.

Uživanje čajev z namenom hujšanja, razstrupljanjatelesa ali zaradi drugih zdravstvenih težav je vsepogostejše. Pomemben problem je, da informacijeo njihovi sestavi in prisotnosti morebitnih dodatkovniso znane, prav tako so lahko nevarne kapsule intablete, ki vsebujejo izvlečke čajev. Avtorji predsta-vijo primer bolnika z akutno jetrno okvaro zaradiuživanja čaja navadnega vrednika. Pri vseh neopre-deljenih primerih jetrne okvare moramo misliti tudina uživanje čajev.

Uredništvo se zahvaljuje vsem avtorjem, recenzen-tom, lektorju, sodelavcem in vsem, ki ste s svojimdelom in objavo oglasov omogočili izid te številkeGastroenterologa.

V imenu uredništva vam želim prijetno in poučnobranje.

Aleksandar Gavrić

2 GASTROENTEROLOG

GastroenterologISSN 1408–2756

Gastroenterolog je uradno glasilo Slovenskegazdruženja za gastroenterologijo in hepatologijo.

Objavlja prispevke v slovenskem in angleškem jeziku.

Gastroenterolog is the official journal of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology.

It publishes contributions in the Slovene and English language.

Naslov uredništva / Editorial officeKlinični center Ljubljana

Klinični oddelek za gastroenterologijoJapljeva ulica 2, 1525 Ljubljana

Glavni urednik / Editor-in-ChiefBorut Štabuc

Tehnični urednik / Technical EditorAleksandar Gavrić

Uredniški odbor / Editorial BoardBojan Tepeš, Milan Stefanovič, Stojan Potrč,

Aleš Tomažič, Pavel Skok, Samo Plut, Rok Orel, Peter Popovič, Nina Zidar, Lojze Šmid,

David Drobne, Arpad Ivanecz, Blaž Trotovšek

Recenzenti / ReviewersSamo Plut, David Drobne, Borut Štabuc, Rado Janša

Priprava za tisk, lektoriranje in tisk / Desktoppublishing, reader and printing

Studio N, Tina Noč, s. p.

Slika na naslovnici / Front page picturePaul Manship, Prometej, New York

Izdajatelj / PublisherSlovensko združenje za gastroenterologijo in

hepatologijo

Gastroenterolog izhaja dvakrat letno.Letna naročnina za člane Slovenskega združenja za

gastroenterologijo in hepatologijo je vključena včlanarino.

Naklada 400 izvodov.

The journal appears regularly twice yearly. Yearly subscription for members of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology is

included in the membership fee.Printed in 400 copies.

GASTROENTEROLOG 3

Kazalo / ContentsUvodnik / Editorial ............................................................................................................................... 1

Borut Štabuc, Katja Tepeš, Rado Janša, Luka Strniša, Darko Siuka, Aleš Tomažič, Andrej Hari,Maja Denkovski, Jasna Volfand

Priporočila za obravnavo kroničnega pankreatitisa

Recommendations for Management of Chronic Pancreatitis .................................................................. 5

Borut Štabuc, Aleksandar Gavrić, Rado Janša, Lojze Šmid, Peter Popović, Manca Garbajs, Stojan Potrč, Mihajlo Djokic, Blaž Trotovšek

Povzetek zadnjih evropskih smernic za obravnavo hepatoceličnega karcinoma

Review of the last European Guidelines for the Management of Hepatocellular Carcinoma ................. 16

Nada Rotovnik Kozjek

Odpoved prebavil

Intestinal Failure ................................................................................................................................... 39

Bojan Krebs, Ana Šumah

Kiruški pogled na divertikularno bolezen

Colon diverticulosis – surgical approach ............................................................................................... 43

Bojan Tepeš

Divertikularna bolezen kolona – pogled gastroenterologa

Colon diverticulosis - gastroenterological approach ............................................................................... 48

Saša Golob, David Drobne

Prizadetost pljuč pri kronični vnetni črevesni bolezni: analiza dveh primerov in pregled literature

Pulmonary manifestations of inflammatory bowel disease: analysis of two cases and the literature review ....................................................................................................................... 55

Nina Caglevič, Andrej Hari

S kapecitabinom povzročen steatohepatitis - prikaz primera in razprava

Steatohepatitis induced by capecitabine - a case report and discussion ................................................. 60

Rok Dežman, Valentina Črne, Peter Popovič

Vloga interventne radiologije pri zdravljenju jetrnih zasevkov nevroendokrinih tumorjev prebavil

The role of interventional radiology in management of liver metastases from GEP-NETs ....................... 67

Popovič Peter, Igor Košutič

Vloga selektivne intraarterijske radioembolizacije (SIRT) v zdravljenju hepatocelularnega karcinoma

The role of Selective internal radiation therapy (SIRT) in the treatment of hepatocellular carcinoma ..... 76

Aleksandar Gavrić, Marija Ribnikar, Boštjan Luzar, Borut Štabuc

Prikaz primera akutne jetrne okvare zaradi uživanja čaja navadnega vrednika

Case Report of an Acute Liver Injury Associated with Teucrium Chamaedrys consumption ................. 87

Navodila avtorjem .................................................................................................................................. 90

Instructions for authors ......................................................................................................................... 92

4 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 5

Smernice / Guidelines

IZVLEČEK

Kronični pankreatitis je bolezen stalnega ali pona-vljajočega vnetja parenhima trebušne slinavke, kivodi v propad žleznega parenhima in fibrozo, kro-nično bolečino in razvoj eksokrine ter endokrineinsuficience. Potrebno je zgodnje odkrivanje bole-zni, saj lahko le tako preprečimo razvoj malnutricije,izboljšamo kvaliteto življenja in omogočimo zgodnjeodkrivanje karcinoma trebušne slinavke, ki se pogo-steje pojavlja v sklopu kroničnega pankreatitisa.Priporočila za obravnavo bolnikov s kroničnimpankreatitisom so nastala na podlagi nedavno obja-vljenih evropskih smernic (HaPanEU).

ABSTRACT

Chronic pancreatitis is commonly defined as a recur-ring or chronic inflammatory process of the pancreas,which leads to tissue injury and fibrosis, chronic pain,exocrine and endocrine pancreatic insufficiency. Itis important to early recognize the disease to preventmalnutrition, improve quality of life and recognizepancreatic cancer in the early stages. Written rec-ommendations for management of chronic pancre-atitis are based on the latest European guidelines(HaPanEU).

*Katja Tepeš, dr. med.Oddelek za bolezni prebavil, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 CeljeE-pošta: tepes.katja@gmail.com

Priporočila za obravnavo kroničnegapankreatitisa

Recommendations for Management of ChronicPancreatitis

Borut Štabuc1, Katja Tepeš*2, Rado Janša1, Luka Strniša1, Darko Siuka1, Aleš Tomažič3, Andrej Hari2,Maja Denkovski4, Jasna Volfand5

1Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana2Oddelek za bolezni prebavil, Splošna bolnišnica Celje3Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, UKC Ljubljana4Oddelek za gastroenterologijo, Splošna bolnišnica Novo mesto5Diagnostični center BledGastroenterolog 2018; 3: 5–15

Ključne besede: kronično vnetje, eksokrina insuficiencapankreasa, endokrina insuficienca pankreasa, terapija

Key words: chronic inflammation, pancreatic exocrineinsufficiency, pancreatic endocrine insufficiency, therapy

UVOD

Kronični pankreatitis (KP) je napredujoče kroničnovnetje trebušne slinavke, ki ga označuje napredu-joči in nepopravljiv propad žleznega parenhima infibroza, kronična bolečina in izguba ekso- in endo-krine funkcije žleze, ki povzroči malabsorpcijo,sladkorno bolezen in poveča tveganje za raka trebu-šne slinavke (1).

Incidenca KP v Evropi je 5–10/100 000 prebival-cev s srednjim preživetjem 20 let in prevalenco120/100 000 prebivalcev. Moški zbolevajo trikratpogostejše kot ženske, večinoma v starosti med 35.in 55. letom. (2).

V zadnjih letih je prišlo do izboljšanja diagnostike inobravnave bolnikov s KP, kar dokazujejo različnenacionalne smernice in nedavno oblikovane evropskesmernice (HaPanEU). Namen naše delovne skupineje poenotiti obravnavo slovenskih bolnikov s KP medposameznimi centri, jo nadgraditi s sodobnimi dogna-nji in jo prilagoditi slovenskemu zdravstvenemusistemu, upoštevajoč priporočila in prvine kliničneprakse sodobnih priporočil v Evropi in v svetu.

ETIOPATOGENEZA

Kronični pankreatitis (KP) je posledica škodljivegasodelovanja različnih dejavnikov okolja, ki v kombi-naciji z genetskimi in imunskimi dejavniki sprožijobolezen.

V nastanku fibroze sodeluje več dejavnikov. Prvidejavnik je znižanje sekrecije bikarbonata zaradigenetskih dejavnikov, vpliva alkohola ali mehaničneobstrukcije. Drugi dejavnik je intraparenhimska akti-vacija prebavnih encimov zaradi genetskih dejavnikovin ali v kombinaciji z vplivom okoljskih dejavnikov(kajenje in alkohol). V pankreatičnih vodih se oborijoproteinski precipitati s sekundarnimi kalcifikacijami,kar vodi v duktalno hipertenzijo in acinarno atrofijo.Povečan pritisk v žlezi povzroči kronično ishemijo.Vnetje dodatno stimulirajo prosti radikali, katerihnivo je povišan pri kajenju in uživanju alkohola.

Najpogostejši vzrok KP pri odraslih je alkohol, priotrocih pa cistična fibroza. V 28 odstotkih vzroka neugotovimo in govorimo o idiopatskem kroničnempankreatitisu.

Alkohol. Prekomerno uživanje alkohola je vzrokza 50–84 % primerov. Incidenca je sorazmerna spovprečno količino zaužitega alkohola. Ocenjujejo,da je potrebno zaužiti vsaj 80 g alkohola na dan vobdobju vsaj šestih let, medtem ko vrsta alkoholnepijače nima bistvenega vpliva (3). Kljub temu, daje alkohol najpogostejši vzrok za KP, se ta bolezenpojavi pri manj kot 5 odstotkih prekomernih uži-valcev alkohola.

Kajenje. Kajenje cigaret je neodvisen dejavnik tve-ganja za nastanek in napredovanje KP, zato je po-trebno vse bolnike spodbujati k opustitvi kajenja(4). Povezano je tudi s poslabšanjem bolečine in skalcinacijami v pankreasu.

Idiopatski KP (do 28 %). Poznamo zgodnji tip(pojavnost v 2. ali 3.desetletju) in pozni tip (pojav-nost v 6. ali 7.desetletju). Za zgodnji tip sta značilnakronična bolečina in zelo počasen nastanek kalcina-cij ter pankreatične insuficience. Medtem ko poznitip nima tako izražene bolečine, vendar se pogo-steje in hitreje razvijejo kalcinacije in eksokrina terendokrina insuficienca. Pri 45 odstotkih so našligenetske dejavnike, ki povečajo verjetnost nastankaKP. Gre za večinoma nedominantne mutacije vgenih za encime za aktivacijo, sekrecijo, inaktivacijoter degradacijo tripsina, ki so povezane le z večjimtveganjem za bolezen.

Avtoimunski pankreatitis (AIP) je kronično fibroti-čno vnetje trebušne slinavke, ki pogosto posnemasimptome raka trebušne slinavke in se odziva na zdra-vljenje z glukokortikoidi. Pri bolnikih z nejasnoetiologijo KP je potrebno izključiti AIP. Morfološkespremembe, ki so vidne le v 40 % primerov, so iregu-larne zožitve pankreatičnega voda brez prestenotičnedilatacije in zadebeljena konfiguracija trebušne sli-navke. Kalcinacije so redkejše. Poznamo 2 podtipaAIP (tabela 1):

6 GASTROENTEROLOG

AIP tip 1 (4–6 % vseh KP) označujejo povišanevrednosti IgG4 in je del širše slike IgG4 bolezni.Gre za kronično vnetje trebušne slinavke, ki ga v60 % spremlja prizadetost drugih organov kot sožolčni vodi, žleze slinavke, ledvici, retroperitonej inbezgavke. Tako lahko KP spremljajo strikture žol-čnih vodov, hilarna limfadenopatija, sklerozirajočisialoadenitits, retroperitonealna fibroza in tubuloin-tersticijski nefritis. Prizadetost drugih organov selahko pojavi pred, hkrati ali po začetku pankreatitisa.Strikture žolčnih vodov imajo enak slikovni izgledkot pri primarnem sklerozirajočem holangitisu(PSC), a so odzivne na glukokortikoide. Histološkaznačilnost je limfoplazmocitni sklerozantni pan-kreatitis (s številnimi IgG4-pozitivnimi vnetnicami),pogosto je prisoten obliterantni flebitis in periduk-talna fibroza.

AIP tip 2 je redkejši, enako pogost pri obeh spolih,vrh incidence je pri 50-tih letih. Histološke spre-membe vidne pri AIP tip 2 so idiopatski duktalnocentrični pankreatitis in granulocitne epitelijskelezije. Pogosteje se pojavlja pri bolnikih s kroničnovnetno črevesno boleznijo, predvsem ulceroznimkolitisom. Sočasne prizadetosti drugih organov alizvišanih IgG4 ni. Diagnozo postavimo s histološkimpregledom (5).

Hereditarni KP (0,3 % KP). Najpogostejše genetskemutacije, ki lahko povzročijo KP, so različice vPRSS1, SPINK1, CPA1 kakor tudi cistična fibroza

(CFTR) in redkeje CTRC ter CEL (6). Mutaciji N29Iin R128N v genu za tripsinogen (SPINK1) sta priso-tni pri dveh tretjinah dednega pankreatitisa z 80 %penetranco in z avtosomno dominantnim dedova-njem (7).

Običajno se hereditarni pankreatitis pojavi pred 20letom starosti kot ponavljajoči se akutni pankreatitis.Potek akutnih epizod pankreatitisa se v ničemer nerazlikuje od akutnega pankreatitisa drugih vzrokov.Navadno imajo bolniki dve do štiri ponovitve letno,redko pride ob njih do zapletov. Tudi KP, ki se razvijepo opisanih epizodah, se ne razlikuje od idiopatskegajuvenilnega KP pri otrocih ali kroničnega idiopat-skega ali alkoholnega pankreatitisa pri odraslih.

Na hereditarni pankreatitis posumimo kadar nijasnega vzroka za KP in ima bolnik vsaj enegasorodnika z nepojasnjenim KP. Testiranje je torejindicirano pri pozitivni družinski anamnezi in pribolnikih mlajših od 20 let (6).

Hiperkalcemija in hipertrigliceridemija. Primarnihiperparatiroidizem (pHPT) je povezan z akutnim inkroničnim pankreatitisom. En odstotek pacientov sKP ima pHPT in 12 % pacientov s pHPT ima pan-kreatitis, z ali brez kalcinacij v trebušni slinavki (6).Hipertrigliceridemija le redko povzroči nastanek KP.

Tropski pankreatitis je pogosta oblika kroničnegapankreatitisa v tropskih in subtropskih predelih

GASTROENTEROLOG 7

Tabela 1. Podtipa avtoimunskega pankreatitisa (AIP) in njune razlike (7)

AIP tip 1 AIP tip 2

IgG4 Norm. IgG4

Limfoplazmocitni sklerozantni pankreatitis (LSPS),obliterantni flebitis, periduktalna fibroza,

IgG4 v tkivu (> 10 celic/hpf)

Duktalno centrični pankreatitis (IDCP),Granulocitne epitelijske lezije – GEL (v majhnihvodih in v acinusih – destrukcija in zamašitev lumna),IgG4 v tkivu ni ali < 10 celic/hpf

Del širše slike IgG4 bolezni (sklerozantni holangitis,sklerozantni sialadenitis, retroperitonealna fibroza,...)

Ni sistemska bolezenV 30 % KVČB (UC)

7. desetletje, v 70 % moški 5. desetletje, ni razlik v spolih

20–60 % relapsa < 10 % relapsa

8 GASTROENTEROLOG

Azije. Jasnih kriterijev za ločevanje od idiopatskegapankreatitisa ni, podobno so bili ugotovljeni genet-ski dejavniki tveganja.

Holecistoholedoholitiaza ni dejavnik tveganja zarazvoj KP. Anatomske različice (npr. pankreas divi-sum) prav tako samostojno ne povzročajo razvojaKP. V kombinaciji z dodatnim dejavnikom tveganjapa lahko vodijo v pojav KP (6).

Smernice priporočajo pri vseh bolnikih mlajših od20 let izključitev cistične fibroze in genetsko testira-nje za obliko hereditarnega KP. Genetsko testiranjeje indicirano tudi pri družinski anamnezi KP (6). Pribolnikih z idiopatskim KP je poleg hiperkalciemijein hipertrigliceridemije potrebno izključiti tudi AIPin cistično fibrozo (6).

KLASIFIKACIJA KRONIČNEGAPANKREATITISA

Obstajajo številne klasifikacije KP (Manchester,ABC, M-ANNHEIM, TIGAR-O in Rosemontovaklasifikacija), ki glede na klinične, funkcionalne alimorfološke točkovnike bolezen razdelijo v različnestopnje. Zadnje evropske smernice priporočajoprospektivne validacije omenjenih točkovnikov innjihove uvrstitve v sheme terapije.

Klasifikacija M-ANNHEIM poskuša povezati etio-logijo, stopnjo napredovanja bolezni, diagnostičnekriterije in prognozo (8). Temelji na domeni, da jepri večini bolnikov KP posledica medsebojnegadelovanja večih dejavnikov (M-multiple). Dejavnikiso razdeljeni v skupine z začetnicami A (alcohol),N (nicotine), N (nutrition), H (hereditary), E (effe-rent duct factors), I (immunological factors), M(metabolic and miscellaneous factors). Glede naklinično sliko ter jakost bolečine predlagajo pet sta-dijev, asimptomatski stadij 0 in 4 simptomatskestadije (tabela 2).

DIAGNOSTIKA

Diagnoza sloni na klinični sliki, laboratorijskih izvi-dih, morfološki diagnostiki in funkcionalnih testih.Na KP moramo pomisliti pri vsakem bolniku, ki imanerazloženo ponavljajočo se ali kronično bolečino vtrebuhu. Za postavitev diagnoze lahko uporabimoM-ANNHEIM diagnostični točkovnik, s katerimopredelimo verjetnost prisotnosti KP. Ob značilni kli-nični sliki KP (ponavljajoči se akutni pankreatitisi,kronična bolečina v trebuhu) mora biti izpolnjen ševsaj en kriterij (8). Ob diagnozi je potrebna oprede-litev tudi etiologije KP.

Diagnozo KP pogosto postavimo v napredovali fazipolno razvite klinične slike, saj je odkrivanje začetnihsprememb težavno. Tabela 3 prikazuje meta-analizo,v kateri so primerjali senzitivnost in specifičnost naj-pogosteje uporabljenih preiskav za odkrivanje KP (9).

Tabela 2. M-ANNHEIM klasifikacija stadija kroničnegapankreatitisa (KP; 8)

STADIJ 0: ASIMPTOMATSKI KP – SUBKLINIČNA OBLIKA

a) naključna najdba (pri obdukciji)b) po enkratni epizodi akutnega pankreatitisac) akutni pankreatitis z zapleti

STADIJ I: BREZ PANKREATIČNE INSUFICIENCE

a) rekurentni akutni pankreatitisb) rekurentna kronična bolečina v trebuhuc) Ia/b z zapleti

STADIJ II: DELNA PANKREATIČNA INSUFICIENCA

a) izolirana endokrina (ali eksokrina) insuficiencebrez bolečine

b) izolirana endokrina (ali eksokrina) insuficience z bolečino

c) IIa/b z zapleti

STADIJ III: POPOLNA PANKREATIČNA INSUFICIENCA

a) eksokrina in endokrina insuficienca z bolečino (ki potrebuje analgetično terapijo)

b) IIIa z zapleti

STADIJ IV: KONČNI STADIJ (IZGORELOST PANKREASA)

a) pankreatična insuficienca brez bolečineb) pankreatična insuficienca brez bolečine z zapleti

GASTROENTEROLOG 9

Kot diagnostična metoda izbora za opredelitev KPse svetuje EUZ, ker ima visoko specifičnost in sen-zitivnost tudi v začetnih fazah bolezni (9). Za opissprememb in postavitev diagnoze si lahko poma-gamo z Rosemont klasifikacijo/kriteriji (10). Le tivključujejo tako parenhimske kot tudi duktalnespremembe trebušne slinavke (tabela 4). Glede naprisotne spremembe (major in minor kriteriji) lahkoverjetnost KP razdelimo na 4 stopnje (tabela 5).

Transabdominalni UZ trebuha je primeren le pri na-predovalem KP in za ugotavljanje pojava zapletovbolezni. Patognomonične pankreatične in intraduk-talne kalcinacije, ki so dobro vidne s transabdomi-nalnim UZ, so namreč prisotne le pri napredovalemKP (v 40–90 %), najpogosteje pri KP alkoholne etio-logije (11, 12).

MRCP ima nižjo senzitivnost pri zgodnjih oblikahKP, saj pogosto še ni izraženih jasnih spremembpankreatičnega voda. Boljšo vidljivost patologije stran-skih in glavnega pankreatičnega voda omogoča upo-raba MRCP s sekretinom, ki izboljša senzitivnostis 77 % na 89 % (13).

Velika diferencialno diagnostična dilema je prepo-znava začetnega karcinoma v spremenjenem pa-renhimu trebušne slinavke v sklopu KP. Največjosenzitivnost za prepoznavo le tega ima EUZ. Me-tode, ki glede na raziskave na tem področju obetajov prihodnosti, so CEUS (contrast enhanced ultra-sound) in souporaba CEUS ali elastografije priEUZ vodeni punkciji fokalnih lezij (14, 15).

Sklep slovenske delovne skupine za KP:Diagnostična metoda izbora je EUZ. V kolikor–gre za napredovalo obliko, ugotovljeno že stransabdominalnim UZ, dodatno opravljanjeEUZ ni potrebno.

Pankreatična eksokrina insuficienca (PEI)

PEI opredeljuje nezadostno izločanje pankreatičnihencimov (acinarna funkcija) in/ali bikarbonata (duk-talna funkcija). PEI lahko razdelimo na primarno, ki

Tabela 4. Parenhimske in duktalne spremembe trebušneslinavke, ki govorijo v prid kroničnega pankreatitisa (10)

Tabela 3. Rezultati meta-analize senzitivnosti inspecifičnosti diagnostike kroničnega pankreatitisa (9)

PARENHIMSKE IN DUKTALNE SPREMEMBE

Majorkriteriji

- Major A: hiperehogeni fokusi v parenhimupankreasa z distalno akustično senco

- Major A: konkrementi v glavnem PV - Major B: lobuliranost z izgledom satovja(vsaj 3 sosednji lobuli s hiperehogenimrobom > 5 mm v telesu ali repu) -»honeycombing«

Minorkriteriji

- lobuliranost brez izgleda satovja –»without honeycombing«

- hiperehogeni fokusi brez akustične sence- ciste- hiperehogene lineje dolžine 3 ali več mm v vsaj 2 različnih smereh glede na ravnino slike - »stranding«

- irregularne konture glavnega PV- dilatacija glavnega PV- hiperehogeni robovi izvodil- dilatirani stranski vodi

Tabela 5. Postavitev diagnoze kroničnega pankreatitisa(KP) glede na parenhimske in duktalne spremembe videnena EUZ - Rosemont kriteriji (10)

1. Združljivo sKP

a) 1 major A + 3 minor kriterijib) 1 major A + major B kriterijc) 2 major A kriterija

2. Možen KP a) 1 major A + < 3 minor kriterijib) 1 major B + 3 minor kriterijic) 5 minor kriteriji

3. Neopredeljivoza KP

a) 3–4 minor kriterijib) le major B ali

skupaj z < 3 minor kriteriji

4. Normalno £ 2 minor kriterija

N študij / N pacientov

Senzitivnost(95 % CI)

Specifičnost(95 % CI)

EUZ 16/1249 81 % (70–89 %) 90 % (82–95 %)

MRCP 14/933 78 % (69–85 %) 96 % (90–98 %)

CT 10/700 75 % (66–83 %) 91 % (81–96 %)

UZ 10/1005 67 % (53–79 %) 98 % (89–100 %)

ERCP 11/742 82 % (76–87 %) 94 % (87–98 %)

je posledica prizadetosti pankreatičnega parenhima.Najpogosteje je posledica kroničnega pankreatitisa,lahko prehodno tudi akutnega (16), prav tako patudi cistične fibroze, sladkorne bolezni tipa 1 in 2(17), pankreatičnega karcinoma in drugih stanj.Sekundarna PEI je pogosto prezrta, ker vzrok ni vpankreatičnem parenhimu, in je lahko posledica celia-kije (18), Crohnove bolezni, Zollinger – Ellisonovegasindroma, postcibalne asinhronije po pankreatičnihin gastrointestinalnih posegih in drugih stanj.

PEI razdelimo na 3 stopnje (tabela 6). Blaga inzmerna PEI predstavljata kompenzirano stopnjo bole-zni, kjer zaradi velike rezervne sposobnosti trebušneslinavke še ni izražene steatoreje. Že pri tej stopnji jelahko prisotna malnutricija, vključno s pomembnimpomanjkanjem lipidotopnih vitaminov (19).

Za dokazovanje PEI uporabljamo v Sloveniji fekalnoelastazo (FE). Ker ima le-ta pri kompenzirani stopnjiPEI nižjo senzitivnost (54–75 %), so potrebne rednemeritve FE 1 x letno (20). Le tako lahko odkrijemoPEI pred jasno izraženo klinično sliko malnutricije.

Terapija s PERT (pancreatic enzyme replacementtherapy) je indicirana pri bolnikih s KP, ki imajo zni-žane vrednosti FE in klinične znake malabsorbcije(izguba telesne teže, diareja, meteorizem, flatulenca,abdominalna bolečina z dispeptičnimi simptomi)in/ali laboratorijske znake malnutricije (pomanjka-nje lipidotopnih vitaminov A, D, E, K, prealbumina,proteinov, magnezija, itd.; 21). V primeru nejasnihsimptomov lahko opravimo poizkusno terapijo sPERT za 4–6 tednov (6).

Začetni odmerki PERT so 40,000–50,000 PhU medglavnim obrokom in polovični odmerek med malico.Pomembno je, da se PERT zaužije skupaj s hrano inne pred obrokom, saj je v slednjem primeru učinkovi-tost dokazano slabša. V kolikor ne pride do kliničnegaizboljšanja, lahko odmerke PERT višamo nato padodamo še ZPČ (zaviralec protonske črpalke). ZPČpoviša pH v dvanajstniku in tako prepreči inaktivacijonadomestne encimske terapije. Uspešnost terapije oce-njujemo glede na klinično izboljšanje in normalizacijoprehranskega statusa. Uporaba FE ni primerna za oce-njevanje uspešnosti PERT, saj test ne meri encimoveksogenega izvora. V prehrani ni potrebna omejitevmaščob, odsvetuje pa se prehrana z visoko vsebnostjovlaknin, ker znižuje biorazpoložljivost in posledičnoučnkovitost PERT (6).

Sklep slovenske delovne skupine za KP:

Pomembno je zgodnje odkrivanje PEI in prepre-–čitev oziroma zdravljenje malnutricije. Kazalcistanja prehranjenost (nutricijski markerji), ki jihje potrebno spremljati pri bolnikih s KP, soantropometrični (meritev obsega nadlahti inBMI) ter laboratorijski (Hb, Fe, feritin, albumin,Mg, vitamin D, vitamin B12 in folati. Zaraditežje dostopnosti in cene, preiskave prealbu-mina ni potrebno določati. Pri bolnikih s KP jepotrebna meritev FE in kazalcev stanja prehra-njenosti 1 x letno.V primeru nejasnih simptomov in suma na še–nedokazano PEI, lahko opravimo poizkusnoterapijo s PERT za 4–6 tednov.Za PERT lahko trdimo, da je učinkovit, ko ugo-–tavljamo izboljšanje klinične slike in izboljšanjenutricijskega statusa.Odmerki PERT morajo biti ustrezno odmerjeni,–1000 IE na 1 g maščobe v hrani, kar pomeni cca50 000 IE na glavni obrok in cca 25000 IE namanjši obrok ali prigrizek, brez vlaknin. Pomem-bno je, da v prehrani ne omejujemo maščob, kers tem dodatno tvegamo pomanjkanje maščobo-topnih vitaminov. V primeru, da ni željenegaodgovora po PERT, podvojimo odmerke terdodamo zaviralec protonske črpalke (ZPČ).

10 GASTROENTEROLOG

Tabela 6. Stopnje pankreatične eksokrine insuficience(PEI). Steatoreja je izražena šele pri hudi obliki PEI (22)

Pankreatičniencimi

Bikarbonat Steatoreja

BLAGA ¯ N /

ZMERNA ¯ ¯ /

HUDA ¯ ¯ +

V primeru slabega odziva na PERT je potrebno–tudi preverjanje, ali bolnik zaužije PERT sku-paj s hrano, ali terapijo pravilno odmerja in joshranjuje pri ustrezni temperaturi.V primeru vprašljive kompliance jemanja PERT–ob neizboljšanju nutricijskega statusa in kliničneslike lahko opravimo določitev nivoja himotrip-sina v blatu. Za izboljšanje kompliance lahkovključimo sodelovanje z dietetikom. Ob rednempregledu poleg osveščanja o pravilnem odmerja-nju PERT spodbujamo k opustitvi kajenja inuživanja alkohola. V primeru neželenega zapr-tja ob PERT, za izboljšanje svetujemo uživanjedodatne količine tekočine in ne znižavanjeodmerkov PERT.V primeru kliničnega neizboljšanja je potre-–bno pomisliti na morebitno sopatologijo (drugivzroki malabsorbcije, SIBO, laktozna intole-ranca, mikroskopski kolitis, bolezni ščitnice,celiakija, paraziti itd).

Endokrina insuficienca pankreasa –sladkorna bolezen (SB tip IIIc)

Pri napredovalem KP lahko pride do razvoja SB tipIIIc, katere pojavnost je glede na študije zelo različna(4–80 %). Poznani so dejavniki, ki povečajo tveganjeza razvoj SB tip IIIc: distalna pankreatektomija (HR5,4; 23), kajenje (HR 3,9; 24), kalcinirajoči KP (25),trajanje bolezni (v 50 % po 10 letih, v 83 % po 25 letihtrajanja KP; 26) in starost nad 40 let (OR 9,2; 25).

Kriteriji za postavitev diagnoze SB tip IIIc so (23):glukoza na tešče ≥ 7,00 mmol/l ali HbA1c ≥ 6,5 %.V primeru nejasnosti je potrebno teste ponoviti aliopraviti 75 g glukozni tolerančni test (OGTT, meri-tev po 2h ≥ 11,1 mmol/l). Pri spremljanju bolnikovs KP, ki še nimajo ugotovljene SB tip IIIc, je potre-bno zgoraj navedene teste opravljati 1 x letno (6).

SB tip IIIc je težje vodljiva bolezen, saj je v 25 %prisoten t.i. »brittle diabetes«, kjer pride do hitrihsprememb v nivoju glukoze. Hiperglikemija se lahkorazvije kljub zdravljenju, in sicer zaradi nezavrtehepatične proizvodnje glukoze. Na drugi strani lahko

pride do hipoglikemije po eksogeni aplikaciji insulinazaradi pomanjkanja kontraregulatornega hormon-skega odgovora (28).

Zmanjšana kostna gostota

Bolniki s KP imajo povečano tveganje za razvojzmanjšane kostne gostote in patoloških zlomov. Vmeta-analizi z vključenimi 513 bolniki iz 10 raziskavso dokazali, da ima kar 23,4 % bolnikov s KP osteo-porozo in 39,8 % osteopenijo (29). Tveganje za pojavpatoloških zlomov pri KP je 4,8 %, kar je podobnokot pri drugih kroničnih boleznih prebavil (celiakija5 %, Crohnova bolezen 3 %, jetrna ciroza 4,8 %, stanjepo gastrektomiji 5,4 %), medtem ko je bilo tveganjev kontrolni skupini 1,1 % (30). Dejavniki, ki vplivajona nižjo kostno gostoto, so pomanjkanje vitamina D,malabsorbcija in nižji socialni standard (slaba pre-hrana, kajenje, nezadostna fizična aktivnost).

Zaradi povečanega tveganja za razvoj osteoporoze inposledičnih patoloških zlomov se svetuje redna 1 xletna meritev nivoja vitamina D in kostne gostote zdenzitometrijo. V primeru ugotovljene osteopenijeje potrebno denzitometrijo ponoviti čez 2 leti, priosteoporozi pa je indicirana terapija (31).

ZDRAVLJENJE

Cilji zdravljenja so odprava bolečine, zdravljenjelokalnih zapletov, izboljšanje PEI in urejanje endo-krine insuficience. Zdravljenje akutnih zagonov KPse ne razlikuje od zdravljenja akutnega pankreati-tisa. Ker gre pri večini bolnikov za prekomernouživanje alkohola in kajenje, je prvi in glavni ukreppopolna abstinenca in prenehanje kajenja.

Medikamentozno zdravljenje bolečine

V zgodnji fazi bolezni je prisotna bolečina visceralnegatipa kot posledica zožitve vodov in pankreatične litiaze,kar povzroči tkivno hipertenzijo. Že zgodaj v potekubolezni pa bolečina postane tudi nevropatska zaradiireverzibilne centralne senzibilizacije (32). Kljub temuje ob novonastalem pojavu bolečine ali stopnjevanju

GASTROENTEROLOG 11

le te potrebno izključiti tudi druge vzroke za bolečinov zgornjem abdomnu in komplikacije KP.

Pomembno je spodbujati bolnike k opustitvi kajenjain uživanja alkohola. Oba dejavnika sta povezana znapredovanjem bolezni, prav tako opustitev izboljšabolečino in zmanjša hitrost napredovanja KP (33).

Pri terapiji bolečine uporabljamo standarne analge-tike. Odmerek prilagajamo glede na stopnjo bolečine.Pri terapiji z opioidi moramo biti pazljivi, saj se v 5 %lahko pojavi narkotični sindrom črevesja, kjer pridedo paradoksnega ojačanja abdominalne bolečine obvišanju odmerka opioidov. S placebom kontroliranarandomizirana raziskava je pokazala zmanjšanjestopnje bolečine ob uporabi pregabalina (34). Kotučinkovita se je izkazala tudi uporaba antidepresivoviz skupine SSRI (inhibitorji ponovnega prevzemaserotonina). Terapija z antioksidanti pri zdravljenjubolečine ni učinkovita. Uporaba PERT ni indiciranaza zdravljenje bolečinskega sindroma pri KP (6).Lahko sicer zmanjša nelagodje v trebuhu in napiho-vanje povezano s PEI, vendar ne vpliva na visceralnoali nevropatsko bolečino.

Endoskopsko zdravljenje

Bolečino lahko uspešno zdravimo tudi endoskopskoin kirurško, uspešnost je večja v zgodnji fazi bolezni.Endoskopska terapija je indicirana pri dominantnihzožitvah pankreatičnega voda (PV), pankreatolitiaziin pankreatičnih psevdocistah (PPC).

a) Dominantne zožitve PV so definirane kot zoži-tve s posledično dilatacijo PV 6 mm oziromazožitve, ki preprečujejo iztok kontrasta (35).Izolirana dilatacija ali stentiranje zožitve za časkrajši od šestih mesecev ni primerno, saj souspehi zdravljenja v tem primeru slabši (36).Svetuje se vstavitev vsaj ene plastične oporniceza obdobje vsaj enega leta z vmesno 1 x menjavo.6–8 tednov po stentiranju je potrebna ocenakliničnega odziva (6). Vstavljene opornice najbodo velikosti 8,5–10 Fr, saj je tako uspehzdravljenja boljši. Pri uporabi opornic velikosti

manj kot 8,5 Fr je primerjava pokazala trikratpogostejšo hospitalizacijo zaradi bolečine (37).Pacient mora sodelovati v zdravljenju in priha-jati na redne menjave opornic, sicer lahko pridedo septičnih zapletov.

Opornico lahko ob menjavi po enem letu odstra-nimo, če so zagotovljeni vsi naslednji kriteriji:

primeren iztok kontrasta preko zožitve v•1–2 minutah po aplikacijineoviran prehod 6 Fr opornice skozi zožitev•inzmanjšanje fokalnih zožitev (38).•

V kolikor ti kriteriji niso zagotovljeni in jedominantna zožitev PV prisotna po enem letuvstavljene opornice gre za refraktarno zožitevPV. V tem primeru je priporočljiva vstavitevvečih plastičnih opornic ali vstavitev FC-SEMS(fully covered self-expandable metallic stent) zaobdobje 3–6 mesecev. Če tudi po tem ne pridedo kliničnega izboljšanja, je potrebno razmislitio kirurški terapiji. (39).

Poleg zožitev PV lahko pri KP pride tudi do zoži-tev skupnega žolčnega izvodila. V kolikor gre zaklinično pomembno zožitev (vztrajajoča holestazaveč kot en mesec, ponavljajoči holangitisi ali za-porna zlatenica) je indicirano zdravljenje z vsta-vitvijo večih vzporednih plastičnih opornic aliFC-SEMS. Stentiranje s posamično plastično opor-nico je zaradi slabših uspehov odsvetovano (6).

b) Pankreatolitiaza: Pri pankreatičnih kamnih zminimalnim premerom 2–5 mm in lokacijo vPV na področju glave pankreasa je indicirano pri-marno zdravljenje z ESWL (extracorporeal shockwave lithotripsy). ESWL je zelo učinkovita, sajuspešno zdrobi kar 89 % pankreatičnih kamnov(36). Po zdrobitvi se lahko opravi ERCP z odstra-nitvijo zdrobljenih delcev ali pa se počaka naspontano izločitev. Številne raziskave so primer-jale samostojno ESWL in ESWL kombinirano zERCP, vendar primerjalno v rezultatih ne kažejopomembnejših razlik. Po drugi strani pa je upo-

12 GASTROENTEROLOG

raba le ERCP in poizkus ekstrakcije kamnov skošarico brez predhodne litotripsije odsvetovano.Poseg je namreč neuspešen v 83–91 % in pove-zan z visoko obolevnostjo (40).

c) Pankreatična psevdocista (PPC) se pri KP po-javi v 20–40 %, najpogosteje pri KP alkoholneali idiopatske etiologije. Če je PPC posledicanedavnega akutnega zagona KP ali je na novoodkrita, je smiselno počakati 6 tednov, saj v40 % pride do spontane regresije (41). Terapijapo 6 tednih je indicirana pri simptomatskihbolnikih, ob pojavu zapleta PPC (krvavitev,ruptura, okužba), pri vtiskanju okolnih strukturin tudi pri asimptomatskih PPC velikih več kot5 cm brez zmanjšanja v 3–6 mesecih (6). Na-mreč PPC > 5 cm privedejo do zapletov v 41 %primerov (42). Endoskopsko zdravljenje selahko izvede s trasmuralno drenažo pod EUZkontrolo, kjer se vstavita vsaj dva dvojna pigtailstenta za obdobje vsaj dveh mesecev. V primerukomunikacije med PV in PPC ter PPC < 6 cmv področju glave ali trupa trebušne slinavke palahko opravimo transpapilarno drenažo. V ko-likor endoskopska terapija ni izvedljiva, je in-dicirano kirurško zdravljenje. Zaradi pogostegarazvoja pankreatično-kutanih fistul se perku-tana drenaža PPC odsvetuje oziroma se jo lahkouporabi le v primeru, kjer endoskopska terapijani izvedljiva in imajo bolniki zaradi komorbid-nosti veliko tveganje za kirurški poseg (43).

Drugi zapleti. Ob kroničnem vnetju lahko pride dopovečanja predvsem glave trebušne slinavke (v antero-posteriorni smeri več kot 4 cm). Govorimo o vnetnemtumorju glave pankreasa, ki lahko prav tako povzročiobstrukcijo dvanajstnika ali biliarnega sistema (6).

Kot posledica portalne hipertenzije zaradi trombozeportalne ali lienalne vene lahko pride do akutnekrvavitve iz želodčnih varic. Zelo redko lahko pridedo arterijske krvavitve iz psevdoanevrizme lienalnearterije.

Bolniki s KP imajo 13 krat večje tveganje za nasta-nek raka trebušne slinavke. Največje tveganje imajopacienti s hereditarnim pankreatitisom (69 x), ki gadodatno poveča kajenje. Za rakom trebušne slinavkezbolijo kar štirje od desetih bolnikov s kroničnimhereditarnim pankreatitisom.

Kirurško zdravljenje

Kirurško zdravljenje KP naj se izvaja le v centrih zizkušnjami pri zdravljenju bolnikov s KP. Najpogo-stejši kirurški tehniki sta DPPHR (duodenum pre-serving pancreatic head resection - resekcija glavepankreasa z ohranitvijo dvanajstnika) z modifikaci-jami (Beger, Berne, Frey) in PD (pancreaticoduode-nectomy - pankreatoduodenektomija). Obe tehnikista primerljivi glede nadzora bolečine in pojava PEIter endokrine insuficience pankreasa. V letu 2017je bila objavljena multicentrična raziskava ChroPac,v kateri so primerjali kvaliteto življenja 2 leti poDPPHR ali PD. Rezultati so pokazali, da razlike vkvaliteti življenja ni. PD se je izkazala za bolj do-končno kirurško tehniko, saj je bilo potrebnih manjponovnih operativnih posegov in manj hospitalizacijzaradi KP. Pri obeh metodah se je izboljšal bolečin-ski sindrom, prebavne težave, slabost in apetit (44).Nobena od kirurških tehnik ne zaustavi samega na-predovanja bolezni in razvoja PEI ter endokrine in-suficience pankreasa. Pri dolgoročnem spremljanjuse je kirurško zdravljenje izkazalo za uspešnejše prinadzoru bolečine kot endoskopski posegi.

Primerjava različnih modifikacij DPPHR (Beger inBerne) je pokazala, da sta enako uspešni v izboljšanjubolečine, vendar je bil čas operacije in hospitalizacijepomembno krajši pri Berne modifikaciji (6).

Kirurški tehniki pri bolnikih z bolečinskim sindro-mom, dilatiranim PV in normalno velikostjo glavepankreasa sta lateralna pankreatojejunostomija zRoux-en-Y anastomozo in modifikacija DPPHR poFreyu (45).

Totalna pankreatektomija je svetovana pri bolnikihbrez dilatacije PV, ki ne odgovorijo na standardno

GASTROENTEROLOG 13

medikamentozno, endoskopsko ali kirurško tera-pijo in imajo razvito hudo stopnjo bolečino. Pribolnikih s povečanim tveganjem za razvoj karci-noma pankreasa (hereditarni pankreatitis, kadilci)lahko totalna pankreatektomija predstavlja pomem-bno alternativo zdravljenja (46).

ZAKLJUČEK

KP je napredujoča kronična bolezen, ki vodi v bole-čino, eksokrino in endokrino insuficienco terpomembno zmanjša kvaliteto življenja. Bolniki s KPimajo tudi povečano tveganje za razvoj raka trebu-šne slinavke. Zato je potrebno zgodnje odkrivanje inredno spremljanje bolnikov s KP.

HaPanEU je razvila aplikacijo za pametne telefone,kjer so povzete smernice diagnosticiranja in zdravlje-nja KP, s katero si lahko v klinični praksi pomagamo.

Literatura1. Hoffmeister A, Mayerle J, Beglinger C, Buchler MW, Bufler

P, Dathe K, et al. English language version of the S3-consen-sus guidelines on chronic pancreatitis: Definition, aetiology,diagnostic examinations, medical, endoscopic and surgicalmanagement of chronic pancreatitis. Z Gastroenterol 2015;53: 1447–95.

2. Levy P, Dominguez-Munoz E, Imrie C, Lohr M,Maisonneuve P. Epidemiology of chronic pancreatitis:Burden of the disease and consequences. United EuropeanGastroenterol J 2014; 2: 345–54.

3. Maruyama K, Otsuki M. Incidence of alcoholic pancreatitisin Japanese alcoholics: Survey of male sobriety associationmembers in Japan. Pancreas 2007; 34: 63–5.

4. Maisonneuve P, Lowenfels AB, Mullhaupt B, Cavallini G,Lankisch PG, Andersen JR, et al. Cigarette smoking accel-erates progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut2005; 54: 510–14.

5. Kamisawa T, Chari ST, Giday SA, Kim MH, Chung JB, LeeKT, et al. Clinical profile of autoimmune pancreatitis and itshistological subtypes: An international multicentre survey.Pancreas 2011; 40: 809–14.

6. Löhr JM, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J, BesselinkM, Mayerle J, Lerch MM, et al. United EuropeanGastroenterology evidence-based guidelines for the diag-nosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU).United European Gastroenterol J. 2017; 5(2): 153–99.

7. Witt H, Beer S, Rosendahl J, Chen JM, Chandak GR,Masamune A, et al. Variants in CPA1 are strongly associatedwith early onset chronic pancreatitis. Nat Genet 2013; 45:1216–20.

8. Schneider A, Lohr JM, Singer MV. The M-ANNHEIM clas-sification of chronic pancreatitis: introduction of a unifyingclassification system based on a review of previous classifica-tions of the disease. J Gastroenterol 2007; 42: 101–19.

9. Issa Y, Kempeneers MA, van Santvoort H, Bollen TL, BipatS, Boermeester MA. Diagnostic performance of imagingmodalities in chronic pancreatitis: A systematic review andmeta-analysis. Eur J Radiol 2017; 27(9): 3820–44.

10. Catalano MF, Sahai A, Levy M, Romagnuolo J, WiersemaM, Brugge W, et al. EUS-based criteria for the diagnosis ofchronic pancreatitis: The Rosemont classification.Gastrointest Endosc 2009; 69: 1251–61.

11. Alpern MB, Sandler MA, Kellman GM, Madrazo BL.Chronic pancreatitis: Ultrasonic features. Radiology 1985;155: 215–9.

12. Ammann RW. The natural history of alcoholic chronic pan-creatitis. Intern Med 2001; 40: 368–75.

13. Hellerhoff KJ, Helmberger H 3rd, Rosch T, Settles MR,Link TM, Rummeny EJ. Dynamic MR pancreatographyafter secretin administration: Image quality and diagnosticaccuracy. AJR Am J Roentgenol 2002; 179: 121–9.

14. Postema M, Gilja OH. Contrast-enhanced and targetedultrasound. World J Gastroenterol 2011; 17: 28–41.

15. Faccioli N, Crippa S, Bassi C, D'Onofrio M. Contrast-enhanced ultrasonography of the pancreas. Pancreatology2009; 9: 560–6.

16. Vujasinovic M, Tepes B, Makuc J, et al. Pancreatic exocrineinsufficiency, diabetes mellitus and serum nutritional mark-ers after acute pancreatitis. World J Gastroenterol 2014; 20:18432–8.

14 GASTROENTEROLOG

17. Vujasinovic M, Zaletel J, Tepes B, et al. Low prevalence ofexocrine pancreatic insufficiency in patients with diabetesmellitus. Pancreatology 2013; 13: 343–6.

18. Vujasinovic M, Tepes B, Volfand J, et al. Exocrine pancreaticinsufficiency, MRI of the pancreas and serum nutritionalmarkers in patients with coeliac disease. Postgrad Med J2015; 91: 497–500.

19. Pezzilli R, Andriulli A, Bassi C, Balzano G, Cantore M,Delle Fave G, et al. Exocrine pancreatic insufficiency inadults: A shared position statement of the Italian associationfor the study of the pancreas. World J Gastroenterol 2013;19: 7930–46.

20. Naruse S, Ishiguro H, Ko SB, Yoshikawa T, Yamamoto T,Yamamoto A, et al. Fecal pancreatic elastase: A reproduciblemarker for severe exocrine pancreatic insufficiency. JGastroenterol 2006; 41: 901–8.

21. Lindkvist B, Dominguez-Munoz JE, Luaces-Regueira M,Castineiras-Alvarino M, Nieto-Garcia L, Iglesias-Garcia J.Serum nutrituonal markers for prediction of pancreaticexocrine insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreatology2012; 12: 305–10.

22. Lankisch PG, Schmidt I, Konig H, Lehnick D, KnollmannR, Lohr M, et al. Faecal elastase 1: Not helpful in diagnosingchronic pancreatitis associated with mild to moderateexocrine pancreatic insufficiency. Gut 1998; 42: 551–4.

23. Wang W, Guo Y, Liao Z, Zou DW, Jin ZD, Zou DJ, et al.Occurrence of and risk factors for diabetes mellitus inChinese patients with chronic pancreatitis. Pancreas 2011;40: 206–12.

24. Maisonneuve P, Frulloni L, Mullhaupt B, Faitini K, CavalliniG, Lowenfels AB, et al. Impact of smoking on patients withidiopathic chronic pancreatitis. Pancreas 2006; 33: 163–8.

25. Rajesh G, Veena AB, Menon S, Balakrishnan V. Clinicalprofile of early-onset and late-onset idiopathic chronic pan-creatitis in South India. Indian J Gastroenterol 2014; 33:231–6.

26. Malka D, Hammel P, Sauvanet A, Rufat P, O'Toole D,Bardet P, et al. Risk factors for diabetes mellitus in chronicpancreatitis. Gastroenterology 2000; 119: 1324–32.

27. World Health Organization (WHO) Definition and diagnosisof diabetes and intermediate hyperglycaemia. New York:WHO, 2015.

28. Nakamura T, Takebe K, Kudoh K, Ishi M, Imamura K,Kikuchi H, et al. Decreased counterregulatory hormoneresponses to insulin-induced hypoglycemia in patients withpancreatic diabetes having autonomic neuropathy. TohokuJ Exp Med 1994; 174: 305–15.

29. Duggan SN, Smyth ND, Murphy A, Macnaughton D,O'Keefe SJ, Conlon KC. High prevalence of osteoporosisin patients with chronic pancreatitis: A systematic reviewand meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12:219–28.

30. Tignor AS, Wu BU, Whitlock TL, Lopez R, Repas K, BanksPA, et al. High prevalence of low-trauma fracture in chronicpancreatitis. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2680–6.

31. Duggan SN, Conlon KC. Bone health guidelines forpatients with chronic pancreatitis. Gastroenterology 2013;145(4): 911.

32. Demir IE, Friess H, Ceyhan GO. Neural plasticity in pancre-atitis and pancreatic cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol2015; 12: 649–59.

33. Cote GA, Yadav D, Slivka A, Hawes RH, Anderson MA,Burton FR, et al. Alcohol and smoking as a risk factors inan epidemiology study of patients with chronic pancreatitis.Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 266–73.

34. Olesen SS, Bouwense SA, Wilder-Smith OH, van Goor H,Drewes AM. Pregabalin reduces pain in patients withchronic pancreatitis in a randomized, controlled trial.Gastroenterology 2011; 141: 536–43.

35. Dumonceau JM, Delhaye M, Tringali A, Dominguez-MunozJE, Poley JW, Arvanitaki M, et al. Endoscopic treatment ofchronic pancreatitis: European Society of GastrointestinalEndoscopy (ESGE) clinical guideline. Endoscopy 2012; 44:784–800.

36. Nguyen-Tang T, Dumonceau J-M. Endoscopic treatment inchronic pancreatitis, timing, duration and type of interven-tion. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 281–98.

37. Sauer BG, Gurka MJ, Ellen K, Shami VM, Kahaleh M.Effect of pancreatic duct stent diameter on hospitalizationin chronic pancreatitis: Does size matter? Pancreas 2009;38: 728–31.

38. Eleftherladis N, Dinu F, Delhaye M, Le Moine O, Baize M,Vandermeeren A, et al. Long-term outcome after pancreaticstenting in severe chronic pancreatitis. Endoscopy 2005;37: 223–30.

39. Shen Y, Liu M, Chen M, Li Y, Lu Y, Zou X. Covered metalstent or multiple plastic stents for refractory pancreaticductal strictures in chronic pancreatitis: A systematicreview. Pancreatology 2014; 14: 87–90.

40. Attwell AR, Brauer BC, Chen YK, Yen RD, Fukami N,Shah RJ. Endoscopic retrograde cholangiopancreatographywith per oral pancreatoscopy for calcific chronic pancreati-tis using endo- scope and catheter-based pancreatoscopes:A 10-year single-center experience. Pancreas 2014; 43:268–74.

41. Lerch MM, Stier A, Wahnschaffe U, Mayerle J. Pancreaticpseudocysts: Observation, endoscopic drainage, or resection?Dtsch Arztebl Int 2009; 106: 614–21.

42. Bradley EL, Clements JL Jr, Gonzalez AC. The natural his-tory of pancreatic pseudocysts: A unified concept of man-agement. Am J Surg 1979; 137: 135–41.

43. Samuelson AL, Shah RJ. Endoscopic management of pan-creatic pseudocysts. Gastroenterol Clin N Am 2012; 41:47–62.

44. Diener MK, Hüttner FJ, Kieser M, Knebel P, Dorr-HarimC, Distler M, et al. Partial pancreatoduodenectomy versusduodenum-preserving pancreatic head resection inchronic pancreatitis: the multicentre, randomised, con-trolled, double-blind ChroPac trial. Lancet. 2017; 390(10099): 1027–37.

45. Keus E, van Laarhoven CJ, Eddes EH, Masclee AAM,Schipper MEI, Gooszen HG. Size of the pancreatic head asa prognostic factor for the outcome of Beger’s procedure forpainful chronic pancreatitis. Br J Surg 2003; 90: 320–4.

46. Bellin MD, Freeman ML, Gelrud A, Slivka A, Clavel A,Humar Aet al. Total pancreatectomy and islet autotransplan-tation in chronic pancreatitis: Recommendations fromPancreasFest. Pancreatology 2014; 14: 27–35.

GASTROENTEROLOG 15

16 GASTROENTEROLOG

Smernice / Guidelines

IZVLEČEK

Rak jetrnih celic, najpogostejši primarni rak jeter,navadno vznikne v predhodno cirotično spremenjenihjetrih. Je peti najpogostejši rak in drugi najpogostejšivzrok smrti zaradi raka. Redni ultrazvočni pregleditrebuha bolnikov z višjim tveganjem za njegov nasta-nek (tistih z jetrno cirozo in nekaterih s kroničnimvirusnim hepatitisom B in C) omogočajo zgodnjo pre-poznavo bolezni, kar pomembno vpliva na uspešnostzdravljenja in preživetje bolnikov. Postavitev diagnozeje mogoča le s slikovnimi preiskavami, ki jim je lahkopridružena tudi biopsija. Izbira zdravljenja je odvisnaod razširjenosti tumorja, stopnje jetrne okvare in sta-nja splošne telesne zmogljivosti bolnika. V članku smopovzeli smernice Evropskega združenja za boleznijeter (EASL) in Evropskega združenja za internističnoonkologijo (ESMO) iz leta 2018.

ABSTRACT

Liver cancer is the fifth most common cancer and thesecond most frequent cause of cancer-related deathglobally. Hepatocellular carcinoma represents about90% of primary liver cancers and constitutes a majorglobal health problem. In the article we summarizethe last EASL and ESMO Clinical Practice Guidelinesfrom the 2018 and the last evidence regarding clinicalmanagement of patients with HCC.

*Aleksandar Gavrić, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1525 LjubljanaE-pošta: aleksandar.gavric@kclj.si

Povzetek zadnjih evropskih smernic zaobravnavo hepatoceličnega karcinoma

Review of the last European Guidelines for theManagement of Hepatocellular CarcinomaBorut Štabuc1, Aleksandar Gavrić1, Rado Janša1, Lojze Šmid1, Peter Popović2, Manca Garbajs2, Stojan Potrč3, Mihajlo Djokić4, Blaž Trotovšek4

1Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana2Klinični inštitut za radiologijo, UKC Ljubljana3Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC Maribor4Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, SPS Kirurška klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; 3: 16–38

Ključne besede: Jetrnocelični karcinom, sorafenib, regorafenib,TACE, RFA, SIRT, presaditev jeter, resekcija jeter

Key words: Hepatocellular carcinoma, sorafenib, regorafenib,TACE, RFA, SIRT, liver transplantation, liver resection

UVOD

Rak jetrnih celic (iz angl. Hepatocellular carcinoma,HCC) je najpogostejši primarni rak jeter, obolevnostza njim pa zadnja desetletja narašča tako v svetu, kotpri nas. V Sloveniji je leta 2014 za njim zbolelo 208oseb (1), v svetu (80 % obolelih za tem rakom je pre-bivalcev Azije ali Afrike) je HCC peti najpogostejširak. V Evropi, Severni Ameriki in na Japonskem jepojav HCC najpogosteje povezan s kroničnim virus-nim hepatitisom C ali alkoholno jetrno cirozo,bolniki iz Azije in Afrike pa za HCC najpogostejezbolijo zaradi kroničnega virusnega hepatitisa B.Redkejši vzroki za nastanek HCC so avtoimunihepatitis, primarna biliarna ciroza in nealkoholnisteatohepatits (iz angl. Nonalcoholic steatohepati-tis, NASH). Ob epidemiji debelosti v zadnjih letihnarašča tudi prevalenca NASH (v ZDA je ocenjenana 5 %), kar utegne čez več desetletij dodatno zvišatipojavnost HCC (2). Skoraj 90 % bolnikov s HCC imacirozo jeter, pri bolnikih s kroničnim virusnim hepa-titisom B in s hemokromatozo se HCC lahko pojavipred nastopom jetrne ciroze.

HCC spada med rake z nizkim petletnim preživetjem- med letoma 2010 in 2014 je to znašalo osem odsto-tkov (1). Možnosti prepoznave HCC in njegovega zdra-vljenja so se v zadnjih letih razširile, vendar pa izidzdravljenja ostaja tesno povezan z napredovalostjobolezni ob njenem odkritju. Ob neznačilni kliničnisliki, a jasno opredeljeni skupini bolnikov, ki jo bo-lezen ogroža, je zato ključnega pomena dosledno iz-vajanje programa zgodnjega odkrivanja HCC.

EPIDEMIOLOGIJA, DEJAVNIKITVEGANJA IN PREVENTIVA

HCC je peti najpogostejši rak in drugi najpogostejšivzrok smrti zaradi raka. Incidenca se povečuje s sta-rostjo in doseže vrh v starosti 70. let. Dva do dva inpol krat pogostejši je pri moških (8). Leta 2008 jebilo v Evropi 65.000 na novo odkritih HCC in istegaleta je zaradi HCC umrlo 60.240 bolnikov (8). Oce-njujejo, da se bo število HCC povečevalo do leta2020, takrat bo dosežen plato s približno 78.000

novih primerov letno (3). Vzrok za trenutni porastHCC v Evropi je okužba s hepatitisom C (HCV) medleti 1940–1960 (4).

Dejavniki tveganja

Etiologija HCC je jasna v 90 % primerov. Globalnogledano spadajo med najpogostejše vzroke za HCCokužba s HCV in virusom hepatitisa B (HBV), pre-komerno uživanje alkohola in izpostavljenost afla-toksinu (2). Ciroza je najpomembnejši dejavnik tve-ganja za HCC ne glede na etiologijo ciroze, vendarje incidenca višja v primeru posthepatitične ciroze.Približno ena tretjina vseh bolnikov s cirozo zboli zaHCC (5). Neodvisni dejavniki tveganja za HCC pribolnikih s HBV so; visoko virusno breme, antigen-eseropozitivnost in genotip C. Pomemben dejavniktveganja je tudi čas trajanja okužbe in stopnja jetrneokvare. Pri bolnikih s HCV je tveganje za HCC pove-čano pri bolnikih z genotipom 1b in 3 (6). Pri bolni-kih s HCV ali HBV istočasna okužba z virusom HIVlahko povzroči hitrejše napredovanje jetrne cirozein poveča tveganja za HCC (7). Vse pomembnejšietiološki dejavnik za HCC je NASH in dejavniki tve-ganja povezani z maščobno boleznijo jeter; debelost,diabetes in metabolni sindrom (8).

Preventiva

Med pomembne primarno preventivne ukrepe sodicepljenje proti okužbi z virusom B, ki ga svetovnazdravstvena organizacija (iz angl. World Health Orga-nization, WHO) priporoča za vse novorojence (9). Večraziskav je potrdilo pozitivne učinke uživanja kave nazmanjšanje incidence HCC pri bolnikih s kroničnojetrno boleznijo (10). Podatki nedavnih raziskav naka-zujejo pozitivni učinek metformina pri bolnikih ssladkorno boleznijo tipa 2, propranolola pri bolnikihs HCV in statinov, vendar so potrebne prospektivneraziskave preden bi uporabo omenjenih zdravil lahkopredpisovali z namenom preprečevanja nastankaHCC (11).

GASTROENTEROLOG 17

18 GASTROENTEROLOG

Povzetek:

Incidenca HCC je v porastu tako v Evropi kot–drugod po svetu. HCC je vodilni globalni vzroksmrti zaradi raka.Cepljenje proti hepatitisu B zmanjša tveganje za–HCC in se priporoča že v otroški dobi in v sku-pinah z visokim tveganjem.Pri bolnikih s kronično jetrno boleznijo in kro-–ničnim HBV in HCV je potrebno protivirusnozdravljenje, saj se na ta način upočasni napre-dovanje v cirozo.Pri bolnikih s cirozo in kroničnim hepatitisom–B in hepatitisom C je potrebno protivirusnozdravljenje saj se na ta način upočasni napre-dovanje ciroze in okvare jetrne funkcije.Pri bolnikih s posthepatitično cirozo zaradi–HCV in s HCC, ki je bil zdravljen z namenomozdravitve, je recidiv HCC pogost tudi po zdra-vljenju z zdravili iz skupine DAA (iz angl. Directacting antivirals). Trenutno ni jasno ali je visokaincidenca recidiva HCC posledica zdravljenja zDAA ali same karcinogeneze ciroze.Uživanje kave zmanjša tveganje za HCC pri bol-–nikih s kronično jetrno boleznijo.

PRESEJANJE BOLNIKOV SPOVEČANIM TVEGANJEM

Odločitev o vključitvi bolnikov v presejalni programHCC z ultrazvokom temelji na treh dejavnikih; tve-ganju za razvoj HCC, pričakovani življenjski dobiin ekonomskih dejavnikih. Raziskave stroškovneučinkovitosti so pokazale, da je presejanje HCC pribolnikih s cirozo smiselno pri vseh bolnikih z oce-njeno incidenco HCC 1.5 %/leto ali več (12).Presejanje po drugi strani ni stroškovno učinkovitopri bolnikih z napredovalo jetrno cirozo (Child-Pughrazred C) ali pri bolnikih z dekompenzirano cirozoChild-Pugh B (ascites, hepato-renalni sindrom, zla-tenica), ki imajo kontraindikacije za presaditev jeter(13). Starost pri bolnikih pri katerih se presejanjepriporoča ni arbitrarno določeno. Bolniki s HBVbrez ciroze in bolniki s HCV s fibrozo brez cirozeimajo povečano tveganje za HCC, zaradi česar je

tudi za te bolnike svetovano redno spremljanje, ven-dar stroškovno najučinkovitejši način presejanja šeni določen (14, 15). Prav tako ni jasno na kakšennačin izvajati presejanje pri bolnikih z NAFLD (izangl. Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)in NASH (16). Rutinsko določevanje vrednosti alfafetoproteina se ne priporoča. Tovrstna strategijasicer poveča število odkritih HCC, vendar istočasnopomembno poveča število lažno negativnih izvidovin je povezana z višjimi stroški (17). Šest mesečniinterval je z ozirom na preživetje in stopnjo zgodnjediagnoze bolj učinkovit kot 12-mesečni interval.Tri mesečni interval sicer poveča odkritje majhnihnodulov, vendar ne doprinese k višjemu celokupnemupreživetju, zato je standard presejanje z ultrazvokomna šest mesecev (18).

Povzetek:

Optimalni način presejanja HCC pri bolnikih z–NAFLD/NASH brez ciroze, še ni določen.Bolnike s cirozo presejamo z ultrazvočnim pre-–gledom jeter vsakih 6 mesecev.Presejanje HCC je potrebno tudi pri bolnikih na–čakalni listi za presaditev jeter.Presejanje ni smiselno pri bolnikih, ki imajo–kontraindikacije za presaditev jeter.

DIAGNOZA

Slikovne metode (CT in MR s kontrastom) imajoosrednjo vlogo v diagnostiki HCC. Postavitev dia-gnoze na podlagi radioloških kriterijev temelji naznačilni razporeditvi tumorskega žilja, ki se razvijemed kancerogenezo (19). Glavna značilnost radiolo-ške diagnoze je kombinacija dobre prekrvavljenostiv pozni arterijski fazi in izplavljanje (‘wash-out’) vportalni venski in/ali pozni fazi (20). CT je najboljpogosto uporabljana slikovno preiskovalna metodaza ugotavljanje in karakterizacijo HCC. Na nativnemCT je večina HCC hipodenznih v primerjavi s pre-ostalim jetrnim parenhimom, razen v maščobno in-filtriranih jetrih, kjer je lahko hiperdenzen. Po apli-kaciji kontrastnega sredstva (KS) je zaradi večinomaarterijske prehrane v arterijski fazi hiperdenzen (do-

bro prekrvavljen) in izodenzen oziroma hipodenzen(izplavljanje KS) v portalni fazi in pozni ravnotežnifazi preiskave (2–3 minute po aplikaciji KS). Oboceni velikosti in števila lezij je potrebno oceniti tudiprehodnost portalne vene in njenih vej ter ekstrahe-patično širjenje bolezni. Na MR preiskavi je jakostsignala HCC na T1 in T2-poudarjenih slikah različna,odvisna od prekrvavljenosti tumorja, regresivnihsprememb, vsebnosti glikogena v celicah in mašč-obne infiltracije. Najbolj pogosta kombinacija, pri-sotna v 54 % vseh primerov, je hipointenzivna lezijana T1- in hiperintenzivna lezija na T2-poudarjenisliki. Občutljivost preiskave povečamo z uporabo ra-zličnih KS, ki se med seboj razlikujejo glede na bio-distribucijo. Poznamo klasična paramagnetna izven-celična KS, ki prehajajo v intersticijski prostor inhepatospecifična KS (Gd-EOB-DTPA), ki se kopičijov hepatocitih in se izločajo v žolč (23, 24). Pri uporabiGd-EOB-DTPA je značilno, da je HCC v 90 % hipo-intenziven v hepatobiliarni fazi (to je 20 min po apli-kaciji KS). Vzrok je odsotnost organskega anionskegaprenašalca (OATP), ki se nahaja na sinusoidalni stranifunkcionalnih hepatocitov, ki so pri HCC odsotni(24). V primerjavi s CT, z MR lahko ocenjujemo ce-lično sestavo lezije (predkontrasne T2 in T1 sekvence,difuzija in hepatobiliarna faza pri uporabi hepato-specifičnega KS) in ne samo prekrvavljenost (dina-mično slikanje) lezije. Številne raziskave so preučilediagnostično učinkovitost multifaznega CT in MR sKS (21, 22). V večini raziskav je bila MR v primerjavis CT bolj občutljiva metoda. To velja zlasti za tumorje,manjše od 20 mm, pri katerih je občutljivost pri CTpreiskavi 48 % in pri MR preiskavi pa 62 %. Za tu-morje, velike 20 mm ali več razlike v občutljivostiskoraj ni (MR 95 % in CT 92 %) (23). Amerški kolegijza radiologijo (iz angl. American College of Radiology,ACR) je ustvaril system LI-RADS (iz angl. Liver Ima-ging Reporting and Data System) katerega namen jestandardizirati način interpretacije in pisanje izvidovCT in MR preiskav pri bolnikih s povečanim tvega-njem za nastanek HCC (26). Omejene lezije v jetrihse po LI-RADS kriterijih opredeli v eno izmed sedmihkategorij (LR-1 do 5, LR-M ali LR-TIV), ki odražajo,ali je sprememba benigna ali maligna (26). LI-RADSsistem uporabljamo samo pri bolnikih s cirozo, kro-

GASTROENTEROLOG 19

ničnim hepatitisom in pri tistih, ki imajo oz. so imelipotrjen HCC v preteklosti. Po diagnostičnem algo-ritmu LI-RADS klasifikacije lezije, ki so definitivnobenigne opredelimo kot LI-RADS 1 ali 2, LI-TIVopredeljuje jasne tumorske trombe v veni, z LR-M paopredelimo spremembe, ki glede na morfologijo innačin obarvanja niso značilne za HCC. Pri vseh dru-gih lezijah si pomagamo z glavnimi in pomožniminajdbami na CT in MR preiskavah, ki so bile potrjenes strani številnih raziskav. Glavne najdbe pri ocenijetrnih nodulov so: velikost (< 10 mm, 10–19 mm,≥ 20 mm), obarvanje v arterijski fazi (hiper, izo- alihipovaskularnost), izgled izplavljanja KS, prisotnostobarvane »kapsule« okrog lezije in očitna rast nodula(minimalno povečanje za 5 mm in ≥ 50 % povečanjepremera lezije v ≤ 6 mesecih ali ≥ 100 % povečanjev ≤ 1 letu). Glede na glavne najdbe se spremembidoloči kategorija LI-RADS 3–5. Pomožne najdbe,ki povečujejo verjetnost diagnoze HCC, so naslednje:hipointenzivnost v hepatospecifični fazi (po aplikacijihepatospecifičnega KS), hipointenzivnost v ravno-težni fazi (po 2–5 min), blaga do zmerna hiperin-tenzivnost na T2 poudarjenih sekvencah, restrikcijadifuzije, jasen rob, robno obarvanje, mozaična arhi-tektura, videz nodula v nodulu, maščoba ali vsebnostželeza ali krvnih produktov znotraj lezij in povečanjelezije izven kriterijev za glavne najdbe. V primeruprisotnosti pomožnih najdb, ki povečajo verjetnostmalignosti spremembe, se leziji lahko določi višjaLI-RADS kategorija, vendar največ ena (ampak naj-več do LI-RADS 4). S široko uporabo LI-RADS kri-terijev pri poročanju najdb jetrnih lezij bi lahkozmanjšali variabilnost med radiološkimi izvidi intako izboljšali diagnostiko ter posledično zdravljenjepri bolnikih s HCC (27).

Vloga ultrazvoka s kontrastom

Zaradi slabše občutljivosti in nezmožnosti razločevanjamed HCC in intrahepatalnim holangiokarcinomom(iz angl. Cholangiocarcinoma, CC) je bila uporabaultrazvoka s kontrastom (iz angl. Contrast EnhancedUltrasound, CEUS) za diagnosticiranje HCC vpra-šljiva že v zadnjih EASL smernicah iz leta 2012.Vzorec zgodnje okrepitve v arterijski fazi s poznim

izplavljanjem KS je ob uporabi CEUS vidna v pribli-žno 50 % vseh CC (24). Ta spoznanja so vodila vnadaljnje raziskave in izkazalo se je, da pri CC doizplavljanja pride v manj kot 60 sekundah po aplika-ciji KS, medtem, ko je pri HCC izplavljanje boljpozno. Po novi definiciji je za HCC na CEUS zna-čilno pozno izplavljanje (> 60 sekund po aplikacijiKS) (25). V primerjavi s CT in MR je CEUS slabšeobčutljiv, kar velja zlasti za nodule, velike med 10 in20 mm, saj se zaradi majhnosti slabše zazna poznoizplavljanje KS (26). Pomembna pomanjkljivostCEUS je tudi nezmožnost natančno pregledati celajetra, kar je posledica zelo kratke arterijske faze.Težje vidne so tudi globoke lezije. Posledično s CEUSspregledamo do 13 % HCC, ki so sicer vidni na CTali MR (27). Poleg tega je pomanjkljivost CEUS, da seslike, težko pregledujejo v drugih centrih. CEUS sene priporoča kot prva metoda v diagnostiki HCC.Uporablja se lahko v primerih, kadar sta CT ali MRpreiskavi kontraindicirani ali nepovedni.

Velikost jetrne lezije

Tipične radiološke značilnosti HCC so redke vtumorjih, ki so manjši od 2 cm, ne glede na vrstodiagnostične preiskave (28). HCC brez zgodnjegaobarvanja v arterijski fazi ni manj agresiven od HCCs tipičnim vzorcem. Diagnozo je zato potrebno posku-siti postaviti tudi pri majhnih vendar suspektnihlezijah. Odlašanje s postavitvijo diagnoze (kontrolnaslikanja) pri lezijah, ki so manjše od 2 cm poveča tve-ganje za neuspešno kirurško ali ablativno zdravljenjeali za hiter razvoj recidiva po zdravljenju. Mikroskop-ska vaskularna invazija in pojavitev satelitnih lezij sepri tumorjih večjih od 2 cm pomembno poveča (29).Pomembna prioriteta stroke je tako razvoj diagnosti-čnih orodij za dokončno diagnozo HCC, manjših od2 cm. Kadar poleg tarčnih lezij odkrijemo nodule,manjše od 10 mm brez radioloških značilnosti HCC,prisotnost le teh ne vpliva na določitev strategijezdravljenja, čeprav jih ne moremo ignorirati pri načr-tovanju resekcije in ablacije. Optimalna obravnavanodusov z radiološkimi značilnostmi HCC, ki somanjši od 1 cm še ni dorečena.

Tromboza portalne vene

Makrovaskularna invazija (najpogosteje v portalniveni) je pogosta pri velikih HCC, vendar se lahkopojavi tudi pri majhnih, oligo-nodularnih HCC.Tromboza portalne vene je pogost zaplet jetrneciroze. Letna incidenca pri bolnikih s cirozo Child-Pugh B ali C je do 16 % na leto (30). Pri bolniku sHCC v cirotičnih jetrih in s trombozo portalne veneje v nekaterih primerih težko ločiti med trombozoin tumorsko invazijo portalne vene. Ločitev medslednjima je pomembna zaradi prognostičnih interapevtskih dejavnikov. CT ali MR s kontrastomlahko z veliko natančnostjo loči med obema entite-tama. Prisotnost okrepitve v zgodnji arterijski faziin visoka intenziteta signala na MR sta značilni zatumorsko invazijo portalne vene (31).

Vloga PET-CT FDG v diagnostiki HCC

HCC privzema radioaktivni označevalec (iz angl.Fluorodeoxyglucose, FDG) v manj kot 40 %. Dobrodiferenciran HCC ne kopiči FDG, zato se PET CTv diagnostiki HCC ne priporoča. Privzem FDG jepogostejši v slabo diferenciranih HCC. Kopičenjena PET CT je v direktni povezavi z višjimi vred-nostmi AFP in vaskularno invazijo (32).

Diagnoza HCC v necirotičnih jetrih

Radiološke značilnosti HCC v necirotičnih jetrih sene razlikujejo od tistih pri HCC v cirotičnih jetrih.HCC v necirotičnih jetrih je ob postavitvi diagnozepraviloma večji, predvsem zaradi tega, ker ti bol-niki niso vključeni v program rednega presejanjaz ultrazvokom. Diagnoza HCC v necirotičnih jetrihmora biti histološka.

Patohistološka diagnoza

Histološka analiza predstavlja zlati standard diagnozeHCC, nujna pa je pri sumljivih jetrnih spremembahv necirotičnih jetrih in tistih, kjer postavitev diagnozeHCC ni mogoča z uporabo kombinacije slikovnihpreiskav. S pomočjo patohistološkega izvida lahko

20 GASTROENTEROLOG

diferencialno diagnostično ločimo med intrahepa-talnim CC in mešanim tipom HCC/CC in sekun-darnimi tumorji jeter. Na podlagi morfo-moleku-larnih analiz ločimo dva tipa HCC; fibrolamelarniin kromofobni. V večini kliničnih raziskav je fibro-lamelarni tip izključen (33).

Občutljivost jetrne biopsije za postavitev diagnozeHCC je približno 90 %. Odvisna je od stopnje dife-

renciacije tumorja, lokacije in velikosti tumorja. Naobčutljivost vpliva tudi izkušenost patologa inzdravnika, ki izvaja biopsijo. Največji izziv predsta-vljajo tumorji, ki so manjši od 2 cm, saj so pogostejedobro diferencirani (20). Negativni izvid biopsijene izključuje diagnoze HCC, saj je stopnja lažnonegativnih izvidov do 30 % (20). V takšnih prime-rih se odločitev o nadaljnjih ukrepih sprejema namultidisciplinarnem konziliju.

Slika 1. Diagnostični algoritem pri novo odkriti leziji v cirotičnih jetrihFigure 1. Diagnostic algorithm of liver nodule in cirrhotic liver

Nodul / suspektnasprememba v jetrih

< 1 cm > 1 cm

Ultrazvok jeter na 4 meseceMultifazni CT s kontrastom

ali Multifazni MR skontrastom

Radiološkeznačilnosti HCC

DANE

Brez rasti Dinamika v rasti

Slikanje z drugoslikovno modaliteto

Radiološkeznačilnosti HCC

NE DA

HCCBiopsijaBenigna sprememba Maligna sprememba

Nepovedna biopsija.Razmislek o

ponovitvi biopsije

GASTROENTEROLOG 21

Povzetek:

Pri bolnikih s cirozo lahko diagnozo HCC potr-–dimo radiološko ali histološko.Pri bolnikih brez ciroze je za potrditev diagnoze–HCC potrebna histološka analiza.Radiološki metodi izbora za diagnosticiranje–HCC sta zaradi visoke občutljivosti in možnostianalize celotnih jeter, CT ali MR s kontrastom.PET FDG se zaradi visokega deleža lažno pozi-–tivnih izvidov ne priporoča v diagnostiki zgod-njega HCC.Spremembe cirotičnih jetrih, manjše od enega–centimetra, terjajo spremljanje z uporabo eneizmed slikovnih metod vsake 4 mesece, eno leto.Pri spremembah, ki so večje od enega centimetra,–zadošča za postavitev diagnoze HCC že značilenvzorec na eni radiološki metodi. Metodi izborasta CT ali MR s kontrastom.

DOLOČANJE STADIJA BOLEZNI INNAČRTOVANJE ZDRAVLJENJA

Sistemi za določevanje stadija bolezni

Za določevanje stadija bolezni je bilo v kliničnihraziskavah testiranih šest sistemov. SmerniceEASL (iz angl. European Association for the studyof the Liver), ESMO (iz angl. European Society forMedical Oncology) in AASLD (iz angl. AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases) upora-bljajo razvrstitev po BCLC (iz angl. BarcelonaClinic Liver Cancer) diagramu. BCLC sistem vklju-čuje prognostične dejavnike, ki so odvisni odrazširjenosti tumorja, stopnje jetrne okvare insplošnega zdravstvenega stanja bolnika (34). BCLCsistem je dinamičen in se spreminja z vpeljavonovih terapevtskih možnosti. Leta 1999 je vpeljalstadij 0 (zelo zgodnji HCC). Leta 2003 je vpeljaltransarterijsko kemoembolizacijo (iz angl. Transcat-heter arterial chemoembolization, TACE). Dodatnoje bil nadgrajen leta 2008, ko je vpeljal sorafenibkot prvo linijo sistemskega zdravljenja pri bolnikihz napredovalim tumorjem (35). Med zadnjimi spre-membami je umestitev radiofrekvenčne ablacije (iz

angl. Radiofrequency ablation, RFA) kot možnostozdravitve pri izbranih bolnikih s tumorjem manj-šim od 2 cm (36), dodane so bile nove linije vsistemskem zdravljenju. Kot zadnja sprememba jeukinitev določanja stopnje jetrne okvare s točkov-nikom Child-Pugh (7), saj ima tovrstna razvrstitevslabo napovedno vrednost, ne zajema namreč zaple-tov, ki sicer lahko nakazujejo napredovalo jetrnookvaro (ledvična insuficienca, spontani bakterijskiperitonitis, hiponatriemija, malnutricija in recidi-vna encefalopatija).

NAPOVED POTEKA BOLEZNI INNAČRTOVANJE ZDRAVLJENJAGLEDE NA BCLC STADIJ

Bolnike s HCC razvrščamo glede BCLC v pet stadijev(O, A, B, C, D). Prognoza je odvisna od razširjenostitumorja (velikost, število, vaskularna invazija, odda-ljeni zasevki; N1, M1), stopnje jetrne okvare (biliru-bin, portalna hipertenzija, INR) in splošnega zdrav-stvenega stanja.

Zelo zgodnji HCC - BCLC stadij 0

Zelo zgodnji HCC je tumor manjši od 2 cm brezvaskularne invazije ali satelitov, pri bolnikih vdobrem stanju splošne telesne zmogljivosti (ECOG-0)in dobro ohranjeno jetrno funkcijo (Child-Pugh A).Približno 5–10 % bolnikov na Zahodu je diagnosti-ciranih v tem stadiju, na Japonskem je zaradidoslednega izvajanja presejalnih programov ta odsto-tek višji; 30 % (37). Pet letno preživetje pri bolnikihv tem stadiju, ki jih zdravimo z resekcijo in nimajoportalne hipertenzije ter povišanega bilirubina, je80–90 % (38). Zaradi zmožnosti doseganja popolnetumorske nekroze, je RFA pri izbranih bolnikih vtem stadiju podobno uspešna kot resekcija (39).Prednost resekcije je boljša opredelitev tveganja zazgodnji recidiv (histološka določitev mikrovasku-larne invazije in diferenciacije, prisotnost satelitov).V primeru prisotnih dejavnikov tveganja za recidivlahko ‘ab initio’ indiciramo zdravljenje s presadit-vijo jeter, vendar se tovrstna strategija v Sloveniji neizvaja (40).

22 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 23

Slik

a 2.

Mod

ific

iran

a ra

zvrs

titev

BC

LC z

a do

loča

nje

stad

ija b

olez

ni in

nač

rtov

anje

zdr

avlje

nja

Figu

re 2

. Mod

ifie

d B

CLC

sta

ging

sys

tem

and

trea

tmen

t str

ateg

y

HCC

v c

irotič

nih

jetri

h

Prog

nosti

čni s

tadi

j

Zdra

vlje

nje

Prež

ivet

je

Zelo

zgo

dnji

stad

ij(0

) So

litar

ni tu

mor

< 2

cm; O

hran

jena

jetrn

afu

nkci

ja; P

S 0

Sred

nji s

tadi

j (B)

M

ultif

okal

ni H

CC;

Ner

esek

tabi

lni t

umor

ji;O

hran

jena

jetrn

afu

nkci

ja; P

S 0

Zelo

zgo

dnji

stad

ij (A

) So

litar

ni a

li 2-

3 tu

mor

ji <

3 cm

; Ohr

anje

naje

trna

funk

cija

; PS

0

Nap

redo

vali

stad

ij (C

) M

akro

vask

ular

na in

vazi

ja/o

ddal

jeni

zase

vki;

Ohr

anje

na je

trna

funk

cija

;PS

1-2

Kon

čni s

tadi

j (D

) Pr

esad

itev

je k

ontra

indi

cira

na;

Okr

njen

a je

trna

funk

cija

; PS

3-4

Solit

arni

HCC

2-3

nodu

li; tu

mor

ni v

ečji

od 3

cm

Kan

dida

t za

kiru

rško

rese

kcijo

DA

NE

Abl

acija

Abl

acija

Rese

kcija

Pres

adite

v

DA

NE

Kem

oem

boliz

acija

Siste

msk

a te

rapi

jaSi

mpt

omat

sko

zdra

vlje

nje

Kan

dida

t za

pres

adite

v je

ter

> 5

let

> 2.

5 le

ti>

10 m

esec

ev3

mes

eci

Zgodnji HCC - BCLC stadij A

Definiran je kot en HCC, ki je večji od 2 cm ali trijenoduli, manjši od 3 cm, splošno stanje telesne zmo-gljivosti ECOG – 0, jetrna funkcija je ohranjena.Mediano petletno preživetje po resekciji, presaditvijeter ali lokalni ablaciji pri izbranih bolnikih znaša50–70 %. Bolnike v stadiju BCLC A zdravimo skurativnimi metodami; kirurška resekcija, tran-splantacija jeter in perkutana ablacija.

Srednji HCC - BCLC stadij B

Mediano preživetje pri nezdravljenih bolnikih v sta-diju B je 16 mesecev oziroma 49 % po dveh letih(41). Za srednji stadij je značilen multifokalni HCCbrez vaskularne invazije in oddaljenih zasevkov.Tudi pri teh bolnikih je splošno stanje telesne zmo-gljivosti ECOG - 0, jetrna funkcija je ohranjena. Vprvi liniji zdravljenja se priporoča TACE. Pri izbra-nih bolnikih in kadar se poseg izvaja superselekti-vno je srednje preživetje 40 mesecev (42). Z oziromna jetrno funkcijo in razširjenost tumorja je ta sku-pina zelo heterogena, zato si v prihodnje obetamobolj natančne razdelitve bolnikov znotraj BCLC B.

Napredovali HCC - BCLC stadij C

V napredovali stadij C uvrščamo bolnike s simp-tomi zaradi raka, tiste z makrovaskularno invazijoali z oddaljenimi zasevki. Srednje preživetje je 6–8mesecev oziroma 25 % po enem letu. Bolnike v tejskupini zdravimo s sistemsko terapijo. V prvi linijise uporablja multikinazni inhibitor sorafenib (43).Pri bolnikih s progresom na sorafenibu, ki imajoohranjeno jetrno funkcijo (Child A) in dobro stanjesplošne telesne zmogljivosti (ECOG 0-1) uvedemov drugo linijo zdravljenja regorafenib (44). Nedavnoso bila v ZDA odobrena nova zdravila (glej poglavjeSistemska terapija).

Končni HCC - BCLC stadij D

Pri bolnikih s slabim splošnim stanjem telesne zmo-gljivosti (ECOG 3-4) in z napredovalo jetrno cirozo;

Child-Pugh C je srednje preživetje 3–4 mesece ozi-roma 11 % po enem letu (34). Zdravljenje v tejskupini je simptomatsko.

Povzetek:

Za določitev stadija in izbiro načina zdravljenja–je ključna razširjenost tumorja, splošno zdrav-stveno stanje bolnika in stopnja jetrne okvare.Stadij bolezni določa razvrstitev po Barcelona–Clinic Liver Cancer (BCLC) diagramu.Upoštevati moramo koncept spreminjanja stadija–in med potekom bolezni ustrezno spreminjatistrategijo zdravljenja.Za določitev najustreznejšega načina zdravljenja–je potrebno bolnike predstaviti na multidiscipli-narnem konziliju.

RESEKCIJA JETER

Jetrna resekcija v necirotičnih jetrih

Resekcija je zlati standard zdravljenja HCC v neci-rotičnih jetrih in ima najboljše pričakovano petletnopreživetje. Na Zahodu je takšnih bolnikov 5 % do10 %, v Aziji do 40 % (45). Tveganje za pooperativnezaplete je zaradi spremljajočih bolezni (diabetes,hipertenzija, dislipidemija, debelost, srčne bolezni)višje pri bolnikih z NAFLD. Možnost dolgoročneozdravitve je sicer višja pri bolnikih z NAFLD kot pribolnikih z virusnimi hepatitisi (46). Stopnja recidivapo operaciji je visoka in dosega v petih letih 70 %(38). Trenutno še ni učinkovite neoadjuvantne inadjuvantne terapije, ki bi zmanjšala verjetnost reci-diva bolezni.

Jetrna resekcija v cirotičnih jetrih

Pri načrtovanju resekcije HCC v cirotičnih kriterijihupoštevamo naslednje dejavnike; ocena jetrne funk-cije, portalna hipertenzija in obseg hepatektomije.

Ocena jetrne funkcije: Točkovnik Child-Pugh še–vedno ostaja glavno merilo za oceno primernostibolnikov z jetrno cirozo za operativno zdravljenje.

24 GASTROENTEROLOG

Resekcija je še varna pri bolnikih s Child-Pugh Acirozo (47). Neinvazivna meritev stopnje jetrnefibroze se prav tako uveljavlja v predoperativnipripravi bolnikov s cirozo. Tveganje za jetrnoodpoved po resekciji se pomembno poveča pribolnikih, ki jim z elastografijo izmerimo trdotojetrnega parenhima med 12–14 kPa (48). Priodločitvi o obsežnosti resekcije jeter je v pomočocena po Makuuchijevih kriterijih (49), ki upošte-vajo prisotnost ascitesa, vrednost serumskegabilirubina in očistek indiocianin zelenega barvila(iz angl. Indocyanine green, ICG) po 15 minutah(ICG test, Limon). S pomočjo teh dejavnikov lahkoocenimo ohranjenost funkcije jeter in predvidimoobseg jetrne resekcije z najmanjšo možno obolev-nostjo in umrljivostjo (50).Portalna hipertenzija: Klinično pomembna por-–talna hipertenzija (HVPG > 10 mmHg) (iz angl.Hepatic Venous Pressure Gradient) je pomembenprognostični dejavnik tako pri kirurških kot priinternističnih bolnikih s HCC in cirozo, vendarportalna hipertenzija ne predstavlja absolutnekontraindikacije za operativno zdravljenje (51).Klinično pomembna portalna hipertenzija po-veča 3-letno in 5-letno umrljivost ter poveča tve-ganje za klinično dekompenzacijo po operaciji.Obseg hepatektomije: Upoštevajoč velikost tu-–morja, število satelitov, anatomsko lokacijo, izvidintraoperativnega ultrazvoka ter izkušenost ope-raterja je jetrna resekcija izvedljiva na klasičennačin (odprta laparotomija) ali pa minimalnoinvaziven način (laparoskopska operacija, robot-ska operacija). Resekcija se z ozirom na tumor-sko zajetje portalnih in jetrnih ven s tumorjemdeli na anatomsko in ne-anatomsko. Anatomskaresekcija se izvaja pri tumorjih velikosti ≥ 2 cm(52). Starost bolnika, ki je še primerna za resek-cijsko zdravljenje ni arbitrarno določena. Upo-števati moramo splošno stanje telesne zmoglji-vosti in spremljajoče bolezni. Velikost tumorja,ki je še primeren za resekcijo ni določena, se patveganje za vaskularno invazijo in sistemski raz-soj povečuje s premerom tumorja (53).

Načrtovanje resekcije pri solitarnem HCCv cirotičnih jetrih

Resekcija mora biti prilagojena značilnostim HCC.Pri solitarnem tumorju velikosti ≤ 2 cm je pri povrh-nje ležečih tumorjih laparoskopski način varen obmanjšem tveganju za peri- in pooperativne zapletein tudi stroškovno učinkovit. Pri centralno oziromagloboko ležečih tumorjih (< 2cm) se priporoča RFA.Ablacija je tudi stroškovno učinkovitejša v primer-javi z laparotomijo.

Pri solitarnih tumorjih velikosti > 3 cm je jetrna re-sekcija stroškovno učinkovita. Pri tumorjih premera2–3 cm se izvaja resekcija ali RFA vendar najbolj op-timalen način zdravljenja še ni določen (54).

Jetrna resekcija je ob ohranjeni jetrni funkciji metodaizbora zdravljenja solitarnega tumorja ne glede navelikost, čeprav se pri velikosti > 5 cm prognoza po-slabša. Trenutno se takšni tumorji uvrščajo v skupinoBCLC A, vendar vedno več avtorjev priporoča uvrsti-tev v novo podskupino; BCLC AB (55).

V primeru multifokalnih tumorjev, so bolniki z ohra-njeno jetrno funkcijo in dobrim splošnim stanjemtelesne zmogljivosti brez pomembnih spremljajočihbolezni še vedno kandidati za operativno zdravljenje.Pri bolnikih znotraj Milanskih kriterijev in pri kate-rih ablacija in zdravljenje s presaditvijo nista možni,lahko vsaj teoretično ponudimo zdravljenje z resek-cijo. Za določitev optimalnega zdravljenja pri bolnikihz multifokalnim HCC so potrebne prospektivne razi-skave primerjave med kirurško resekcijo in TACE.

Tromboza portalne vene

Zaradi vse naprednejših slikovnih tehnik je trombozaportalne vene pogosto diagnosticirana. Boljši dolgo-ročni rezultati pri reseciranih HCC gredo zagotovotudi na račun natančnejše predoperativne detekcijeportalne tromobze, zaradi česar resekcija pri teh bol-nikih ni izvedena. Bolniki s trombozo portalne veneso lahko asimptomatski in so znotraj Child-Pugh Arazreda, vendar imajo kljub temu pomembno okr-

GASTROENTEROLOG 25

njeno jetrno funkcijo in povečano tveganje za dekom-penzacijo zaradi česar je resekcija zelo tvegana oziromakontraindicirana. Trombozo portalne vene razdelimov štiri skupine; PV 1 (segmentna), PV 2 (sekundarninivo vej vene porte), PV 3 (primarni nivo vej veneporte) in PV 4 (glavno deblo ali kontralateralna veja).Obseg tromboze je pomemben prognostični dejavnikne glede na vrsto terapevtskega ukrepa (56). Zadnjeraziskave kažejo, da v primeru PV 1 tromboze, re-sekcija ponudi daljše preživetje v primerjavi z drugimimodalitetami (57). Le PV 1 in PV 2 ne predstavljataabsolutne kontraindikacije za kiruško terapijo. Pro-spektivne raziskave, ki bi primerjala kirurško, sistem-sko in radioembolizacijsko zdravljenje pri bolnikih strombozo portalne vene še ni.

Povzetek:

Resekcija jeter je zlasti standard zdravljenja HCC–v necirotičnih jetrih.Odločitev za resekcijo HCC v cirotičnih jetrih–morajo temeljiti na upoštevanju več parametrov;portalna hipertenzija, ascites, obseg hepatekto-mije, ocena volumna ostanka jeter, ohranjenostifunkcije jeter izmerjene z ICG testom, spremlja-joče bolezni in splošno stanje telesne zmogljivosti.Perioperativna umrljivost ob jetrni resekciji pri–bolnikih s cirozo ne bi smela biti večja od 3 %.Jetrna resekcija se priporoča pri vseh solitarnih–HCC večjih od 2 cm, v kolikor je jetrna funkcijaohranjena in je volumen preostanka jeter zado-sten.Tumorji, ki se nahajajo anterolateralno in povrh-–nje se v za to izučenih centrih lahko resecirajolaparoskopsko.Znaki tumorske makrovaskularne invazije pred-–stavljajo kontraindikacijo za resekcijo.Intervali sledenja po kurativni resekciji niso–določeni. Prvo leto po operaciji se priporočajokontrole na 3 do 4 mesece.V petih letih se recidiv tumorja pojavi pri 70 %–bolnikov. Trenutno še noben adjuvantni ukrep(sistemska terapija, kemoembolizacija) ni podalj-šal celokupnega preživetja. Adjuvantno zdravlje-nje po resekciji HCC se ne priporoča.

ZDRAVLJENJE S PRESADITVIJOJETER

Bolniki s cirozo in HCC predstavljajo približno30–35 % vseh bolnikov na čakalni listi za presaditevjeter v Evropi. Zdravljenje s presaditvijo je dvojno;ozdravitev ciroze in HCC. Jetrnocelični karcinom obNASH/NAFLD postaja najpomembnejša indikacijaza presaditev jeter na globalni ravni (58). Petletno pre-živetje pri bolnikih s HCC znotraj Milanskih kriterijevpo presaditvi jeter je 65–80 % (59).

Kriteriji za presaditev

Bolniki, ki so znotraj Milanskih kriterijev (En tumor≤ 5 cm ali multipli tumorji ≤ 3 velikosti ≤ 3 cm brezvaskularne invazije) in niso kandidati za jetrno resek-cijo, imajo ob zdravljenju s presaditvijo, dokazanoboljše preživetje v primerjavi z bolniki, ki presegajo tekriterije (60). Poleg števila in velikosti tumorja se kotkriterij priporoča vrednost alfa feto proteina (AFP).Predlagane so bile različne vrednosti med 100 ng/mldo 1000 ng/ml, vendar dogovora glede ustrezne zgor-nje vrednosti AFP kot kriterija za uvrstitev na listo zapresaditev še ni (61). Zadnje raziskave kažejo, da imavolumen tumorja večji vpliv na dolgoročno preživetjepo presaditvi kot število in velikost tumorja (62). Abso-lutni kontraindikaciji za presaditev jeter sta; oddaljenizasevki in makrovaskularna invazija (vene porte alijetrnih ven), slednja je namreč najpomembnejši neod-visni dejavnik recidiva HCC v presajenih jetrih (63).

Umestitev bolnikov s HCC na čakalno listoza presaditev

Več raziskav je pokazalo, da je odziv na lokalni načinzdravljenja med čakanjem na presaditev v direktnipovezavi z recidivom HCC v presajenih jetrih. Odzivna premostitveno zdravljenje je posredni kazalec bio-loške agresivnosti tumorja in pomemben napovednidejavnik preživetja po presaditvi (64). Prepoznani sobili najmanj štiri dejavniki (65), ki prioritizirajo uvr-stitev bolnikov s cirozo in HCC znotraj Milanskihkriterijev na listo za presaditev jeter:

Dekompenzirana ciroza (MELD > 15–20).–

26 GASTROENTEROLOG

Bolniki v skupini BCLC B, ki so znotraj validi-–ranih razširjenih kriterijih za presaditev in zdobrim odgovorom na premostitveno lokore-gionalno terapijo.Recidiv HCC po resekciji ali RFA, v kolikor je–recidiv znotraj kriterijev za presaditev.Bolniki znotraj Milanskih kriterijev pri katerih–resekcija ni izvedljiva.

Neoadjuvantna terapija in ‘downstaging’znotraj Milanskih kriterijev

Pri bolnikih s HCC je povečano tveganje za izpad zliste zaradi progresa HCC med čakanjem na presa-ditev. Poleg tega se z večanjem tumorskega bremenapoveča tveganje za recidiv HCC v presajenih jetrih.Številne raziskave so dokazale učinkovitost neoadju-vantne terapije (TACE) kot premostitev do presaditve(66). Neoadjuvantni protokoli se med centri razliku-jejo, najpogosteje pa se uporabljata TACE ali RFA,zlasti kadar je pričakovan čas čakanja na listi daljšiod šestih mesecev (67). Poznamo dva konceptaneoadjuvantne terapije; premostitvena terapija (izang. Bridging) označuje zdravljenje bolnikov načakalni listi, ki so že znotraj Milanskih kriterijev in jepredvidena čakalna doba daljša od šestih mesecev.‘Downstaging’ pa označuje zdravljenje bolnikov, kipresegajo Milanske kriterije, vendar lahko z neoad-juvantnim ukrepom zmanjšamo obseg tumorskegabremena do te mere, da bodo zadoščeni kriteriji zauvrstitev na čakalno listo (68). ‘Downstaging’ se vSloveniji ne izvaja. Odziv na premostitveno in ‘down-staging’ terapijo ne vpliva le na izpad z liste, ampaktudi posredno nakazuje tveganje za recidv HCC vpresajenih jetrih (69).

Na podlagi zadnjih raziskav so kriteriji za neoadju-vantno terapijo z namenom ‘downstaginga’ naslednji:

En tumor > 5 cm vendar ≤ 6 cm ali 2 tumorja–≤ 5 cm z največjim premerom tumorja ≤ 8 cmali 4–5 tumorjev ≤ 4 cm z največjim preme-rom tumorja ≤ 12 cm. Vrednost AFP mora biti< 400 ng/dl (70).En tumor ≤ 8 cm ali 2–3 tumorji ≤ 5 cm z naj-–večjim premerom tumorja ≤ 8 cm ali 4–5 tu-

morjev vse velikosti ≤ 3 cm z največjim preme-rom tumorja ≤ 8 cm. Vrednost AFP mora biti< 1000 ng/dl (71).

Ob upoštevanju zgornjih kriterijev je bila stopnjaizpada z liste 10 % oziroma 34.7 %. Za določitev opti-malnih kriterijev so potrebne dodatne prospektivneraziskave.

Povzetek:

Pri bolnikih znotraj Milanskih kriterijev, ki niso–kandidati za resekcijo, je presaditev zlati stan-dard zdravljenja.Bolniki, ki ob diagnozi presegajo Milanske kri-–terije, vendar jih dosežejo z ‘downstagingom’ (vSloveniji se ne izvaja), so potencialni kandidatiza presaditev jeter. Konsenzus glede razširjenihkriterijev za presaditev jeter sicer še ni dosežen.Oddaljeni zasevki in vaskularna invazija sta–absolutni kontraindikaciji za zdravljenje s pre-saditvijo jeter.Dodatni kriteriji, ki upoštevajo biologijo tumorja–(AFP) in odgovor na neoadjuvantne ukrepe(zmanjšanje tumorja po radioembolizacijskihmetodah) postajajo vse pomembnejši pri določe-vanju primernih kandidatov za presaditev jeter.

ABLACIJSKA TERAPIJA

Obstaja več metod zdravljenja HCC, ki temeljijo nakemičnem in termalnem uničenju tumorskegatkiva. Mednje uvrščamo perkutano alkoholno skle-rozacijo, RFA, lasersko ablacijo in mikrovalovno (izangl. Microwave ablation, MWA) ablacijo, ki teme-ljijo na hipertermični ablaciji (segrevanje tkiva).Med neteremalne ablativne metode sodita irever-zibilna (IRE) in reverzibilna elektroporacija alielektrokemoterapija (iz angl. Electrochemotherapy,ECT) z bleomycinom. Večina posegova je izvedlji-vih perkutano, v nekaterih primerih se priporočalaparoskopska ali odprta ablacija.

Mehanizem celične smrti pri RFA temelji na koagu-lativni nekrozi tumorja. Poleg tega pri RFA območje

GASTROENTEROLOG 27

nekroze povečamo na območje ob tumorju. Tako po-večamo verjetnost uničenja potencialnih satelitov(‘safety-ring’). Negativni napovedni dejavniki so ci-roza Child-Pugh B, povišan AFP in portalna hiper-tenzija (72). Edini napovedni dejavnik lokalnega tu-morskega progresa, ki se pojavi v 30 %, je velikosttumorja (> 2 cm) (73). Celokupno preživetje pri iz-branih bolnikih je primerljivo z jetrno resekcijo (39).

Mikrovalovna ablacija je lokalna termoablacijskametoda. Večinoma se uporablja za kurativno zdra-vljenje HCC v zgodnjem stadiju bolezni. Elektro-magnetni valovi tkiva ne poškodujejo neposredno,temveč s toploto, kar povzroči koagulacijsko nekrozov neposredni okolici igle.

Alkoholna perkutana sklerozacija se uporablja zazdravljenje solitarnih HCC manjših od 2 cm. Popolnanekroza je dosežena v 90 % primerov. Pri tumorjih> 2 cm je stopnja lokalnega recidiva 49 %. Superior-nost RFA v primerjavi z alkoholno sklerozacijo jebila potrjena v randomiziranih raziskavah (74).

Ablacijska terapija pri subkapsularnemHCC

Lokacija tumorja pomembno vpliva na tehnični izidposega; tveganje za lokalni progres in tveganja zazaplete ob subkapsularni legi. Objavljenih je že večraziskav, ki niso dokazale pomembnih razlik medRFA subkaspularnih in ne-subkapsularnih tumorjev(75). Uspešnost ECT z elektrodami s fiksno geome-trijo pri subkapsularno ležečih HCC se je izkazalaza učinkovito in enostavno izvedljivo pri odprtemkiurškem posegu (76).

Ablacijska terapija pri tumorjih v skupiniBCLC B

Izbrani bolniki s tumorji > 3 cm, z multiplimi tumorji(> 3 lezije < 3 cm) ali bolniki z napredovalo kompen-zirano cirozo (Child-Pugh B) so potencialni kandidatiza zdravljenje z RFA, vendar so rezultati slabši kot primajhnih HCC. Nedavna meta-analiza je pokazala, dalahko kombinacija TACE z RFA podaljša celokupno

preživetje brez povečanega tveganja za zaplete. Kom-binirano izvajanje posegov je logistično zahtevno inzato omejeno na izbrane centre (77).

Primerjava RFA in kirurške terapije

Opravljenih je bilo več raziskav in meta-analiz, ki soprimerjale učinkovitost RFA in jetrne resekcije kotmetode izbora za zdravljenje solitarnih, majhnihHCC. Nedavna Cochranova analiza ni odkrila razlikv umrljivosti med obema skupinama. Delež recidivovje bil nižji v skupini, ki je bila zdravljena kirurško.Število zapletov je bilo manjše v skupini zdravljeni zRFA (78). Na podlagi vseh primerjalnih raziskav jeRFA najbolj stroškovno učinkovita metoda zdravlje-nja zelo zgodnjega HCC (solitarna lezija < 2 cm) aliv primeru 2–3 tumorjev velikosti ≤ 3 cm (54). Priodločanju med obema metodama zdravljenja polegvelikosti tumorja, upoštevamo predvsem lokacijotumorja ali tumorjev in stopnjo jetrne okvare.

Primerjava RFA in mikrovalovne ablacije

Prednost MWA v primerjavi z RFA je, da je učinekmetode v bližini žil večji, ker ni toplotno-hladilnegaučinka, da je področje ablacije večje in da je čas ablacijekrajši. Večino raziskav je retrospektivnih. Pomembnihrazlik v celokupnem preživetju med obema metodamani. V nekaterih raziskavah je stopnja lokalnega recidivamanjša pri MWA. Na podlagi ene raziskave (79) jeMWA morda učinkovitejša pri večjih HCC.

Sledenje po ablativnih metodah

CT ali MR s kontrastnim sredstvom sta standardnimetodi za ocenjevanje učinka zdravljenja. Po RFA jevelikost lezije zaradi tumorske nekroze v prvih mese-cih večja kot pri tumorju pred zdravljenjem. Slikepreiskav, pridobljene 4 tedne po RFA kažejo uspe-šno, popolno ablacijo kot nekrotično območje, ki sene opacificira po aplikaciji kontrastnega sredstva(mRECIST kriteriji). Priporočeni protokol sledenjapo uspešnem zdravljenju (kompletni odgovor) z RFAvključuje preglede s CT ali MR vsake tri do štirimesece prvih 24 mesecev, naprej pa na šest mesecev.

28 GASTROENTEROLOG

Povzetek:

Radiofrekvenčna termoablacija je zlati standard–zdravljenja pri bolnikih stadija BCLC 0 in BCLCA, ki niso kandidati za kirurško resekcijo. Pritumorjih velikosti 2–3 cm je pri skrbno izbranihbolnikih, ablacija alternativna metoda kirurškiresekciji.V primerih kadar radiofrekvenčna termoablacija–ni izvedljiva, alternativno metodo predstavljaalkoholna sklerozacija.Pri subkapsularno ležečih tumorjih manjših od–5 cm in tumorjih, ki se nahajajo ob večjih jetrnihžilah sta alternativni metodi potencialno kura-tivnega zdravljenja HCC resekcija ali RFA innetermalni ablacijski tehniki; IRE ali ECT zBleomycinom.Mikrovalovna ablacija je glede lokalnega učinka–in preživetja primerljiva z RFA

TRANSARTERIJSKE TERAPIJE

Transarterijska kemoembolizacija

TAE (transarterijska embolizacija) in TACE (tran-sarterijska kemoembolizacija) sta najpogosteje upo-rabljeni obliki zdravljenja z dokazanim izboljšanjempreživetja pri bolnikih v srednjem stadiju HCC(BCLC B). Metodi temeljita na perkutanem intraar-terijskem selektivnem vbrizgavanju embolizacijskihdelcev v arterijo, ki prehranjuje tumor (pri TAE), aliselektivnem vbrizgavanju kemoterapevtika v kombi-naciji z nosilcem (pri TACE). Kemoterapevtik (najpo-gosteje doksorubicin) pri TACE kombiniramo z em-bolizacijskimi sredstvi ali mikrodelci (TACE-DEB –iz angl. drug eluting beads). Ti nase vežejo doksoru-bicin, kar omogoča počasno in nadzorovano sprošča-nje učinkovine v tarčnem tkivu, ki se prične šele obstiku s krvjo. Tako zmanjšajo uhajanje zdravila v si-stemski obtok in s tem povezane neželene učinkezdravljenja. Pri konvencionalnem TACE (cTACE)ali tudi lipiodol-TACE, se kemoterapevtik aplicira vemulziji Lipiodola. Srednji čas preživetja pri tovrst-nem zdravljenju je 20 mesecev. Najpogostejši stranskiučinki so posledica t.i. postembolizacijskega sindroma;

patološki hepatogram, vročina, mielotoksičnost, bo-lečina in navzeja. Trenutno ni dovolj dokazov, ki bigovorili v prid cTACE ali DEB-TACE in je odločitev ovrsti posega prepuščena operaterju. Raziskave so po-kazale le majhne razlike z ozirom na zaplete. Bolečinapo posegu je pogostejša po cTACE (42) medtem, koje poškodba žolčnih vodov in nastanek intrahepatičnihbilomov pogostejša po DEB-TACE (80).

Izbira bolnikov

Pri indikaciji upoštevamo obseg tumorja, stopnjo je-trne okvare in splošno stanje telesne zmogljivosti.Pri bolnikih z ECOG ≥ 2, z napredovalo jetrno okvaro(CHILD-Pugh C ali dekompenzirano Child-Pugh Bcirozo) TACE ne izvajamo zaradi prevelikega tveganjaza zaplete. Tveganje za zaplete se poveča pri vredno-stih bilirubina > 34 µmol/L in kadar tumor obsega> 50 % jetrnega volumna (81). Makrovaskularna inva-zija glavne portalne veje oz njenih vej je kontraindi-kacija za TACE. Tromboza segmentnih oziroma sub-segmentnih vej predstavlja relativno kontraindikacijo.Pri bolnikih s hepatiko-enteralno anastomozo ali sprisotnostjo žolčnih opornic se poveča tveganje za je-trne abscese. Pri skrbno izbranih bolnikih je srednjičas preživetja 40–50 mesecev (82).

Načrtovanje posegov

Ni dokazov o boljši učinkovitosti intervalnega TACEv primerjavi s TACE ‘’on demand’’. Glede na napre-dek v slikovni tehniki je najbolj smotrno načrtovanjenadaljnjih TACE kadar CT ali MR pokažeta ostanketumorja oziroma nove lezije (83). Optimalno številoTACE pri posameznem bolniku predstavlja strokovniizziv in še vedno nimamo ustreznih orodij s pomočjokaterih bi določili optimalno število posegov (84). Vvečini evropskih in Ameriških centrov se izvajakemoembolizacija “on demand”, torej glede na odgo-vor tumorja na zdravljenje. Po dveh posegih TACEse kontrolni CT ali MR priporoča dva meseca po zad-njem posegu. Priporočeni protokol sledenja pouspešnem zdravljenju s TACE vključuje preglede s CTali MR vsake tri do štiri mesece. V primeru delnegaodgovora na zdravljenje po dveh posegih kemoembo-

GASTROENTEROLOG 29

lizacije ali v primeru progresa ne-tarčne lezije se odlo-čimo za dodaten poseg (‘’treateable progression’’).Zdravljenje s TACE zaključimo v primeru, kadar nedosežemo objektivnega odgovora na zdravljenje podveh ciklusih kemoembolizacije, v primeru kliničnihin funkcionalnih sprememb (poslabšanje stopnjejetrne okvare, poslabšanje splošnega statusa bolnika,zunaj-jetrnega širjenja bolezni, maligne trombozeportalne vene) – “untreatable progression” (85).Upoštevati moramo tudi dejstvo, da je kardiomiopa-tija povzročena z doksorubicinom odvisna od doze.Kumulativna doza pri posameznem bolniku naj nebi presegla 450 mg/m2.

Kombinirano zdravljenje TACE in RFA

TACE v kombinaciji z RFA je učinkovita pri zdravlje-nju posameznih HCC in dosega podobne stopnjeskupnega preživetja kot kirurška resekcija pri izbra-nih bolnikih. RFA v kombinaciji s TACE pri bolnikihnad 3 cm je bolj učinkovita od same RFA z manjšimštevilom posegov in pri zmanjševanju stopnje lokal-nega napredovanja tumorja.

TACE in Sorafenib

TACE inducira ishemične in hipoksične spremembe,ki povzročijo povečano sproščanje vaskularnega en-dotelnega rastnega faktorja (iz angl. Vascular endot-helial growth factor, VEGF), ki spodbuja angioge-nezo in rast tumorja. Zvišanje serumskega VEGF jepovezano s slabšimi rezultati preživetja pri bolnikihs HCC. Sorafenib je multikinazni zaviralec, ki zaviraangiogenezo in proliferacijo žilja. Kombinirano zdra-vljenje TACE in Sorafeniba je možna strategija zaizboljšanje učinkovitosti TACE pri bolnikih v sred-njem stadiju bolezni. Obstajajo trije načini kombi-niranega zdravljenja: uvedba Sorafeniba po TACE;sočasno TACE in Sorafenib ali Sorafenib s prekinit-vami pred in po TACE. Rezultati raziskav (86–88),ki so kombinirale DEBTACE ali cTACE in Sorafe-nib, pri bolnikih v srednjem in napredovalem stadijuniso potrdile podaljšanja časa do progresa bolezni alicelokupnega preživetja, so pa potrdile varnost kom-biniranega zdravljenja. V prihodnosti pričakujemo še

več raziskav za iskanje najbolj učinkovite kombina-cije zdravljenja pri bolnikih v srednjem ali napredo-valem stadiju bolezni.

Kombinirano zdravljenje ablativnih metodin TACE

Pri kombinirani uporabi obeh metod (MWA ali RFAin TACE) pri pacientih s HCC v zgodnjem ali v sred-njem stadiju bolezni lahko povečamo lokalni učinekzdravljenja. V primerjalni raziskavi (89) kirurškeresekcije in kombiniranega zdravljenja cTACE z RFAje bilo celokupno preživetje v skupini s cTACE inRFA po enem letu 97 %, po treh letih 77 % in po petihletih 56 %. V skupini s kirurškim posegom pa poenem letu 81 %, po treh letih 70 % in po petih letih58 %. Avtorji so zaključili, da je cTACE v kombinacijiz RFA učinkovita pri zdravljenju posameznih HCCtumorjev do velikosti 7 cm in dosega podobno celo-kupno preživetje kot kirurška resekcija pri izbranihbolnikih. Morimoto in sodelavci (90) so objavili ugo-tovitve raziskave pri bolnikih s posameznimi HCC-jivelikosti 3–5 cm, ki so jih zdravili s cTACE in RFA alile z RFA. Ugotovili so, da je RFA v kombinaciji scTACE bolj učinkovita od same RFA z manjšim šte-vilom posegov in pri zmanjševanju stopnje lokalneganapredovanja tumorja. Randomoziranih raziskav, kibi primerjale kombinirano zdravljenje z MWA inDEBDOX TACE v dostopni literaturi ni.

Druge indikacije za TACE

TACE se uporablja pri bolnikih z zgodnjim HCC kotpremostitvena terapija do presaditve jeter ali pa vprimerih kadar presaditev jeter, jetrna resekcija inablacija niso izvedljive. Približno 40 % vseh TACEje izvedenih v zgodnjih ali redkeje v napredovalemBCLC stadiju (91).

Radioembolizacija

Radioembolizacija ali SIRT (iz ang. Selective internalradiation therapy) je zdravljenje z aplikacijo radioa-ktivnih substance (npr. Yitrij-90) v jetrno arterijo. Ce-lotno zdravljenje s SIRT poteka v dveh ločenih posegih.

30 GASTROENTEROLOG

Radioembolizacija se opravi z embolizacijskimi delcivelikosti 40 mikrometrov, na katere je vezan radioa-ktivni izotop itrij90. Delci se preko mikrokatera super-selektivno aplicirajo v arterijo, ki prehranjuje tumor.Nadzor aplikacije poteka pod diaskopsko kontrolo.Poseg je multidisciplinaren in zahteva tesno sodelova-nje med specialisti nuklearne medicine, interventneradiologije, radiofarmacevti in fiziki. Tromboza veneporte ni kontraindikacija za poseg (92). Srednje preži-vetje pri bolnikih v stadiju BCLC B je 17 mesecev in10–12 mesecev pri bolj napredovalih stadijih z ma-krovaskularno invazijo portalne vene (93).

Radioembolizacija za zdravljenje zgodnjegaHCC - BCLC A

V majhnih serijah se nakazuje boljša učinkovitostSIRT kot premostitvena terapija do presaditve jeterv primerjavi s TACE. Poleg tega ima SIRT mesto primejno resektabilnih HCC zaradi učinkovite tumorskekontrole in indukcije hipetrofije kontralateralnegajetrnega režnja (94). SIRT se lahko uporablja v prime-rih kadar presaditev jeter, jetrna resekcija in ablacijaniso izvedljive.

Radioembolizacija za zdravljenje srednjegaHCC - BCLC B

Trenutna metoda zdravljenja pacientov s HCC v sred-nji fazi bolezni je TACE. Dosedanje študije so doka-zale, da je učinkovitost SIRT pri pacientih s HCC vsrednji fazi bolezni primerljiva z učinkovitostjo TACE.Med metodama ni razlike v celokupnem preživetjupacientov (88). Bolniki zdravljeni s SIRT imajo v pri-merjavi z bolniki, ki jih zdravimo s TACE, izrazitodaljši čas do ponovnega progresa bolezni. To pomeni,da je pri pacientih, zdravljenih s SIRT potrebno opra-viti manj posegov, kar vpliva tako na kvaliteto pa-cientovega življenja, kot na ekonomski vidik zdravlje-nja. Ponekod v svetu pri pacientih s HCC poseg SIRTže zamenjuje poseg TACE kot metodo izbora pri pa-cientih s HCC v srednji fazi bolezni. Primerni pacientiza zdravljenje s SIRT so pacienti, ki niso primerni zaTACE (pacienti z velikimi tumorji) in pacienti, prikaterih je prišlo do progresa bolezni po TACE.

Radioembolizacija za zdravljenjenapredovalega HCC - BCLC C

V letu 2017 sta bili objavljeni dve veliki randomiziraništudiji (95, 96), ki sta primerjali zdravljenje s sorafe-nibom in SIRT pri bolnikih s HCC v napredovali fazibolezni. Študiji SIRVENIB in SARAH sta skupajvključevali 827 bolnikov. Pri obeh študijah ni bilorazlike v preživetju med skupinama. Kakovost življe-nja je bila višja pri bolniki, ki so bili zdravljeni s SIRT.V tej skupini je bila manjša pogostnost stranskih učin-kov. Večina pacientov v SARAH študiji je imela enposeg (63 % pacientov), dva (31 %) ali tri (6 %) posege.V Stroški zdravljenja s SIRT so nižji v primerjavi zzdravljenjem s sorafenibom. Primerni pacienti zazdravljenje s SIRT so pacienti, ki zaradi stranskihučinkov niso primerni za zdravljenje s sorafenibom.

Sledenje po SIRT

Ocena odgovora na zdravljenje po SIRT je zahtevna.Za razliko od RFA in TACE, ki povzročita nekrozotumorja, je pri SIRT smrt tumorske celice posledicabeta sevanja z ali brez tumorske nekroze. Zaradi tegase za oceno odgovora na zdravljenje uporabljajo kom-binacija Choi, RECIST in mRECIST kriterijev. Zarazliko od TACE je optimalna ocena odgovora tarčnelezije na zdravljenje možna 6 mesecev od začetkazdravljenja. Priporočeni protokol sledenja po uspeš-nem zdravljenju s SIRT vključuje preglede s CT aliMR na 3–4 mesece.

Povzetek:

TACE (cTACE ali DEBTACE) se priporoča za–bolnike s stadijem BCLC B. Kontraindikacija zaTACE je dekompenzirana ciroza, naporedovalastopnja jetrne in levične okvare, makrovasku-larna invazija ali prisotnost oddaljenih zasevkov.Primerni pacienti za zdravljenje s SIRT so–pacienti v srednjem in napredovalem stadijubolezni po BCLC klasifikaciji, in sicer pacienti,ki niso primerni za TACE (pacienti z velikimitumorji), pacienti pri katerih je prišlo do pro-gresa bolezni po TACE in pacienti, ki zaradi

GASTROENTEROLOG 31

stranskih učinkov niso primerni za zdravljenjes sorafenibom.Radioembolizacije z Itrijem90 se raziskuje kot–premostitvena metoda do presaditve pri bolnikihs stadijem BCLC A. Poteka še več primerjalnihraziskav in sicer pri bolnikih s stadijem BCLC Bmed SIRT in TACE, ter pri bolnikih s stadijemBCLC C med SIRT in sorafenibom.

SISTEMSKO ZDRAVLJENJE

Prva linija

Sorafenib

Problem kemoterapije v zdravljenju HCC je sopojav-nost dveh bolezni: tumorja in jetrne ciroze. Zaradislednje, je toksičnost kemoterapevtskih agensovhujša. HCC je eden izmed najbolj kemorezistentnihtumorjev. Do leta 2007 ni bilo na voljo niti enegazdravila za sistemsko terapijo. Na podlagi rezultatovklinične raziskave SHARP je bil leta 2008 odobrenmultikinazni inhibitor sorafenib (43). V raziskavoso vključili 602 bolnika s HCC, ki je napredoval polokalnem zdravljenju ali zanj ni bil primeren (5). Pri70 % vključenih bolnikov je tumor vraščal v žile ali sobile prisotne oddaljene metastaze. Ob tem je imelo večkot 95 % bolnikov dobro ohranjeno jetrno delovanje(Child-Pugh A) in dobro splošno telesno zmogljivost(ECOG 0 ali 1). Najpogostejši etiološki dejavniki sobili virusni hepatitis C, alkohol in virusni hepatitisB (29 %, 26 % in 19 %). Srednje preživetje je bilo vskupini, ki je prejemala sorafenib, pomembno daljše(10,7 proti 7,9 mesecem).

Učinek sorafeniba je najboljši pri bolnikih z dobrimsplošnim stanjem ECOG 1-2 in s HCC v cirotičnospremenjenih jetrih zaradi kroničnega uživanja alko-hola ali s HCC v cirotično spremenjenih jetrih povirusnem hepatitisu C. Bolniki so sorafenib dobroprenašali, med neželenimi učinki so bili najpogostejšidriska, izguba telesne teže in reakcija roka-noga.

Podatki o učinkovitosti sorafeniba pri bolnikih zjetrno funkcijo Child-Pugh B so omejeni. Srednje

preživetje teh bolnikov je ob zdravljenju s sorafeni-bom krajše kot pri bolnikih z dobro jetrno funkcijo(14 proti 41 tednom), jetrna okvara pa vpliva tudi natoksičnost zdravila in posledično prilagojeno odmer-janje sorafeniba. Sorafenib je tako priporočen zazdravljenje bolnikov z jetrno funkcijo po Child-PughA ali B in neresektabilno (lahko metastatsko) bolez-nijo, ki je ni moč zdraviti s presaditvijo. Opravljenihje bilo več raziskav uporabe sorafeniba v adjuvant-nem zdravljenju, vendar se ni izkazal za učinkovitegapo resekciji, popolni ablaciji ali v kombinaciji zTACE (97). Pojav dermatoloških neželenih sopojavovje v povezavi z daljšim preživetjem bolnikov, ki pre-jemajo sorafenib (98).

Lenvatinib

Nedavno je bil za prvo linijo zdravljenja odobren len-vatinib, ki mu je bila v raziskavi III. faze (99) dokazananeinferiornost v primerjavi s sorafenibom, vendarzdravilo ni na voljo v Sloveniji niti še nima odobritveEMA (iz angl. European Medicines Agency). Mehani-zem delovanja je podoben in je tako kot sorafenibtudi lenvatinib oralni multikinazni inhibitor, ki meddrugim tarčno blokira VEGFR1-3 (iz angl.vascularendothelial growth factor receptor) in FGFR1-4 (izangl. fibroblast growth factor receptor). Srednje preži-vetje je bilo v skupini z lenvatinibom 13.6 meseca in12.3 meseca v skupini s sorafenibom [HR 0.92;95 %CI 0.79–1.06] s čimer je bil dosežen primarni cilj ra-ziskave. Srednji čas jemanja lenvatiniba je bil 5.7 me-seca. Varnostni profil obeh zdravil je primerljiv.

Druga linija

Regorafenib

Na podlagi klinične raziskave III. faze RESORCE(44) je bil v drugi liniji pri bolnikih, na progresu ssorafenibom odobren regorafenib. Deluje kot oralnimutikinazni inhibitor, ki inhibira aktivnost protein-skih kinaz udeleženih v angiogenezi in onkogenezi.V raziskavo so bili vključeni bolniki z ohranjeno jetrnofunkcijo (Child-Pugh A), ki so v prvi liniji prejemali≥ 400 mg sorafeniba dnevno vsaj 20 od zadnjih 28

32 GASTROENTEROLOG

dni zdravljenja. Ob upoštevanju slednjega se jezmanjšala potencialna toksičnost regorafeniba, sajimata obe zdravili podobne neželene sopojave.Srednje preživetje je bilo v skupini, ki je prejemalaregorafenib pomembno daljše (10.6 mesecev proti7.8 mesecev v skupini, ki je prejemala placebo).Glavni stranski učinki so bili utrujenost, sindromroka-noga in hipertenzija. Srednji čas jemanja rego-rafeniba je bil 3.6 meseca.

Kabozantinib

Kabozantinib je MET, VEGFR2, AXL in RET inhibi-tor in je že odobren za zdravljenje svetloceličnegakarcinom ledvic in medularnega karcinoma ščitnice.Randomizirana, multicentrična, s placebom kontroli-rana raziskava III. faze CELESTIAL (100) je pokazalapomembno daljše srednje preživetje v primerjavi s pla-cebom (10.2 meseca proti 8 mesecev), srednji časjemanja zdravila je bil 3.8 meseca v odmerku 60 mgna dan. Za razliko od raziskav z regorafenibom sobili v CELESTIAL vključeni tudi bolniki, ki v prviliniji niso prenašali zdravljenja s sorafenibom. Najboljpogost neželeni učinek je bil sindrom roka noga (pri17 % bolnikih). Med pogostejšimi neželenimi učinkiso bili še hipertenzija (16 %), porast aspartat amino-transferaz (12 %), utrujenost (10 %) in diareja (10 %).Zdravilo za zdravljenje HCC še nima odobritve EMA.

Ramucirumab

Ramuciruab je humano monoklonsko protitelo, kiinhibira aktivacijo VEGFR2. V raziskavi III. fazeREACH (101) celokupno srednje preživetje ni bilostatistično značilno, vendar je analiza posameznihskupin bolnikov pokazala, da je preživetje pomembnodaljše pri bolnikih z vrednostmi AFP > 400 ng/mL.Na podlagi teh rezultatov je bila izpeljana s placebomkontrolirana REACH-2 raziskava (102), ki je pri bol-nikih s progresom na sorafenibu in povišanim AFPugotovila pomembno daljše srednje preživetje (8.5meseca proti 7.3 meseca). Stranski učinki stopnje 3ali več sta bila hipertenzija (12.2 %) in hiponatriemija(5.6 %). Zdravilo prav tako še čaka odobritev EMA.

Imunoterapija

Na podlagi trenutnih raziskav si največ obetamo odzaviralcev imunskih stikal (iz angl. immune check-point inhibitors). Pri bolnikih s HCC predstavlja novomožnost zdravljenja terapija z nivolumabom ali pem-brolizumabom in sicer pri tistih bolnikih, ki ne pre-našajo multikinaznih inhibitorjev oziroma kadar kljubterapiji pride do progresa (103). Nobeno od zdravil šenima odobritve EMA. Na podlagi raziskave faze I/IICheckMate 040 (104) je FDA odobrila nivolumab pribolnikih na progresu s sorafenibom. Bolniki so pre-jeli 3 mg/kg zdravila enkrat na dva tedna. Najpogo-stejši neželeni učinki so bili utrujenost (23 %), pruritus(21 %) in izpuščaj (15 %). Devet mesečno preživetjeje bilo doseženo pri 74 % bolnikih, srednje preživetjeje bilo 15.6 mesecev. Izraženost PD-1 (iz angl. Pro-grammed cell death protein 1) v membrani tumorskihcelic ni imela napovedne vrednosti za odziv na tera-pijo. Trenutno poteka raziskava III. faze CheckMate459 (105), ki bo ob pozitivnih rezultatih uvrstila ni-volumab v prvo linijo zdravljenja HCC bolnikov. 

Povzetek:

V prvi liniji sistemskega zdravljenja se uporablja–sorafenib. Indiciran je pri bolnikih v napredova-lem stadiju (BCLC C) in z ohranjeno jetrno funk-cijo (Child A) ali pri zgodnjih oblikah tumorja sprogresom ob lokalnih terapijah.Pri bolnikih s progresom na sorafenibu in z ohra-–njeno jetrno funkcijo, se v drugi liniji uporabljaregorafenib.Lenvatinib je novo zdravilo na voljo v prvi liniji,–vendar še nima odobritve EMA.V drugi liniji, vendar prav tako brez odobritve–EMA se ponekod že uporabljata ramucirumab(pri bolnikih z AFP > 400 ng/mL) in kabozan-tinib.Na področju imunoterapije največ obetata nivo-–lumab in pembrolizumab. Nivolumab je v ZDAže odobren za zdravljenje v drugi liniji.

GASTROENTEROLOG 33

SIMPTOMATSKO ZDRAVLJENJE

Simptomatsko zdravljenje je indicirano pri bolnikih znapredovalim HCC (BCLC D). Prognoza v tem stadijuje 3–4 mesece (106). Neustrezno zdravljenje simpto-mov je povezano s slabšo kvaliteto življenja. Kliničnaslika terminalnega bolnika s HCC v cirotičnih jetrihje zapletena, zato ker so simptomi posledica takonapredovale jetrne okvare kot tumorja. Najpogostejšisimptom je bolečina (65 %) (107). Etiološko je najpo-gosteje posledica vnetnih adhezij, razširitve jetrnekapsule, kostnih zasevkov ter zaradi imobilizacijepogosto mišičnega izvora. Za blago bolečino se pripo-roča paracetamol v odmerku do 3 g/dnevno. Zaradipovečanega tveganja za gastrointestinalno krvavitev,dekompenzacijo ascitesa in nefrotoksičnosti se odsve-tujejo analgetiki iz skupine NSAR (108). V primerihzmerne do hude bolečine se svetuje uporaba opioidov.Zaradi vpliva na metabolizem opioidov ob jetrni cirozije povečano tveganje za zaprtje in s tem poslabšanjehepatične encefalopatije. Zaprtje je zato potrebnoaktivno preprečevati z istočasno občasno uporaboosmotskih laksativov. Bolečine zaradi litičnih kostnihzasevkov se zdravijo s paliativnim obsevanjem, ki jeučinkovito tudi tudi v 81 % primerov (109). Obsevanjene vpliva na jetrno funkcijo in se priporoča tudi prizelo slabi prognozi. Zaradi progresivne izgube mišičnemase se zgodaj v procesu zdravljenja svetujejo prehran-ske intervencije, po možnosti ob predhodnem posvetuz dietetiki. Pomembna je psihološka podpora. Med 14raki so bili bolniki s HCC na tretjem mestu po pojav-nosti depresije (110). Ob uporabi benzodiazepinov jepotrebna velika previdnost zaradi povečanega tveganjaza padce.

Povzetek:

Pri bolnikih s HCC v cirotičnih jetrih se za anal-–getično terapijo priporoča do 3 g paracetamoladnevno. NSAR se pri pri bolnikih s cirozo odsve-tujejo. Opioidi se lahko uporabljajo za zmerno dohudo bolečino, vendar je potrebno ob souporabiopioidov aktivno preprečevati konstipacijo.Bolečine zaradi kostnih zasevkovk se zdravijo s–paliativnim obsevanjem.

Uporaba benzodiazepinov je odsvetovana zaradi–povečanega tveganja za padce oziroma je potrebnaob uporabi izdatna previdnost.

Literatura1. Zadnik - Osnovni podatki o raku v Sloveniji.pdf [Internet].

[cited 2018 Sep 5]. Available from: https://www.onko-i.si/fileadmin/onko/datoteke/dokumenti/RRS/Rak_v_Sloveniji_2017.pdf

2. Global Burden of Disease Liver Cancer Collaboration,Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M, Alam N, AlemayohuMA, et al. The Burden of Primary Liver Cancer andUnderlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global,Regional, and National Level: Results From the GlobalBurden of Disease Study 2015. JAMA Oncol. 201701;3(12):1683–91.

3. Fact Sheets by Population [Internet]. [cited 2018 Sep 5].Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx

4. Bosetti C, Levi F, Boffetta P, Lucchini F, Negri E, LaVecchia C. Trends in mortality from hepatocellular carci-noma in Europe, 1980–2004. Hepatol Baltim Md. 2008Jul;48(1):137–45.

5. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, Ronchi G, Romeo R,Manini M, et al. The natural history of compensatedcirrhosis due to hepatitis C virus: A 17-year cohort study of214 patients. Hepatol Baltim Md. 2006 Jun;43(6):1303–10.

6. Kanwal F, Kramer JR, Ilyas J, Duan Z, El-Serag HB. HCVgenotype 3 is associated with an increased risk ofcirrhosis and hepatocellular cancer in a national sampleof U.S. Veterans with HCV. Hepatol Baltim Md. 2014Jul;60(1):98–105.

7. Hepatocellular carcinoma - The Lancet [Internet]. [cited2018 Sep 5]. Available from: https://www.thelancet.com/jour-nals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30010-2/abstract

8. Chen C-L, Yang H-I, Yang W-S, Liu C-J, Chen P-J, You S-L,et al. Metabolic factors and risk of hepatocellular carcinomaby chronic hepatitis B/C infection: a follow-up study inTaiwan. Gastroenterology. 2008 Jul;135(1):111–21.

9. WER9227.pdf [Internet]. [cited 2018 Sep 5]. Available from:http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/255841/WER9227.pdf;jsessionid=14A0737EF4B06734B13C7344826B6C49?sequence=1

10. Inoue M, Yoshimi I, Sobue T, Tsugane S, JPHC StudyGroup. Influence of coffee drinking on subsequent risk ofhepatocellular carcinoma: a prospective study in Japan. JNatl Cancer Inst. 2005 Feb 16;97(4):293–300.

11. Chen H-P, Shieh J-J, Chang C-C, Chen T-T, Lin J-T, Wu M-S,et al. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk ina dose-dependent manner: population-based and in vitrostudies. Gut. 2013 Apr;62(4):606–15.

12. Sherman M. Surveillance for hepatocellular carcinoma. BestPract Res Clin Gastroenterol. 2014 Oct 1;28(5):783–93.

13. Trevisani F, Santi V, Gramenzi A, Di Nolfo MA, Del PoggioP, Benvegnů L, et al. Surveillance for early diagnosis of hepa-tocellular carcinoma: is it effective in intermediate/advancedcirrhosis? Am J Gastroenterol. 2007 Nov;102(11):2448–57;quiz 2458.

34 GASTROENTEROLOG

14. Kim MN, Kim SU, Kim BK, Park JY, Kim DY, Ahn SH, et al.Increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitisB patients with transient elastography-defined subclinical cirrho-sis. Hepatol Baltim Md. 2015 Jun;61(6):1851–9.

15. Wong VW-S, Janssen HLA. Can we use HCC risk scores toindividualize surveillance in chronic hepatitis B infection? JHepatol. 2015 Sep;63(3):722–32.

16. Kolly P, Dufour J-F. Surveillance for HepatocellularCarcinoma in Patients with NASH. Diagnostics [Internet].2016 Jun 7 [cited 2018 Sep 5];6(2). Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4931417/

17. Singal A, Volk ML, Waljee A, Salgia R, Higgins P, Rogers Ma. M, et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound forearly-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrho-sis. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Jul;30(1):37–47.

18. Trinchet J-C, Chaffaut C, Bourcier V, Degos F, Henrion J,Fontaine H, et al. Ultrasonographic surveillance of hepato-cellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing3- and 6-month periodicities. Hepatol Baltim Md. 2011Dec;54(6):1987–97.

19. Matsui O, Kobayashi S, Sanada J, Kouda W, Ryu Y, KozakaK, et al. Hepatocelluar nodules in liver cirrhosis: hemody-namic evaluation (angiography-assisted CT) with special ref-erence to multi-step hepatocarcinogenesis. Abdom Imaging.2011 Jun;36(3):264–72.

20. Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Solé M, Ayuso JR,et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cir-rhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnosticcriteria for hepatocellular carcinoma. Hepatol Baltim Md.2008 Jan;47(1):97–104.

21. Hanna RF, Miloushev VZ, Tang A, Finklestone LA, BrejtSZ, Sandhu RS, et al. Comparative 13-year meta-analysis ofthe sensitivity and positive predictive value of ultrasound,CT, and MRI for detecting hepatocellular carcinoma.Abdom Radiol N Y. 2016 Jan;41(1):71–90.

22. Chou R, Cuevas C, Fu R, Devine B, Wasson N, Ginsburg A,et al. Imaging Techniques for the Diagnosis of HepatocellularCarcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. AnnIntern Med. 2015 May 19;162(10):697–711.

23. Lee YJ, Lee JM, Lee JS, Lee HY, Park BH, Kim YH, et al.Hepatocellular carcinoma: diagnostic performance of multi-detector CT and MR imaging-a systematic review and meta-analysis. Radiology. 2015 Apr;275(1):97–109.

24. Vilana R, Forner A, Bianchi L, García-Criado A, Rimola J,de Lope CR, et al. Intrahepatic peripheral cholangiocarci-noma in cirrhosis patients may display a vascular patternsimilar to hepatocellular carcinoma on contrast-enhancedultrasound. Hepatol Baltim Md. 2010 Jun;51(6):2020–9.

25. Piscaglia F, Wilson SR, Lyshchik A, Cosgrove D, DietrichCF, Jang H-J, et al. American College of Radiology ContrastEnhanced Ultrasound Liver Imaging Reporting and DataSystem (CEUS LI-RADS) for the diagnosis of HepatocellularCarcinoma: a pictorial essay. Ultraschall Med Stuttg Ger1980. 2017 Jun;38(3):320–4.

26. Leoni S, Piscaglia F, Granito A, Borghi A, Galassi M,Marinelli S, et al. Characterization of primary and recurrentnodules in liver cirrhosis using contrast-enhanced ultra-sound: which vascular criteria should be adopted? UltraschallMed Stuttg Ger 1980. 2013 Jun;34(3):280–7.

27. Manini MA, Sangiovanni A, Fornari F, Piscaglia F, BiolatoM, Fanigliulo L, et al. Clinical and economical impact of2010 AASLD guidelines for the diagnosis of hepatocellularcarcinoma. J Hepatol. 2014 May;60(5):995–1001.

28. Bolondi L, Gaiani S, Celli N, Golfieri R, Grigioni WF, LeoniS, et al. Characterization of small nodules in cirrhosis byassessment of vascularity: the problem of hypovascularhepatocellular carcinoma. Hepatol Baltim Md. 2005Jul;42(1):27–34.

29. Roskams T. Anatomic pathology of hepatocellular carci-noma: impact on prognosis and response to therapy. ClinLiver Dis. 2011 May;15(2):245–59, vii–x.

30. Villa E, Cammŕ C, Marietta M, Luongo M, Critelli R, ColopiS, et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis andliver decompensation in patients with advanced cirrhosis.Gastroenterology. 2012 Nov;143(5):1253–1260.e4.

31. Piscaglia F, Gianstefani A, Ravaioli M, Golfieri R, CappelliA, Giampalma E, et al. Criteria for diagnosing benign portalvein thrombosis in the assessment of patients with cirrhosisand hepatocellular carcinoma for liver transplantation.Liver Transplant Off Publ Am Assoc Study Liver Dis IntLiver Transplant Soc. 2010 May;16(5):658–67.

32. Hong G, Suh K-S, Suh S-W, Yoo T, Kim H, Park M-S, et al.Alpha-fetoprotein and (18)F-FDG positron emission tomog-raphy predict tumor recurrence better than Milan criteria inliving donor liver transplantation. J Hepatol. 2016Apr;64(4):852–9.

33. Ziol M, Poté N, Amaddeo G, Laurent A, Nault J-C, Oberti F,et al. Macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma: Adistinctive histological subtype with clinical relevance.Hepatol Baltim Md. 2018 Jul;68(1):103–12.

34. Cabibbo G, Enea M, Attanasio M, Bruix J, Craxě A, CammŕC. A meta-analysis of survival rates of untreated patients inrandomized clinical trials of hepatocellular carcinoma.Hepatol Baltim Md. 2010 Apr;51(4):1274–83.

35. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, LencioniR, Zhu AX, et al. Design and endpoints of clinical trials inhepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2008 May21;100(10):698–711.

36. Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma.The Lancet. 2012 Mar 31;379(9822):1245–55.

37. Kokudo N, Hasegawa K, Akahane M, Igaki H, Izumi N,Ichida T, et al. Evidence-based Clinical Practice Guidelinesfor Hepatocellular Carcinoma: The Japan Society ofHepatology 2013 update (3rd JSH-HCC Guidelines). HepatolRes Off J Jpn Soc Hepatol. 2015 Jan;45(2).

38. Hasegawa K, Kokudo N, Makuuchi M, Izumi N, Ichida T,Kudo M, et al. Comparison of resection and ablation forhepatocellular carcinoma: a cohort study based on a Japanesenationwide survey. J Hepatol. 2013 Apr;58(4):724–9.

39. Cho YK, Kim JK, Kim WT, Chung JW. Hepatic resectionversus radiofrequency ablation for very early stage hepato-cellular carcinoma: a Markov model analysis. HepatolBaltim Md. 2010 Apr;51(4):1284–90.

40. Sala M, Fuster J, Llovet JM, Navasa M, Solé M, Varela M, etal. High pathological risk of recurrence after surgical resec-tion for hepatocellular carcinoma: an indication for salvageliver transplantation. Liver Transplant Off Publ Am AssocStudy Liver Dis Int Liver Transplant Soc. 2004Oct;10(10):1294–300.

GASTROENTEROLOG 35

41. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomizedtrials for unresectable hepatocellular carcinoma:Chemoembolization improves survival. Hepatol BaltimMd. 2003 Feb;37(2):429–42.

42. Golfieri R, Giampalma E, Renzulli M, Cioni R, Bargellini I,Bartolozzi C, et al. Randomised controlled trial of doxoru-bicin-eluting beads vs conventional chemoembolisation forhepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2014 Jul15;111(2):255–64.

43. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, BlancJ-F, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378–90.

44. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang Y-H, Bodoky G,et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinomawho progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a ran-domised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet Lond Engl. 2017 07;389(10064):56–66.

45. Lang H, Sotiropoulos GC, Dömland M, Frühauf NR, PaulA, Hüsing J, et al. Liver resection for hepatocellular carci-noma in non-cirrhotic liver without underlying viral hepatitis.Br J Surg. 2005 Feb;92(2):198–202.

46. Viganň L, Conci S, Cescon M, Fava C, Capelli P, D’Errico A,et al. Liver resection for hepatocellular carcinoma inpatients with metabolic syndrome: A multicenter matchedanalysis with HCV-related HCC. J Hepatol. 2015Jul;63(1):93–101.

47. Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension.Major Probl Clin Surg. 1964;1:1–85.

48. Cescon M, Colecchia A, Cucchetti A, Peri E, Montrone L,Ercolani G, et al. Value of transient elastography measuredwith FibroScan in predicting the outcome of hepatic resec-tion for hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2012Nov;256(5):706–12; discussion 712–713.

49. Makuuchi M, Kosuge T, Takayama T, Yamazaki S, KakazuT, Miyagawa S, et al. Surgery for small liver cancers. SeminSurg Oncol. 1993 Aug;9(4):298–304.

50. Yamazaki S, Takayama T. Surgical treatment of hepatocellu-lar carcinoma: Evidence-based outcomes. World JGastroenterol WJG. 2008 Feb 7;14(5):685–92.

51. Citterio D, Facciorusso A, Sposito C, Rota R, Bhoori S,Mazzaferro V. Hierarchic Interaction of FactorsAssociated With Liver Decompensation After Resectionfor Hepatocellular Carcinoma. JAMA Surg. 201601;151(9):846–53.

52. Eguchi S, Kanematsu T, Arii S, Okazaki M, Okita K, OmataM, et al. Comparison of the outcomes between an anatomicalsubsegmentectomy and a non-anatomical minor hepatectomyfor single hepatocellular carcinomas based on a Japanesenationwide survey. Surgery. 2008 Apr;143(4):469–75.

53. Fuks D, Dokmak S, Paradis V, Diouf M, Durand F,Belghiti J. Benefit of initial resection of hepatocellular car-cinoma followed by transplantation in case of recurrence:an intention-to-treat analysis. Hepatol Baltim Md. 2012Jan;55(1):132–40.

54. Cucchetti A, Piscaglia F, Cescon M, Colecchia A, ErcolaniG, Bolondi L, et al. Cost-effectiveness of hepatic resectionversus percutaneous radiofrequency ablation for early hepa-tocellular carcinoma. J Hepatol. 2013 Aug;59(2):300–7.

55. Vitale A, Burra P, Frigo AC, Trevisani F, Farinati F,Spolverato G, et al. Survival benefit of liver resection forpatients with hepatocellular carcinoma across differentBarcelona Clinic Liver Cancer stages: a multicentre study.J Hepatol. 2015 Mar;62(3):617–24.

56. Lau W-Y, Sangro B, Chen P-J, Cheng S-Q, Chow P, Lee R-C, et al. Treatment for hepatocellular carcinoma withportal vein tumor thrombosis: the emerging role forradioembolization using yttrium-90. Oncology.2013;84(5):311–8.

57. Kokudo T, Hasegawa K, Matsuyama Y, Takayama T, IzumiN, Kadoya M, et al. Survival benefit of liver resection forhepatocellular carcinoma associated with portal vein inva-sion. J Hepatol. 2016 Nov;65(5):938–43.

58. Kim WR, Lake JR, Smith JM, Skeans MA, Schladt DP,Edwards EB, et al. OPTN/SRTR 2015 Annual DataReport: Liver. Am J Transplant Off J Am Soc TransplantAm Soc Transpl Surg. 2017;17 Suppl 1:174–251.

59. Mazzaferro V, Bhoori S, Sposito C, Bongini M, Langer M,Miceli R, et al. Milan criteria in liver transplantation forhepatocellular carcinoma: an evidence-based analysis of 15years of experience. Liver Transplant Off Publ Am AssocStudy Liver Dis Int Liver Transplant Soc. 2011 Oct;17Suppl 2:S44–57.

60. Clavien P-A, Lesurtel M, Bossuyt PMM, Gores GJ, LangerB, Perrier A, et al. Recommendations for liver transplanta-tion for hepatocellular carcinoma: an international consensusconference report. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e11–22.

61. Berry K, Ioannou GN. Serum alpha-fetoprotein level inde-pendently predicts posttransplant survival in patients withhepatocellular carcinoma. Liver Transplant Off Publ AmAssoc Study Liver Dis Int Liver Transplant Soc. 2013Jun;19(6):634–45.

62. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, Bhoori S, Schiavo M,Mariani L, et al. Predicting survival after liver transplanta-tion in patients with hepatocellular carcinoma beyond theMilan criteria: a retrospective, exploratory analysis. LancetOncol. 2009 Jan;10(1):35–43.

63. Andreou A, Bahra M, Schmelzle M, Öllinger R, Sucher R,Sauer IM, et al. Predictive factors for extrahepatic recur-rence of hepatocellular carcinoma following liver transplan-tation. Clin Transplant. 2016;30(7):819–27.

64. Montalti R, Mimmo A, Rompianesi G, Di Gregorio C,Serra V, Cautero N, et al. Absence of viable HCC in thenative liver is an independent protective factor of tumorrecurrence after liver transplantation. Transplantation.2014 Jan 27;97(2):220–6.

65. European Association for the Study of the Liver. Electronicaddress: easloffice@easloffice.eu, European Associationfor the Study of the Liver. EASL Clinical PracticeGuidelines: Management of hepatocellular carcinoma. JHepatol. 2018 Jul;69(1):182–236.

66. Mehta N, Dodge JL, Goel A, Roberts JP, Hirose R, Yao FY.Identification of liver transplant candidates with hepatocel-lular carcinoma and a very low dropout risk: implicationsfor the current organ allocation policy. Liver TransplantOff Publ Am Assoc Study Liver Dis Int Liver TransplantSoc. 2013 Dec;19(12):1343–53.

36 GASTROENTEROLOG

67. Decaens T, Roudot-Thoraval F, Hadni-Bresson S, Meyer C,Gugenheim J, Durand F, et al. Impact of UCSF criteriaaccording to pre- and post-OLT tumor features: analysis of479 patients listed for HCC with a short waiting time. LiverTransplant Off Publ Am Assoc Study Liver Dis Int LiverTransplant Soc. 2006 Dec;12(12):1761–9.

68. Clavien P-A, Lesurtel M, Bossuyt PMM, Gores GJ, LangerB, Perrier A, et al. Recommendations for liver transplanta-tion for hepatocellular carcinoma: an international consensusconference report. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e11–22.

69. Cucchetti A, Zanello M, Cescon M, Ercolani G, Del GaudioM, Ravaioli M, et al. Improved diagnostic imaging and inter-ventional therapies prolong survival after resection forhepatocellular carcinoma in cirrhosis: the university ofbologna experience over 10 years. Ann Surg Oncol. 2011Jun;18(6):1630–7.

70. Ravaioli M, Grazi GL, Piscaglia F, Trevisani F, Cescon M,Ercolani G, et al. Liver transplantation for hepatocellular car-cinoma: results of down-staging in patients initially outsidethe Milan selection criteria. Am J Transplant Off J Am SocTransplant Am Soc Transpl Surg. 2008 Dec;8(12):2547–57.

71. Yao FY, Mehta N, Flemming J, Dodge J, Hameed B, Fix O,et al. Downstaging of hepatocellular cancer before liver trans-plant: long-term outcome compared to tumors within Milancriteria. Hepatol Baltim Md. 2015 Jun;61(6):1968–77.

72. Lee DH, Lee JM, Lee JY, Kim SH, Yoon JH, Kim YJ, et al.Radiofrequency Ablation of Hepatocellular Carcinoma asFirst-Line Treatment: Long-term Results and PrognosticFactors in 162 Patients with Cirrhosis. Radiology. 2013 Oct30;270(3):900–9.

73. Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M, Rolle E, Solbiati L, TinelliC, et al. Sustained complete response and complicationsrates after radiofrequency ablation of very early hepatocellu-lar carcinoma in cirrhosis: Is resection still the treatment ofchoice? Hepatol Baltim Md. 2008 Jan;47(1):82–9.

74. Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematicreview of randomized trials for hepatocellular carcinomatreated with percutaneous ablation therapies. HepatolBaltim Md. 2009 Feb;49(2):453–9.

75. Kang TW, Lim HK, Lee MW, Kim Y-S, Rhim H, Lee WJ, etal. Long-term Therapeutic Outcomes of RadiofrequencyAblation for Subcapsular versus NonsubcapsularHepatocellular Carcinoma: A Propensity Score MatchedStudy. Radiology. 2016;280(1):300–12.

76. Djokic M, Cemazar M, Popovic P, Kos B, Dezman R,Bosnjak M, et al. Electrochemotherapy as treatment optionfor hepatocellular carcinoma, a prospective pilot study. EurJ Surg Oncol J Eur Soc Surg Oncol Br Assoc Surg Oncol.2018;44(5):651–7.

77. Wang X, Hu Y, Ren M, Lu X, Lu G, He S. Efficacy and Safetyof Radiofrequency Ablation Combined with TranscatheterArterial Chemoembolization for Hepatocellular CarcinomasCompared with Radiofrequency Ablation Alone: A Time-to-Event Meta-Analysis. Korean J Radiol. 2016;17(1):93–102.

78. Majumdar A, Roccarina D, Thorburn D, Davidson BR,Tsochatzis E, Gurusamy KS. Management of people withearly- or very early-stage hepatocellular carcinoma: anattempted network meta-analysis. Cochrane Database SystRev. 2017 Mar 28;3:CD011650.

79. Poulou LS, Botsa E, Thanou I, Ziakas PD, Thanos L.Percutaneous microwave ablation vs radiofrequency ablationin the treatment of hepatocellular carcinoma. World JHepatol. 2015 May 18;7(8):1054–63.

80. Monier A, Guiu B, Duran R, Aho S, Bize P, Deltenre P, etal. Liver and biliary damages following transarterialchemoembolization of hepatocellular carcinoma: comparisonbetween drug-eluting beads and lipiodol emulsion. EurRadiol. 2017 Apr;27(4):1431–9.

81. Raoul J-L, Sangro B, Forner A, Mazzaferro V, PiscagliaF, Bolondi L, et al. Evolving strategies for the manage-ment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma:available evidence and expert opinion on the use oftransarterial chemoembolization. Cancer Treat Rev. 2011May;37(3):212–20.

82. Burrel M, Reig M, Forner A, Barrufet M, de Lope CR,Tremosini S, et al. Survival of patients with hepatocellu-lar carcinoma treated by transarterial chemoembolisation(TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clin-ical practice and trial design. J Hepatol. 2012Jun;56(6):1330–5.

83. Groupe d’Etude et de Traitement du CarcinomeHépatocellulaire. A comparison of lipiodol chemoemboliza-tion and conservative treatment for unresectable hepatocel-lular carcinoma. N Engl J Med. 1995 11;332(19):1256–61.

84. Pipa-Muńiz M, Castells L, Pascual S, Fernández-CastroagudínJ, Díez-Miranda I, Irurzun J, et al. The ART-SCORE is notan effective tool for optimizing patient selection for DEB-TACE retreatment. A multicentre Spanish study.Gastroenterol Hepatol. 2017 Oct;40(8):515–24.

85. Forner A, Gilabert M, Bruix J, Raoul J-L. Treatment ofintermediate-stage hepatocellular carcinoma. Nat Rev ClinOncol. 2014 Sep;11(9):525–35.

86. Chung Y-H, Han G, Yoon J-H, Yang J, Wang J, Shao G-L, etal. Interim analysis of START: Study in Asia of the combina-tion of TACE (transcatheter arterial chemoembolization)with sorafenib in patients with hepatocellular carcinomatrial. Int J Cancer. 2013 May 15;132(10):2448–58.

87. Lencioni R, Llovet JM, Han G, Tak WY, Yang J, GuglielmiA, et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: The SPACE trial.J Hepatol. 2016;64(5):1090–8.

88. Erhardt A, Kolligs F, Dollinger M, Schott E, Wege H, BitzerM, et al. TACE plus sorafenib for the treatment of hepato-cellular carcinoma: results of the multicenter, phase IISOCRATES trial. Cancer Chemother Pharmacol. 2014Nov;74(5):947–54.

89. Maluccio M, Covey AM, Gandhi R, Gonen M, GetrajdmanGI, Brody LA, et al. Comparison of survival rates afterbland arterial embolization and ablation versus surgicalresection for treating solitary hepatocellular carcinoma upto 7 cm. J Vasc Interv Radiol JVIR. 2005 Jul;16(7):955–61.

90. Morimoto M, Numata K, Kondou M, Nozaki A, Morita S,Tanaka K. Midterm outcomes in patients with intermedi-ate-sized hepatocellular carcinoma: a randomized controlledtrial for determining the efficacy of radiofrequency ablationcombined with transcatheter arterial chemoembolization.Cancer. 2010 Dec 1;116(23):5452–60.

GASTROENTEROLOG 37

91. Terzi E, Golfieri R, Piscaglia F, Galassi M, Dazzi A, Leoni S,et al. Response rate and clinical outcome of HCC after firstand repeated cTACE performed “on demand.” J Hepatol.2012 Dec;57(6):1258–67.

92. Kulik LM, Carr BI, Mulcahy MF, Lewandowski RJ, AtassiB, Ryu RK, et al. Safety and efficacy of 90Y radiotherapy forhepatocellular carcinoma with and without portal veinthrombosis. Hepatol Baltim Md. 2008 Jan;47(1):71–81.

93. Hilgard P, Hamami M, Fouly AE, Scherag A, Müller S, ErtleJ, et al. Radioembolization with yttrium-90 glass micros-pheres in hepatocellular carcinoma: European experienceon safety and long-term survival. Hepatol Baltim Md. 2010Nov;52(5):1741–9.

94. Garlipp B, de Baere T, Damm R, Irmscher R, van BuskirkM, Stübs P, et al. Left-liver hypertrophy after therapeuticright-liver radioembolization is substantial but less thanafter portal vein embolization. Hepatol Baltim Md. 2014May;59(5):1864–73.

95. Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD,Pageaux G-P, et al. Efficacy and safety of selective internalradiotherapy with yttrium-90 resin microspheres comparedwith sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocel-lular carcinoma (SARAH): an open-label randomised con-trolled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1624–36.

96. Chow PKH, Gandhi M, Tan S-B, Khin MW, Khasbazar A,Ong J, et al. SIRveNIB: Selective Internal RadiationTherapy Versus Sorafenib in Asia-Pacific Patients WithHepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol Off J Am Soc ClinOncol. 2018 Jul 1;36(19):1913–21.

97. Meyer T, Fox R, Ma YT, Ross PJ, James MW, Sturgess R, etal. Sorafenib in combination with transarterial chemoem-bolisation in patients with unresectable hepatocellular carci-noma (TACE 2): a randomised placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol.2017;2(8):565–75.

98. Reig M, Rimola J, Torres F, Darnell A, Rodriguez-Lope C,Forner A, et al. Postprogression survival of patients withadvanced hepatocellular carcinoma: rationale for second-linetrial design. Hepatol Baltim Md. 2013 Dec;58(6):2023–31.

99. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han K-H, Ikeda K, Piscaglia F, etal. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment ofpatients with unresectable hepatocellular carcinoma: a ran-domised phase 3 non-inferiority trial. Lancet Lond Engl.2018 Mar 24;391(10126):1163–73.

100. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng A-L, El-Khoueiry AB,Rimassa L, Ryoo B-Y, et al. Cabozantinib (C) versus placebo(P) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma(HCC) who have received prior sorafenib: Results from therandomized phase III CELESTIAL trial. J Clin Oncol. 2018Feb 1;36(4_suppl):207–207.

101. Zhu AX, Park JO, Ryoo B-Y, Yen C-J, Poon R, Pastorelli D,et al. Ramucirumab versus placebo as second-line treatmentin patients with advanced hepatocellular carcinoma followingfirst-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised,double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015Jul 1;16(7):859–70.

102. Zhu AX, Kang Y-K, Yen C-J, Finn RS, Galle PR, Llovet JM,et al. REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-con-trolled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as sec-ond-line treatment in patients with advanced hepatocellularcarcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein(AFP) following first-line sorafenib. J Clin Oncol. 2018 May20;36(15_suppl):4003–4003.

103. Vogel A, Cervantes A, Chau I, Daniele B, Llovet J, Meyer T,et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical PracticeGuidelines for diagnosis, treatment and follow-up. AnnOncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2018 Oct1;29(Supplement_4):iv238–55.

104. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M,Hsu C, et al. Nivolumab in patients with advanced hepato-cellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial.Lancet Lond Engl. 2017 Jun 24;389(10088):2492–502.

105. An Investigational Immuno-therapy Study of NivolumabCompared to Sorafenib as a First Treatment in PatientsWith Advanced Hepatocellular Carcinoma - Full Text View -ClinicalTrials.gov [Internet]. [cited 2018 Dec 20]. Availablefrom: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576509

106. Llovet JM, Brú C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carci-noma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis.1999;19(3):329–38.

107. Miaskowski C, Dodd M, Lee K. Symptom clusters: the newfrontier in symptom management research. J Natl CancerInst Monogr. 2004;(32):17–21.

108. Imani F, Motavaf M, Safari S, Alavian SM. The therapeuticuse of analgesics in patients with liver cirrhosis: a literaturereview and evidence-based recommendations. Hepat Mon.2014 Oct;14(10):e23539.

109. Jung I-H, Yoon SM, Kwak J, Park J-H, Song SY, Lee S-W, etal. High-dose radiotherapy is associated with better localcontrol of bone metastasis from hepatocellular carcinoma.Oncotarget. 2017 Feb 28;8(9):15182–92.

110. Zabora J, BrintzenhofeSzoc K, Curbow B, Hooker C,Piantadosi S. The prevalence of psychological distress bycancer site. Psychooncology. 2001 Feb;10(1):19–28.

38 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 39

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Odpoved prebavil/črevesja je posledica zmanjšanjanjihove funkcije pod minimum, ki je potreben za ab-sorbcijo hranil in/ali vode ter elektrolitov iz gastroin-testinalnega trakta, zato je v tem stanju potrebno nji-hovo intravensko nadomeščanje za zagotavljanjezdravja in/ali rasti. Kadar je funkcija prebavil zmanj-šana, vendar še ni potrebno intravensko nadomešča-nje, bolezensko stanje opredelimo kot prizadetost pre-bavil. Tip I in II predstavljata akutno obliko odpovediprebavil. To resno klinično stanje se lahko razvije pooperativnih posegih na prebavilih, ko je funkcija čre-vesja prizadeta zaradi spremenjene anatomije (stome,fistule) ali pa so vzrok drugi dejavniki: sepsa, kratkočrevo, huda podhranjenost. Akutna odpoved prebavilzahteva multidisciplinarno obravnavo, ki lahko pre-preči razvoj odpovedi prebavil tipa III. Tip III pred-stavlja kronično obliko odpovedi prebavil, ko bolnikipotrebujejo parenteralno prehrano na domu.

ABSTRACT

Gastrointestinal failure is the result of a reduction intheir function below the minimum necessary for theabsorption of nutrients and / or water and electrolytesfrom the gastrointestinal tract. In this condition intra-venous replacement of nutrients is required to pro-vide health and / or growth. There are three types ofintestinal failure.

Type I and II represent an acute form of gastrointesti-nal failure. This serious clinical condition can developafter surgery of the gastrointestinal tract, when thefunction of the gut is affected by a modified anatomy(stoma, fistula) or other factors are: sepsis, short intes-tine, severe malnutrition. Acute gastrointestinal failurerequires a multidisciplinary treatment that can preventthe development of type III failure. Type III representsa chronic form of gastrointestinal failure when patientsneed parenteral nutrition at home.

*Doc. dr. Nada Rotovnik Kozjek, dr. med.Enota za klinično prehrano, Onkološki Inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 LjubljanaE-pošta: nkozjek@onko-i.si

Odpoved prebavil

Intestinal Failure

Nada Rotovnik Kozjek*

Enota za klinično prehrano, Onkološki Inštitut LjubljanaGastroenterolog 2018; 3: 39–42

Ključne besede: akutna odpoved prebavil, prizadetostprebavil, kronična odpoved prebavil

Key words: acute intestinal failure, chronic intestinal failure

40 GASTROENTEROLOG

UVOD

Odpoved prebavil oziroma črevesja sta Fleming in Re-mington opredelila leta 1981 kot »zmanjšanje masečrevesja pod minimalno količino, ki je še potrebna zazadostno prebavo in absorbcijo hrane« (1). V naslednjihletih je več skupin ekspertov predlagalo dopolnitve teopredelitve in leta 2014 je bila predstavljena sedanjaopredelitev odpovedi prebavil Evropskega združenjaza klinično prehrano in presnovo (ESPEN), ki je tudiizhodišče za smernice za prehransko obravnavo od-povedi tega organskega sistema (2) (3).

Odpoved prebavil je lahko pridobljena ali prirojena inse pojavi v kateremkoli obdobju življenja. Njen nasta-nek je posledica akutne prizadetosti prebavil ali hudesistemske bolezni, bodisi benigne ali maligne.

Najpogosteje je odpoved prebavil posledica progresiv-nega propadanja prebavil ob različnih kroničnih obo-lenjih. Pri številnih bolezenskih stanjih prepoznamorazlične oblike prizadetosti prebavil, ki so odvisne odlokacije bolezenskih sprememb v prebavnem traktu.Kadar pa stanje prizadetosti prebavil napreduje in/alise akutna odpoved črevesja ne popravi, se razvije stanjedolgotrajne ali celo končne odpovedi prebavil. Terapijaodpovedi prebavil temelji na programih za »rehabili-tacijo« prebavil z individualno usmerjeno prehransko

intervencijo, farmakološko in tudi kirurško terapijo.Kadar so prebavila preveč okvarjena ali pa je terapijaneuspešna, potrebujejo bolniki z ireverzivilno okvaroprebavil trajno parenteralno prehrano na domu, zeloredko se kot terapevtska možnost uporablja transplan-tacija črevesja oziroma dela prebavil (4).

KLASIFIKACIJA IN VZROK ODPOVEDIPREBAVIL

Odpoved prebavil/črevesja klasificiramo na osnovi hi-trosti razvoja bolezenskega stanja, presnovnih značil-nosti in ciljev terapevtske obravnave (3, 4) (Tabela 1).

Tip I odpovedi prebavil se pojavi v perioperativnemobdobju pri pribižno 15 % bolnikov po operativnihposegih v abdomnu ali pa v povezavi z kritičnimiobolenji kot so poškodbe glave, pljučnica, akutni pan-kreatitis in operacijah srca. V intezivistični literaturinajdemo za ta stanja tudi opise »akutna gastrointesti-nalna poškodba« stopnje I, ki se spontano popravi,in stopnje II, ki zahteva terapijo z parenteralno pre-hrano. Obravnava teh stanj je enaka, kot so priporočilaza obravnavo Tipa I odpovedi prebavil.

Tip II odpovedi prebavil je resno klinično stanje, ki gaspremljajo septični, presnovni in kompleksni prehran-ski zapleti. Na splošno je razvoj odpovedi prebavil v

Tabela 1. Klasifikacija tipov odpovedi prebavil (povzeto po (3))

Opis Trajanje Primeri Cilj terapevtske obravnave

Tip I akutna

Akutno stanje.Pogosto prisotna disfunkcijadrugih organov.Praviloma prehodna, doklerse ne popravi delovanjeprizadetih organov.

Dnevi Pooperativniparalitični ileus Del sindroma MOD(multiorganskadisfunkcija).

Preživetje akutne faze.Stabilizacija homeostaze.Delovanje prebavil se ponovnovzpostavi.

Tip II akutna

Podaljšano akutno stanje.Pogosto presnovnonestabilni bolniki.

Tedni domeseci

Ponavljajočeabdominalne sepsez/ali brez fistul.Akutna faza sindromakratkega črevesja.

Terapevtski ukrepi sousmerjeni v zdravljenje sepse in odprave disfunkcije organov.V tej fazi se odpoved prebavilpozdravi ali pa postane tip III.

Tip III kronična

Kronična odpoved organa,brez hkratne disfunkcijedrugih organov.Stabilno presnovno stanje.

Meseci doleta

Sindrom kratkegačrevesja.Intestinalnadismotiliteta.

Vzdrževanje homeostaze.Optimizacija prehranskegastanja. Podpora celjenja ran.Vzpostavitev integritete črevesja,vedno ko je možno.

GASTROENTEROLOG 41

tem primeru povzročen zaradi poškodbe črevesjazaradi bolzenskih stanj kot so: intestinalni volvulus,strangulirana hernija, mezenterična tromboza alineposredna abdominalna travma, ki jih zdravimo zzahtevnim kirurškim posegom. Odpoved prebavilTipa II se v 32 % lahko razvije tudi kot zaplet zdravlje-nja operativnih posegov na črevesju, kot so: puščanjeanastomoze, nastanek fistule, dehiscence tebušnestene. Drugi pogosti vzroki v povezavi z bolezenskimistanji so še Crohnova bolezen (21 %), žilne poškodbe(13 %) in maligne bolezni (8 %) (5).

Zdravljenje bolnikov z tipom II odpovedi prebavil zah-teval posebej izobraženo medicinsko osebje, pogostose bolnike zdravi v speciliziranih enotah za odpovedprebavil.

OBRAVNAVA AKUTNE ODPOVEDIPREBAVIL TIPA II

Akutno opoved prebavil tipa II obravnavmo multidi-sciplinarno. Ključni problem je zdravljenje osnovnebolezni ali stanja, ki je privedlo do odpovedi prebavil.

Na Nizozemskem so za obvladovanje številnih oblikodpovedi prebavil tipa II razvili SOWATS sistem (ang.S-sepsis control, O- optimization of nutritional care,W- wound care, A- anatomy of bowel and fistula), kiga lahko povzamemo kot zdravljenje sepse, optimalnaprehranska podpora in oskrba ran ter natančno ana-tomsko in funkcionalno ovrednostenje prizadetostiprebavil (6). Podoben koncept so razvili angleži in gapoimenovali SNAP (ang. Sepsis, Nutrition, Anatmy,Plan) (5).

Kontrola sepse zajema predvsem zgodnje odkrivanjeznakov sepse, radiološko ali kirurško drenažo kolek-cij tekočine/gnoja in individualizirano antibiotičnoterapijo.

Prehranska podpora je namenjena optimizaciji pre-hranskega stanja po predhodni stabilizaciji acido-baz-nega ravnovesja, ravnovesja elektrolitov in stanja hi-dracije. Rehidracijska terapija je večinoma zahtevna,vendar je za optimalno prehransko podporo je ključno

da pri bolniku izvedemo rehidracijske ukrepe. Bolnikalahko rehidriramo parenteralno ali preko prebavil (en-teralno, oralno), vendar je v primeru driske ali preti-ranega izločanja po stomi oziroma visokih izmetihpreko fistul, potrebno upoštevati da morajo rehidra-cijske tekočine vsebovati elektrolite in glukozo. Pri-merna je uporaba rehidracijskih praškov. V takšnemprimeru uživanje tekočin, kot so voda, čaj, sok in kavani primerno. Ob teh ukrepih praviloma dodamo tudiantisekretorne agense (pravilom inhibitorje protonskečrpalke) in zaviralce peristaltike (loperamid, kodein).Prehransko podporo individualiziramo in kot potvnosa vedno uporabimo dopolnilno prehrano v tistidel črevesja, ki še deluje. Ta pot vnosa hranil lahkovključuje fistuloklizo, ko v distalni del črevesja, ki šedeluje, infudiramo vsebino fistule. Pri uvajanju pre-hranske terapije smo pozorni na razvoj sindroma vno-vičnega hranjenja.

Ker so vsi bolniki z odpovedjo prebavil prehranskoogroženi, pri njih vedno izvajamo prehransko obrav-navo. Za preverjanje in prilagajanje prehranske tera-pije, vključno z hidracijo, je nam v veliko pomočustrezna interpretacija meritev sestave telesa z me-todo bioimpedance. Pri oceni tekočinskega stanja indrugih telesnih mas s to metodo upoštevamo dejav-nike, ki so povezani z bolnikovim stanjem. Zato sozelo povedni trendi spremembe telesnih mas, ki hkratiodražajo klinično stanje bolnika in učinek prehransketerapije. V vsakodnevni klinični praksi nam je v velikopomoč tudi meritev faznega kot, ki predstavlja markertkivnega zdravja, ki je odvisen od celične mase telesa,integritete celičnih membran in funkcionalnega sta-nja bolnika (7). Meritve faznega kota imajo napovednovrednost za prognozo različnih bolezenskih stanj,vključno bolnikov v Enotah intenzivne terapije, ter soobčutljiv parameter s katerim lahko spremljamo pre-hranske intervencije (8). Za oceno prehranskega stanjain resnosti bolezni uporabljamo več krvnih preiskav,v klinični praksi so uporabne predvsem naslednje pre-iskave krvi: albumini, sečnina, kreatinin, delež limfo-citov v beli krvni sliki. Dehidracijo lahko ocenjujenoz meritvijo koncentracije Na v enkratnem vzorcu urina(< 10–20 mmol/l).

42 GASTROENTEROLOG

Nega abdominanih ran zahteva specializirano znanje,pogosto se uporabljajo tudi sistemi za vakuumsko pod-poro celjenja ran. Pri tem pri načrtovanju prehranskestrategije upoštevamo dodatne izgube beljakovin. Na-tačno je potrebno beležiti izgube preko ran in fistul,ter poskrbeti za zaščito zdrave kože.

Posebno pozornost je potrebno posvetiti tudi mobi-lizaciji bolnikov. Pretirano ležanje pripomore k ge-neralizirani izgubi funkcionalne mase telesa in spod-bujanje k telesni aktivnosti ter ustrezna strokovnapomoč fizioterapevtov, bo pripomoglo tudi k večjemuuspehu postopka rehabilitacije bolnikov z odpovedjoprebavil.

Odpoved prebavil pa ni samo »telesni problem«,nemalokrat gre za psihološko zelo stresno stanje, ki jepovezano z dolgotrajno hospitalizacijo, in v primerupostoperativnih zapletov, tudi s stresom zaradi neu-godnega kliničnega poteka zdravljenja. Pogosto serazvijejo stanja, ki predstavljajo obliko postravmatskihstresnih motenj in se še nadgradijo z dodatno stiskozaradi nezmožnosti uživanja hrane. Obravnava tehbolnikov zahteva izjemno potrpežljivost in kontinui-rano psihološko podporo.

Odpovedi prebavil se lahko pridružijo tudi zapletizaradi same odpovedi fiziološkega delovanja gastroin-testinalnega trakta, pogosto je moteno delovanje jeter.Funkcijo jeter neposredno prizadene moteno delova-nje hepatobiliarne osi in dodatno še pogosti septičnizapleti. Prizadetost jeter je dodatni dejavnik, ki zah-teva individualno prilagojeno prehransko podporo, šezlasti je potrebno skrbno načrtovati parenteralni vnoshranil (3).

Zaradi zahtevnosti obravnave bolnikov z odpovedjoprebavil je za to skupino bolnikov optimalna obravnavav specializiranih bolnišničnih enotah, ki predstavljajoobliko intenzivne nege bolnikov. V enoti za zdravljenjein obravnavo odpovedi črevesja naj bi sodelovali ki-rurgi, gastroenterologi, zdravniki s specialističnimiznanji intenzivne medicine in klinične prehrane inustrezno izobražene medicinske sestre, še posebej napodročju nege ran, intenzivne terapije in klinične pre-

hrane. Nepogrešljivi sodelavci so tudi fizioterapevtiin psihologi. Takšna enota mora imeti 24-urni dostopdo specialističnega mnenja in ustreznih postopkov,možnosti vzpostavitve venskih kanalov in dejavnostiinterventne radiologije.

ZAKLJUČEK

Obravnava in zdravljenje bolnikov z odpovedjo preba-vil je zahtevno in kompleksno področje medicine.Obravnava odpovedi prebavil predstavlja prehod odintenzivne terapije bolnikov do specialzirane enote zaterapijo odpovedi prebavil. Zahteva stalno in povezanosodelovanje med številnimi specialističnimi področji.Še posebej je zahtevna terapija odpovedi prebavil tipaII, ki lahko v veliki meri prepreči nastanek dokončneodpovedi prebavil tipa III, ki praviloma zahteva doži-vljenjsko parenteralno prehrano na domu.

Literatura1. Fleming CR, Remington MM. Intestinal failure. In: Hill GL,

editor. Nutrition and the surgical patient. Edinburgh:Churchill Livingston 1981. p. 219–35.

2. O’Keefe SJ, Buchman AL, Fishbein TM, Jeejeebhoy KN,Jeppesen PB, Shaffer J. Short bowel syndrome andintestinal failure: consensus definitions and overview.Clinical gastroenterology and hepatology : the officialclinical practice journal of the American GastroenterologicalAssociation. 2006;4(1):6–10.

3. Pironi L, Arends J, Baxter J, Bozzetti F, Peláez RB, CuerdaC, et al. ESPEN endorsed recommendations. Definitionand classification of intestinal failure in adults. ClinicalNutrition. 2015;34(2):171–80.

4. Pironi L, Goulet O, Buchman A, Messing B, Gabe S,Candusso M, et al. Outcome on home parenteral nutritionfor benign intestinal failure: a review of the literature andbenchmarking with the European prospective survey ofESPEN. Clin Nutr. 2012;31(6):831–45.

5. Lal S, Teubner A, Shaffer JL. Review article: intestinal fail-ure. Alimentary pharmacology & therapeutics.2006;24(1):19–31.

6. Visschers RG, van Gemert WG, Winkens B, Soeters PB,Olde Damink SW. Guided treatment improves outcome ofpatients with enterocutaneous fistulas. World journal of sur-gery. 2012;36(10):2341–8.

7. Gupta D, Lis CG, Dahlk SL, Vashi PG, Grutsch JF,Lammersfeld CA. Bioelectrical impedance phase angle as aprognostic indicator in advanced pancreatic cancer. BritishJournal of Nutrition. 2007;92(06):957.

8. Kyle UG, Genton L, Pichard C. Low phase angle determinedby bioelectrical impedance analysis is associated with mal-nutrition and nutritional risk at hospital admission. ClinNutr. 2013;32(2):294–9.

GASTROENTEROLOG 43

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Izhodišča: Divertikularna bolezen oziroma diverti-kuloza je bolezen prebavil definirana kot prisotnostdivertiklov debelega črevesa. Ko pride do vnetjadivertiklov govorimo o divertikulitisu. Slednji sepojavi pri okoli 10–25 odstotkih bolnikov z diverti-kulozo. Divertikulitis je lahko enostaven ali zapleten,povezan z nastanki abscesov ali zapore črevesa terlahko pripelje tudi do predrtja črevesa z lokalnim alidifuznim vnetjem potrebušnice. Z boljšim razume-vanjem naravnega poteka bolezni se spreminjajo tudiindikacije in načini konzervativne in tudi kirurškeobravnave bolnikov z divertikularno boleznijo.

Metode: Napravili smo natančen pregled literatureglede obravnave bolnikov z divertikularno boleznijos posebnim poudarkom na kirurškem zdravljenju.Pregledali smo vse prispevke, ki so bili dostopni naspletu v podatkovni zbirki Pubmed do 1. 11. 2018.Iskali smo sistematične preglede po ključnih bese-dah, ki so v različnih kombinacijah vključevaleizraze v angleščini: diverticulosis, diverticulitis, sur-gical treatment, surgery in laparoscopy.

Rezultati: Ključna besedea »diverticulosis« ima vpodatkovni zbirki Pubmed več kot 20000 zadetkov.

ABSTRACT

Background: Diverticulitis can present in about 10to 25 % of all patients with diverticulosis. It can be sim-ple or complicated - associated with the formation ofabscess, bowel obstruction, or perforation with peri-tonitis. With better understanding of the natural his-tory of diverticulitis in recent years there are more andmore changes in treatment recommendations.

Methods: We have done a detailed overview of the lit-erature on the treatment of patients with diverticulardisease with a special emphasis on surgical treatment.We reviewed all the articles that were available onlinein Pubmed register until 1 November 2018. Wesearched for systematic reviews that included in dif-ferent combinations following terms: diverticulosis,diverticulitis, surgical treatment, and surgery.

Results: The term “diverticulosis” alone has morethan 20 000 hits in the Pubmed database. If we narrowthe search to “diverticulosis,” “colon,” and “surgery,”there are only about 1000 hits. Of these, there were22 systematic reviews.

Conclusion: Despite numerous published studies ofdiverticular disease and diverticulitis there is still no

Kiruški pogled na divertikularno bolezen

Colon diverticulosis – surgical approach

*Doc. dr. Bojan Krebs, dr. med.Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 MariborE-pošta: bojan.krebs@guest.arnes.si

Bojan Krebs*1, Ana Šumah2

1Oddelek za abdominalno in splošno kirurgijo, Kirurška klinika, UKC Maribor2Medicinska fakulteta Maribor, Univerza v MariboruGastroenterolog 2018; 3: 43–47

Ključne besede: Divertikularna bolezen, divertikuloza,divertikulitis, kirurgija

Key words: Divertucular disease, diverticulitis,, surgery,laparoscopy, anastomosis

UVOD

O divertikularni bolezni se je bolj na široko pričelogovoriti šele v zadnjih letih prejšnjega stoletja, ko so jopoimenovali celo bolezen dvajsetega stoletja (1). Predtem se je bolezen pojavljala le sporadično in šele leta1907 so na kliniki Mayo predstavili prve kirurške pri-mere. Že v teh zgodnjih poročilih so pri kirurškempristopu razpravljali o prednostih resekcije z izpeljavostome napram resekciji z anastomozo (2).

Pojavnost divertikularne bolezni je v zadnjih sto letihizredno porasla. Prva poročila iz začetka 20 stoletja sogovorila o okoli 5 % incidenci, leta 1970 pa so že poro-čali o 40 odstotkih. Danes po nekaterih podatkihznaša pri ljudeh starejših od 60 let okoli 50 % ter celodo 70 % pri osebah starejših od 80 let (3).

Patofiziološko so divertikli širokega črevesa vrečasteizbokline črevesne stene. Sluznica in podsluznica seizbočita skozi defekt v plasteh cirkularnih mišic čre-vesne stene. Pogosto se pojavijo na mestih, kjer žilepenetrirajo v črevo (4).

Divertikularna bolezen oziroma divertikuloza je bole-zen prebavil, definirana kot prisotnost divertiklov,divertikulitis pa kot vnetje divertiklov, ki ga pogostospremlja mikroskopska ali celo obsežna perforacija (5).

Natančni patološki mehanizmi za pojav divertiklov šeniso znani, obstajajo pa številne teorije v povezavi z

genetiko, prehrano, motiliteto, mikrobiomom invnetjem. Ena izmed glavnih teorij za razvoj teh struk-turnih alteracij je povišan pritisk na območju šibkihdelov sten sigmoidnega dela debelega črevesa, red-keje pa tudi drugje. S starostjo namreč črevesna stenaslabi, pritisk v črevesju pa narašča in jo tako lahkoizboči (5). Staza ali obstrukcija v ozkem vratu diver-tikla lahko vodi v razrast bakterij in lokalno ishemijotkiva, podobno kot pri vnetju slepiča.

Večje tveganje za razvoj divertikulitisa je pri posamez-nikih s povišano telesno težo ali povečanim obsegompasu ter pri kadilcih (5, 6). Z razvojem bolezni jepovezana tudi izpostavljenost določenim zdravilom,kot so steroidi, opiati in nesteroidna protivnetnazdravila, medtem ko statini znižujejo incidenco simp-tomatskega divertikulitisa. Negativni vplivi uživanjaoreščkov in semen niso znanstveno dokazani, pravtako ni pojasnjena vloga probiotikov (3).

Večina ljudi z divertikulozo vse življenje ostane breztežav. Predvidevajo, da bo do divertikulitisa prišlopri okoli 10 do 25 % bolnikov z divertikulozo. Le taje lahko nezapleten, brez dodatnih komplikacij, alipa zapleten – s pridruženimi zapleti kot so abscesi,fistule, črevesne obstrukcije ali celo perforacije (4).

Simptomi akutnega divertikulitisa se kažejo kot blagaali ostra bolečina, ki ne popusti. Pogosta sta sistemskasimptoma – vročina in spremenjen ritem prebave. Priokoli polovice pacientov se pojavi zaprtje, pri 25 do

44 GASTROENTEROLOG

Če iskanje zožimo na »diverticulosis«, »colon« in»surgery« je zadetkov približno 1000, od tega 22sistematičnih pregledov.

Zaključki: Kljub številnim objavljenim študijam kirur-škega zdravljenja divertikularne bolezni in še posebejdivertikulitisa, še vedno ni končnega odgovora katerikirurški pristop je najboljši tako pri elektivnih kottudi urgentnih primerih. Večina pregledov zaključuje,da se konzervativno in tudi kirurško zdravljenje diver-tikularne bolezni ves čas razvija. Terapijo je trebaprilagoditi bolezni in tudi posameznemu bolniku.

final answer about ideal treatment. The main issue isthat the management of patients with diverticulosisand diverticulitis is still evolving. We may say thatthere are quite a few treatment modalities and that theapproach should be tailored to each and every patient.

35 % pa driska. Drugi simptomi so še slabost, bruha-nje in težave z odvajanjem vode (5).

Pri 15 % ljudi z divertikulitisom je lahko prvi simp-tom krvavitev iz črevesa, divertikularna bolezen jenamreč najpogostejši vzrok masivne krvavitve izspodnje prebavne cevi.

Klasična metoda pri postavljanju diagnoze divertiku-larne bolezni je bila včasih irigografija z barijem,vendar so jo danes skoraj popolnoma zamenjale kolo-noskopija, računalniška tomografija in magnetnaresonanca.

Danes je najbolj pogosta razdelitev akutnega diverti-kulitisa po Hincheyu. Uvedena je bila že leta 1978 inje imela do sedaj več prireditev (7).

Zdravljenje nezapletenega divertikulitisa poteka tra-dicionalno s peroralnimi antibiotiki in uživanjemtekoče hrane. Bolnik se lahko zdravi tudi doma ven-dar z rednimi kontrolami pri zdravniku. Pri pacientihs težjim potekom in pridruženimi boleznimi, sopotrebni hospitalizacija, zdravljenje z intravensko apli-kacijo antibiotikov in parenteralna prehrana. Zapleten

potek bolezni značilno vključuje širitev vnetja nalokalna tkiva, zato je poleg intravenske antibiotičneterapije mnogokrat potrebna tudi kirurška obravnava.Indikacija za kirurški poseg je pojav zapletov: absce-sov, fistul, obstrukcij, krvavitev ali perforacij.

V zadnjih letih se je težišče kirurških posegov pre-maknilo od velikih mutilantnih operacij z izpeljavostome proti manj invazivnim posegom ali celo oženjekirurških indikacij na račun konzervativne terapijein interventne radiologije. Med kirurgi se je utrdiloprepričanje, da se da tudi v okolju difuznega perito-nitisa napraviti varno primarno anastomozo in se nata način izogniti stomi, kar je za bolnika mnogo boljugodno. Prav tako lahko izkušen laparoskoski kirurgoperacijo opravi laparoskopsko, s čimer se izognemoveliki laparatomiji kar prinese vse prednosti mini-malno invazivne kirurgije.

METODE

Napravili smo natančen pregled literature glede obrav-nave bolnikov z divertikularno boleznijo s posebnimpoudarkom na kirurškem zdravljenju. Pregledali smovse prispevke, ki so bili dostopni na spletu v poda-tkovni zbirki Pubmed do 1. 11. 2018. Iskali smosistematične preglede po ključnih besedah, ki so vrazličnih kombinacijah vključevale izraze v angleščini:diverticulosis, diverticulitis, surgical treatment, sur-gery in laparoscopy. Zanimali so nas le članki vangleškem jeziku, objavljeni v zadnjih desetih letih.

REZULTATI IN RAZPRAVA

Po pregledu najdenih del smo ugotovili, da se prin-cipi konzervativne in kirurške obravnave bolnikov zdivertikularno boleznijo in divertikulitisom še vednorazvijajo in dopolnjujejo.

Eno od bolj kontroverznih vprašanj pri kirurškemzdravljenju predstavlja dilema ali je potrebno operi-rati bolnike, ki so preboleli konzervativno zdravljenakutni divertikulitis in trenutno nimajo težav. Poretrospektivnih pregledih velikih raziskav se je sprvapredpostavljalo, da bo po prebolelem akutnem diver-

GASTROENTEROLOG 45

Tabela 1. Hincheyeva razdelitev akutnega divertikulitisa

Stadij Hincheyevarazdelitev

Stadij ModificiranaHincheyevarazdelitev

I Perikoličniabscess aliflegmona

I Perikoličniabscess

II Pelvični,intraabdominalnialiretroperitonealniabsces

IIa Oddaljeniabscess primeren zaperkutanodrenažo

IIb Zapleten abscess povezans s fistulo

III Generaliziranignojni peritonitis

III Generaliziranignojniperitonitis

IV Generaliziranisterkoralniperitonitis

IV Sterkoralniperitonitis

tikulitisu približno ena tretjina bolnikov imela pono-vni napad in od teh spet ena tretjina naslednji napad(8, 9). Danes po novejših študijah lahko rečemo, data trditev ne drži. V resnici naj bi imelo ponovnetežave le od 13 do 23 % ljudi pa še ti samo največkratsamo enkrat in je pri njih verjetnost za nujni operati-vni poseg le okoli 6 % (10, 11). Tako lahko zaključimo,da naj bo danes odločitev za elektivni poseg po prebo-lelem akutnem divertikulitisu tako pri mlajših, kottudi pri starejših, prilagojena posameznemu bolnikuin naj upošteva spremljajoče bolezni, težo predhod-nega zagona, tveganje za operativni poseg in tudibolnikove želje.

Patofiziološki mehanizmi, ki pripeljejo do samega vne-tja, torej divertikulitisa, še vedno niso popolnomarazjasnjeni. Prvotno teorijo, da gre za mikroperforacijein bakterijsko vnetje so v zadnjem času nadomestileteorije, da gre za primarno vnetni proces. Multicentri-čna raziskava AVOD in Cochrane analiza sta pokazali,da antibiotiki morda sploh niso potrebni pri nezaple-tenem divertikulitisu, kar postavlja pod vprašajcelotno dosedanje temeljno zdravljenje (12, 13).

Pri načelih kirurškega zdravljenja akutnega diverti-kulitisa, premiki morda res niso tako izraziti, vendarje v zadnjem času vseeno prišlo do nekaterih po-membnih sprememb pri kirurškem pristopu do takš-nega bolnika. Vsekakor večino bolnikov sprejetih za-radi akutnega divertikulitisa pričnemo zdravitikonzervativno (izjema so seveda bolniki z difuznimperitonitisom, ki potrebujejo urgentno operacijo). Popodatkih iz literature okoli 25 % bolnikov navkljubkonzervativnem zdravljenju potrebuje operativno te-rapijo. Zgodovinsko je bila osnova tristopenjska ope-racija, ki pa jo je je v osemdesetih letih prejšnjega sto-letja zamenjala dvostopenjska, tako imenovanaHartmannova operacija (14, 15, 16). Pri tej operacijise v prvem koraku opravi resekcija prizadetega deladebelega črevesa z izpeljavo terminalne stome. V dru-gem koraku, čez nekaj mesecev stomo običajno za-premo. Operacija je povezana z visoko obolevnostjoin umrljivostjo, prav tako pa se pogosto zgodi, da za-radi različnih razlogov stome kasneje ne moremo za-preti. Zaradi tega se v zadnjem času priporoča po re-

sekciji prizadetega dela črevesa napraviti primarnoanastomozo z ali brez protektivne, varovalne stome.V literaturi smo našli številne raziskave, ki primerjajobolnike, ki so bili operirani po Hartmanovi metodiin tiste s primarno anastomozo, vendar je večina re-trospektivnih (15, 16, 17). Tako smernice prepuščajoodločitev glede tehnike kliniku, torej kirurgu, ki senaj na podlagi individualiziranega pristopa odloči,kaj je za bolnika najbolje. V literaturi najdemo pred-loge in dokaze, da primarno anastomozo lahko na-pravimo brez nevarnosti za našega bolnika tudi vokolju gnojnega ali celo sterkoralnega peritonitisa.Manjšo randomizirano kontrolno raziskavo, kjer soprimerjali bolnike s Hinchey III in IV divertikulitisom,ki so bili operirani bodisi po Hartmanovi metodi alipa s primarno anastomozo in protektivno stomo (17),so morali prekiniti zaradi varnosti bolnikov vendarne zaradi nevarnosti puščanja anastomoze ampak za-radi zelo visoke stopnje zapletov, ki so jih imeli bolnikis Hartmanovo operacijo, ko se je v drugi fazi ponovnovzpostavljala kontinuiteta črevesa. Bolniki v tej sku-pini so imeli stopnjo hujših zapletov celo do 20 %,medtem, ko večje obolevnosti v skupini, kjer so zapi-rali protektivno stomo praktično ni bilo. Zaključimolahko, da je lahko primarna anastomoza s protektivnostomo optimalen način kirurškega zdravljenja pri iz-branih bolnikih s Hinchey III in IV divertikulitisom.

Z vzponom laparoskopske kirurgije so se pojavili noviizzivi in tehnike. Laparoskopska peritonealna lavažain drenaža se je pojavila kot obetavna alternativaresekciji z ali brez primarne anastomoze pri bolnikihz gnojnim peritonitisom zaradi perforiranega diverti-kulitisa (18). Ta tehnika je bila prvič opisana leta1996 in rezultati so bili zelo spodbudni. Številni lapa-roskopski kirurgi so to metodo uporabljali z dobrimirezultati, strategijo pa so celo priporočili nekaterinacionalni odbori (19). Veliko multicentrično, rando-mizirano raziskavo so morali zaradi visoke stopnjeobolevnosti in umrljivosti v skupini bolnikov z lapa-roskopsko lavažo in drenažo prekiniti. Zaključili so,da laparoskopska lavaža ni boljša od resekcije prizdravljenje gnojnega perforiranega divertikulitisa(18). Trenutno mnenje je, da danes ni dovolj dokazov,ki bi govorili v prid laparoskopski lavaži kot alterna-

46 GASTROENTEROLOG

tivi resekciji črevesa in celo avtorji, ki so v svojih štu-dijah ugotovili, da je laparoskopska lavaža in drenažapri perforiranemu divertikulitis z gnojnim peritoniti-som (Hinchey 3) izvedljiva in varna, danes svarijopred izvajanjem te tehnike (20).

ZAKLJUČEK

Kljub številnim objavljenim raziskavam, sistemati-čnim pregledom in tudi različnim smernicam, ševedno nimamo dokončnega odgovora katera kirurškatehnika naj bi bila najboljša pri zdravljenju divertiku-larne bolezni oziroma akutnega divertikulitisa. Medštevilnimi raziskavami, ki se ukvarjajo s to boleznijoin predlagajo najboljši način zdravljenja obstaja velikaheterogenost in možnost napak. Tako večina na koncuzaključuje, da je pri bolnikih z divertikularno bolez-nijo pomemben individualni pristop, kjer naj seupošteva teža bolezni, število predhodnih napadovakutnega divertikulitisa pa tudi bolnikove spremlja-joče bolezni, tveganje za operativni poseg in bolnikoveželje in pričakovanja.

Literatura1. Painter NS, Burkitt DP. Diverticular disease of the colon, a

20th century problem. Clin Gastroenterol 1975 Jan; 4(1):3–21.

2. Mayo WY, Wilson LB, Giffin HZ. Acquired diverticulitis ofthe large intestine. Surg gynecol Obstet 1907; 5: 8.

3. Tursi A. Diverticulosis today: unfashionable and still under-researched. Therapeutic Advances in Gastroenterology2016; 9 (2): 213–228.

4. Jacobs DO. Diverticulitis. N Engl J Med 2007; 357: 2057–2066.

5. Feuerstein, Joseph D, et al. Diverticulosis and Diverticulitis.Mayo Clinic Proceedings 2016; 91 (8): 1094–1104.

6. Foris LA, Bhimji SS. Diverticulosis. StatPearls [internet].Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 Jan.

7. Hinchey EJ, Schaal PG, Richards GK. Treatment of perfo-rated diverticular disease of the colon. AdvSurg 1978; 12:85–109.

8. Janes S, Meagher A, Frizelle FA. Elective surgery afteracute diverticulitis. Br J Surg 2005; 92: 133–142.

9. Stollman N, Raskin JB. Diverticular disease of the colon.Lancet 2004; 363: 631–639.

10. Hall JF, Roberts PL, Ricciardi R, Read T, Scheirey C, WaldC, et al. Long-term follow-up after an initial episode of diver-ticulitis: what are the predictors of recurrence? Dis ColonRectum 2011; 54: 283–88.

11. Eglinton T, Nguyen T, Raniga S, Dixon L, Dobbs B, FrizelleFA. Patterns of recurrence in patients with acute diverticuli-tis. Br J Surg 2010; 97: 952–957.

12. Shabanzadeh DM, Wille-Jřrgensen P. Antibiotics for uncom-plicated diverticulitis. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD009092.

13. Chabok A, Pĺhlman L, Hjern F, Haapaniemi S, Smedh K,AVOD Study Group. Randomized clinical trial of antibioticsin acute uncomplicated diverticulitis. Br J Surg 2012; 99:532–9.

14. Wieghard N, Geltzeiler CB, Tsikitis VL. Trends in the surgi-cal management of diverticulitis. Annals ofGastroenterology : Quarterly Publication of the HellenicSociety of Gastroenterology. 2015; 28(1): 25–30.

15. Salem L, Flum DR. Primary anastomosis or Hartmann's forpatients with diverticular peritonitis?A systematic review.Dis Colon Rectum 2004; 47:1953–1964.

16. Lorusso D, Giliberti A, Bianco M, Gioacchino. Non-ElectiveSurgery for Acute Complicated Diverticulitis. PrimaryResection-Anastomosis or Hartmann’s Procedure? ASystematic Review and Meta-Analysis. Journal of Surgery2016; 12(2): 43–49.

17. Oberkofler C, Rickenbacher A, Raptis DA, Lehmann K,Villiger P, Buchli C, et al. A multicenter randomized clinicaltrial of primary anastomosis or hartmann’s procedure forperforated left colonic diverticulitis with purulent or fecalperitonitis. AnnSurg 2012; 256: 819–827.

18. Vennix S, Musters GD, Mulder IM, Swank HA, ConstenEC, Belgers EH, et al. Ladies trial colloborators.Laparoscopic peritoneal lavage or sigmoidectomy for perfo-rated diverticulitis with purulent peritonitis: a multicentre,parallel-group, randomised, open-label trial. Lancet 2015;386(10000):1269–1277.

19. Andersen JC, Bundgaard L, Elbrond H, Laurberg S, WalkerLR, Střvring J. Danish national guidelines for treatment ofdiverticular disease. Dan Med J 2012; 59: C4453.

20. Angenete E, Thornell A, Burcharth J, Pommergaard HC,Skullman S, Bisgaard T, et al. Laparoscopic Lavage IsFeasible and Safe for the Treatment of PerforatedDiverticulitis With Purulent Peritonitis: The First ResultsFrom the Randomized Controlled Trial DILALA. Ann Surg2016 Jan; 263(1): 117–22.

GASTROENTEROLOG 47

48 GASTROENTEROLOG

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Divertikularna bolezen kolona je ena od najpogostej-ših bolezni v gastroenterologiji. Prevalenca v razvitemsvetu je med 21,8 % in 50 %. Zaradi pogostega am-bulantnega, ali hospitalnega zdravljenja predstavljabolezen veliko breme za zdravstveni sistem. Zapletibolezni so razlog za več kot 780 000 sprejemov v bol-nišnice in 23 000 smrti letno v Evropi. Glede direk-tnih in indirektnih stroškov je divertikularna bolezenkolona na 5. mestu v Evropi.

Razlogi za nastanek divertiklov so lahko genetski,pomemben dejavnik pa je popuščanje stene črevesjav starosti, segmentni dvigi pritiskov, prekomerna tele-sna teža in fizična neaktivnost, manj balastnih snoviv hrani, pomanjkanje vitamina D.

Med 65 % in 90 % vseh z divertikli je asimptomatskih.Pri preostalih pa pride do razvoja diverikularne bole-zni. Med temi bolniki ima 85 % do 90 % SUDD (simp-tomatsko nekomplicirano divertikularno bolezem).Preostalih 10 % do 15 % bolnikov z divertikularnoboleznijo pa zboli za divertikulitisem. Bolezen dia-gnosticiramo z ultrazvokom, ali bolj običajno s CTpreiskavo s kontrastom. V prikazu zdravljenja se bom

ABSTRACT

Diverticular disease of the colon is one of the mostcommon diseases in gastroenterology. Prevalence inthe developed world ranges from 21.8% to 50%. Dueto frequent outpatient or hospital treatment, the dis-ease is a major burden to National health system.Complications of the disease are the cause of morethan 780 000 hospital admissions and 23 000 deathsper year in Europe. With regard to direct and indirectcosts, the diverticular disease of the colon is on 5th

place in Europe.

The reasons for diverticula formation may be genetic,important factors are weakening of the colonic wall inold age, segmental rise in pressure, overweight andphysical inactivity, less ballast substances in food, lackof vitamin D.

Between 65% and 90% of all patients with divertic-ulosis are asymptomatic, the rest have symptomaticdiverticular disease. Among these patients, 85% to90% have SUDD (symptomatic uncomplicated di-verticular disease). The remaining 10% to 15% ofpatients with diverticular disease have diverticulitis.Diagnosis of diverticulitis is made with ultrasound,

*Prof. dr. Bojan Tepeš, dr. med.Abakus Medico d.o.o., DC Rogaška, Prvomajska ulica 29a, 3250 Rogaška SlatinaE-pošta: bojan.tepes@siol.net

Divertikularna bolezen kolona – pogledgastroenterologa

Colon diverticulosis - gastroenterological approachBojan Tepeš*Abakus Medico d.o.o., DC RogaškaGastroenterolog 2018; 3: 48–54

Ključne besede: divertikularna bolezen, divertikulitis,SUDD, SCAD, zdravljenje

Key words: diverticulosis coli, diverticulitis, SUDD, SCAD,treatment

omejil le na bolnike s stadijem Hinchey 0 do Ia. Vzadnjem času je veliko raziskav (AVOD, DIABOLO)ugotovilo, da se bolnike, ki niso imunokompromiti-rani in nimajo resnih pridruženih bolezni, lahko zdravisimptomatsko brez antibiotikov v domačem okolju.Hospitalno z antibiotiki in podporno terapijo zdravimovse druge bolnike, še posebej tiste, ki ne morejo uživatihrane per os, ali imajo močne bolečine. Pri bolnikihs težjim potekom divertikulitisa je potrebno opravitikolonoskopijo 2 meseca po zaključku zdravljenja za-radi večje verjetnosti raka DČD pri teh bolnikih.

Nobeno zdravljenje si ni izkazalo kot uspešno v pre-prečevanju ponovitve divertikulitisa. Priporočila pa neomejujejo bolnikov pri uživanju oreščkov, ali semen.Bolnikom se odsvetuje uporaba nesteroidnih protiv-netnih zdravil (NSPVZ) ker povečajo tveganje zakrvavitve in perforacijo (razmerje obetov 3,4 za per-foracijo in 2,6 za krvavitev).

Kronični divertikulitis se razvije pri 20 % do 35 %bolnikov z divertikulitisem. Pri večini gre za kroni-čni rekurentni divertikulitis, pri 10 % do 20 % pa zaSCAD sindrom (segmentni kolitis povezan z diver-tikulozo). Zdravljenje je konzervativno. Za kirurškozdravljenje se odločimo individualno pri bolnikih sponavljajočim se divertikulitisem.

Krvavitev iz divertiklov je najpogostejši razlog zahemohezijo iz spodnjih prebavil. Pojavi se lahko v do15 % vseh bolnikov z divertikulozo DČ, v tretjini pri-merov je to masivna krvavitev. Krvavitev se spontanoustavi pri 75 % bolnikov, po stabilizaciji v bolnišnicipa v do 99 % bolnikov. Ker se krvavitev pojavi pogostopri starejših bolnikih s pridruženimi boleznimi je mor-biditeta do 20 % , mortaliteta pa tudi do 10 %.

Diagnoza mesta krvavitve se ugotavlja po stabilizacijibolnika s kolonoskopijo, ki omogoča tudi zaustavitevkrvavitve (termične metode, klipi, ligature z gumico).Diagnozo lahko postavimo tudi s scintigrafijo, ali zangiografijo. V kolikor endoskopsko ne moremozaustaviti krvavitve, lahko to naredimo z angiogra-fijo in embolizacijo, izjemoma je potrebno kirurškozdravljenje.

or more commonly with a contrast CT. In this articleI will report only on Hinchey 0 and Ia. Recently manystudies (AVOD, DIABOLO) have found that patientswho are not immunocompromised and do not haveserious associated diseases can be treated symptomat-ically without antibiotics at home. Other patientsshould be treated with antibiotics and supportive ther-apy, especially those who cannot take food orally orhave severe pain. In patients with severe diverticulitiscolonoscopy should be performed 2 months after an-tibiotic therapy because colorectal cancer is more com-mon in these patients.

No treatment has proven successful in preventingthe recurrence of diverticulitis. Patients do not haveto have any restriction in the use of nuts or seeds.Patients are advised not to use NSAR because theyincrease the risk of bleeding and perforation (oddsratio OR 3.4 for perforation and 2.6 for bleeding).Chronic diverticulitis develops in 20% to 35% ofpatients with diverticulitis. Most of them have chronicrecurrent diverticulitis and from 10% to 20% SCADsyndrome (segmental colitis associated with divertic-ulosis). Treatment is conservative. Surgical treatmentshould be discussed on case to case basis.

Bleeding from diverticula is the most common causeof hemorrhage from the lower gut. It can occur in upto 15% of all patients with colon diverticulosis, in theone third of cases it is massive bleeding. Bleedingspontaneously stops in 75% of patients, and after sta-bilization in the hospital in up to 99% of patients. Asbleeding occurs frequently in elderly patients withassociated illnesses, morbidity is up to 20% and mor-tality is up to 10%.

The diagnosis of bleeding site is established withcolonoscopy after stabilization of the patient.Colonoscopy also allows bleeding to be stopped(thermal methods, clips, ligature with rubber bands).Diagnosis can also be made with scintigraphy, or byangiography. If we cannot stopped bleeding duringcolonoscopy, angiography with embolization can beperformed, or exceptionally surgical approach is used.

GASTROENTEROLOG 49

UVOD

Za divertikularno bolezen je značilna herniacija sluz-nice debelega črevesja (DČ) skozi mišično plast stenečrevesja na mestu prehoda vasa recta skozi steno.Bolezen je v razvitih zahodnih državah bolj pogostav levem delu DČ, v Aziji pa v desnem delu črevesja.Zaradi svoje pogostnosti in zapletov, ki zahtevajohospitalno zdravljenje, predstavlja tudi velik finančnozdravstveni problem. Zapleti bolezni so razlog za večkot 780,000 sprejemov v bolnišnice in 23,000 smrtiletno v Evropi. V Evropi je divertikularna bolezenkolona na 5. mestu glede direktnih in indirektnihstroškov (1, 2).

Epidemiologija

Incidenca divertikuloze DČ v zahodnem svetu naraščas starostjo. V starosti 40 let je incidenca 20 %, v staro-sti 65 let je 65 % in v starosti nad 80 let doseže celoveč kot 70 %. Incidenca simptomatske divertikularnebolezni v svetu je med 15 % in 25 %. Le 0,5 % bolni-kov pa potrebuje operativno zdravljenje (3). V Evropije incidenca divertikuloze med 21,8 % na Poljskemdo 50 % na Finskem (4, 5). V razvitem svetu naraščaštevilo sprejemov v bolnišnice zaradi zapletov diver-tikularne bolezni kar že predstavlja tudi pomembenfinančno zdravstveni problem. Na Škotskem naraščaštevilo sprejemov v bolnišnice zaradi zapletov diver-tikuloze DČ s stopnjo 4,5 % letno in bistveno presegastopnjo porasta hospitalizacij zaradi drugih bolezniprebavil (6).

Patogeneza divertikularne bolezni inzapletov

Enega samega razloga za nastanek divertikulozekolona ni. Sprva je bila v ospredju hipoteza o pove-zavi nastanka divertiklov s pomanjkanjem balastnehrane, vendar povezava ni znanstveno potrjena (7, 8).

Švedska raziskava monozigotnih dvojčkov je ugoto-vila, da je razmerje obetov (RO) za divertikle črevesja7.15 v primerjavi z ostalo populacijo, pri dizigotnihdvojčkih pa je RO za divertikulozo 3.2. Po njihovih

izračunih naj bi bil genetski dejavnik odgovoren zadivertikulozo v vsaj 50 % primerov (9).

Številne raziskave so odkrile pozitivno povezavo medITM in divertikulozo in negativno povezavo s fizičnoaktivnostjo (10, 11). Bolniki z nižjimi vrednostmokoncentracij vit D naj bi imeli tudi večje tveganje zazaplete divertikulitisa (12). V meta analizi je Kvas-novsky ugotovil, da jemanje NSPVZ poveča tveganjeza perforacijo divertiklov (RO 3,4) in za krvavitev izdivertiklov (RO 2,6; 13). Zadnje AGA smernice zatotudi odsvetujejo predpisovanje NSPVZ zdravil bolni-kom po akutnem divertikulitisu (14). Nasprotno pauživanje lešnikov, koruze, pokovke in zrnja nimanobenega negativnega vpliva na bolezen in se ga neodsvetuje (15). Prehrana bogata z rdečim mesom,mastno hrano in revna z balastno hrano poveča tve-ganje za nastanek divertikularne bolezni črevesja za2,35-krat (16).

Številne raziskave ugotavljajo, da motnja v motilitetičrevesja in s tem povezani segmentni dvigi pritiskalahko predstavljajo dejavnik tveganja za nastanekdivertikularne bolezni črevesja (17–20).

Klinični potek

Klinični potek divertikularne bolezni je prikazan nasliki 1. Velika večina ljudi (65 %–90 %) z divertiku-lozo DČ nima nikakršnih težav. Pri 10 % do 35 %pa govorimo o divertikularni bolezni, to pomeni osimptomatskih bolnikih z divertikulozo. Velikovečino bolnikov z divertikularno boleznijo predsta-vljajo bolniki s SUDD sindromom (simptomatskanekomplicirana divertikularna bolezen). Ti bolnikiimajo pogosto bolečine v levem spodnjem delu tre-buha, napihovanje in motnje v odvajanju. Pri njihugotavljajo visceralno preobčutjivost in lahko tudi zni-žanje števila Cajalovih celic. Simptomatika bolnikovs SUDD sindromom je lahko podobna tisti pri bolni-kih s sindromom razdražljivega črevesja. Vendar je prislednjih bolečina običajno lahko prisotna kjerkoli vtrebuhu in je navadno krajše intenzitete (21–23). Vmeta analizi Bianchija in sod. ugotavljajo, da lahkozdravljenje z rifaksiminom in dodatki balastne pre-

50 GASTROENTEROLOG

hrane pri 29 % bolnikov privedejo do stanja brez kli-ničnih težav (24).

Pri 10 % do 15 % bolnikov z divertikularno boleznijopa lahko pride do divertikulitisa, to je vnetja divertiklaz ali brez mikroskopske ali večje perforacije divertikla(25). Divertikulitise radelimo glede na težavnostnostopnjo na 4 stopnje po Hincheyu (26):

Hinchey 0 - zadebeljena stena črevesja–Hinchey 1a - omejena perikolična flegmona–Hinchey 1b - perikolični absces < 5 cm–Hinchey 2 - absces > 5 cm v pelvisu, ali retro-–peritonealnoHinchey 3 - gnojni peritonitis–Hinchey 4 - fekalni peritonitis–

V svojem prispevku se bom omejil na zdravljenjebolnikov s stopnjama 1 in 2. Bolnike s stopnja 1 sezdravi s karenco in nadomeščanjem tekočine terantibiotiki. Tisti s stopnjo 2 pa potrebujejo drenažoabscesa pod CT kontrolo. Bolniki s stopnjo Hinchey3 in 4 pa potrebujejo kirurško zdravljenje.

V zadnjem obdobju sta bili objavljeni 2 veliki rando-mizirani preiskavi (Švedska AVOD; 27 in Nizozemska

DIABOLO, 28) , ki sta primerjali rezultate zdravljenjabolnikov s stopnjo Hinchey 1 z, ali brez antibiotikov.Obe preiskavi sta odkrili primerljiv izhod zdravljenjadivertikulitisa z obema pristopoma. Nobenih razlik nibilo v trajanju zdravljenja, zapletih, ponovitvah bole-zni, ali potrebi po odloženem kirurškem zdravljenju.

Seveda pa še vedno velja, da moramo bolnike s tež-jimi pridruženimi boleznimi, imunosuprimirane,tiste z močno bolečino, močno povišanimi vnetnimiparametri in vse tiste, ki jih ni bilo možno zdravitiambulantno, zdraviti v bolnišnici z antibiotiki(slika 2). Najpogosteje uporabljamo Ciprofloksacin2 x 500 mg in metronidazol 3 x 500 mg, ali amoksi-cilin–klavulanat 2 x 875 mg, ali pa meropenem 7–10dni. Bolniki prejemajo tudi tekočino per os in anal-getike. Običajno pride do izboljšanja po 3 dneh, kobolnik lahko preide na normalno prehrano. V koli-kor ne pride do izboljšanja je CT preiskavo potrebnoponoviti in v primeru dodatnih zapletov (peritonitis,fistule...) ukrepati kirurško.

Takšna priporočila so sprejeli v Nemčiji, na Danskem,v Italiji, zapisana so tudi v zadnjih ameriških (AGA)priporočilih (29–32).

GASTROENTEROLOG 51

Slika 1. Naravni potek divertikularne bolezni črevesja

Pri bolnikih z divertikulitisem obstaja večje tveganjeza pridružen rak DČ. RO za rak je 2.20 – krat (95 %CI 2.08–2.32; P < 0.001) večje pri bolnikih z diverti-kulitisem v primerjavi z ostalo populacijo (33). Šeposebej to velja za bolnike z zapletenim potekomdivertikulitisa, kjer ima po rezultatih meta analize kar10.8 % bolnikov rak DČ (IZ, 5.2 %–21.0 %; 34). Zatoje pri njih potrebno narediti kolonoskopijo 2 mesecapo končanem zdravljenju divertikulitisa.

Kronični divertikulitis se razvije pri 20 % do 35 %bolnikov z divertikulitisem (35). Pri večini bolnikovje to kronični ponavljajoč divertikulitis, pri do 20 %bolnikov pa je kronično vnetje v obliki SCAD sindroma(segmentni kolitis povezan z divertikularno boleznijo;36, 37). Bolniki s kroničnim divertikulitisem imajoobičajno bolečine v levem spodnjem delu trebuha,spremembe v odvajanju blata, povišan kalprotektin,lahko tudi krvavijo skozi črevo. Pri teh bolnikih je po-trebno razmisliti o kirurškem zdravljenju (38). Ni-mamo dokazov, da bi zdravljenje z zdravili, ali z dodatkiv prehrani, lahko pozitivno vplivalo na zdravljenjebolnikov s kroničnim divertikulitisem, ali imelo vplivna preprečevanje ponovitve divertikulitisa (39).

Za SCAD sindrom je značilno vnetje sluznice DČ medustji divertiklov, brez vnetja ustja, ali samih diverti-klov. Bolniki imajo običajno kronično drisko, krčevitebolečine in včasih hemohezijo. Spremembe sluzniceso endoskopsko omejene na sigmoidni, redkeje tudi

descendentni del DČ. Večina bolnikov odreagira nazdravljenje z antibiotiki (ciprofloksacin in metronida-zol), ali na dodatno zdravljenje z mesalazinom. Pripribližno tretjini bolnikov pride do ponovitve bolezni,redko se bolezen razvije v KVČB (36, 40).

Krvavitev

Krvavitev iz divertiklov je najpogostejši razlog zahemohezijo. Pojavi se lahko v do 15 % vseh bolnikovz divertikulozo DČ, v tretjini primerov je to masivnakrvavitev. Kar 50 % do celo 90 % bolnikov krvavi izdivertiklov v desnem delu DČ (41, 42). Krvavitev sespontano ustavi pri 75 % bolnikov, po stabilizaciji vbolnišnici pa v do 99 % bolnikov. Ker se krvavitevpojavi pogosto pri starejših bolnikih s pridruženimiboleznimi je morbiditeta do 20 % , mortaliteta patudi do 10 % (42, 43).

Diagnoza mesta krvavitve se ugotavlja po stabilizacijibolnika s kolonoskopijo, ki omogoča tudi zaustavitevkrvavitve (termične metode, klipi, ligature z gumico).Diagnozo lahko postavimo tudi s scintigrafijo, ali zangiografijo. V kolikor endoskopsko ne moremo zau-staviti krvavitve, lahko to naredimo z angiografijo inembolizacijo, ali izjemoma kirurško (44–46).

52 GASTROENTEROLOG

Slika 2. Katere bolnike z divertikulitisem je potrebno zdraviti v bolnišnici

Literatura1. Delvaux M. Functional bowel disorders and irritable bowel

syndrome in Europe. Aliment Pharmacol Ther. 2003Nov;18 Suppl 3:75–9.

2. Loffeld RJ. Long-term follow-up and development of diver-ticulitis in patients diagnosed with diverticulosis of thecolon. Int J Colorectal Dis. 2016 Jan;31(1):15–7.

3. Stollman N, Raskin JB. Diverticular disease of the colon.Lancet 2004;363(9409):631–639

4. Golder M, Ster IC, Babu P, Sharma A, Bayat M, Farah A.Demographic determinants of risk, colon distribution anddensity scores of diverticular disease. World J Gastroenterol.2011 Feb 28; 17(8): 1009–1017.

5. Blachut K, Paradowski L, Garcarek J. 7. Prevalence and dis-tribution of the colonic diverticulosis. Review of 417 casesfrom Lower Silesia in Poland. Rom J Gastroenterol. 2004Dec;13(4):281–5.

6. Paterson HM, Arnott ID, Nicholls RJ, Clark D, Bauer J,Bridger PC, et al. Diverticular disease in Scotland: 2000-2010.Colorectal Dis. 2015 Apr;17(4):329–34.

7. Korzenik JR. Case closed? Diverticulitis: epidemiology andber. J Clin Gastroenterol 2006;40(Suppl 3):S112–S116

8. Peery AF, Barrett PR, Park D, et al. A high- ber diet doesnot protect against asymptomatic diverticulosis.Gastroenterology 2012;142(02):266–72.

9. Granlund J, Svensson T, Olén O, et al. The geneticinfluence on diverticular disease: a twin study. AlimentPharmacol Ther 2012;35:1103–1107.

10. Hjern F, Wolk A, Hĺkansson N. Obesity, physical inactivity,and colonic diverticular disease requiring hospitalization inwomen: a prospective cohort study. Am J Gastroenterol2012;107:296–302.

11. Strate LL, Liu YL, Aldoori WH, Giovannucci EL. Physicalactivity decreases diverticular complications. Am JGastroenterol 2009;104:1221–1230.

12. Maguire LH, Song M, Strate LE, Giovannucci EL, ChanAT. Higher serum levels of vitamin D are associated with areduced risk of diverticulitis. Clin Gastroenterol Hepatol2013;11:1631–1635.

13. Kvasnovsky CL, Papagrigoriadis S, Bjarnason I. Increaseddiverticular complications with nonsteriodal anti-inflamma-tory drugs and other medications: a systematic review andmeta-analysis. Colorectal Dis 2014;16:O189–O196.

14. Stollman N, Smalley W, Hirano I; AGA Institute ClinicalGuidelines Committee. American GastroenterologicalAssociation Institute guideline on the management of acutediverticulitis. Gastroenterology 2015;149:1944–1949.

15. StrateLL, LiuYL, SyngalS, AldooriWH, Giovannucci EL.Nut,corn, and popcorn consumption and the incidence ofdiverticular disease. JAMA 2008;300(08):907–914

16. Peery AF, Sandler RS, Ahnen DJ, etal.Constipation and alow- ber diet are not associated with diverticulosis. ClinGastroenterol Hepatol 2013;11(12):1622–1627

17. Bassotti G, Villanacci V. Colonic diverticular disease: abnor-malities of neuromuscular function. Dig Dis 2012;30(01):24–28

18. Espín F, Rofes L, Ortega O, Clavé P, Gallego D. Nitrergicneuromuscular transmission is up-regulated in patientswith diverticulosis. Neurogastroenterol Motil 2014;26(10):1458–1468

19. Gallego D, Espín F, Mikulka J, et al. In vitro motor patternsand electrophysiological changes in patients with colonicdiverticular disease. Int J Colorectal Dis 2013;28(10):1413–1422

20. Jeyarajah S, Papagrigoriadis S. Review article: the pathogen-esis of diverticular disease–current perspectives on motilityand neurotransmitters. Aliment Pharmacol Ther2011;33(07): 789–800

21. Bassotti G, Sietchiping-Nzepa F, De Roberto G, Chistolini F,Morelli A Eur J Colonic regular contractile frequency pat-terns in irritable bowel syndrome: the 'spastic colon'revisited. Gastroenterol Hepatol. 2004 Jun;16(6):613–7.

22. Bassotti G, Battaglia E, Bellone G, Dughera L, Fisogni S,Zambelli C, et al. Interstitial cells of Cajal, enteric nerves,and glial cells in colonic diverticular disease. J Clin Pathol.2005 Sep;58(9):973–7.

23. Simpson J, Sundler F, Humes DJ, Jenkins D, ScholefieldJH, Spiller RC. Post inflammatory damage to the entericnervous system in diverticular disease and its relationshipto symptoms. Neurogastroenterol Motil. 2009Aug;21(8):847–e58.

24. Bianchi M, Festa V, Moretti A, Ciaco A, Mangone M,Tornatore V,et al. Meta-analysis: long-term therapy withrifaximin in the management of uncomplicated diverticulardisease. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Apr;33(8):902–10

25. Jacobs DO. Clinical practice. Diverticulitis. N Engl J Med2007; 357 (20):2057–2066

26. Hinchey EJ, Schaal PG, Richards GK. Treatment of perfo-rated diverticular disease of the colon. Adv Surg 1978;12:85–109

27. Chabok A, Pĺhlman L, Hjern F, Haapaniemi S, Smedh K;AVOD Study Group. Randomized clinical trial of antibioticsin acute uncomplicated diverticulitis. Br J Surg. 2012Apr;99(4):532–9.

28. Daniels L, Ünlü Ç, de Korte N, van Dieren S, StockmannHB, Vrouenraets BC, et al; Dutch Diverticular Disease (3D)Collaborative Study Group. Randomized clinical trial ofobservational versus antibiotic treatment for a first episodeof CT-proven uncomplicated acute diverticulitis. Br J Surg.2017 Jan;104(1):52–61.

29. Andeweg CS, Mulder IM, Felt-Bersma RJF, Verbon A, vander Wilt, Jan G, van Goor H et al (2013) Guidelines of diag-nostics and treatment of acute left-sided colonic diverticulitis.Dig Surg 30(4–6):278–292.

30. Cuomo R, Barbara G, Pace F, Annese V, Bassotti G, et al.Italian consensus conference for colonic diverticulosis anddiverticular disease. United European Gastroenterol J. 2014Oct;2(5):413-42

31. Kruis W, Germer CT, Leifeld L; German Society forGastroenterology, Digestive and Metabolic Diseases andThe German Society for General and Visceral Surgery.Diverticular disease: guidelines of the german society forgastroenterology, digestive and metabolic diseases and thegerman society for general and visceral surgery. Digestion.2014;90(3):190–207.

32. Stollman N, Smalley W, Hirano I (2015) AmericanGastroenterological Association Institute guideline on themanagement of acute diverticulitis. Gastroenterology149(7):1944–1949.

GASTROENTEROLOG 53

33. Mortensen LQ, Burcharth J, Andresen K, PommergaardHC, Rosenberg J. An 18-Year Nationwide Cohort Study onThe Association Between Diverticulitis and Colon Cancer.Ann Surg. 2017 May;265(5):954–959.

34. Sharma PV, Eglinton T, Hider P, Frizelle F. Systematicreview and meta-analysis of the role of routine colonic eval-uation after radiologically confirmed acute diverticulitis.Ann Surg. 2014 Feb;259(2):263–72.

35. Rafferty J, Shellito P, Hyman NH, Buie WD; StandardsCommittee of American Society of Colon and RectalSurgeons. Practice parameters for sigmoid diverticulitis. DisColon Rectum. 2006 Jul;49(7):939–44.

36. Harpaz N, Sachar DB. Segmental colitis associated withdiverticular disease and other IBD look-alikes. J ClinGastroenterol. 2006 Aug;40 Suppl 3:S132–5.

37. Tursi A, Elisei W, Giorgetti GM, Aiello F, Brandimarte G.Inflammatory manifestations at colonoscopy in patientswith colonic diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther.2011 Feb;33(3):358–65.

38. Horgan AF, McConnell EJ, Wolff BG, The S, Paterson C.Atypical diverticular disease: surgical results. Dis ColonRectum. 2001 ;44(9):1315–8.

39. Carter F, Alsayb M, Marshall JK, Yuan Y. Mesalamine (5-ASA) for the prevention of recurrent diverticulitis.CochraneDatabase Syst Rev. 2017 Oct 3;10:CD009839. doi:10.1002/14651858.CD009839.pub2.

40. Tursi A, Elisei W, Giorgetti GM, Inchingolo CD, Nenna R,Picchio M, Brandimarte G Segmental colitis associated withdiverticulosis: a 5-year follow-up. Int J Colorectal Dis. 2012Feb;27(2):179–85.

41. Gostout CJ, Wang KK, Ahlquist DA, Clain JE, Hughes RW,Larson MV, et al. Acute gastrointestinal bleeding. Experienceof a specialized management team. J Clin Gastroenterol.1992;14(3):260–7.

42. Gayer C, Chino A, Lucas C, Tokioka S, Yamasaki T,Edelman DA, Sugawa C. Acute lower gastrointestinal bleed-ing in 1,112 patients admitted to an urban emergency med-ical center. Surgery. 2009;146(4):600–6.

43. McGuire HH J. Bleeding colonic diverticula. A reappraisalof natural history and management. Ann Surg.1994;220(5):653–6.

44. Jensen DM, Machicado GA, Jutabha R, Kovacs TO. Urgentcolonoscopy for the diagnosis and treatment of severe diver-ticular hemorrhage. N Engl J Med. 2000;342(2):78–82.

45. Browder W, Cerise EJ, Litwin MS. Impact of emergencyangiography in massive lower gastrointestinal bleeding.Ann Surg. 1986;204(5):530–6.

46. Parkes BM, Obeid FN, Sorensen VJ, Horst HM, Fath JJ.The management of massive lower gastrointestinal bleeding.Am Surg. 1993;59(10):676.

54 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 55

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Pljučna prizadetost v sklopu kronične vnetne črevesnebolezni je redka in zajema širok spekter kliničnih slik.V grobem jo delimo na dve skupini. V prvo skupinouvrščamo prizadetost dihal, zaradi zdravil. Lahko greza neposredne neželene učinke zdravil, ali pa gre zaoportunistične okužbe. V drugo skupino pa uvrščamoprave pljučne manifestacije kronične vnetne črevesnebolezni po mehanizmu avtoimunosti. Prizadete solahko velike dihalne poti, male dihalne poti ali pljučniparenhim. Steber zdravljenja so sistemski kortiko-steroidi ter ukinitev zdravila, če gre za z zdravilompovzročene spremembe. V prispevku prikazujemo dvabolnika s prizadetostjo dihal in kritični pregled litera-ture iz tega področja.

ABSTRACT

Respiratory involvement in inflammatory bowel dis-ease is rare with a wide array of clinical manifesta-tions. In general it is divided in two groups. The firstgroup are drug related pulmonary abnormalities.These can occur due to medication side-effects oropportunistic infection. The second group are pul-monary diseases which occur as true extraintestinalmanifestations. They can involve small and large air-ways as well as lung parenchyma. Mainstay of thetherapeutic approach are corticosteroids and drugdiscontinuation in case of drug induced abnormali-ties. In this article we present two cases of pulmonaryinvolvement in inflammatory bowel disease followedby a review of relevant literature.

*Dr. David Drobne, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: david.drobne@gmail.com

Prizadetost pljuč pri kronični vnetničrevesni bolezni: analiza dveh primerovin pregled literature

Pulmonary manifestations of inflammatorybowel disease: analysis of two cases and theliterature reviewSaša Golob1, David Drobne*1,2

1Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana2Medicinska fakulteta, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2018; 3: 55–59

Ključne besede: pljučna prizadetost, kronična vnetna črevesnabolezen, zdravila, neželeni učinki, zunajčrevesne manifestacije,kortikosteroidi

Key words: pulmonary abnormalities, inflammatory boweldisease, drugs, side-effects, extraintestinal manifestations,corticosteroids

UVOD

Pljučna prizadetost v sklopu kronične vnetne čreve-sne bolezni velja za redko, a pomembno patologijo, sširokim spektrom kliničnih slik. Lahko je popolnomasimptomatska, zaznavna le s patološkimi testi pljučnefunkcije. (1, 2) V simptomatski obliki se najpogostejepojavlja kot posledica zdravil, ki jih uporabljamo pritej bolezni.

KLINIČNA PRIMERA

PRIMER 1:

25-letna bolnica z znanim ulceroznim kolitisom naperoralni terapiji z mesalazinom je bila sprejeta zaradiakutnega zagona bolezni. Pred sprejemom je že 4 dniprejemala ciprofloksacin in klindamicin. V anamnezije izstopala vročina, krvave driske, otekli in bolečisklepi ter 5 dni trajajoč suh kašelj z blago plevritičnobolečino. Levo bazalno so bili slišni inspiratorni poki,na spodnjih okončinah prisotni boleči podkožni no-duli in oteklina desnega gležnja. Ob visokem C-rea-ktiven proteinu (199 mg/L) je bil viden levostranskipljučni infiltrat z izlivom. Kljub zdravljenju z moksif-loksacinom 400mg i.v., se je klinično stanje bolniceslabšalo. Na rentgenogramu pljuč je bil viden plevralniizliv in progres pljučnih infiltratov levo in pojav novihdesno (Slika 1). Po uvedbi metilprednizolon 60 mgintravensko se je klinično stanje hitro izboljšalo z upa-dom C-reaktivnega proteina, regresijo kožnih spre-memb in pljučnih infiltratov. Zaradi nejasne etiologijepljučnih infiltratov smo opravili odprto pljučno biop-sijo, ki pa ni bila diagnostična. 11. dan je prišlo dopopolne regresije infiltratov.

PRIMER 2:

Pri 67-letnem bolniku je bila na kolonoskopiji v okviruprograma Svit odkrita Crohnova bolezen debelegačrevesja v aktivni fazi. Ob tem je bil uveden mesala-zin. Peti dan zdravljenja se je pojavila visoka vročina(39,0° C), neproduktiven kašelj, bolečine v žrelu inpraskanje v grlu, temen urin, pogoste mikcije, driskain bolečine v trebuhu.

Zaradi levkociturije, hemoglobinurije in proteinurije,je osebni zdravnik 3.dan uvedel ciprofloksacin. Vne-tni parametri so se kljub temu slabšali (C-reaktivniprotein 223, prokalcitonin neg, levkociti 11,7, krea-tinin 149, urea 7) in 6.dan je bil bolnik sprejet vbolnišnico, kjer je rentgenogram pljuč pokazal difu-zno poudarjen pljučni intersticij z obojestranskimplevralnim izlivom. Uvedli smo piperacillin/tazobak-tam in odvzeli kužnine, ki pa so bile vse negativne.

Zaradi možnosti sistemske preobčutljivostne reakcijesmo ukinili mesalazin. Kljub številnim preiskavam,izvora okužbe nismo našli. Po ukinitvi mesalazina jeprišlo do izboljšanja, zato je najverjetneje šlo za idio-sinkratično sistemsko reakcijo na mesalazin s priza-detostjo pljuč in ledvic.

PREGLED LITERATURE

Prizadetost dihal zaradi kronične vnetne črevesnebolezni delimo v grobem v 2 skupini. V prvo skupinouvrščamo prizadetost dihal, zaradi zdravil, v drugi pagre za različne manifestacije bolezni na dihalih.

PRIZADETOST DIHAL ZARADIZDRAVIL

a) Neželjeni učinki zdravil

56 GASTROENTEROLOG

Slika 1. Rentgenogram pljuč ob sprejemu

GASTROENTEROLOG 57

Aminosalicinati (mesalazin, sulfasalazin)

Največkrat pride do prizadetosti dihal 2–6 mesecevpo začetku terapije. (2, 3) Največkrat povzročajo eozi-nofilno pljučnico, akutni intersticijski pneumonitis,eozinofilni plevralni izliv ali fibrozni alveolitis. Klini-čno je najpogosteje prisotna dispneja, vročina, kašeljin bolečina v prsih. (4, 5) V laboratorijskih izvidih jev 50 % prisotna periferna eozinofilija, na rentgeno-gramu pljuč pa so vidni infiltrati. Pri zdravljenju jenujna ukinitev zdravila in v nekaterih primerih upo-raba sistemskih kortikosteroidov. (3)

Azatioprin in 6-merkaptopurini

Intersitcijski pnevmonitis, restrikitvna pljučna bole-zen in pljučna krvavitev so bili opisani po jemanjuazatioprina in 6-merkaptopurinov. Ob pojavu vročine,hipoksije in prisotnosti difuznih pljučnih infiltratovje nujno pomisliti na toksičnost azatioprina in zdra-vilo ukiniti. (3, 5)

Metotreksat

Pljučna toksičnost je dobro poznan, a redek neželeniučinek metotreksata. Lahko povzroči potencialnosmrten ne-nekrotizirajoči granulomatozni pneumo-nitis, vendar redko pri zdravljenju kronične vnetnečrevesne bolezni. Navadno se pojavi v prvem letu poterapiji, lahko pa tudi po več letih. Kronični potek v10 % vodi v pljučno fibrozo. Glavni simptomi in znakiso dispneja, kašelj, vročina in hipoksemija. Na rent-genogramu pljuč so prisotni difuzni intersticijski alikombinirani intersticijski in alveolarni infiltrati, pred-vsem v spodnjih delih pljuč. Pri zdravljenju so ključnisistemski kortikosteroidi. (3, 5, 6)

Infliximab

Znana je toksičnost infliximaba in pojav intersticij-skega pneumonitisa, eozinofilne pljučnice z akutnimrespiratornim distres sindromom in difuzne alveo-larne krvavitve. Pozorni moramo biti na pojav težkegadihanja, z ali brez vročine in kašlja, ki se lahko pojavipo infuziji zdravila. Rentgenogram pljuč je lahko nor-

malen in so spremembe vidne šele na visokoresonan-čni računalniški tomografiji. (7, 8, 9)

Adalimumab

Opisani so primeri granulomatoznega pneumonitisas hemiparezo diafragme in nebronhiolitični vnetninoduli. (10, 11)

b) Oportunistične okužbe, zaradi imunske supresije

Bolniki s kronično vnetno črevesno boleznijo so imun-sko oslabljeni že zaradi osnovne bolezni, dodatno paimunski sistem zavira še dolgotrajno zdravljenje zimunosupresivi. Pogostejši je pojav pljučnic, ki na-vadno dobro odgovorijo na zdravljenje z antibiotiki.Pri bolnikih na bioloških zdravilih ali 2–3 tirni imu-nosupresivni terapiji moramo pomisliti tudi na Pneu-mocista carini pljučnico. (3, 5)

IZVENČREVESNE MANIFESTACIJEKVČB

Pojavnost se povečuje s trajanjem črevesne bolezni.Pljučna prizadetost je pogostejša pri ulceroznem ko-litisu kot pri Crohnovi bolezni. (1, 3) Za nastanek re-spiratornih težav ni nujna aktivna intestinalna bole-zen, saj je pljučna prizadetost dokumentirana tudipri pacientih po kolektomiji. (2)

Tabela 1. z zdravili povzročena prizadetost dihal. (5)

Aminosalicinati Eozinofilna pljučnicaAkutni intersticijski pnevmonitisEozinofilni plevralni izlivFibrozni alveolitis

Azatioprin in 6-merkaptopurini

Intersticijski pnevmonitisRestriktivn apljučna bolezenPljučna krvavitev

Metotreksat Granulomatozni pneumonitis

Infliximab Intersticijski pnevmonitisEozinofilna pljučnica z ARDSDifuzna alveolarna krvavitev

Adalimumab Granulomatozni pnevmonitisNebronhiolitični vnetni noduli

58 GASTROENTEROLOG

a) Spremembe pljučne funkcije

Abnormalni testi pljučne funkcije so prisotni pri kar50 % bolnikov. (4, 5) Največkrat je zmanjšana difuzij-ska kapaciteta za CO. FEV1, vitalna kapaciteta in Tiff-neaujev indeks so zmanjšani predvsem v času aktivnebolezni. Vzrok je najverjetneje v istem embrionalnemizvoru gastrointestinalnega trakta in pljučnega epitelija.(2, 5, 12)

b) Prizadetost zgornjih dihal

V literaturi je opisanih le nekaj primerov stenoze glo-tisa ali traheje zaradi kroničnega vnetja. (3, 13)

c) Prizadetost velikih dihalnih poti

Bronhiektazije, kot posledica kroničnega bronhitisa,so najpogostejša manifestacija prizadetosti dihal prikronični vnetni črevesni bolezni. V večini primerovso to bolniki z ulceroznim kolitisom. V klinični slikije značilen kroničen produktiven kašelj. (4, 12)

d) Prizadetost malih dihalnih poti

Male dihalne poti so pri kronični vnetni črevesni bole-zni redko prizadete. V 30 % se težave pojavijo predčrevesno prizadetostjo. V polovici primerov gre zabronhiolitis s peribronhiolarnimi granulomi. Ker someritve pljučne funkcije lahko normalne, je pogostodiagnostična visoko resonančna računalniška tomo-grafija. (3, 12)

e) Parenhimska prizadetost

Opisani so primeri kriptogene organizirajoče pljučnice(prej znane kot bronhiolitis obliterans z organizirajočopljučnico). Poteka lahko akutno ali subakutno z vro-čino, kašljem, dispnejo in plevritično bolečino. (2) Narentgenogramu pljuč lahko vidimo fokalne zgostitveali difuzne infiltrate. Na računalniški tomografiji paso največkrat prisotne nodularne zgostitve in zračnibronhogram. Pri zdravljenju se je kot uspešen izkazalinfliksimab. (4, 1, 7)

f) Tromboze in trombembolije

Bolniki s kronično vnetno črevesno boleznijo so ogro-ženi za tromembolijske zaplete. Večja je verjetnosttako arterijske kot venske tromboze. Tveganje je karosemkrat večje v aktivni fazi bolezni. (5) Antitrombo-tična profilaksa je zato priporočljiva pri vseh hospita-liziranih bolnikih.

g) Druge oblike

Druge oblike pljučne prizadetosti so redke. Opisanihje nekaj primerov pojava vaskulitisa (granulomatozas poliangiitisom, Churg-strauss sindrom), nekrobio-tičnih nodulov, plevritisa in fistul (kolobronhialne,ezofagopulmonarne). (3)

Tabela 2. pljučne manifestacije KVČB po mehanizmuavtoimunosti. (povzeta po 3.)

Abnormalnostipljučne funkcije

Zmanjšana difuzijska kapacitetaRestriktivne in obstruktivneabnormalnostiBronhialna preobčutljivostHiperinflacija

Zgornja dihala EpiglotitisTraheobronhitis

Velike dihalnepoti

BronhiektazijeAkutni/kronični bronhitis

Male dihalne poti BronhiolitisBronchiolitis obliterans

Pljučni parenhim Nespecifična intersticijskapljučnicaFibrozantni alveolitisEozinofilna pljučnicaKriptogena organizirajočapljučnic

Pljučno žilje Venska in arterijskatromboza/trombembolijaGranulomatoza spoliangiitisomChurg-Strauss sindrom

Drugo Nekrobiotični noduliPleuritisFistule

GASTROENTEROLOG 59

ZAKLJUČEK

Pri prvi bolnici smo glede na radiološke značilnostiin hitro regresijo infiltratov po uvedbi kortikosteridovzaključili, da je šlo za nekrobiotične nodule (Slika 2).To so sterilni agregati nevtrofilcev z nekrozo, ki sohistološko podobni piodermi gangrenosum. (14) Greza zelo redko obliko pljučne prizadetosti, ki pa jelahko brez ustreznega zdravljenja usodna.

Pljučne manifestacvije KVČB so manj znane, apomembne. Zadnji podatki kažejo na vedno višjo pre-valenco s pogostim subkliničnim potekom bolezni.Najpogostejši klinični simptomi so suh kašelj, vro-čina, splošno slabo počutje, napredujoča dispneja inplevritična prsna bolečina. (1) Pri vseh pacientih s pri-zadetostjo pljuč in kronično vnetno črevesnoboleznijo je pomembno, da najprej pomislimo na zzdravili povzročene spremembe in izključimo infek-cijske vzroke. V kolikor s tem ne pojasnimo vzroka zaprizadetost pljuč je potrebno pomisliti na prizadetostpljuč, kot zunačrevesno manifestacijo bolezni pomehanizmu avtoimunosti. Pri postavitvi diagnoze jerentgenogram pljuč pogosto lažno negative, zatomoramo večkrat posegati po invazivnejših preiska-vah, visoko resonančni računalniški tomografiji inmeritvah pljučne funkcije. (14) V zdravljenju je klju-čna ukinitev zdravila, ki je verjetni povzročitelj, inuvedba sistemskih kortikosteroidov oziroma inhala-cijskih v primeru prizadetosti dihalnih poti. (4, 2)

Zaradi redkosti in specifičnosti prizadetosti dihal jenujna zgodnja konzultacija s pulmologi.

Literatura1. Pedersen N, Duricova D, Munkholm P. Pulmonary Crohn’s

disease: A rare extra-intestinal manifestation treated withinfliximab. J.Crohn’s Colitis. 2009; 3: 207–211.

2. D’Andrea N, Vigliarolo R, Sanguinetti CM. Respiratoryinvolvement in inflammatory bowel disease. MRM 2010;5(3): 173–182.

3. Schleiermacher D, Hoffmann JC. Pulmonary abnormalitiesin inflammatory bowel disease. J.Crohn’s Colitis. 2007; 1:61–69.

4. Basseri B, Enayati P, Marchevsky A, Papadakis KA.Pulmonary manifestation of inflammatory bowel disease:Case presentation and review. J.Crohn’s Colitis. 2010; 4:390–397.

5. Casella G, Villanacci V, Di Bella C, Antonelli E, Baldini V,Bassotti G. Pulmonary diseases associated with inflammatorybowel diseases. J.Crohn’s Colitis. 2010; 4: 384–389.

6. Margagnoni G, Papi V, Aratari A, Triolo L, Papi C.Methotrexate-induced pneumonitis in a patient with Crohn'sdisease. J.Crohn’s Colitis. 2010; 4: 211–214.

7. Krishnan S, Banquet A, Newman L, Katta U, Patil A, DozorAJ. Lung lesions in children with crohn’s disease presentingas nonresolving Pneumonias and response to infliximabtherapy. Pediatrics 2006; 117(4): 1440–1443

8. Panagi S, Palka W, Korelitz BI, Taskin M, Lessnau KD.Diffuse alveolar hemorrhage after infliximab treatment ofCrohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2004; 10: 274–277.

9. Caccaro R, Savarino E, D’Inca R, Sturniolo GC.Noninfectious interstitial lung disease during in iximabtherapy: Case report and literature review. World JGastroenterol. 2013; 19(32): 5377–5380.

10. Reid DJ, Bressler Brian, English J. A case of adalimumab-induced pneumonitis in a 45-year-old man with Crohn’s dis-ease. Can Respir J 2011; 18(5): 262–264

11. Abdallah T, Abdallah M, Saifan C, Sayegh DE, Chalhoub M,Sasso L. Hemidiaphragm paresis and granulomatous pneu-monitis associated with adalimumab: A case report. Heart &Lung. 2014; 43: 84–86.

12. Black H, Mendoza M, Murin S. Thoracic Manifestations ofInflammatory Bowel Disease. CHEST. 2007; 131: 524–532.

13. Rickii H, Fretz C, Hoffman M, Walser A, Knoblauch A.Severe inflammatory upper airway stenosis in ulcerativecolitis. Eur Respir J. 1994; 7: 1899–1902.

14. Sanjeevi A, Roy HK. Necrobiotic nodules: a rare pulmonarymanifestation of Crohn’s disease. AJG 2003; 98(4): 941–943.

Slika 2. Rentgenogram pljuč po uvedbi kortikosteroidov

60 GASTROENTEROLOG

Prikaz primera in pregled literature / Case Report and Literature Review

IZVLEČEK

Prikazan je primer bolnika z redkim zapletomkemoterapije. Opisan je diagnostični algoritem spoudarkom na histološkem izvidu in seštevku SAF,s pomočjo katerega smo prepoznali, da bolnik spadav skupino s tveganjem za hitro napredovanje stopnjejetrne fibroze. V nadaljevanju so predstavljeni tera-pevtski ukrepi, pregled literature in razprava opomembnosti rednega sledenja takšnih bolnikov zneinvazivnimi metodami.

ABSTRACT

An example of a patient with a rare adverse reactionof chemotherapeutic agent is shown. We describedthe diagnostic algorithm with emphasis on histologicalresult and SAF score. In addition to that we were ableto recognize our patient as a high risk patient for rapiddevelopment of advanced liver fibrosis. Therapeuticdecisions, literature overview and discussion on impor-tance of regular follow-up with non-invasive tests isthen followed.

*asist. Andrej Hari, dr. med.Oddelek za bolezni prebavil, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 CeljeE-pošta: andrej.hari@yahoo.com

S kapecitabinom povzročen steatohepatitis- prikaz primera in razprava

Steatohepatitis induced by capecitabine - a casereport and discussion

Nina Caglevič, Andrej Hari*Oddelek za bolezni prebavil, Splošna bolnišnica CeljeGastroenterolog 2018; 3: 60–66

Ključne besede: Kapecitabin, nealkoholna maščobnabolezen jeter, nealkoholni steatohepatotis, SAF-seštevek,elastografija

Key words: Capecitabine, nonalcoholic fatty liver disease,nonalcoholic steatohepatitis, SAF score, elastography

PRIKAZ PRIMERA

63-letni gospod z arterijsko hipertenzijo je bil prvičobravnavan v naši ambulanti januarja 2017 zaradinovo odkrite jetrne okvare s prevladujočo holestazo.Aprila 2016 je bil urgentno operiran zaradi ileusa obstenozantnem adenokarcinomu sigmoidnega kolonastadija IIB [1] (operativni stadij T4aN0M0). Maja 2016je začel adjuvantno kemoterapijo s kapecitabinom vodmerku 1250 mg/m2 dvakrat dnevno. Vrednostihepatograma pred uvedbo kemoterapije so bile popol-noma normalne. Po štirih ciklusih so odmerek zaradisindroma rok in nog sprva znižali, po 6. ciklusih papredčasno ukinili. Kumulativni odmerek kapecitabinaje bil 330 g v obdobju osmih mesecev. Že med kemo-terapijo so opažali hiperbilirubinemijo, ki je značilnopovezana z zdravljenjem s kapecitabinom. Ob ukini-tvi terapije decembra 2016 je prišlo do akutnegapovišanja jetrnih testov predvsem na račun holestat-skih encimov (AST 4.07 µkat/L, ALT 1.9 µkat/L, AF7 µkat/L, GGT 60.3 µkat/L, celokupni bilirubin 67µmol/L, direktni bilirubin 52.6 µmol/L). Bolnik jebil spremljan po protokolu za sledenje po zdravljenjukarcinoma debelega črevesja in je opravljal CT-abdomna in toraksa na šest mesecev, novembra 2017pa še PET-CT, a preiskave vnetnih ali tumorskih spre-memb v predelu žolčnika, žolčnih izvodil ali jeterniso pokazale. Že predhodno so bile opisovane 3drobne lezije v desnem jetrnem režnju, ki niso kazaledinamike v velikosti. Na Onkološkem inštitutu Lju-bljana so ob vztrajajoči hepatopatiji in odsotnostiznakov progresa maligne bolezni ob sumu na z zdra-vili povzročeno hepatopatijo (DILI) izkustveno uvedlimetilprednizolon v odmerku 32 mg, po katerem sovrednosti jetrnih testov kazale tendenco izboljšanjain upadle za približno polovico. V tem obdobju nisouvajali drugih zdravil, anamnestično je bil brez okužbin brez pojava zlatenice. Ker so se vrednosti hepato-grama pri 16 mg metilprednizolona pričele ponovnovišati, je bil gospod napoten v našo ambulanto, kjersmo opravili diagnostično obravnavo. K primeru smopristopili po EASL-protokolu za holestatske boleznijeter [2]. V preteklosti je gospod priložnostno uživalnekoliko več alkohola, vendar količina nikoli ni prese-gala 30g zaužitega alkohola dnevno. Pred nastankom

jetrne okvare je vsaj 4 leta alkoholno abstiniral in nibil v stiku z okuženim z virusom hepatitisa B ali C.CT-preiskava je pokazala prisotno jetrno steatozo innormalno prehodnost jetrnega žilnega sistema.Usmerjene laboratorijske preiskave so bile negativne(serumski nivo IgG4, serološke preiskave hepatotrop-nih virusnih hepatitisov in HIV, imunoserološkepreiskave Hep-2 test, anti-ENA, ANCA, panel jetra). Vskladu s smernicami smo opravili MRCP, ki je pokazalizrazito steatozo jeter brez znakov periportalnegaedema in brez jasne patologije v poteku intrahepatal-nih in ekstrahepatalnih žolčnih izvodil. Za dokončnoopredelitev jetrne okvare smo nato opravili še perku-tano jetrno biopsijo. Histološki izvid je govoril v priddifuzni metabolni okvari jeter z grobokapljično stea-tozo v do 70 % hepatocitov s spremljajočo tvorbolipogranulomov, prisotnostjo zmerne stopnje vnetja inperisinusoidalne ter portalno-periportalno fibroze.Glede na histološki seštevek SAF smo bolnika uvr-stili v razred S3 A2 F2 [3]. V skladu z diferencialnodiagnostičnim algoritmom in histološkim izvidomsmo postavili delovno diagnozo težje potekajočegasteatohepatitisa kot posledica zdravljenja s kapecita-binom. Specifične terapije nismo uvajali. Zastavilismo ambulantno spremljanje. Ob prvi kontroli, kismo jo opravili čez 3 mesece (avgust 2017), so v labo-ratorijskih izvidih vztrajale povišane vrednosti jetrnihtestov in visoke vrednosti feritina. Glede na izvidjetrne biopsije (blago kopičenje železa v jetrnih inKupferjevih celic) smo predlagali poizkus zdravljenjaz venepunkcijami. Po letu dni venepunkcij se je vred-nost feritina normalizirala, a do laboratorijske remisijevnetja ni prišlo. Ob pomembni stopnji aktivnosti vne-tja v SAF-seštevku (A2) smo pri bolniku zastavilipogostejše ambulantne kontrole zaradi možnostihitrega napredovanja stopnje jetrne fibroze. Junija2018 smo tako opravili elastografijo, s katero smopotrdili prisotnost napredovale stopnje jetrne fibroze(54 kPa +/- 13 kPa, IQR 28 %). Ob sočasni trom-bocitopeniji (114 x 109/L) smo ga v skladu z Bavenosmernicami napotili še na endoskopsko presejanjevaric zgornjih prebavil. Gastroskopsko smo potrdiliprisotnost klinično pomembne portalne hipertenzijes prisotnostjo majhnih varic požiralnika. Steatohepa-titis je znotraj enega leta in pol povzročil napredovanje

GASTROENTEROLOG 61

jetrne fibroze iz pomembne stopnje fibroze (F2) vstopnjo napredovale fibroze oziroma kompenziraneciroze (F4) in razvoj klinično pomembne portalnehipertenzije (stadij 2) [4].

Steatohepatitis, povzročen s kapecitabinom

Kapecitabin je peroralni citostatik, ki se uporabljapri zdravljenju rakov gastrointestinalnega trakta indojke [1]. Že leta 2010 so Chin in sodelavci posumilina povezavo med terapijo s kapecitabinom in rever-zibilno jetrno okvaro v smislu zamaščenosti jeter [5].Tudi Jiang in sodelavci so opisali izboljšanje jetrnefunkcije po ukinitvi terapije s kapecitabinom oz. pomenjavi le-tega za drug citostatik [6]. Mehanizemnastanka jetrne okvare, ki je posledica terapije s kape-citabinom, še ni povsem jasen, a zavedati se moramo,da lahko omenjen citostatik v redkih primerih pov-zroči tudi steatohepatitis z burnim potekom in celosmrtnim izidom [7].

Ob akutno nastali hepatopatiji pri bol-niku je bila naša prva misel napredova-nje osnovne bolezni, ki pa je s slikovnimipreiskavami nismo potrdili. Glede naprevladujočo holestatsko komponentosmo sledili EASL-smernicam in po iz-ključitvi vseh diferencialnih diagnoz po-stavili delovno diagnozo jetrne okvarezaradi terapije s kapecitabinom. Histo-loški izvid je pritrdil v prid verjetno hitronastali metabolni jetrni okvari z zamaš-čenostjo jeter in s prisotno vnetno kom-ponento (steatohepatitis). Za razliko odomenjenih člankov v našem primerukljub ukinitvi terapije ni prišlo do hi-trega izboljšanja hepatograma. Predpo-stavljamo, da je bil pri gospodu kapeci-tabin samo sprožitelj intenzivnejšegavnetja pri že predhodno prisotni jetrnibolezni. Že leta 2012 je bila namreč prigospodu ultrazvočno opisovana jetrnasteatoza. Kot dodatna diferencialno dia-gnostična možnost se v nejasnih okoli-ščinah ponuja tudi genetsko testiranje

(npr. pomanjkanje α-1-antitripsina, progresivna dru-žinska intrahepatična holestaza (PFIC) tipa 3 - mu-tacija gena MDR3, Alagilov sindrom), ki pa ga v na-šem primeru nismo opravili [8][9].

Prognostični pomen SAF-seštevka

SAF-seštevek je relativno novo diagnostično orodjeza histološko oceno jetrnega parenhima, pri čemerocenjujemo stopnjo steatoze (S), stopnjo aktivnostivnetja (A) in stopnjo fibroze (F). Seštevek kaže takostopnjo aktivnosti bolezni kot morebitno prisotnostže nastalih posledic (fibroze oz. ciroze) [3][10]. Napodlagi seštevka ločimo nealkoholno zamaščenostjeter (NAFLD) od nealkoholnega steatohepatitisa(NASH) [11], kar natančneje prikazuje slika 1.

Stopnja steatoze je odvisna od števila hepatocitov,izpolnjenih z velikimi oz. srednje velikimi maščob-nimi kapljicami. V histološkem preparatu mora biti z

62 GASTROENTEROLOG

Slika 1. Diagnostični algoritem za NASH [3]. NAFLD - nealkoholnasteatoza jeter; NASH - nealkoholni steatohepatitis. (iz angl. NAFLD -non-alcoholic fatty liver disease, NASH - non-alcoholic steatohepatitis)

maščobo izpolnjenih vsaj 5 % hepatocitov, sicer govo-rimo o stopnji S0 oz. o odsotnosti jetrne steatoze. Priblagi steatozi (S1) je prizadetih med 5 do 33 % hepa-tocitov, pri zmerni steatozi (S2) med 34 in 66 %, prihudi steatozi (S3) pa več kot 67 % hepatocitov [3].

Pri oceni aktivnosti sta pomembni balonska degene-racija hepatocitov (0–2) in stopnja lobularnega vnetja(0–2). Glede na vsoto obeh vrednosti ločimo različnestopnje aktivnosti, in sicer A0 (odsotnost tako balon-ske degeneracije hepatocitov kot lobularnega vnetja),A1 (blaga aktivnost), A2 (zmerna aktivnost), A3 aliA4 (huda aktivnost) [3].

Tudi stopenj fibroze je več, in sicer pri stopnji F0 niprisotne fibroze, pri stopnji F1 govorimo o perisinu-soidalni ali portalni fibrozi, pri stopnji F2 o perisinu-soidalni in portalno-periportalni fibrozi brez vezivnegapovezovanja obeh področij, pri stopnji F3 je povezo-vanje veziva prisotno, o stopnji F4 pa govorimo, kadarje prisotno oblikovanje vezivnih psevdonodusov, ki jeznačilno za že razvito cirozo [3]. Natančneje so posa-mezne histološke značilnosti predstavljene na sliki 2.

O NAFLD govorimo, ko je steatoza prisotna v vsaj5 % hepatocitov v histološkem vzorcu. Do diagnozelahko pridemo že s slikovnimi metodami (ultrazvok,H-MRI), zlati standard za postavitev diagnoze NASH

pa ostaja jetrna biopsija. Za diagnozo slednjega sonujno potrebne naslednje histološke značilnosti: stea-toza, balonska degeneracija hepatocitov in lobularnovnetje. Ostale histološke značilnosti so lahko prisotne,a niso nujne za postavitev diagnoze [13].

NASH zahteva redno sledenje zaradi večjega tvega-nja za nastanek pomembne stopnje jetrne fibrozeoz. jetrne ciroze, a jasnih priporočil na tem področjuzaenkrat še ni. EASL-smernice svetujejo redne labo-ratorijske in ultrazvočne preglede vsakih 6 mesecevpri pacientih z že razvito NASH-cirozo in ponovitevjetrne biopsije pri pacientih z visokim tveganjem zaprogres jetrne bolezni najkasneje 5 let po postavitvidiagnoze [11] [13].

Pri oceni progresa bolezni si lahko pomagamo tudiklinično z rednimi laboratorijskimi kontrolami inrazličnimi seštevki (npr. NAFLD-seštevek fibroze,BARD-seštevek), ki temeljijo na kliničnih in serum-skih parametrih, ki so povezani z jetrno fibrozo(indeks telesne mase, sladkorna bolezen tipa 2 alimejna bazalna glikemija, vrednosti AST, ALT, trom-bocitov, albuminov). Ključna preiskava sledenja priteh bolnikih pa je elastografija jeter [14].

Pogostejše elastografsko spremljanje bi bilo smiselnopredvsem pri pacientih z zmerno ali hudo stopnjo

GASTROENTEROLOG 63

Tabela 1. Shematski prikaz SAF-seštevka [12]

STOPNJE STEATOZA LOBULARNO VNETJE BALONSKA DEGENERACIJAHEPATOCITOV

FIBROZA

0 < 5 % 0 0 0

1 5–33 % < 2 fokusa vnetja navidno polje pri 200 xpovečavi

Nekaj Perisinusoidalnaali portalna fibroza

2 34–66 % 2–4 fokusi vnetja navidno polje pri 200 xpovečavi

Več Perisinusoidalna inportalna fibrozabrez vezivnegapovezovanja

3 > 66 % > 4 fokusi vnetja na vidnopolje pri 200 x povečavi

Povezovanje vezivaje prisotno

4 Ciroza

aktivnosti vnetja (A2 ali več) in/ali pri tistih z že raz-vito pomembno stopnjo jetrne fibroze (F2 ali več).Stopnja aktivnosti vnetja je namreč premo soraz-merna s tveganjem za nastanek fibroze, saj slednjanastane zaradi vnetnega procesa preko kaskade večreakcij [11][13][15]. NASH s fibrozo stopnje F2 aliveč hitreje napreduje v cirozo kot NASH brez pri-sotne fibroze (F0-F1) [16]. Pri teh bolnikih moramooceniti tudi prisotnost dejavnikov tveganja za hitrejšiprogres bolezni, kot so starost nad 50 let, sladkornabolezen tipa 2 ali prisotnost znakov metabolnega sin-droma [13]. Nekateri avtorji navajajo tudi povezavohitrejšega progresa fibroze s histološko dokazanimkopičenjem železa v jetrnih celicah in s prisotno arte-rijsko hipertenzijo [13] [17].

V kolikor anamneza ali histološki izvid glede na zgorajnavedene izsledke govorita v prid povečanega tveganjaza progres fibroze, bolnike natančno spremljamo.Predlagamo ambulantno spremljanje z laboratorijskimikontrolami (hepatogram, sintetska funkcija jeter) inneinvazivnimi testi (NAFLD-seštevek, elastografija je-ter). Priporočen protokol spremljanja bolnikov zNAFLD je predsta-vljen na sliki 2. Vkolikor v skupinibolnikov z višjimtveganjem za hitronapredovanje stop-nje jetrne fibrozepo prvem letu neopažamo tendenceprogresa fibroze,jih lahko varnospremljamo daljena eno leto.

Pri našem bolnikusmo zastavili rednoambulantno sprem-ljanje na 6 mesecev,saj je glede na SAF-seštevek izpolnjevalkriterije za steato-hepatitis z zmerno

aktivnostjo vnetja (A2) in klinično pomembno stopnjofibroze (F2). Polega tega je bila pri njem znana arterij-ska hipertenzija, histološko dokazano kopičenje železav jetrnih in Kupferjevih celicah, prav tako pa je bil obpostavitvi diagnoze starejši od 50 let. Zaradi visokezasičenosti krvi z železom smo poskusili tudi z vene-punkcijami, saj so Sumida in sodelavci v svoji raziskaviodkrili pozitiven vpliv razbremenitve jeter z železomna aktivnost NASH [18], kar se je v daljšem časovnemobdobju izkazalo za učinkovito tudi v našem primeru.

VLOGA ELASTOGRAFIJE PRIBOLNIKIH S KLINIČNO POMEMBNIMSAF-SEVŠTEVKOM

Elastografija jeter je neinvazivna, hitra, varna inpreprosta preiskava, ki nam s pomočjo fiziološkihznačilnosti (trdote) jetrnega parenhima poda ocenoo morebitni prisotnosti napredovale stopnje jetrnefibroze in/ali klinično pomembne portalne hiperten-zije. Zavedati pa se moramo, da ima elastografija jeterpredvsem izključitveno napovedno vrednost gledestopnje jetrne fibroze pri NAFLD/NASH [14]. Izmer-

64 GASTROENTEROLOG

Slika 2. Priporočen protokol spremljanja bolnikov z NAFLD glede na stopnjo fibroze. NAFLD -nealkoholna jetrna steatoza; lab - laboratorijske preiskave; TE - elastograifja jeter; UZ - ultrazvoktrebuha, DT – dejavniki tveganja za hitrejši progres jetrne bolezni (starost nad 50 let, sladkornabolezen tipa 2, metabolni sindrom, arterijska hipertenzija, NASH …)

jene vrednosti nam lahko podajo tudi okvirno infor-macijo o stopnji jetrne fibroze, pri čemer moramouporabiti najsodobnejše študijske mejne vrednosti,predvidene za posamezno etiologijo jetrne bolezni.

Elastografija jeter nam prav tako omogoča opredeli-tev tveganja za prisotnost varic požiralnika in/aliželodca, ki potrebujejo zdravljenje. Po dopolnjenihBaveno VI smernicah v presejanje za varice zgornjihprebavil vključimo vse bolnike, pri katerih je pov-prečje izmerjenih vrednosti trdote jeter nad 25 kPain število trombocitov nižje od 110 x 109/L [19].

Junija 2018 smo pri našem pacientu opravili elasto-grafijo, s katero smo potrdili prisotnost napredovalestopnje jetrne fibroze s sumom na razvoj kliničnopomembne portalne hipertenzije in se posledičnoodločili za endoskopsko presejanje na prisotnostvaric zgornjih prebavil. Gastroskopsko smo potrdiliprisotnost klinično pomembne portalne hipertenzijes prisotnostjo majhnih varic požiralnika in bolnikaglede na Baveno VI smernice ob nedoseženi remisijibolezni naročili na kontrolno gastroskopijo čez 2 leti.Ker je s strani onkologov že vključen v sledenje s sli-kovno diagnostiko (CT) na šest mesecev, zaenkratrednega presejanja na pojav hepatocelularnega kar-cinoma še ne izvajamo in ga načrtujemo za obdobjepo končanem onkološkem spremljanju.

Bolnik trenutno opravlja redne ambulantne kontrolena 6 mesece v smislu ocene možnosti doseganja labo-ratorijske remisije steatohepatitisa. V laboratorijskihizvidih ob zadnji kontroli (avgust 2018) so bile vred-nosti hepatograma še povišane, a v pomembnemupadu glede na izhodiščne vrednosti (AST 2,3 µkat/L,ALT 1.1 µkat/L, AF 2,3 µkat/L, GGT 14 µkat/L,celokupni bilirubin 41.8 µmol/L, direktni bilirubin15.6 µmol/L). Naš namen v prihodnje je doseči dobernadzor nad osnovno jetrno boleznijo in ob sledenjudovolj zgodaj prepoznati napredovanje stadija jetrneciroze. S tem imamo posledično možnost učinkovitejenapovedati in ustrezno zdraviti različne oblike dekom-penzacij jetrne ciroze.

ZAKLJUČEK

Kapecitabin je citostatik, ki se pogosto uporablja vsklopu adjuvantne kemoterapije rakov gastrointesti-nalnega trakta in raka dojke. Med drugim lahko pov-zroči hiperbilirubinemijo, zamaščenost jeter, redkosteatohepatitis, še redkeje pa steatohepatitis s fulmi-nantnim potekom. Diagnozo slednjega postavimo zizključevanjem drugih diferencialnih diagnoz, ševedno pa zlati standard za postavitev diagnoze ostajajetrna biopsija. Glede na možen hiter progres bolezniv napredovalo jetrno fibrozo, je potrebno te bolnikeredno slediti, pri čemer je poleg laboratorijskih testovpomembno diagnostično orodje patohistološki SAF-seštevek in elastografija jeter. Z enostavnimi diagno-stičnimi ukrepi lahko tako dovolj zgodaj odkrijemobolnike s povečanim tveganjem za razvoj napredovalestopnje jetrne fibroze. Slednje nam omogoča, da jihpravočasno vključimo v redno ultrazvočno presejanjena pojav hepatocelularnega karcinoma in v endo-skopsko presejanje za pojav varic zgornjih prebavil.Končni rezultat je učinkovito odkrivanje in zdravlje-nje nevarnih posledic jetrne ciroze in podaljšanje terizboljšanje kvalitete bolnikovega življenja.

GASTROENTEROLOG 65

Literatura1. Velenik V, Oblak I, Brecelj E , et al. Priporočila za

obravnavo bolnikov z rakom debelega črevesa in danke.Onkologija 2017; 2: 26–49.

2. European Association for Study of Liver. EASL ClinicalPractice Guidelines: Management of cholestatic liver dis-eases. J Hepatol. 2009; 51 (2): 237–67.

3. Bedossa P, Poitou C, Veyrie N et al. Histopathological algo-rithm and scoring system for evaluation of liver lesions inmorbidly obese patients. Hepatology. 2012; 56 (5): 1751–9.

4. Berzigotti A. Advances and challenges in cirrhosis andportal hypertension. BMC Medicine 2017; 15 (1): 200.

5. Chin S, Kim T, Siu L. Hepatic steatosis secondary tocapecitabine: a case report. J Med Case Reports. 2010; 4:227.

6. Jiang Y, He Q, Li s et al. Reversible severe fatty liverinduced by capecitabine: A case report. Medicine(Baltimore). 2017; 96 (46): 8547.

7. Gurzu S, Jung I, Comsulea M et al. Lethal cardiotoxicity,steatohepatitis, chronic pancreatitis, and acute enteritisinduced by capecitabine and oxaliplatin in a 36-year-oldwoman. Diagn Pathol. 2013; 8: 150.

8. Gunaydin M, Bozkurt CAT. Progressive familial intrahepaticcholestasis: diagnosis, management and, treatment. HepatMed. 2018; 10: 95–104.

9. Jacquet A, Guiochon-Mantel A, Noël LH et al. Alagille syn-drome in adult patients: it is never too late. Am J KidneyDis. 2007; 49 (5): 705–9.

10. Stĺl P. Liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease - diag-nostic challenge with prognostic significance. World JGastroenterol. 2015; 21 (39): 11077–87.

11. Hagström H, Nasr P, Ekstedt M et al. SAF score and mor-tality in NAFLD after up to 41 years of follow-up. Scand JGastroenterol. 2017; 52 (1): 87–91.

12. Joseph M Pappachan JM, Babu S, Krishnan B et al. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Clinical Update. J ClinTransl Hepatol. 2017; 5 (4): 384–393.

13. European Association for Study of Liver (EASL), EuropeanAssociation for the Study of Diabetes (EASD) and EuropeanAssociation for the Study of Obesity (EASO). EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the manage-ment of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64 (6): 1388–402.

14. European Association for Study of Liver (EASL), AsociaciónLatinoamericana para el Estudio del Hígado. EASL-ALEHClinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluationof liver disease severity and prognosis. J Hepatol. 2015; 63(1): 237–64.

15. Czaja AJ. Hepatic inflammation and progressive liverfibrosis in chronic liver disease. World J Gastroenterol.2014; 20 (10): 2515–2532.

16. Torres DM, Williams CD, Harrison SA. Features, Diagnosis,and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. ClinGastroenterol Hepatol. 2012; 10 (8): 837–58.

17. Harrison SA. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and FibrosisProgression: The Good, the Bad, and the Unknown. ClinicalGastroenterology and Hepatology 2015; 13: 655–657.

18. Sumida Y, Kanemasa K, Fukumoto K et al. Effect of ironreduction by phlebotomy in Japanese patients with nonalco-holic steatohepatitis: A pilot study. Hepatol Res. 2006; 36(4): 315–21.

19. Augustin S, Pons M, Maurice JB et al. Expanding theBaveno VI criteria for the screening of varices in patientswith compensated advanced chronic liver disease.Hepatology. 2017; 66 (6): 1980–1988.

66 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 67

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Nevroendokrini tumorji prebavil (gastro-pankreati-čni nevroendokrini tumorji - GEP-NET) tekom svojebolezni pogosto zasevajo v jetra. Ti zasevki lahkopredstavljajo prevladujoči del bolezni – tako zaradisamega učinka mase tumorja kot tudi zaradi simpto-mov, povezanih z zasevki. Transarterijske terapije souveljavljena metoda zdravljenja jetrnih zasevkovGEP-NET. Posegi zajemajo transarterijsko kem-moembolizacijo (TACE), transarterijsko embolizacijo(TAE) in radioembolizacijo (SIRT). KonvencionalniTACE, ki je izveden z zdravilom raztopljenim vLipiodolu, se je v uporabljal v zadnjih 20 letih, pričemer je bil objektiven odziv na zdravljenje do 75 %.Odziv na TACE je višji, ko je TACE uporabljen kotterapija prvega reda in je tumorsko breme jetrnihzasevkov nizko. Trenutno ni randomizirane razi-skave, ki bi dokazovala boljšo učinkovistost TACE vprimerjavi s TAE, vendar retrospektivne študije potr-jujejo prednost TACE v zasevkih pankreatičnih NET.

ABSTRACT

Gastro-pancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NET)can be responsible for the liver metastases. Thesemetastases can represent the predominant part of thedisease – due to the local tumor mass effect or due tothe symptoms related to the metastases. Transarterialtherapies are an established method of treating hep-atic GEP-NET metastases. These interventions includetransarterial chemoembolization (TACE), transarterialembolization (TAE) and radioembolization (SIRT).Conventional TACE is performed with a chemothera-peutic dissolved in Lipidol and has been used in thepast 20 years, with an objective response of up to 75%.The response to TACE is higher when TACE is usedas a first-line therapy and the hepatic tumor load islow. There is currently no randomized trial to demon-strate superiority of TACE compared to TAE, but ret-rospective studies confirm the benefit of TACE in pan-creatic NET trials. SIRT is currently an experimentalmethod for the treatment of GEP-NET liver metastases.

*Asist. Rok Dežman, dr. med., specialist radiologKlinični inštitut za radiologijo, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 LjubljanaE-pošta: rok.dezman@kclj.si

Vloga interventne radiologije prizdravljenju jetrnih zasevkovnevroendokrinih tumorjev prebavil

The role of interventional radiology inmanagement of liver metastases from GEP-NETs

Rok Dežman*1, Valentina Črne2, Peter Popovič1

1Klinični inštitut za radiologijo, UKC Ljubljana2UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; 3: 67–75

Ključne besede: Nevroendokrini tumorji, TACE, RFA,intervencijska radiologija, onkologija

Key words: Neuorendocrine tumor, TACE, RFA, interventionalradiology, oncology

SIRT je trenutno še eksperimentalna metoda zazdravljenje jetrnih zasevkov NET. Zgodnje študijesporočajo spodbudne rezultate, ki jih je treba dodatnooceniti v smislu koristi in učinkov radioembolizacijena jetra. Ablativne metode zdravljenja omogočajolokalno kontrolo majhnih jetrnih zasevkov z nizkoinvazivnostjo. Idealne tarče so solitarni zasevki veliko-sti do 5 cm ali do trije zasevki velikosti do 3 cm.

Minimalno invazivni posegi intervencijske radiologijenudijo dobro lokoregionalno kontrolo jetrnih zasev-kov GEP-NET. Zaradi nizke invazivnosti in dobregavarnostnega profila posegi intervencijske radiologijeomogočajo komplementaren pristop s kirurško tera-pijo in kemoterapijo pri obravnavi jetrnih zasevkovGEP-NET.

Early studies report encouraging results that needto be further evaluated in terms of the benefits andeffects of radioembolization on the liver. Ablativemethods of treatment allow local control of small hep-atic insufficiency with low invasiveness. The ideal tar-gets are solitary metastases up to 5 cm in size or upto three metastases up to 3 cm in size.

Minimally invasive interventional radiology proceduresoffer good locoregional control of hepatic metastasesGEP-NET. Due to its low invasiveness and good safetyprofile, interventional radiology interventions providea complementary approach to surgical therapy andchemotherapy in the treatment of hepatic metabolismGEP-NET.

68 GASTROENTEROLOG

UVOD

Nevroendokrini tumorji (NET) nastanejo iz celicnevroendokrinega sistema, ki so prisotne v številnihorganih telesa in lahko sintetizirajo hormonsko akti-vne polipeptidne produkte. Najpogostejši so NET vprebavilih (GEP NET), od teh jih večina izvira iz tan-kega črevesja in manj iz trebušne slinavke. GEP NETso maligni, a počasi rastoči tumorji, zato so ob posta-vitvi diagnoze pogosto že razširjeni v lokoregionalnebezgavke ali so prisotni oddaljeni zasevki. V časupostavitve diagnoze so zasevki prisotni pri 21 %, 30 %in 50 % tumorjev z gradusom G1, G2 in G3/G4,metastatski status pa predstavlja najpomembnejšiprognostični faktor, takoj za oceno gradusa tumorja1.Metastaze v jetrih so najpogostejši metastatski del,ki je lahko izoliran ali prevladujoč. V skladu s pri-poročili Evropskega združenja za nevroendokrinetumorje (European neuroendocrine tomur society,ENETS) so le tumorji G1 in G2 potencialni kandi-dati za jetrno usmerjene (lokoregionalne) terapije,zdravljenje karcinoma (G3) pa poteka sistemskozaradi hitrega napredovanja bolezni in običajno raz-širjenih metastaz2. Lokoregionalna terapija jetrnihzasevkov GEP-NET po priporočilih ENETS vklju-čuje kirurgijo in metode intervencijske radiologije(slika 1).

V tem članku bomo razpravljali o koristih in tvega-njih metod intervencijske radiologije (IR) prizdravljenju G1 in G2 GEP-NET jetrnih zasevkov.Minimalno invazivne metode IR se uporabljajo vdveh različnih kliničnih stanjih - pri nadzoru rastitumorja in nadzoru sekretornega sindroma. Prisekretornem sindromu se lokoregionalno zdravlje-nje uporablja kot terapija drugega reda, po okvariali nezadostnosti analogov somatostatina. Pri nad-zorovanju rasti tumorja je indikacija za uporabo IRterapij progres zasevkov v jetrih ali prisotnost simp-tomov zaradi velikega tumorskega bremena. MetodeIR so pri terapiji jetrnih zasevkov GEP-NET še pose-bej zanimive zaradi njihove nizke invazivnosti,nizke stopnje stranskih učinkov in možnosti več-kratne ponovitve posegov. Preživetje teh pacientovje namreč relativno dolgo, njihova kakovost življe-nja pa dobra, zato je pomembno, da imamo zalokoregionalni nadzor jetrne bolezni na voljo nizkoinvazivne metode zdravljenja.

TRANSARTERIJSKE TERAPIJE

Zdrav jetrni parenhim je v 70 % prekrvljen iz por-talne vene, jetrni zasevki NET pa so hipervaskularniin prekrvljeni večinoma iz hepatične arterije, karizkoriščamo pri transarterijskih terapijah zasevkov.

S transarterijskimi terapijami zapremo arterije, kiprehranjujejo tumor. Zaporo arterij lahko opravimoz embolizacijskimi delci (transarterijska emboliza-cija, TAE), z embolizacijski delci, na katere je vezankemoterapevtik (transarterijska kemoembolizacija,TACE) ali z embolizacijskimi delci, na katere je vezanradioaktiven beta-sevalec (selektivna intraarterijskaradioterapija, SIRT)3.

Transarterijske terapije so indicirane pri bolnikih,pri katerih prevladujejo zasevki v jetrih, ki so nere-sektabilni in imajo neobvladljive simptome boleznizaradi sproščanja hormonov ali velikosti samegatumorja. Prisotnost manjših zasevkov izven jeter alineresektabilen primarni tumor nista absolutni kon-traindikaciji za posege4.

Zaradi prekrvavitve zdravih jeter je kontraindikacijaza poseg obsežna tromboza portalne vene. Kontrain-dikaciji sta tudi obstruktivna zlatenica in bilioente-ralna anastomoza, saj je po posegu večja verjetnostokužb (holangitis, nekroza biliarnega dukstusa, jetrniabsces). Ne sme biti prisotne jetrne ali ledvične od-povedi, ob morebitni uporabi kemoterapevtika dok-

sorubicina pa iztisni delež levega prekata ne sme biti< 50 %. Masivna invazija jeter s posledično okvaro je-trne funkcije, je relativna kontraindikacija, saj lahkopo posegu pride do jetrne odpovedi zaradi ishemičneali radiacijske poškodbe jetrnih celic. Pri bolnikih, kiimajo prizadetih več kot 75 % jeter, je zato potrebnavečja previdnost in izbira manjših jetrnih segmentovv večih zaporednih posegih. Če je stanje bolnikovezmogljivosti po WHO slabše od 0–1, se poseg pravtako opravi z manjšimi segmenti 4,5.

Transarterijska embolizacija inkemoembolizacija

Pri transarterijski embolizaciji (TAE) vbrizgamoembolizacijsko sredstvo v arterijo, ki oskrbuje tumor,in povzročimo ishemijo tumorskih celic6. Trenutnoso najbolj uporabljano embolizacijsko sredstvo embo-lizacijske mikrosfere. Ker ishemija tumorskih celicpoveča občutljivost na kemoterapevtik se je razvilatransarterijska kemoembolizacija (TACE). Pri TACEje embolizacijskemu sredstvu dodan kemoterapevtik.Tako hkrati dosežemo lokalno citotoksičnost z večjokoncentracijo zdravila kot pri sistemski terapiji ter

GASTROENTEROLOG 69

Slika 1. Smernice ENETS za obravnavo jetrnih zasevkov G1/G2 NET brez ekstrahepatične bolezni. RFA -radiofrekvenčna ablacija; TAE - transarterijska embolizacija; TACE - transarterijska kemoembolizacija; SIRT -selektivna intraarterijska radioterapija. Prirejeno po Pavel M. et al.5

selektivno ishemijo 6,7. Izpopolnjena metoda TACE,je DEB-TACE, pri katerem uporabljamo posebneembolizacijske mikrosfere (angl. drug eluting bead,DEB), na katere je vezan kemoterapevtik (npr. dok-sirubicin). Zdravilo se zato v tumorju počasi sproščaz mikrosfer, zaradi česar lahko dosežemo visoka kon-centracijo kemoterapevtika na mestu tumorja,manjša pa je sistemska toksičnost3. En cikel zdravlje-nja zasevkov zajema dve do tri posege TAE ali TACEv razmaku 6 do 8 tednov. Glede na lokacijo zasevkovse določi količina jeter, ki se jo embolizira. Pozaključku vsakega cikla ocenimo je odgovor na zdra-vljenje. Terapije se lahko ponovijo in bolnik prejmeod 8 do 10 terapij v obdobju več let8.

Odgovor na zdravljenje je na slikovni diagnostiki videnpri 33 % do 50 % primerov, omilitev simptomov je pri-sotna pri 73 % do 100 % in traja od 14 do 22mesecev2,9. Opisano 5-letno preživetje pri TACE jemed 50 % in 83 %, pri TAE pa 40 % do 67 % 2,10. Bol-niki z NET pankreasa imajo slabši odgovor nazdravljenje kot bolniki z NET črevesja. Uspešnost zdra-vljenja je odvisna tudi od gradusa tumorja intumorskega bremena3,7. DEB-TACE se je v raziskavahpokazala kot uspešna metoda z visoko stopnjo odgo-vora na zdravljenje, vendar je prišlo do pogostejšihzapletov kot pri TACE (biliomi, infarkti jetrnegaparenhima), zato v pomanjkanju randomiziranih razi-skav DEB-TACE zaenkrat nima prednosti pred TACE.

Najpogostejši zaplet TACE in TAE je postemboli-zacijski sindrom, ki se kaže z utrujenostjo, vročino,bolečino v desnem zgornjem kvadrantu, slabostjoin bruhanjem, levkocitozo, trombocitozo ter z zelopovišanimi vrednostmi jetrnih encimov in rahlopovišanimi vrednostmi bilirubina. Simptome blažimokonzervativno, sindrom ponavadi mine spontano v 3do 5 dneh. Preventiva pred posegom z deksameta-sonom in ondansetronom močno zmanjša pojavnostpostembolizacijskega sindroma.

Redkeje pride pri hormonsko aktivnih tumorjih dokarcinoidne krize po embolizaciji, zato je profilaktičnopred posegom potrebna uvedba kratko delujočega ana-loga somatostatina6.

Možni zapleti so tudi posledice netarčne emboliza-cije, ki pa so ob uporabi moderne opreme in ustrezniusposobljenosti intervencijskega radiologa redki 6,7.

Primerjava med TAE in TACE

Večina študij o TAE in TACE pri pacientih z jetrnimizasevki NET je retrospektivnih. Prav tako študijenavadno zajemajo tako paciente z zasevki NET pan-kreasa in NET tankega črevesja, brez ustreznih analizpodskupin. V večini študij ni razlik med TAE inTACE glede odgovora zasevkov na zdravljenje, PFS(iz angl. Progression Free Survival) ali celokupnegapreživetja 11,12. V nekaj študijah je TACE nudil boljšinadzor simptomov in daljši PFS ter celokupno pre-živetje13. Gupta je opravil ločeno analizo pacientov zzasevki NET tankega črevesa in NET pankreasa14.Rezultati TACE in TAE se pri zasevkih NET tankegačrevesja niso razlikovali glede celokupnega preživetjain PFS. Pri zasevkih NET pankreasa pa so imelipacienti s TACE daljše preživetje (31.5 mesecev proti18.2 meseca) in boljši odgovor tumorjev na zdravljenje(50 % proti 25 %)14. Manjša prospektivna študija zzasevki NET tankega črevesja ni pokazala razlikemed TAE in TACE glede PFS 12. Srednji PFS je bil 24mesecev (TAE) in 19 mesecev (TACE), 1-letno PFS pa91.6 % (TAE) in 90 % (TACE). Dodatek kemotera-pevtika tako verjetno ne vpliva na učinkovitost terapijepri pacientih z zasevki NET tankega črevesja, medtemko so pri zasevkih NET pankreasa potrebne dodatneštudije za potrditev morebitnega učinka dodatkakemoterapevtika. Povzetek študij TAE in TACE pripacientih z zasevki GEP-NET je prikazan v Tabeli 1.

Radioembolizacija

Pri radioembolizaciji v hepatično arterijo, ki prehra-njuje tumor, vbrizgamo mikrosfere na katere je vezanbeta sevalec izotop itrija 90. Delci se ustavijo v mikro-vaskulaturi zasevka. Srednja globina penetracije betasevalca v mehka tkiva je 2,5 mm. Jetrno tkivo ima to-leranco za sevanje v območju 30 Gy, za uničenje tu-morja pa so ponavadi potrebne višje doze zunanjegaobsevanja. Z radioembolizacijo dosežemo visoke doze(več kot 120 Gy) ionizirajočega sevanja zelo selektivno

70 GASTROENTEROLOG

le na mestu neresektabilnih zasevkov v jetrih in seizognemo toksični poškodbi zdravih jeter15. Pred po-segom je potrebno napraviti diagnostično angiografijoin scintigrafijo za oceno anatomije hepatičnega žiljain hepatopulmonalnega obvoda. Doza radioaktivnihmikrosfer se prilagodi glede na obsežnost obvoda dase izgonemo možnosti poobsevalnega pnevmonitisa,volumna jeter in volumna zasevkov. Izvede se tudi se-lektivna embolizacija ekstrahepatičnih arterij v izogibnetarčni embolizaciji mikrosfer v želodec, dvanajstnikali trebušno slinavko. Po pripravi se izvede zdravljenjeenega režnja ali celotnih jeter če je potrebno, se zdra-vljenje drugega režnja izvede čez 4 do 6 tednov 15.

V retrospektivnem pregledu zdravljenja z radioem-bolizacijo so opisali popoln odgovor na zdravljenje

v 2,7 %, delen v 60,5 %, stabilno bolezen v 22,7 %in progres v 4,9 %. Srednje preživetje je bilo 70 me-secev 16. Opisano eno, dvo in triletno preživetje je72,5 %, 62,5 % in 45 % 17. Zapleti so pri zdravljenjuz radioembolizacijo blažji kot pri drugih intraarterij-skih tehnikah. Možen je pojav postembolizacijskegasindroma, ki pa je zaradi manjšega ishemičnegaučinka radioembolizacije precej redkejši kot pri zdra-vljenju z drugimi embolizacijskimi metodami. Inci-denca s sevanjem povzročene poškodbe jeter (angl.radiaton-induced liver disease, RILD) je pod 1 % 6,18.

Zaradi relativno majhnega števila študij uporabe SIRTpri zasevkih NET (tabela 2) je uporaba te metode vsmernicah ENETS iz leta 2016 priporočena v okvirukliničnih študij5. V letu 2017 je bila objavljena velika

GASTROENTEROLOG 71

Tabela 1. Pregled literature o uporabi TAE in TACE pri zdravljenju jetrnih zasevkov NET. npNET – nepankreatičniNET, pNET – pankreatični NET

Avtor Številopacientov

Tiptumorja

Tip terapije Objektivniodgovor (%)

Hormonskiodgovor (%)

TTP(meseci,mediana)

OS (meseci,mediana)

Bloomstom M29 122 NET cTACE 94 % 80 % 19 33

Sofocleus CT30 137 NET TAE 78 / / 43

De Baere T31 20 NET DEB-TACE 80 / 15 /

Whitney R22 28 NET DEB-TACE 100 / 18 25

Gupta S14 69 npNET cTACE 75 / 23 34

Gupta S14 54 pNET cTACE 37 / 16 23

Roche A32 64 NET TACE 74 52 / /

Tabela 2. Pregled literature o uporabi SIRT pri zdravljenju jetrnih zasevkov NET. PO – popolni odgovor; DO – delniodgovor; SB – stabilna bolezen; PB – progress bolezni; med – mediana; mean – aritmetična sredina

Avtor Številopacientov

Hormonskiodgovor PO DO SB PB Preživetje

Kennedy AS33 148 / 2.7 60.5 22.7 4.9 70 (med)

King J34 34 55 % 18 33 16 33 14.6 (mean)

Rhee TK35 42 / 0 36 29 35 28 (med)

Saxena A36 48 / 15 40 23 23 35 (med)

retrospektivna multicentrična študija, ki je vključila 8centrov, 244 pacientov in 273 posegov SIRT. Objekti-vni odgovor na zdravljenje je bil prisoten v 63 %,kontrola bolezni pa pri 91 % pacientov. V ZDA pravtako še vedno potekajo študije, katerih rezultate še pri-čakujemo. Glede na nove študije se položaj SIRT vlahko spremeni že v naslednjih smernicah ENETS.

Primerjava med TAE/TACE inradioembolizacijo

Do sedaj ni randomoziranih študij, ki bi primerjaleučinkovitost TAE/TACE in radioembolizacije pri zdra-vljenju jetrnih zasevkov NET. Retrospektivne analizesicer poročajo o primerljivi učinkovitosti terapij 19. Vretrospektivni študiji, ki je vključevala 122 pacientovz jetrnimi zasevki NET je bilo mediano preživetjepacientov zdravljenih s TACE, daljše od pacientov,ki so bili zdravljeni z radioembolizacijo (34 mesecevin 22,9 mesecev)20. V drugi retrospektivni študiji, kije vključevala 72 pacientov ni bilo pomembne razlikev preživetju pacientov zdravljenih s TACE in SIRT. Visti študiji so pacienti s Ki67 % > 3 % imeli daljše pre-živetje, če so bili zdravljeni z radioembolizacijo, pa-cienti s Ki67 < 3 % pa daljše preživetje, če so bili zdra-vljeni s TACE21.

Varnostni profil posegov je podoben, čeprav je ra-dioembolizacija povezana z nižjo stopnjo stranskihučinkov. V večjih retrospektivnih študijah so bili stran-ski učinki TAE, TACE in radioembolizacije primer-ljivi, čeprav so bili posegi radioembolizacije povezanis pomembno nižjim deležem bolečine in slabosti poposegu22.

Sistematska analiza je pokazala, da je SIRT v pri-merjavi s TAE/TACE povezana z nižjim deležemtoksičnosti. Pojavnost učinkov toksičnosti gradusa3–4 je bila pri radioembolizaciji 2.1 %, pri kemoem-bolizaciji pa 5 %19.

Perkutana ablacija

Perkutana ablacija temelji na citotoksičnem učinku,ki ga imajo nefiziološke temperature, ki jih dosežemo

v okolici sonde, ki jo postavimo v tumor. Sondovodimo do ciljnih zasevkov s pomočjo ultrazvoka,računalniške tomografije ali slikanja z magnetno reso-nanco. Ablacijo se lahko izvede tudi med laparotomijoali laparoskopijo, kot dopolnitev operativnega zdravlje-nja, kjer se cilja na manjše neresektabilne zasevke.Najpogostejša metodi sta radiofrekvenčna ablacija(angl. radiofrequency ablation, RFA) in ablacija zmikrovalovi (angl. microwave ablation, MWA). Zradiofrekvenčnim tokom z visoko frekvenco dose-žemo vibracije ionov in s tem segrevanje tkiva nad60şC, kar povzroči denaturacijo celic. Z mikrovalovidosežemo ekscitacijo molekul vode in višje tempera-ture do 160şC, zato je MWA bolj primerna za tumorjev bližini velikih žil, saj je ohlajanja tkiva zaradi tokakrvi manj izrazito in je zdravljenje uspešnejše23. Ciljablativnih metod je, da poleg tumorja uničimo tudibližnje zdravo jetrno tkivo in tako ustvarimo zadostnivarnostni rob in s tem zagotovimo kurativno terapijotumorja, ki je enakovredna kirurški resekciji3. Večjizapleti so redki, pojavijo se v 3 % do 5 % 3.

Pri izbiri pacientov za ablativne metode je potrebnoupoštevati, da je uspeh zdravljenja najboljši pri manjšivelikosti zasevkov. Dober uspeh RFA lahko pričaku-jemo pri velikosti zasevkov, ki so manjši od 3,5 cm injih je manj kot 5 24. Pri zasevkih kolorektalnega kar-cinoma je bilo dokazano, da je lokalni recidiv pri RFAmajhnih zasevkov enak kirurški resekciji. Podobneštudije na področju jetrnih zasevkov NET sicer še ni.

Do omilitve simptomov pri RFA je v raziskavi prišlopri 73 % zdravljenih pacientov s trajanjem 14±5 mese-cev, srednje preživetje brez bolezni je bilo 1,3 leta incelokupno preživetje 6 let po RFA 25. Metaanaliza izleta 2015 je vključila 8 študij in 300 pacientov, ter 156perkutanih posegov (ostali RFA posegi so bili intrao-perativni)26. Pri 54 % pacientov je bil poseg opravljenzaradi simptomatske bolezni, do izboljšanja simp-tomov je prišlo pri 92 % teh pacientov. Izboljšanjesimptomov je trajalo 14–27 mesecev. Stopnja lokal-nega recidiva tumorjev je bila visoka (okoli 70 %), karje posledica slabe selekcije pacientov, saj namen pose-gov v večini ni bil kurativne narave, zato so bileporočane velikosti zdravljenih tumorjev do 8 cm. V

72 GASTROENTEROLOG

prihodnosti so vsekakor potrebne dodatne raziskavena tem področju.

Ocena učinka terapije s slikovnodiagnostiko

Učinek transarterijske terapije ocenimo s slikovno dia-gnostiko prvič čez 2 do 4 mesece po posegu, in sicerz računalniško tomografijo (angl. computer tomo-graphy, CT) ali magnetnoresonačnim slikanjem (angl.magnetic resonance imaging, MRI). Za oceno uspeš-nosti zdravljenja uporabljamo kriterije mRECIST(angl. modified Response Evaluation Criteria in SolidTumors). Kriteriji mRECIST so prilagojeni oceni zdra-vljenja z uporabo embolizacijskih in ablativnih metodin poleg velikosti tumorja upoštevajo tudi delež via-bilnega tumorja27. Za oceno odgovora po zdravljenjuz radioembolizacijo trenutno še ni opredeljeno, kateraje najboljša slikovna metoda za sledenje in kateri kri-teriji so najbolj primerni za uporabo. Znano je, da seodgovor na zdravljenje pokaže kasneje kot pri TAEin TACE 28.

Po RFA in MWA za oceno uspešnosti zdravljenja pravtako uporabljamo mRECIST kriterije. V prvih tednih

po ablaciji natančno oceno moti tudi vnetni odgovorokolnega tkiva, zato se prva kontrolna preiskava pri-poroča 1 mesec po posegu3. Kontrolo opravimo s CTali MRI.

ZAKLJUČEK

Zaradi svoje kompleksnosti metastatska bolezenNET zahteva podrobno obravnavo s strani multidi-sciplinarnega tima. Zelo malo bolnikov z diagnozometastatskih NET bo ozdravljenih in pri večini botrajanje zdravljenja dolgotrajno, več let. Zato jepomembno, da se izogibamo agresivnemu zdravljenjuv zgodnji fazi metastatske bolezni. Strategija zdravlje-nja mora upoštevati kompleksnost bolezni z razlikamiv primarnem izvoru, mestu zasevkov in njihovi raz-poreditvi. Strokovni centri morajo biti sposobnizagotavljati visoko kakovostno oskrbo in najnovejšodiagnostiko ter optimalno sistemsko in lokalno tera-pijo, ki so uporabljane z dolgoročno strategijo.

V prihodnosti pričakujemo randomizirane razi-skave, ki bodo primerjale učinkovitost in toksičnostirazpoložljivih intraarterijskih terapij. Prav tako pri-čakujemo večje študije, ki bodo ocenile vlogo SIRT

GASTROENTEROLOG 73

Slika 2. Algoritem bolnišnice Gustave Roussy za strategijo pristopa k obravnavi jetrnih zasevkov NET zvključenimi metodami intervencijske radiologije. TACE, transarterijska kemoembolizacija; TAE, transarterijskaembolizacija; RFA, radiofrekcenčna ablacija; MWA – mikrovalovna ablacija. Povzeto po deBaere T et al.4

in dolgoročne učinke zdravljenja na jetrni paren-him. Trenutno že potekajo raziskave s kombinacijoSIRT in sistemske terapije (lanreotid, pasireotid,everolimus). Za utrditev vloge interventne radiolo-gije pri zdravljenju zasevkov GEP-NET bo potrebnoponovno opredeliti strategijo pristopa k zdravljenjuteh pacientov z vključitvijo minimalno invazivnihmetod intervencijske radiologije. Po zgledu Barce-lonske klasifikacije za zdravljenje jetrnoceličnegakarcinoma, bi bilo potrebno opredeliti algoritem, kibi bolj natančno določal uporabo kirurške resekcijein metod IR za zdravljenje zasevkov GEP-NET. Kotprimer algoritma zdravljenja jetrnih zasevkov zmetodami IR predlagamo algoritem bolnice GustaveRoussy (Pariz, Francija) (slika 2).

Srečni smo lahko, da je na voljo več možnosti zdravlje-nja jetrnih zasevkov GEP-NET. Zdaj je odgovornost nastrokovnjakih s tega področja, da se naučimo opti-malnih načinov uporabe lokalnih terapij. Cilj jedoseči najboljšo možno kvaliteto življenja pri bolni-kih in izboljšati kombinacijo lokoregionalnih terapijs kirurškimi in z novimi sistemskimi in biološkimiterapijami, ki kažejo spodbudne rezultate pri zdra-vljenju jeternih zasevkov GEP-NET.

Literatura1. La Rosa S, Klersy C, Uccella S, et al. Improved histologic

and clinicopathologic criteria for prognostic evaluation ofpancreatic endocrine tumors. Hum Pathol. 2009;40(1):30–40. doi:10.1016/j.humpath.2008.06.005.

2. Pavel M, O’Toole D, Costa F, et al. ENETS consensusguidelines update for the management of distant metastaticdisease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrineneoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site.Neuroendocrinology. 2016;103(2):172–185. doi:10.1159/000443167.

3. de Baere T, Deschamps F, Tselikas L, et al. GEP-NETSUPDATE: Interventional radiology: role in the treatment ofliver metastases from GEP-NETs. Eur J Endocrinol.2015;172(4):R151–R166. doi:10.1530/EJE-14-0630.

4. De Baere T, Deschamps F, Tselikas L, et al. GEP-NETsupdate: Interventional radiology: Role in the treatment ofliver metastases from GEP-NETs. Eur J Endocrinol.2015;172(4):R151–R166. doi:10.1530/EJE-14-0630.

5. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, et al. ENETS ConsensusGuidelines for the management of patients with liver andother distant metastases from neuroendocrine neoplasmsof foregut, midgut, hindgut, and unknown primary.Neuroendocrinology. 2012;95(2):157–76. doi:10.1159/000335597.

6. Gupta S. Intra-arterial liver-directed therapies for neuroen-docrine hepatic metastases. Semin Intervent Radiol.2013;30(1):28–38. doi:10.1055/s-0033–1333651.

7. Steward MJ, Warbey VS, Malhotra A, Caplin ME, BuscombeJR, Yu D. Neuroendocrine Tumors: Role of InterventionalRadiology in Therapy. RadioGraphics. 2008;28(4):1131–1145. doi:10.1148/rg.284075170.

8. Hong K, Khwaja A, Liapi E, Torbenson MS, GeorgiadesCS, Geschwind J-FH. New intra-arterial drug deliverysystem for the treatment of liver cancer: preclinical assess-ment in a rabbit model of liver cancer. Clin Cancer Res.2006;12(8):2563-7. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-2225.

9. Roche A, Girish B V., Bačre T de, et al. Trans-catheterarterial chemoembolization as first-line treatment for hepaticmetastases from endocrine tumors. Eur Radiol. 13(1):136–140. doi:10.1007/s00330-002-1558-0.

10. Vogl TJ, Naguib NNN, Zangos S, Eichler K, Hedayati A,Nour-Eldin N-EA. Liver metastases of neuroendocrine carci-nomas: Interventional treatment via transarterial emboliza-tion, chemoembolization and thermal ablation. Eur J Radiol.2009;72(3):517–528. doi:10.1016/j.ejrad.2008.08.008.

11. Pitt SC, Knuth J, Keily JM, et al. Hepatic neuroendocrinemetastases: chemo- or bland embolization? J GastrointestSurg. 2008;12(11):1951–60. doi:10.1007/s11605-008-0640-6.

12. Maire F, Lombard-Bohas C, O Toole D, et al. HepaticArterial Embolization versus Chemoembolization in theTreatment of Liver Metastases from Well-DifferentiatedMidgut Endocrine Tumors: A Prospective RandomizedStudy. Neuroendocrinology. 2012;96(4):294–300.doi:10.1159/000336941.

13. Ruutiainen AT, Soulen MC, Tuite CM, et al.Chemoembolization and Bland Embolization ofNeuroendocrine Tumor Metastases to the Liver. J VascInterv Radiol. 2007;18(7):847–855. doi:10.1016/j.jvir.2007.04.018.

14. Gupta S, Johnson MM, Murthy R, et al. Hepatic arterialembolization and chemoembolization for the treatment ofpatients with metastatic neuroendocrine tumors. Cancer.2005;104(8):1590–1602. doi:10.1002/cncr.21389.

15. Memon K, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al.Radioembolization for Neuroendocrine Liver Metastases:Safety, Imaging, and Long-Term Outcomes. Int J RadiatOncol. 2012;83(3):887–894. doi:10.1016/j.ijrobp. 2011.07.041.

16. Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, et al.Radioembolization for Unresectable NeuroendocrineHepatic Metastases Using Resin 90Y-Microspheres: EarlyResults in 148 Patients. Am J Clin Oncol. 2008;31(3):271–279. doi:10.1097/COC.0b013e31815e4557.

17. Memon K, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al.Radioembolization for neuroendocrine liver metastases:safety, imaging, and long-term outcomes. Int J Radiat OncolBiol Phys. 2012;83(3):887–94. doi:10.1016/j.ijrobp.2011.07.041.

18. Kennedy AS, McNeillie P, Dezarn WA, et al. TreatmentParameters and Outcome in 680 Treatments of InternalRadiation With Resin 90Y-Microspheres for UnresectableHepatic Tumors. Int J Radiat Oncol. 2009;74(5):1494–1500. doi:10.1016/j.ijrobp.2008.10.005.

74 GASTROENTEROLOG

19. Yang TX, Chua TC, Morris DL. Radioembolization andchemoembolization for unresectable neuroendocrine livermetastases – A systematic review. Surg Oncol.2012;21(4):299–308. doi:10.1016/J.SURONC.2012.07.001.

20. Do Minh D, Chapiro J, Gorodetski B, et al. Intra-arterialtherapy of neuroendocrine tumour liver metastases: com-paring conventional TACE, drug-eluting beads TACE andyttrium-90 radioembolisation as treatment options using apropensity score analysis model. Eur Radiol.2017;27(12):4995–5005. doi:10.1007/s00330-017-4856-2.

21. Singla S, LeVea CM, Pokuri VK, et al. Ki67 score as a poten-tial predictor in the selection of liver-directed therapies formetastatic neuroendocrine tumors: a single institutionalexperience. J Gastrointest Oncol. 2016;7(3):441–8.doi:10.21037/jgo.2016.02.02.

22. Whitney R, Valek V, Falco Fages J, et al. TransarterialChemoembolization and Selective Internal Radiation forthe Treatment of Patients with Metastatic NeuroendocrineTumors: A Comparison of Efficacy and Cost. Oncologist.2011;16(5):594–601. doi:10.1634/theoncologist.2010–0292.

23. Zappa M, Abdel-Rehim M, Hentic O, Vullierme M-P,Ruszniewski P, Vilgrain V. Liver-directed therapies in livermetastases from neuroendocrine tumors of the gastroin-testinal tract. Target Oncol. 2012;7(2):107–116.doi:10.1007/s11523-012-0219-8.

24. O’Toole D, Ruszniewski P. Chemoembolization and otherablative therapies for liver metastases of gastrointestinalendocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol.2005;19(4):585–594. doi:10.1016/J.BPG.2005.02.011.

25. Mazzaglia PJ, Berber E, Milas M, Siperstein AE.Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrineliver metastases: a 10-year experience evaluating predictorsof survival. Surgery. 2007;142(1):10–19. doi:10.1016/j.surg.2007.01.036.

26. Mohan H, Nicholson P, Winter DC, et al. Radiofrequencyablation for neuroendocrine liver metastases: A systematicreview. J Vasc Interv Radiol. 2015;26(7):935–942.e1.doi:10.1016/j.jvir.2014.12.009.

27. Gowdra Halappa V, Corona-Villalobos CP, Bonekamp S,et al. Neuroendocrine Liver Metastasis Treated by UsingIntraarterial Therapy: Volumetric Functional ImagingBiomarkers of Early Tumor Response and Survival.Radiology. 2013;266(2):502–513. doi:10.1148/radiol.12120495.

28. Bester L, Hobbins PG, Wang S, Salem R. Imaging charac-teristics following 90yttrium microsphere treatment forunresectable liver cancer. J Med Imaging Radiat Oncol.2011;55(2):111–118. doi:10.1111/j.1754–9485.2011.02241.x.

29. Bloomston M, Al-Saif O, Klemanski D, et al. Hepatic ArteryChemoembolization in 122 Patients with MetastaticCarcinoid Tumor: Lessons Learned. J Gastrointest Surg.2007;11(3):264–271. doi:10.1007/s11605-007-0089-z.

30. Sofocleous CT, Petre EN, Gonen M, et al. Factors affectingperiprocedural morbidity and mortality and long-termpatient survival after arterial embolization of hepatic neu-roendocrine metastases. J Vasc Interv Radiol. 2014;25(1):22–30; quiz 31. doi:10.1016/j.jvir.2013.09.013.

31. de Baere T, Deschamps F, Teriitheau C, et al. Transarterialchemoembolization of liver metastases from well differenti-ated gastroenteropancreatic endocrine tumors with doxoru-bicin-eluting beads: preliminary results. J Vasc IntervRadiol. 2008;19(6):855–61. doi:10.1016/j.jvir.2008.01.030.

32. Roche A, Girish B V, de Baere T, et al. Prognostic factors forchemoembolization in liver metastasis from endocrinetumors. Hepatogastroenterology. 51(60):1751–6. Availableat: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15532819.Accessed April 29, 2018.

33. Kennedy AS, McNeillie P, Dezarn WA, et al. TreatmentParameters and Outcome in 680 Treatments of InternalRadiation With Resin 90Y-Microspheres for UnresectableHepatic Tumors. Int J Radiat Oncol. 2009;74(5):1494–1500. doi:10.1016/j.ijrobp.2008.10.005.

34. King J, Quinn R, Glenn DM, et al. Radioembolization withselective internal radiation microspheres for neuroendocrineliver metastases. Cancer. 2008;113(5):921–929.doi:10.1002/cncr.23685.

35. Rhee TK, Lewandowski RJ, Liu DM, et al. 90: PreliminaryResults From a Multi-institutional ExperienceyRadioembolization for Metastatic Neuroendocrine LiverTumors: Preliminary Results From a Multi-institutionalExperience. Ann Surg. 2008;247(6):1029–1035.doi:10.1097/sla.0b013e3181728a45.

36. Saxena A, Chua TC, Bester L, Kokandi A, Morris DL.Factors Predicting Response and Survival After Yttrium-90 Radioembolization of Unresectable NeuroendocrineTumor Liver Metastases: A Critical Appraisal of 48Cases. Ann Surg. 2010;251(5):910–916. doi:10.1097/sla.0b013e3181d3d24a.

GASTROENTEROLOG 75

76 GASTROENTEROLOG

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Razvrstitev pacientov s hepatocelularnim karcino-mom po Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)klasifikaciji omogoča natančnejšo napoved potekabolezni in zdravljenja. Diagnoza hepatocelularnegakarcinoma je pogosto postavljena v napredovalih sta-dijih bolezni, kadar so pacienti soočeni le z omejenimimožnostmi zdravljenja. Selektivna intraarterijskaradioembolizacija (SIRT) je ena od možnih metodzdravljenja. Vedno več podatkov kaže na uporabnostomenjene metode v tej ciljani skupini pacientov intrenutno poteka več prospektivnih randomiziranihkontrolnih študij, katerih namen je dodatno pojasnitivlogo radioembolizacije v zdravljenju hepatocelular-nega karcinoma. V prispevku so predstavljene osnoveizvajanja radioembolizacije ter učinkovitost in varnostte metode v zdravljenju hepatocelularnega karcinoma.

ABSTRACT

The stratification of patients with hepatocellular carci-noma using the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)classification enables us to more accurately predictthe course and treatment of the disease. The diagnosisof hepatocellular carcinoma is often established inadvanced stages of the disease, where patients are pre-sented with limited treatment choices. Selective internalradiation therapy (SIRT) is one of the few options totreat this disease. The rising number of data point tothe value of selective internal radiation therapy in thetreatment of this select group of patients and severalprospective, randomized control studies are currentlybeing conducted, with the aim of elucidating the roleof SIRT in the treatment of hepatocellular carcinoma.The article focuses on the basics of performing selec-tive internal radiation therapy, as well as the efficacyand safety of this method in the treatment of hepato-cellular carcinoma.

*doc. dr. Peter Popovič, dr. medKlinični inštitut za radiologijo, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 LjubljanaE-pošta: peter.popovic@kclj.si

Vloga selektivne intraarterijskeradioembolizacije (SIRT) v zdravljenjuhepatocelularnega karcinoma

The role of Selective internal radiation therapy(SIRT) in the treatment of hepatocellularcarcinomaPopovič Peter*1, Igor Košutič2

1Klinični inštitut za radiologijo, UKC Ljubljana2Radiološki oddelek, Splošna bolnišnica CeljeGastroenterolog 2018; 3: 76–86

Ključne besede: hepatocelularni karcinom, zdravljenje,selektivna intraarterijska radioembolizacija

Key words: hepatocellular carcinoma, treatment, selectiveinternal radiation therapy

UVOD

Hepatocelični karcinom (HCC) je najpogostejši pri-marni maligni tumor jeter. Obravnava pacientov shepatocelularnim karcinomom je multidisciplinarna.Na odločitev o izbiri metode za nadaljnje zdravljenjevpliva več dejavnikov, ki vključujejo lokacijo in veli-kost tumorja, splošno stanje pacientov, pridruženebolezni ter funkcijsko rezervo jeter. Paciente v zgod-njem stadiju bolezni (20–30 % bolnikov s HCC) zdra-vimo s kurativnimi metodami kot so kirurška resek-cija, transplatacija jeter in radiofrekvenčna ablacija,zaradi česar je zgodnja diagnostika HCC izrednegapomena za preživetje te skupine pacientov. V sred-njem in napredovalem stadiju bolezni pa zdravimo spaliativnimi metodami kot so kemoembolizacija, ra-dioembolizacija, sistemsko zdravljenje s Sorafenibomali kombinacija naštetih metod (1, 2). Z lokoregio-nalno terapijo, ki je trenutno predmet številnih razi-skav, je možno zmanjšati stadij tumorjev. Tako je pa-cientom omogočena možnost operativne odstranitverakave bolezni ali transplantacije jeter, ki ob posta-vitvi diagnoze ne bi bila mogoča. Selektivna intraar-terijska radioembolizacija je metoda, ki je v tuji lite-raturi znana pod angleško kratico SIRT-selectiveinternal radiation therapy. Je minimalno invazivnatehnika, kjer se mikrosfere z radioaktivnim itrijem90 intraarterijsko vbrizgajo v tumor. Na ta načinprejme tumorsko tkivo tudi do 40-krat višjo dozo se-vanja v primerjavi z zunanjim terapevtskim obseva-njem. Sosednja zdrava tkiva okoli tumorja prejmejozelo nizke doze sevanja, saj se mikrosfere direktnokopičijo le v tumorju. Za razliko od transarterijskekemoembolizacije (TACE), ki doseže smrt tumorskihcelic s kombinacijo kemoterapevtikov in ishemije, jecitotoksični mehanizem v metodi SIRT radioaktivnobeta-sevanje iz mikrosfer z radioaktivnim izotopomitrija. Premera teh majhnih delcev znaša 32,5 mi-krometrov, kar jim omogoča, da se vsidrajo v arte-riolah tumorskega tkiva. Te mikrosfere sproščajo vi-soko-energijsko sevanje z nizko prodornostjo, karvodi v večje uničenje tumorskih celic in prizanesezdravemu tkivu. Jetra so namreč radiosenzitiven or-gan, kar omejuje količino zunanjega sevanja, ki jolahko bolniki varno prejmejo (2–4). Prispevek se

osredotoča na lokoregionalno terapijo s selektivnointraarterijsko radioembolizacijo v zdravljenju hepa-tocelularnega karcinoma jeter.

SIRT – izvedba posega

SIRT je poseg intervencijske radiologije za lokalnoperkutano intraarterijsko aplikacijo mikrosfer (s pre-merom 20–60 µm), ki vsebujejo radioaktivni izotopitrij-90 (90Y). 90Y je čisti beta sevalec, ki razpade v sta-bilni cirkonij-90. Njegova fizikalna razpolovna dobaznaša 64,2 ur. Obsevanje v povprečju prodre 2,5 mmgloboko v tkivo, z maksimalnim dosegom 11 mm.Omejeno prodiranje v tkivo omogoča večje lokalneodmerke obsevanja, pri čemer je tveganje za jetrnonekrozo, povzročeno z obsevanjem, manjše kot priterapiji z zunanjim obsevanjem. Smolnate mikrosfere(s premerom 20–60 µm) se v splošnem razlikujejo odsteklenih mikrosfer (s premerom 20–30 µm) po nižjispecifični aktivnosti, nižji specifični teži ter večjemštevilu delcev na zdravljenje.

Poseg se opravi v lokalni anesteziji na mizi rentgen-skega aparata, ki je opremljen z opremo za digitalnosubtrakcijsko angiografijo (DSA). Poseg poteka v dvehdelih, zaradi tega je potrebna dvojna hospitalizacija.V prvi hospitalizaciji je potrebno embolizirati gastro-duodenalno arterijo in desno gastrično arterijo, za iz-ključitev komunikacije s prebavnim traktom in pljuči(slika 1b). Po selektivni kateterizaciji arterij, ki pre-hranjuje reženj jeter v katerem so tumorji, sledi apli-kacija makroagregatov albumina, na katerega je vezantehnicij (99mTc). Po aplikaciji bolnika premestimo naoddelek za nuklearno medicino, kjer naredimoSPECT, za izključitev komunikacije s prebavnim trak-tom in pljuči. V primeru da ni komunikacije s pljučiin prebavnim traktom, bolnika naročimo na posegaplikacije itrija, čez 7 do 14 dni. Z uporabo SPECTlahko kvantificiramo kopičenje MAA delcev v jetrihin določimo odstotek, ki je zašel v pljučno cirkulacijo.Kadar se v pljučih kopiči tolikšni delež MAA, da jedoza nižja od 30 Gy (Gray) po eni preiskavi oziroma50 Gy kumulativno, je pacient kandidat za radioem-bolizacijo z mikrosferami. V fazi priprave na posegskupaj z fiziki izračunamo individualno dozo radioa-

GASTROENTEROLOG 77

ktivnega itrija (GBq), na osnovi telesne teže, višinebolnika ter volumna jeter in volumna tumorjev.Pri drugi hospitalizaciji ponovno naredimo anio-grafijo trunkus celiakusa in ko potrdimo primernolego katetra v eni od hepatičnih arterij, počasi apli-ciramo radioaktivni itrij in pazimo, da ne pride dorefluksa. Pri radioembolizaciji sodelujeta dva zdrav-nika (specialist radiologije in za aplikacijo radioa-ktivnega itrija specialist nuklearne medicine).

Učinkovitost zdravljenja HCC z Y-90mikrosferami

Nedavno so bile zaključene prospektivne, rando-mizirane, kontrolne, multicentrične študije o upo-rabi mikrosfer z itrijem (tabela 1). Študiji SARAH(NCT01482442) in SIRveNIB sta bili zaključenileta 2017, primerjala pa je učinkovitost zdravljenjanapredovalega HCC-ja z radioembolizacijo ali sora-fenibom. SORAMIC (NCT01126645) je študija, kije tudi zaključena, primerja pa celokupno preživetjebolnikov s HCC, ki so zdravljeni bodisi s sorafeni-bom ali pa s sorafenibom v kombinaciji z metodoSIRT. (5, 6). Pomembnejše študije, ki ocenjujejoučinkovitost zdravljenja z Y-90 mikrosferami v do-ločenem stadiju hepatocelularnega karcinoma soprikazane v tabeli 2.

Zgodnja faza

Kirurška resekcija ali transplantacija jeter, opravljenipo uporabi metode SIRT za znižanje stadija hepato-

celularnega karcinoma, se ponujata kot možnost zapodaljšanje preživetja v izbrani skupini bolnikov, kibi sicer imeli omejene možnosti zdravljenja (7, 8, 9).V študiji 21 bolnikov z diagnozo hepatocelularnegakarcinoma s stadijem T3 je 6 bolnikov (29 %) imeloznižan stadij po opravljeni radioembolizaciji. Zniža-nje stadija jim je nato omogočilo možnost kirurškeodstranitve tumorja ali transplantacije jeter. Po 3letih je bilo živih še 75 % bolnikov. Ti rezultati so biliprimerljivi s skupino bolnikov, ki so bili zdravljeni zablacijo, operacijo ali transplantacijo v času diagnoze(10). Izsledki ‘’post SIR-Spheres surgery study’’ sopokazali, da je kirurška hepatektomija ali transplan-tacija jeter po predhodni radioembolizaciji dosegalapozitivne izide z dobrim varnostnim profilom (11).

Bouazza in sod., so v študiji primera opisali pacientaz jetrno cirozo, kjer je bila opravljena razširjena desnahepatektomija zaradi velikega hepatocelularnega kar-cinoma. Predhodno je bila opravljena transarterijskaradioembolizacija in embolizacija desne veje portalnevene. S tem pristopom se je hkrati ob zdravljenjurakave bolezni stimuliralo tudi hipertrofijo zdravegalevega lobusa jeter. Ta študija nakazuje, da je radioem-bolizacija pred obsežno hepatektomijo varna inučinkovita metoda zdravljenja (12). Enak učinek jebil prikazan v drugi raziskavi, kjer je bilo obravnava-nih 15 bolnikov z različnimi tumorji jeter, vključnos HCC. Študija je podobno pokazala kompenzatornohipertrofijo kontralateralne strani jeter po opravljeniradioembolizaciji (13).

78 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Randomozirane študije-SIRT pri bolnikih s HCC

GASTROENTEROLOG 79

Tabela 2. Klinične študije in SIRT

Avtor Vrsta študije Terapija N Stadij Preživetje

Kim; Am J ClinOncol2015

Prospektivna,multicentrična

SIRT 40 BCLC 0: 1 (2,5 %)

BCLC A: 18 (45 %)BCLC B: 19 (47,5 %)BCLC C: 2 (5 %)

Celokupno preživetje 3 let: 75 %; 3-letno preživetje bolnikov zBCLC B: 50 %

Kolligs; Liver Int 2015

Prospektivna,odprta,multicentrična,pilotna,randomizirana,kontrolna,

(SIRTACE) SIRT

TACE

28

Terapija sSIRT:13

Terapija sTACE: 15

Vsi neresektabilniHCC

SIRT: n (%): BCLC A,5 (38,5); BCLC B, 5 (38,5);BCLC C, 3 (23,0)

TACE, n (%): BCLC A, 4 (26,7); BCLC B,8 (53,3); BCLCC, 3 (20,0)

SIRT: preživetje breznapredovanja bolezni = 3,6 mesecev (95 % IZ: 2,3–6,2);6 mesečna stopnja preživetja =69,2 %;1 letna stopnja preživetja = 46,2 %TACE: preživetje breznapredovanja bolezni: 3,7mesecev (95 % IZ: 1,6–11,0);6 mesečna stopnja preživetja =86,7 %; 1 letna stopnja preživetje = 66,7 %

Lau; Br J Cancer1994

Lau; Int J Rad Onc1998

Prospektivna,unicentrična

Prospektivna, unicentrična

SIRT

SIRT

18

71

Neresektabilni HCC(BCLC stadij ni podan)

Neresektabilni HCC,lokaliziran v jetrih, (stadij BCLC ni podan)

Mediana celokupnegapreživetja (P = 0,005):> 120 Gy = 12,9 mesecev;< 120 Gy = 6,0 mesecev

Mediana celokupnega preživetja= 9,4 mesecev

Saxena; Intl J

Surg 2014

Retrospektivna,

unicentrična

SIRT 45 Neresektabilni HCC Mediana celokupnega preživetja= 27,7 mesecev.

Stopnja preživetja: po 6 mesecih = 74 %; po 1 letu = 62 %; po 2 letih = 50 %; po 3 letih = 26 %

Chow; PLoS One2014

Odprta,enoskupinska,multicentrična,študija 2. faze

SIRT, natosorafenib

29 BCLC B, n = 11; BCLC C, n = 18

Mediana preživetja breznapredovanja bolezni: BCLC B= 15,2 meseca (95 % IZ: 4,6 – ni bilo doseženo); BCLC C = 6,5 mesecev (95 % IZ = 3,5–9,1)

Mediana celokupnega preživetja: BCLC B = 20,3 mesecev (95 %IZ = 10,9 – ni bilo doseženo); BCLC C = 8,6 mesecev (95 % IZ: 5,6–14,2)

80 GASTROENTEROLOG

Avtor Vrsta študije Terapija N Stadij Preživetje

D’Avalo;

Hepato-gastro-enterology

2009

Retrospektivna,dvoskupinska,unicentrična

SIRT

Kontrola(konvencionalnaterapija,eksperimentalnaterapija ali brezterapije)

Terapija sSIRT: 35

Kontrolnaskupina: 43

SIRT: BCLC B, 51 %;BCLC C, 46 %

SIRT: mediana celokupnegapreživetja = 16 mesecev (P < 0,05); 1-letna stopnja preživetja = 67 %; 2-letna stopnja preživetja = 36 %Kontrola: mediana celokupnegapreživetja: 8 mesecev, 1-letna stopnja preživetja = 35 %;2-letna stopnja preživetja = 3 %

Gabrielson;Front Oncol 2015

Retrospektivna,unicentrična

SIRT 27 BCLC B, 3 (11 %);BCLC C, 24 (89 %)

Mediana preživetja breznapredovanja bolezni v jetrih 2,5mesecev (95 % IZ: 1, 9–3, 1); Mediana celokupnega preživetja =11,7 mesecev (95 % IZ: 6,6–16, 8)

Golfieri; JHepatol 2013

Retrospektivna,dvoskupinska,multicentrična(ENRY)

SIRT

(I) pacienti starejšiod 70 let(II) pacienti mlajšiod 70 let

325

> 70 let: 128 < 70 let: 197

BCLC, n (%):

Starejši: BCLC A, 21(16,4); BCLC B, 35(27,3); BCLC C, 72(56,3).

Mlajši: BCLC A, 31(15,7); BCLC B,52(26,4); BCLC C,111(56,3); BCLC D,3 (1,5)

Mediana celokupnega preživetja(P = 0.94);

starejši = 14, 5 mesecev (95 % IZ: 10,6–16,8);

mlajši = 12, 8 mesecev (95 % IZ: 10,8–17,9)

Gramenzi;Liver Int2015

Retrospektivna,unicentrična

Sorafenib 137

Terapija ssorafenibom:74

Sorafenib: BCLC B53 %;

BCLC C 47%

Sorafenib: celokupno preživetje =14,4 mesecev (95 % IZ: 4,3–24,5);1 letna stopnja preživetja = 52,1 %; 2 letna stopnja preživetja = 29,3 %;3 letna stopnja preživetja = 14,7 %

SIRT: celokupno preživetje = 13,2 mesecev (95 % IZ: 6,1–20,2); 1 letna stopnja preživetja = 51,8 %; 2 letna stopnja preživetja =27,8 %;3 letna stopnja preživetja = 21,6 %

Ińarrairaegui;J Vasc Interv

Radiol 2010

Retrospektivna,

unicentrična

SIRT 25 Neresektabilni HCCinmotnje portalnegapretoka (stadij BCLC ni bilpodan)

Mediana celokupnega preživetja:10 mesecev (95 % IZ: 6,6–13,3 mesecev)

Vmesni in napredovali stadij

Pacienti v vmesnem stadiju hepatocelularnega karci-noma zaobjemajo raznoliko populacijo pacientov.Razlikujejo se po velikosti tumorja oz tumorskegabremena, jetrni funkciji in možnostih zdravljenja (14).Trenutno poteka več kliničnih študij, ki proučujejouporabo metode SIRT kot monoterapijo, primerjajojo s transarterijsko kemoembolizacijo ali sorafenibomter preučujejo možnosti kombinirane terapije s sora-fenibom. V študijah je tudi prikazano, da je BCLCstadij (Barcelona clinic liver cancer staging) pomem-ben napovedni dejavnik klinične učinkovitostizdravljenja tudi v primeru selektivne intraarterijskeradioembolizacije.

Kim in sod., so preučevali uporabo Y-90 mikrosferna skupini 40 pacientov. Po 3 mesecih je bil deležodgovorov na zdravljenje in stopnja kontrole bolezni57,5 % in 95 %. Stopnja kontrole bolezni predstavljavsoto popolnih odzivov, delnih odzivov in stabilnebolezni. V tej skupini je bilo 90 % bolnikov s Child-Pugh-A stopnjo jetrne ciroze, 45 % BCLC-A, 47,5 %BCLC-B.

Povprečno celokupno 3-letno preživetje je bilo 75 %.Pri pacientih, ki so imeli stadij BCLC-B, pa je preživetjeznašalo 50 % (15). SIRTACE, odprta randomiziranakontrolna pilotna študija, opravljena na skupini 28evropskih bolnikov (32 % BCLC-A, 46 % BCLC-B),je demonstrirala delež delnih odzivov 30,8 % pri zdra-vljenju z radioembolizacijo in 13,3 % pri transarterijskikemoembolizaciji. Mediana preživetja brez napredo-vanja bolezni je bila primerljiva med obema skupi-nama, in sicer je znašala 3,6 mesecev za metodoSIRT in 3,7 mesecev za TACE. Pomembno je sicerše izpostaviti podatek, da so bili bolniki v povprečjuzdravljeni z metodo TACE 3,4 krat, bolniki zdravljeniz radioembolizacijo pa le enkrat (16).

Prve študije, ki so se osredotočale na uporabo SIRTpri pacientih z vmesnim ali napredovalim hepatoce-lularnim karcinomom, so bile izvedene s strani Lauin sod. v 90. letih. 18 pacientov z inoperabilnim hepa-tocelularnim karcinomom je bilo zdravljenih z Y-90

mikrosferami v kliničnih študijah I. faze, 71 jih je bilozdravljenih v študijah II. faze. Izsledki teh dveh razi-skav so bili, da so imeli pacienti mediano celokupnegapreživetja od 5,2 do 12,9 mesecev, stranski učinkiterapije pa so bili obvladljivi (17, 18). Gramenzi in sod.so kasneje retrospektivno opravili študijo na 137 itali-janskih pacientih s hepatocelularnim karcinomomvmesne in napredovale faze, ki so bili zdravljeni bodisis selektivno intraarterijsko radioembolizacijo (n = 69;BCLC-B/C = 41 %/59 %) ali sorafenibom (n = 74;BCLC-B/C = 53 %/47 %). Mediana celokupnega pre-živetja in 3- letno preživetje je bilo primerljivo medobema skupinama: pri sorafenibu je znašalo 14,4meseca in 14,7 % , pri bolnikih zdravljenih z Y-90 pa13,2 meseca in 21,6 %. Pacienti s stadijem BCLC-B,zdravljeni s sorafenibom ali metodo SIRT, so imelimediano celokupnega preživetja 20,4 mesecev in 22,1mesec (19).

Odprta, enoskupinska študija II. faze, ki jo je opravilChow in sod., je ocenjevala pomen zaporedne admi-nistracije Y-90 mikrosfer in sorafeniba. Pomen BCLCstadija na izide zdravljenja je bil zopet prikazan tudiv tej študiji. 29 pacientov (38 % BCLC B, 62 % BCLCC) je prvo imelo opravljeno radioembolizacijo, nato sopo 2 tednih začeli s prejemanjem sorafeniba 400 mg2 x dnevno. Povprečni delež odgovorov je znašal 25 %za celo skupino, pacienti z BCLC-B stadijem pa soimeli delež odgovorov 46 %. Nadalje, mediana celo-kupnega preživetja je bila 20, 3 meseca pri pacientihv BCLC-B stadiju ter 8,6 mesecev v BCLC-C stadiju.Ti izsledki kažejo, da je odziv na terapijo boljši v zgod-nejših fazah bolezni, ne glede na način zdravljenja(20).

Podobne opazovane vrednosti celokupnega preživetja,vidne na študijah Gramenzija in Chowa, zahtevajo zanatančnejšo opredelitev več dodatnih obsežnejših pro-spektivnih študij. Potrebno je ugotoviti učinkovitostterapije bodisi z uporabo radioembolizacije ali sorafe-niba, ali pa uporabo teh dveh terapij v kombinaciji.

SORAMIC (NCT01126645) je v letu 2017 zaključenaklinična študija II. faze, bazirana iz nemške Univerzev Magdeburgu. Ocenjevala je učinek zdravljenja pri

GASTROENTEROLOG 81

pacientih s HCC-jem s stadiji BCLA A-C z različnimmetodami. V kurativni skupini so pacienti zdravljeniz radiofrekvenčno ablacijo, ki ji sledi uporaba sorafe-niba ali placeba. Skupina paliativnih pacientov jezdravljena ali s sorafenibom ali pa s selektivno intra-arterijsko radioembolizacijo z Y-90, ki ji sledi uporabasorafeniba. V študijo so bili vključeni pacienti v vmes-nem stadiju bolezni, ki so bili slabi kandidati zaTACE ali pa je prišlo do progresa po TACE in pacientiv napredovalem stadiju bolezni. Primarni cilj študijeje celokupno preživetje; sekundarni cilj pa čas doponovitve bolezni in uporabnost magnetno resonan-čnega slikanja (MRI) z uporabo kontrastnega sredstvaPrimovist v primerjavi s računalniško tomografijo.Raziskava je bila zaključena v letu 2017 (6). Pred-hodno objavljeni rezultati prvih 40 pacientov iz študijeSORAMIC kažejo, da so pacienti podobno prenašaliterapijo s sorafenibom v primerjavi s kombiniranouporabo sorafeniba in radioembolizacije (21).

Napredovala faza

Večina podatkov o pomenu selektivne intraarterijskeradioembolizacije pri pacientih z napredovalim HCCizvira iz evropskih ustanov. Leta 2006 so Sangro insod., objavili rezultate uporabe metode SIRT v sku-pini 24 pacientov z napredovalim HCC-jem. Nadzorbolezni je bil dosežen v 100 %, odziv na zdravljenje jebil prisoten pri 23,8 %. Ta raziskovalna skupina je kotprva izpostavila pomen kriterijev za selekcijo pacien-tov za zdravljenje z radioembolizacijo ter pomenpravilnega doziranja mikrosfer. Pacienti s pridruženocirozo zahtevajo namreč drugačno obravnavo kot tistibrez ciroze zaradi različnega pojavljanja stranskihučinkov terapije (23).

Ista raziskovalna skupina je kasneje retrospektivnoprimerjala učinek radioembolizacije na preživetje.Kontrolno skupino so sestavljali pacienti z neresek-tabilnim HCC-jem (BCLC B-C), ki so bili bodisi akti-vno ali paliativno zdravljeni. Aktivno zdravljenje jevključevalo terapijo s sorafenibom ali metodo TACE.V skupini 78 pacientov je 35 (45 %) pacientov bilozdravljeno s selektivno intraarterijsko radioemboliza-cijo, 43 (55 %) pa je bilo v kontrolni skupini. Rezultati

avtorjev so pokazali, da je bila mediana preživetja zna-čilno višja v pacientih zdravljenih z radioembolizacijo(16 mesecev) v primerjavi s kontrolno skupino (8 me-secev). Razlike v preživetju so bile opazne tudi, kadarse je v obzir dodatno vzela prisotnost ciroze, bolezni vobeh lobusih, multinodularne bolezni ali vraščanja vžile (24).

Naslednja raziskava zgoraj omenjenih raziskovalcevje preučevala uporabo radioembolizacije pri 25 pa-cientih z neresektabilnim HCC-jem in trombozo por-talne vene. Sočasna prisotnost tromboze portalnevene je pogosto relativna kontraindikacija za drugekatetrsko-vodene lokoregionalne terapije, kot je npr.kemoembolizacija. Nadzor bolezni je bil dosežen v50 % bolnikov po 6 mesecih, dosežena mediana pre-živetja je bila 10 mesecev z minimalnimi stranskimiučinki (25). Mediana celokupnega preživetja v kon-trolni skupini je bila ob sočasni trombozi portalnevene 2,7 mesecev (26).

Ista skupina avtorjev je osnovala študijo ENRY (Eu-ropean Network on Radioembolizatoin with Y-90 re-sin microspheres). Iz baze podatkov osmih evropskihcentrov se je retrospektivno raziskoval vpliv terapijes selektivno intraarterijsko radioembolizacijo pri 325pacientih z neresektabilnim hepatocelularnim kar-cinomom (56 % s stadijem BCLC-C). Ugotovitve sobile, da stadij BCLC, prisotnost ascitesa in tumorskobreme vplivajo na preživetje, med tem ko starost nibila pomemben dejavnik. Starejši pacienti (> 70 let),kjer je bil opravljen SIRT, so imeli primerljivo preži-vetje kot mlajši pacienti (starejši-mediana 14,5 mese-cev, 95 % interval zaupanja: 10,6–16,8 mesecev;mlajši-mediana 12,8 mesecev, 95 % interval zaupanja:10,8–17,9 mesecev) (27).

Izsledki kliničnih raziskav in klinične izkušnje sosprožili izvedbo multicentrične študije 3. faze SA-RAH (NCT01482442). SARAH je prva prospektivnaraziskava, kjer se direktno primerja sorafenib s ra-dioembollizacijo z Y-90 pri pacientih z napredovalimHCC. V njo je bilo vključenih 459 pacientov z lo-kalno napredovalim ali inoperabilnim hepatocelu-larnim karcinomom, kjer ni bilo odziva na druge

82 GASTROENTEROLOG

načine zdravljenja ali je bila dva krat neuspešno opra-vljena transarterijska kemoembolizacija. 237 pacien-tov v študiji je bilo zdravljeno z radioembolizacijo zmikrosferami z itrijem-90, 222 pa je prejemalo sora-fenib 2 x 400 mg p.o dnevno, tj. trenutno uveljavljenometodo zdravljenja napredovalega HCC (30). Na med-narodnem kongresu o jetrih 2017 so bili predstavljeniizsledki študije SARAH. Pri bolnikih zdravljenih ssorafenibom je bilo opisanih 2837 stranskih učinkovzdravljenja, od tega je bilo 411 hudih ali življenjskoogrožajočih stranskih učinkov (gradus 3 ali višje). Vskupini zdravljeni z radioembolizacijo je bilo opisanih1297 stranskih učinkov, 230 jih je bilo gradus 3 alivišje. Stranski učinki so se pojavili v 94 % bolnikov(n = 203) zdravljenih s sorafenibom, od tega so se re-sni stranski učinki pojavili v 63 % (n = 136). Od pa-cientov, ki so imeli opravljeno radioembolizacijo, je76 % (n = 173) pacientov imelo stranske efekte, resnistranski učinki so bili prisotni v 40,7 % (n = 92). Ka-kovost življenja, ocenjena po vprašalniku Global He-lath Status scale of the EORTC QLC-C30, je bilaznačilno boljša pri pacientih, kjer je bila opravljenaradioembolizacija. Radioembolizacija je učinkovitejezavirala progres hepatocelularnega karcinoma in sojo obenem bolniki signifikantno bolje prenašali sstatistično manj stranskimi učinki in boljšo kvalitetoživljenja v primerjavi s sorafenibom, vendar sta obemetodi zdravljenja imeli primerljivo preživetje breznapredovanja bolezni. Mediana celokupnega preži-vetja je bila primerljiva v obeh skupinah in je znašala9,9 mesecev v skupini zdravljeni z radioembolizacijoter 9,9 mesecev v skupini zdravljeni s sorafenibom.

Rezultati raziskave SIRveNIB (NCT01135056), štu-dije III. faze pri bolnikih iz tihomorskega področja inAzije, so bili objavljeni konec leta 2017. Predmet razi-skave je bila učinkovitost zdravljenja pacientov zlokalno napredovalo boleznijo (BCLC-B ali BCLC-Cbrez bolezni zunaj jeter, skupina 360 bolnikov) zradioembolizacijo z mikrosferami z Y-90 v primerjavis sorafenibom. Študija je pokazala, da v obeh skupi-nah ni bilo bistvene razlike v celokupnem preživetju,so pa bolniki zdravljeni z metodo SIRT bolje prena-šali zdravljenje in so imeli manjše število stranskihučinkov, ki so bili tudi blažji. Ta skupina je prav tako

imela daljše preživetje brez napredovanja bolezni inčas do progresa bolezni (tako v jetrih kot v celotnemtelesu) (19). Rezultati so primerljivi z rezultati SARAHraziskave.

Kakovost življenja

Število raziskav o kakovosti življenja pacientov s HCC,ki so bili zdravljeni z metodo SIRT, ni veliko a posto-poma narašča. Kolligs in sod. so primerjali z zdravjempovezano kakovost življenja (ang. health-related qualityof life- HR-QOL) pri 18 bolnikih z neresektabilnimHCC, kjer je bila ena skupina zdravljena s transarte-rijsko kemoembolizacijo, druga pa z radioemboliza-cijo. Med skupinama ni bilo statistično značilne ra-zlike v kakovosti življenja po 12 tednih zdravljenjana osnovi vprašalnika FACT-Hep (16). Chow in sod.

GASTROENTEROLOG 83

Slika 1. SIRT: selektivna intraarterijska radioembolizacija.Hepatocelični karcinom v srednjem stadiju bolezni. 54 letstara ženska s Child A cirozo jeter in 4 lezije v desnih inlevih jetrih, največja premera 12 cm. a) Hipervaskularnileziji v arterijski fazi CT preiskave jeter, b) angiogram,opravljen v sklopu metode SIRT pred vbrizganjemmikrosfer z itrijem 90 v desna jetra, (vidna je embolizacijagastroduodenalne arterije). c in d) MR narejen 47 mesecevpo opravljenih treh ciklusih terapije z metodo SIRT: avgust2013, marec 2015 in februar 2016; na mestu karcinoma jevidno majhno avitalno področje radiacijske nekroze –popolni odgovor

so ocenjevali kakovost z EQ-5D indeksom pri 18 pa-cientih s HCC, BCLC stadij C, ki so bili v obdobju 3let zaporedno zdravljeni s sorafenibom in radioem-bolizacijo (20). Kakovost življenja ocenjena s tem in-deksom je bila višja v tej skupini kot v primerjavi z iz-hodiščnimi skupinami.

Trenutno imamo največ podatkov o kakovosti življe-nja iz zgoraj omenjenih študij SARAH in SIRveNIB,ki sta pokazali statistično boljšo kakovost življenjapri pacientih, zdravljenih z metodo SIRT (5).

Varnost pri zdravljenju z mikrosferami zY-90

Kadar postopek radioembolizacije poteka optimalnoprenaša ta način zdravljenja večina pacientov relati-vno dobro. Pojavijo se lahko utrujenost, vročina terobčasno simptomi in znaki povezani s prebavnimsistemom, kot so slabost in bruhanje, bolečine v tre-buhu ali pa blago do zmerno zvišane vrednostijetrnih encimov (3, 27, 29). Hudi in življenjsko ogro-žajoči stranski učinki so redki. Povezani so bodisi zodpovedjo jeter ali okužbo po radioembolizaciji (29).Razjede gastrointestinalnega trakta so bile opisovanein naj bi bile posledica neprimerne embolizacije ne-tarčnih žil pred samim postopkom radioembolizacije.Od interventnih radiologov se pričakuje, da pravilnoocenijo in prepoznajo variacije v žilni anatomiji inembolizirajo z uporabo žičk ustrezne ne-tarčne žile vobdobju pred samo selektivno radioembolizacijo. Raz-jede na prebavilih se v izkušenih centrih pojavljajo vmanj kot 2 %. Rodriguez-Lago in sod. so v populaciji379 bolnikov s primarnim ali sekundarnim tumorjemjeter, zdravljenih z radioembolizacijo, opisali 6 (1,5 %)primerov razjed na prebavnem traktu (30). Podobnoso Golfieri in sod. v skupini 325 bolnikov z nere-sektabilnim HCC imeli 6 (1,8 %) primerov ulceracijna prebavilih (27).

Z radioembolizacijo sprožena bolezen jeter (REILD-radioembolization induced liver disease) je ena od vrstokvare jeter, povzročena s sevanjem, in je eden od naj-pomembnejših možnih zapletov zdravljenja z metodoSIRT. Simptomi in znaki v REILD-u se pojavijo eden

do dva meseca po zdravljenju z radioembolizacijo invključujejo zlatenico, ascites ter disfunkcijo jeter (31).Kljub vsemu je to redek zaplet, ki je bil opisovan v 0do 8 % pri pacientih, zdravljenih z radioembolizacijozaradi primarnih ali sekundarnih tumorjev jeter (3,19, 27, 32, 33).

REILD je praviloma prehoden pojav in večina priza-detih pacientov ustrezno okreva že s simptomatskimiukrepi. Ustrezno odmerjanje mikrosfer z Y-90, far-makološka profilaksa s steroidi in ursodeoksiholnokislino ter primerna izbira pacientov so izrednegapomena, saj je REILD eden od redkih vzrokov smrti,povezane z radioembolizacijo (0,5 %) (34, 35).

Možnost pojava REILD-a je višja pri pacientih, kjer sozdravljena celotna jetra znotraj ene obravnave, kadarse uporablja zastarela empirična formula za doziranjesevanja z mikrosferami ali kadar se ne upošteva zmanj-šanje doze zaradi ciroze ali predhodnega zdravljenja skemoterapijo (36).

ZAKLJUČEK

Obravnava pacientov s hepatocelularnim karcinomomzahteva multimodalen pristop in pomembno vlogo vzdravljenju ima interventna onkologija. Selektivna in-traarterijska radioembolizacija z itrijem 90 je obeta-joča oblika zdravljenja, ki se vedno pogosteje uporabljapri pacientih v zgodnjem, vmesnem in napredovalemštadiju bolezni. Stranski učinki so redki in vključujejoutrujenost, bolečino v trebuhu, slabost in bruhanje.Hudi in življenjsko ogrožajoči stranski učinki, kot sorazjede na prebavilih in REILD so redki. Z narašča-njem števila prospektivnih, randomiziranih, multi-centričnih študij dobivamo vedno več informaciji, onatančni vlogi radioembolizacije pri pacientih s he-patocelularnim karcinomom.

84 GASTROENTEROLOG

Literatura1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical

Practice Guidelines in Oncology: Hepatobilliary Cancers V1.2016. Nccn. 2015.

2. Popovič P, Štabuc M, Dežman R, Garbajs M. Slikovna diag-nostika in interventni posegi pri boleznih prebavil. Imagingand interventional procedures in gastroenterology.Gastroenterolog (Ljubl.), junij, 2013, letn. 17, 50–62.

3. Kennedy A, Nag S, Salem R, Murthy R, McEwan AJ,Nutting C, et al. Recommendations for Radioembolizationof Hepatic Malignancies Using Yttrium-90 MicrosphereBrachytherapy: A Consensus Panel Report from theRadioembolization Brachytherapy Oncology Consortium.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68(1):13–23.

4. Garbajs M, Dežman R, Rus-Gadžijev B, Leban A, Popovič P.Merila za oceno odgovora tumorjev na zdravljenje vonkološki slikovni diagnostiki = Tumor response criteria inoncologic imaging. Gastroenterolog, jan. 2016, letn. 20, št.1, 78–85.

5. Vilgrain V, Bouattour M, Sibert A, Lebtahi R, Ronot M,Pageaux G-P, et al. SARAH: a randomised controlled trialcomparing efficacy and safety of selective internal radiationtherapy (with yttrium-90 microspheres) and sorafenib inpatients with locally advanced hepatocellular carcinoma. JHepatol 2017;;66(1):S85–6.

6. U.S. National Institutes of Health. Sorafenib and Micro-therapy Guided by Primovist Enhanced MRI in PatientsWith Inoperable Liver Cancer (SORAMIC):ClinicalTrials.gov[Internet]. 2015 [citirano 2018 Apr 26].

7. Salem R, Thurston KG. Radioembolization with 90yttriummicrospheres: A state-of-the-art brachytherapy treatment forprimary and secondary liver malignancies: Part 2: Specialtopics. Vol. 17, Journal of Vascular and InterventionalRadiology. 2006; 1425–39.

8. Lewandowski RJ, Salem R. Yttrium-90 Radioembolizationof Hepatocellular Carcinoma and Metastatic Disease to theLiver. Semin Intervent Radiol. 2006;23(1):64–72.

9. Lewandowski RJ, Sato KT, Atassi B, Ryu RK, Nemcek AA,Kulik L, et al. Radioembolization with 90Y microspheres:Angiographic and technical considerations. Vol. 30, CardioVascular and Interventional Radiology. 2007; 571–92.

10. Ińarrairaegui M, Pardo F, Bilbao JI, Rotellar F, Benito A,D’Avola D, et al. Response to radioembolization withyttrium-90 resin microspheres may allow surgical treatmentwith curative intent and prolonged survival in previouslyunresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Surg Oncol.2012;38(7):594–601.

11. Pardo F. Radioembolization of liver metastases. A bridge tosurgery 5th international workshop on the treatment ofhepatic and lung metastases of colorectal carcinomaNovember 12–13. Barcelona, Spain 2015.

12. Bouazza F, Poncelet A, Garcia CA, Delatte P, Engelhom JL,Galdon MG, et al. Radioembolisation and portal veinembolization before resection of large hepatocellular carci-noma. World J Gastroenterol. 2015;21(32):9666–70.

13. Bishay V, Edwards M, Lo G, Patel RS, Fischman AM, KimE, et al. Hypertrophy of future liver remnant in unresectableliver cancer following radioembolization with resin micros-pheres. J Vasc Interv Radiol [Internet]. 2015;26(2):S91.

14. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carci-noma: An update. Vol. 53, Hepatology. 2011;. 1020–2.

15. Kim DY, Park BJ, Kim YH, Han KH, Cho SB, Cho KR, etal. Radioembolization with Yttrium-90 resin microspheresin hepatocellular carcinoma: A multicenter prospectivestudy. Am J Clin Oncol Cancer Clin Trials. 2015;38(5):495–501.

16. Kolligs FT, Bilbao JI, Jakobs T, Ińarrairaegui M, Nagel JM,Rodriguez M, et al. Pilot randomized trial of selectiveinternal radiation therapy vs. chemoembolization in unre-sectable hepatocellular carcinoma. Liver Int [Internet].2015;35(6):1715–21.

17. Lau WY, Leung WT, Ho S, Leung NWY, Chan M, Lin J, etal. Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma withintrahepatic arterial yttrium-90 microspheres: A phase Iand II study. Br J Cancer. 1994;70(5):994–9.

18. Lau WY, Ho S, Leung TWT, Chan M, Ho R, Johnson PJ, etal. Selective internal radiation therapy for nonresectablehepatocellular carcinoma with intraarterial infusion of90yttrium microspheres. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1998;40(3):583–92.

19. Gramenzi A, Golfieri R, Mosconi C, Cappelli A, Granito A,Cucchetti A, et al. Yttrium-90 radioembolization vs sorafenibfor intermediate-locally advanced hepatocellular carcinoma:A cohort study with propensity score analysis. Liver Int.2015;35(3):1036–47.

20. Chow PK, Poon DY, Khin MW, Singh H, Han HS, Goh AS,et al. Multicenter phase II study of sequential radioem-bolization-sorafenib therapy for inoperable hepatocellularcarcinoma. PLoS One [Internet]. 2014;9(3):e90909.

21. Ricke J, Bulla K, Kolligs F, Peck-Radosavljevic M, Reimer P,Sangro B, et al. Safety and toxicity of radioembolizationplus Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma:Analysis of the European multicentre trial SORAMIC. LiverInt. 2015;35(2):620–6.

22. U.S. National Institutes of Health. Study to CompareSelective Internal Radiation Therapy (SIRT) VersusSorafenib in Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma(HCC) (SIRveNIB): ClinicalTrials.gov [Internet]. 2014 [citi-rano 2018 Apr 26]. Internetna povezava: https://clinicaltri-als.gov/ct2/show/NCT01135056

23. Sangro B, Bilbao JI, Boan J, Martinez-Cuesta A, Benito A,Rodriguez J, et al. Radioembolization using 90Y-resinmicrospheres for patients with advanced hepatocellular car-cinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66(3):792–800.

24. D’Avola D, Lńarrairaegui M, Bilbao JI, Martinez-Cuesta A,Alegre F, Herrero JI, et al. A retrospective comparativeanalysis of the effect of Y90-radioembolization on thesurvival of patients with unresectable hepatocellular carci-noma. Hepatogastroenterology [Internet]. 2009;56:1683–8.

25. Iarrairaegui M, Thurston KG, Bilbao JI, D’Avola D,Rodriguez M, Arbizu J, et al. Radioembolization with use ofyttrium-90 resin microspheres in patients with hepatocellularcarcinoma and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol.2010;21(8):1205–12.

26. Llovet JM, Bustamante J, Castells a, Vilana R, Ayuso MDC,Sala M, et al. Natural history of untreated nonsurgical hepa-tocellular carcinoma: rationale for the design and evaluationof therapeutic trials. Hepatology [Internet]. 1999;29(1):62–7.

GASTROENTEROLOG 85

27. Golfieri R, Bilbao JI, Carpanese L, Cianni R, Gasparini D,Ezziddin S, et al. Comparison of the survival and tolerabilityof radioembolization in elderly vs. younger patients withunresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol.2013;59(4):753–61.

28. U.S. National Institutes of Health. 90Y transarterial radioem-bolization (TARE) plus gemcitabine and cisplatin in unre-sectable intrahepatic cholangiocarcinoma: ClinicalTrials.gov[Internet]. 2016 [citirano 2018 Apr 26].

29. Piana PM, Gonsalves CF, Sato T, Anne PR, McCann JW,Bar Ad V, et al. Toxicities after radioembolization withyttrium-90 SIR-spheres: Incidence and contributing riskfactors at a single center. J Vasc Interv Radiol.2011;22(10):1373–9.

30. Rodríguez-Lago I, Carretero C, Herráiz M, Subtil JC, BetésM, Rodríguez-Fraile M, et al. Long-term follow-up study ofgastroduodenal lesions after radioembolization of hepatictumors. World J Gastroenterol. 2013;19(19):2935–40.

31. Lam MGEH, Louie JD, Iagaru AH, Goris ML, Sze DY.Safety of repeated yttrium-90 radioembolization. CardiovascIntervent Radiol. 2013;36(5):1320–8.

32. Zarva A, Mohnike K, Damm R, Ruf J, Seidensticker R,Ulrich G, et al. Safety of Repeated Radioembolizations inPatients with Advanced Primary and Secondary LiverTumors and Progressive Disease After First Selective InternalRadiotherapy. J Nucl Med [Internet]. 2014;55(3):360–6.

33. Sangro B, Carpanese L, Cianni R, Golfieri R, Gasparini D,Ezziddin S, et al. Survival after Yttrium-90 resin microsphereradioembolization of hepatocellular carcinoma acrossBarcelona clinic liver cancer stages: A European evaluation.Hepatology. 2011;54(3):868–78.

34. Sangro B, Gil-Alzugaray B, Rodriguez J, Sola I, Martinez-Cuesta A, Viudez A, et al. Liver disease induced by radioem-bolization of liver tumors: Description and possible risk fac-tors. Cancer. 2008;112(7):1538–46.

35. Gil-Alzugaray B, Chopitea A, Ińarrairaegui M, Bilbao JI,Rodriguez-Fraile M, Rodriguez J, et al. Prognostic factorsand prevention of radioembolization-induced liver disease.Hepatology. 2013;57(3):1078–87.

36. Wang EA, Broadwell SR, Bellavia RJ, Stein JP. Selectiveinternal radiation therapy with SIR-Spheres in hepatocellularcarcinoma and cholangiocarcinoma. Vol. 8, Journal ofGastrointestinal Oncology. 2017;. 266–78.

86 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 87

Prikaz primera / Case Report

IZVLEČEK

Zaradi pogostega uživanja čajev, ki imajo domnevnezdravilne učinke, je potrebno pri neopredeljenemvzroku akutne jetrne okvare pomisliti tudi na more-bitni toksični učinek čajev. Zlasti nevarni so čaji, prikaterih natančne informacije o njihovi sestavi in pri-sotnosti morebitnih dodatkov niso znane, prav tako solahko nevarne kapsule in tablete, ki vsebujejo izvlečkečajev. Zaradi velikega števila različnih produktov jenadzor nad njihovo kakovostjo in morebitnimi stran-skimi učinki na zdravje zahteven oziroma nemogoč.V članku predstavimo primer akutne jetrne okvarezaradi uživanja čaja navadnega vrednika.

ABSTRACT

Due to the frequent use of teas because of allegedhealing effects, we should think about their use inunexplained causes of acute liver injury as some teascan be hepatotoxic. This is a big problem with com-mercial products because accurate information aboutthe presence of additives and their quantity is in mostcases unknown. Due to the large quantity of variousproducts, strict control over their quality and potentialside effects on health is difficult or impossible. In thearticle, we present a case of acute liver injury due tothe consumption of Teucrium Chamaedrys.

*Aleksandar Gavrić, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 LjubljanaE-pošta: aleksandar.gavric@kclj.si

Prikaz primera akutne jetrne okvarezaradi uživanja čaja navadnega vrednika

Case Report of an Acute Liver Injury Associatedwith Teucrium Chamaedrys consumption

Aleksandar Gavrić*1, Marija Ribnikar1, Boštjan Luzar2, Borut Štabuc1

1Klinični oddelek za gastroenterologijo in hepatologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana2Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta v Ljubljani, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2018; 3: 87–89

Ključne besede: Akutni hepatitis, čaj, navadni vrednik,akutna jetrna okvara, prehranski dodatki

Key words: Acute hepatitis, Teucrium Chamaedrys, Acuteliver injury, Dietary supplements

UVOD

Trg prehranskih dodatkov, kamor uvrščamo tudi zdra-vilne čaje, je nasičen s številnimi produkti, zato nadzornad njihovo kakovostjo in morebitnimi stranskimiučinki na zdravje ni mogoč. Motivi za jemanje so ra-zlični: hujšanje, razstrupljanje telesa, odpravljanje ra-zličnih nespecifičnih simptomov in drugi. Zaradi agre-sivnega marketinga in lahke dostopnosti je njihovauporaba pogosta. Zaradi potencialne hepatotoksičnostiprehranskih dodatkov, ki sicer ni pogosta, je potrebnopri vsaki neopredeljeni jetrni okvari vedno pomislititudi na uživanje prehranskih dodatkov (1). Potrebnaje ciljna anamneza in aktivno povpraševanje glede je-manja prehranskih dopolnil. Predstavljamo primerhepatotoksičnega učinka čaja navadnega vrednika sspontanim izboljšanjem hepatograma.

PREGLED LITERATURE

Čaj navadnega vrednika (Teucrium Chamaedrys) jepriljubljena zdravilna rastlina, ki raste v Evropi inZahodni Aziji. V tradicionalni medicini se že dolgouporablja za lajšanje simptomov dispepsije, nosnegaizcedka, anoreksije, putike, revmatoidnega artritisain pogostih okužb sečil, v zadnjih letih pa tudi za huj-šanje (2). Čaj se prodaja v obliki kapsul in čaja zakuhanje. Hepatotoksičnost navadnega vrednika jeznana že dolgo (3), opisani so številni primeri akutnejetrne okvare, ki so jo pripisali uživanju navadnegavrednika (4). V večini opisanih primerov je bila jetrnaokvara prehodna s kompletno normalizacijo hepato-grama, opisani so le štirje primeri jetrne ciroze in enasmrt (5). Zaradi dokazane hepatotoksičnosti je v Fran-ciji, Italiji in Belgiji z zakonom prepovedana prodajaživil, ki vsebujejo Teucrium Chamaedrys (5). Pod-obno kot pri našem bolniku so tudi v večini primerov,opisanih v literaturi, anamnestični podatek o uživa-nju čaja navadnega vrednika oziroma produktov, kivsebujejo Teucrium Chamaedrys, pridobili s ciljnoanamnezo. Razlog za to je splošno prepričanje ljudi,da prehranski dodatki, ki temeljijo na delovanjunaravnih zelišč ali njihovih izvlečkov, nimajo škodlji-vih učinkov za zdravje. Postavitev diagnoze akutnejetrne okvare zaradi uživanja prehranskih dodatkov

temelji na serološkem izključevanju drugih vzrokov -virusnih, avtoimunskih in metabolnih, potrdimo pajo z biopsijo jeter.

PRIKAZ PRIMERA

51-letni bolnik je zbolel za tiho nastalo zlatenico. Kerje rumenica kože vztrajala dva dni, ga je izbrani zdrav-nik preko urgence napotil v bolnišnico. V laboratorij-skih izvidih so izstopale močno povišane vrednostibilirubina in aminotransferaz. Opravil je ultrazvok innujni CT trebušnih organov s kontrastom na kateremso opisali reaktivno povečane bezgavke v hepatoduo-denalnem ligamentu, drugih posebnosti niso našli.Zaradi nepojasnjenega akutnega hepatitisa je bil pre-meščen na naš oddelek. Ob sprejemu je bil neprizadeti,brez kliničnih znakov encefalopatije. V kliničnem sta-tusu je izstopala zlatenica. Trebuh je bil mehak in ne-boleč, jetra niso bila tipna. V laboratorijskih izvidih(tabela 1) smo ugotavljali močno povišane vrednostibilirubina in aminotransferaz.

88 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Laboratorijski izvidi ob sprejemu

AST 17,02 µkat/L

ALT 27,20 µkat/L

Bilirubin(skupni/indirektni) 497/343 µmol/L

Alkalna fosfataza 1,32 µkat/L

Gama-GT 4,28 µkat/L

PČ/INR 0.66/1.29

Albumin 36 g/L

NH3 24 µmol/L

CRP 17 mg/L

PCT 0,25 µg/L

LDH 5,28 µkat/L

Kreatinin / sečnina 117 µmol/L /4,8mmol/L

IgG 15,60 g/L

IgM 0,95 g/L

IgA 4,98 g/L

Bolnik je zanikal tvegane spolne odnose, potovanje voddaljene kraje in uživanje nedovoljenih drog. Preddesetimi leti je prenehal kaditi, zanikal je tvegano pitjealkoholnih pijač. V redni terapiji je jemal nifedipin inperindopril zaradi arterijske hipertenzije. V družinskianamnezi ni navajal bolezni jeter. Ciljna anamneza jerazkrila uživanje ene skodelice čaja navadnega vred-nika (Teucrium Chamaedrys) dnevno, ki ga je pričeluživati teden dni pred pojavom zlatenice, ker je želelizboljšati prebavo. Čaj je naročil v Srbiji.

Serologija za okužbo z virusi hepatitisa A, B, C in Eje bila negativna. Izključili smo tudi okužbo z red-kejšimi virusnimi povzročitelji jetrne okvare: virusherpes simpleksa 1 in 2, virus varicelle zoster, Ebstein-Barr virus in citomegalo virus. Laboratorijsko smoizključili Wilsonovo bolezen, pomanjkanje alfa-1-anti-tripsina in hemokromatozo. Od imunoserološkihpreiskav je bil pozitiven HEP 2 test s titrom ANA1:160, jetrni panel pa negativen.

Za etiološko razjasnitev smo opravili ultrazvočnovodeno biopsijo jeter.

Histološke spremembe so ustrezale subakutnemuhepatitisu s stanjem po premostitvenih centralno-centralnih in centralno-portalnih nekrozah jetrnegaparenhima. Prisotna je bila zmerna lobularna vnetnaaktivnost, s spremljajočim zmernim portalnim vnet-jem in zmerno interface vnetno aktivnostjo. Glede napomnoženo število eozinofilnih granulocitov pred-vsem v portalnem infiltratu je prihajala diferencialnodiagnostično v poštev možnost idiosinkrastične reak-cije v jetrih po uživanju čajev (glede na kliničnipodatek), vendar pa iz histološke slike ni bilo mogočezanesljivo izključiti morebitnega subakutnega avtoi-munskega hepatitisa.

Med hospitalizacijo je bil ves čas klinično neprizadet.Hepatogram je bil ves čas v upadu.

Glede na klinični potek smo zaključili, da je bil naj-verjetnejši vzrok akutne jetrne okvare idiosinkratičnareakcija zaradi uživanja čaja navadnega vrednika.

Po 19. dnevni hospitalizaciji je bil odpuščen v domačooskrbo.

Na zadnji ambulantni kontroli 6 tednov po odpustu jebil anikteričen, v laboratorijskih izvidih pa smo zabe-ležili le mejno zvišane vrednosti bilirubina (22/14),AST (0,59) in gama-GT (0,95), vrednosti ALT in AFsta bili normalni.

Literatura1. Gavrić A, Ribnikar M, Šmid L, Luzar B, Štabuc B. Fat

burner-induced acute liver injury: Case series of fourpatients. Nutr. 2018 Mar; 47:110–4.

2. Rader JI, Delmonte P, Trucksess MW. Recent studies onselected botanical dietary supplement ingredients. AnalBioanal Chem. 2007 Sep; 389(1):27–35.

3. De Berardinis V, Moulis C, Maurice M, Beaune P, PessayreD, Pompon D, et al. Human microsomal epoxide hydrolaseis the target of germander-induced autoantibodies on thesurface of human hepatocytes. Mol Pharmacol. 2000 Sep;58(3):542–51.

4. Nencini C, Galluzzi P, Pippi F, Menchiari A, Micheli L.Hepatotoxicity of Teucrium chamaedrys L. decoction: roleof difference in the harvesting area and preparationmethod. Indian J Pharmacol. 2014 Apr; 46(2):181–4.

5. Gori L, Galluzzi P, Mascherini V, Gallo E, Lapi F, Menniti-Ippolito F, et al. Two contemporary cases of hepatitis associ-ated with Teucrium chamaedrys L. decoction use: casereports and review of literature. Basic Clin PharmacolToxicol. 2011 Dec; 109(6):521–6.

GASTROENTEROLOG 89

90 GASTROENTEROLOG

Navodila avtorjem / Instructions for authors

Splošna nače la

Uredništvo revi je Gastroenterolog objav lja še neob jav lje nečlan ke. Avtor je odgo vo ren za vse trdit ve, ki jih v pri spev -ku nava ja. Če je pri spe vek napi sa lo več avto rjev, je trebanave sti natan čen naslov in naslov elek tron ske pošte tiste -ga, s kate rim bo ured ni štvo sode lo va lo pri ure ja nju bese di -la za obja vo ter mu posla lo proš njo za pre gled odti sa. Zadele član ka, ki so pov ze ti iz dru gih član kov (pred vsemslike in tabe le), mora avtor pred lo ži ti dovo lje nje za pona tisod imet ni ka pra vi ce copyright.

Če pri spe vek obra vna va slo ven sko raz is ka vo na lju deh,mora biti iz bese di la raz vid no, da je raz is ka vo odo bri ladržav na Komisija za medi cin sko etiko ali kaka drugaustrez na etič na komi si ja.

Prispevki mora jo biti napi sa ni v slo ven šči ni ali v angleš -či ni, stro kov no in slo gov no pra vil no. Pri raz is ko val nihin stro kov nih pri spev kih mora jo biti naslov, izvle ček,ključ ne bese de, tabe le in pod pi si k tabe lam in sli kampre ve de ni v angleš či no.

Spremni dopis

Prispevku, name nje ne mu za obja vo, mora biti pri lo že nospre mno pismo, ki ga mora jo pod pi sa ti vsi avto rji.Vsebuje naj izja vo, da čla nek še ni bil objav ljen ali poslanv obja vo kakš ni drugi revi ji (to ne velja za izvleč ke inporo či la s stro kov nih sre čanj), da so vsi bese di lo pre bra liin se stri nja jo z nje go vo vse bi no in naved ba mi ter kdaj jeraz is ka vo odo bri la etič na komi si ja. Naveden naj bonatan čen naslov tiste ga avto rja, s kate rim bo ured ni štvosode lo va lo (polni naslov, tele fon ska šte vil ka in e- naslov).

Tipkopis

Prispevke pošlji te na naslov ured ni štva: Gastroenterolog,Japljeva 2, 1525 Ljubljana. Pošljite 3 kopi je član ka in ori -gi nal ne slike ter čla nek na diske ti ali po elek tron ski poština naslov borut.sta buc@kclj.si Besedilo na diske ti napi ši tez ure je val ni kom Word for Windows. Članek naj bo natis -njen na belem pisar ni škem papir ju ISO A4 (212 x 297mm). Besedilo napi ši te z dvoj nim raz mi kom, stra ni ozna -či te z zapo red ni mi šte vil ka mi v zgor njem ali spod njemdes nem kotu. Robovi naj bodo širo ki naj manj 25 mm.

Raziskovalni član ki naj imajo nasled nja poglav ja: uvod,meto de, rezul ta ti, raz prav lja nje in zaklju ček. Ostale obli kečlan kov, pre gled ni član ki in pri me ri iz kli nič ne prak se inuvod ni član ki so lahko zasno va ni dru ga če, ven dar naj boraz de li tev na poglav ja in pod po glav ja jasno raz vid na izveli ko sti črk naslo vov.

Naslovna stran član ka naj vse bu je slo ven ski naslov dela,angle ški naslov dela, ime in pri i mek avto rja z natanč nimstro kov nim in aka dem skim naslo vom, popoln naslov usta -no ve, kjer je bilo delo oprav lje no (če je delo sku pin sko, najbodo nave de ni ustrez ni poda tki za vse soav to rje). Naslovdela naj jedr na to zaja me bistvo vse bi ne član ka.

Avtorji mora jo izpol nje va ti pogo je za soav tor stvo. Prispevatimora jo k zasno vi, obli ko va nju oz. ana li zi in inter pre ta ci jipoda tkov. Samo zbi ra nje poda tkov ne zado stu je za soav -tor stvo. Soavtorji lahko v spre mnem pismu dolo či jo vrst nired avto rjev pri spev ka.

Druga stran

Izvleček in ključ ne bese de (Abstract, key words): drugastran naj obse ga izvle ček v slo ven šči ni. Izvleček raz is ko -val ne ga član ka naj bo struk tu ri ran in naj ne bo dalj ši od250 besed, izvleč ki osta lih član kov naj bodo nestruk tu -ri ra ni in naj ne pre se ga jo 150 besed. Izvleček naj vse -bin sko pov ze ma bistve no vse bi no dela. Izogibajte sekra ti cam in okraj ša vam. Izvleček raz is ko val ne ga član kanaj pov ze ma:

Izhodišča (Background): Navedite glav ni pro blem innamen raz is ka ve ter hipo te zo.

Metode (Methods): Opišite zna čil no sti izved be raz is ka ve,vzo rec, ki se pre u ču je (npr. ran do mi za ci ja, dvoj no slepiposkus, navz križ no testi ra nje, testi ra nje s pla ce bom itd.),stan dard ne vred no sti za teste, časo vni odnos (pro spek tiv -na, retro spek tiv na štu di ja).

Rezultati (Results): Opišite rezul ta te štu di je in nave di teinter val zau pa nja in natanč no raven sta ti stič ne zna čil no -sti. Pri pri mer jal nih štu di jah se mora inter val zau pa njanana ša ti na raz li ke med sku pi na mi.

Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključ -ke, ki izha ja jo iz poda tkov, doblje nih pri raz is ka vi; treba

Navodila avtorjem

GASTROENTEROLOG 91

je nave sti more bit no kli nič no upo rab nost rezul ta tov.Enakovredno je treba nave sti tako pozi tiv ne kot nega tiv -ne ugo to vit ve in kate re raz is ka ve so še potreb ne predkli nič no upo ra bo.

Izvlečke pri spev kov, ki nima jo obi čaj ne struk tu re član -ka (npr. pri me ri iz kli nič ne prak se, pre gled ni član ki ),ustrez no pri la go di te. Vsebujejo naj od 50 do 200 besed.

Pod izvle ček nave di te 3 do 10 ključnih besed, ki naj bodov pomoč pri indek si ra nju. Uporabljajte deskrip tor je izMeSH – Medical Subject Headings, ki jih nava ja IndexMedicus.

Na tretjo stran napi ši te angle ški naslov član ka, ključ nebese de v angleš či ni in angle ški pre vod izvleč ka.

Na naslednjih stra neh naj sledi bese di lo član ka, ki najbo smi sel no raz de lje no v poglav ja in pod po glav ja, karnaj bo raz vid no iz nači na krep ke ga tiska naslo vov alipod na slo vov. Naslovi pogla vij in pod po gla vij mora jo bitinapi sa ni z mali mi črka mi. Odstavki mora jo biti ozna če -ni s praz no vmes no vrsti co. Tabele s svo ji mi naslo vi inlegen da mi ter bese di la k sli kam mora jo biti napi sa ni naposeb nem listu na koncu član ka, za lite ra tu ro.

Literatura

Vsako nava ja nje trdi tev ali dognanj dru gih mora te pod -pre ti z refe ren co, na kate ro se v bese di lu skli cuj te zzapo red no arab sko šte vil ko v okle pa ju. Reference, ki sepojav lja jo samo v tabe lah ali sli kah, naj bodo ošte vil če -ne s šte vi lko, kot jim pri pa da glede na vrstni red cita tovv bese di lu. Seznam citi ra ne lite ra tu re dodaj te na koncupri spev ka. Literaturo citi raj te po navo di lih, ki so v skla -du s tisti mi, ki jih upo rab lja ame ri ška National Libraryof Medicine v Index Medicus. Imena revij kraj šaj te tako,kot dolo ča Index Medicus.

Navedite imena vseh avto rjev če jih je šest ali manj; če jihje več, nave di te prvih šest in dodaj te et al.

Primeri:• čla nek v revi ji:

Vega Kj, Pina I, Krevsky B. Heart trans plan ta ti onis asso ci a ted with an inc re a sed risk for panc re a to -bi li a ry dise a se. Ann Intern Med 1996; 124: 980–3.

• volu men s suple men tom:Shen HM, Zhang QF. Risk assess ment of nic kelcar ci no ge ni ci ty and occu pa ti o nal lung can cer. Envi-ron Health Perspect 1994; 102 Suppl 2: 275–82.

• šte vil ka s suple men tom:Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’spsyc ho lo gi cal reac ti ons to bre ast can cer. SeminOncol 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97.

• poglav je v knji gi:Whisnant JP. Hypertension and stro ke. In: LaraghJH, Brenner BM, edi tors. Hypertension: pat ho p -hy si o lo gy, dia gno sis, and mana ge ment. 2nd ed.New York: Raven Press, 1995: 465–78.

• internetni vir:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)Pojasnilo: navedite spletni naslov, v oklepaju dodajtedatum dostopa; ohranite iztis.

Tabele naj sestav lja jo vrsti ce in stolp ci, ki se seka jo v pol -jih. Tabele ošte vil či te po vrst nem redu, vsaka tabe la morabiti citi ra na v bese di lu. Tabela naj bo opre mlje na s krat -kim naslo vom v slo ven šči ni in angleš či ni. Pojasnjene najbodo vse kra ti ce, okraj ša ve in nestan dard ne enote, ki sepojav lja jo v tabe li.

Slike mora jo biti pro fe si o nal no izde la ne. Črke, šte vil ke alisim bo li na sliki mora jo biti jasni, eno tni in dovolj veli ki,da so ber lji vi tudi na pomanj ša ni sliki. Priložite ori gi na leslik oz. foto gra fi je. Na zadnji stra ni slike naj bo napi sa nazapo red na šte vil ka slike, ime pisca in naslov član ka, v dvo -mlji vih pri me rih naj bo ozna če no, kaj na sliki je zgo raj oz.spod aj. Vsaka slika mora biti nave de na v bese di lu. Če steslike in tabe le vgra di li tudi v bese di lo, ki ste ga posla li v e-obli ki, nujno pose bej pošlji te tudi ori gi nal ne dato te ke slikin/ali tabel. Besedilo k sliki mora biti napi sa no v slo ven -šči ni in angleš či ni. Pojasnite vse okraj ša ve s slike.Fotografijam, na kate rih se lahko pre po zna iden ti te ta bol -ni ka, pri lo ži te pisno dovo lje nje bol ni ka.

Merske enote naj bodo v skla du z med na rod nim siste-mom enot (SI).

Kraticam in okraj ša vam se izo gi baj te, izje ma so med na -rod no veljav ne ozna ke mer skih enot. V naslo vih in izvleč -ku naj ne bo kra tic. Na mestu, kjer se kra ti ca prvič poja viv bese di lu, zapi ši te njen pomen (raz ve za vo), v nadalj njembese di lu (razen v pod na slo vih) upo rab ljaj te le kra ti co.

Uredniško delo. Prispele roko pi se da ured ni štvo v pre-gled lek tor ju za slo ven ski jezik in stro kov ne mu recen zen -tu. Po kon ča nem ured ni škem delu dobi avtor svoje delo vpre gled, da poprav ke odo bri in upoš te va. Avtor dobi vpogled tudi prve krtač ne odti se, ven dar na tej stop njiupoš te va mo samo poprav ke tiskov nih napak. Krtačneodti se mora te vrni ti v treh dneh, sicer meni mo, da se spoprav ki stri nja te.

92 GASTROENTEROLOG

Gastroenterolog is the official journal of the SlovenianAssociation of Gastro enterology and Hepatology. Its pri-mary language is, hence, the Slovenian, however, scientificarticles, invited papers, and abstracts of professional meet-ings can also be published in English.

Texts with eventual tables and figures should be submittedin electronic version by e-mail to borut.stabuc@kclj.si The text should be prepared with Word for Windows (anyversion), while figures should be attached in the “.tif” for-mat files, and not incorporated in the text, so as to ensurebetter quality of the printed article. In the paper, locationof figures should be clearly indicated, and texts to figurestyped at the end of the paper. Tables (with their “titles”and eventual legends) should be written either in plaintext, with columns uniformly separated by tabulators, orby the “insert table” (not “draw table”) tool on the toolbarmenu, without special (auto)formatting. In addition to theabove mentioned formats of files, a low resolution “.pdf”file or an out-print of your complete contribution wouldbe welcome, especially if special characters and/or moreelaborated formatting (e.g. math formulas) are used inyour paper. Names of files should indicate the author andcontents, e.g. Author.doc, Author_Fig1.tif etc.

For the articles, short, concise titles are preferred. Fullnames of all authors, their academic titles, and affiliationsshould be stated. Phone, fax, postal and e-mail addressof the corresponding author should be provided.

A structured abstract (with Background, Patients andMethods, Results, Conclusions or similarly subtitled para-graphs) of about 250 words, as well as 3–10 key-words (inalphabetical order) should be provided.

The text should give background, methods and results of theresearch work, a discussion of the latter, and the derivedconclusions. The background should explain the main prob-lem, the end-points, and the hypotheses of the research. Inpresentations of clinical cases the background of the clinicalproblem should be explained, followed by relevant informa-tion on the patients’ case. The Patients and Methods shouldinclude information on the main characteristics of the carry-ing out of the research, the studied groups, time relation ofthe research. In the Results and Discussion sections, onlythe main results of the research should be presented and dis-cussed, respectively. In Conclusions only those drawn from

the stated results should be stated. In presentations of clinicalcases discuss the diagnostic and therapeutic steps taken.

Internationally acknowledged abbreviations are permit-ted; any other abbreviations should be explained whenfirst used in the text (they should not appear in the titleor subtitles).

In the text, every reference to published results, ideas orstatements should be clearly marked with ascending num-bers in parentheses following the citations. The cited pub-lications should be stated in a list of consecutively num-bered references at the end of text. Medline abbreviationsof journal titles should be used. If the number of authorsexceeds 6, state the first three and add et al., according tothe following examples:

• Article from a Journal:

Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation isassociated with an increased risk for pancreatobiliarydisease. Ann Intern Med 1996; 124: 980–3.

• Article from a Supplement:

Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel car-cinogenicity and occupational lung cancer. EnvironHealth Perspect 1994; 102 (Suppl 2): 275–82.

• Chapter from a Book:

Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH,Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology,diagnosis, and management. 2nd ed. New York: RavenPress, 1995: 465–78.

• Internet Source:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)State the URL and the date of access (in the brackets);keep the outprint.

The papers are peer reviewed and you may be asked for even-tual amendments as to the contents or/and technical quality.

Address for correspondence:

Prof. Borut Štabuc, MD, PhD, Editor

Department of Gastroenterology

University Medical Centre Ljubljana

SI-1525 Ljubljana, Slovenia

E-mail address: borut.stabuc@kclj.si

Instructions for authors

Navodila avtorjem / Instructions for authors