“Síndrome de ovario poliquístico. Compromiso

reproductivo y metabólico a lo largo de la vida”

Teresa Sir Petermann Profesor Titular de Medicina

Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo Facultad de Medicina Occidente, Universidad de Chile

JEN, Argentina 2015

MENÚ

Conceptos generales del SOP

Fisiopatología

Dinámica de los cambios reproductivos en la condición SOP a lo largo de la

vida

Dinámica de parámetros metabólicos en la mujer con SOP en distintas etapas

de la vida reproductiva

CONCEPTOS GENERALES DEL SOP

El SOP es una disfunción endocrino-metabólica y es la causa más común de hiperandrogenismo femenino.

El SOP está presente en el 75% de las mujeres hirsutas y hasta en el 10% de mujeres en edad reproductiva en población no seleccionada.

Su incidencia es de 3% en mujeres adolescentes y adultas.

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO

El SOP es un modelo de una condición

patológica que cursa con insulinorresistencia

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) se asocia a grados variables de resistencia insulínica, en más del 80% de los casos y forma parte del Síndrome Plurimetabólico de Reaven.

….Por lo tanto

Asociación entre RI y SOP

1935

Síndrome Stein y

Leventhal

1990

NIH

Androgen Disorder

2004

Rotterdam 2006/9

AES

2013 Endocrine

Society

2012

NIH workshop

Definiciones del Síndrome de Ovario

Poliquístico a través del tiempo

NIH ( 1992)

Consenso de Rotterdam (2003)

Oligo-ovulación y

características clínicas y/o

bioquímicas de

hiperandrogenismo.

Dos de 3 características: Oligo-

ovulación, hiperandrogenismo clínico

y/o bioquímico y morfología de

ovarios poliquísticos.

* Previa exclusión de otras patologías que presenten hiperandrogenismo

y/o oligo-ovulación

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SOP

Componentes del SOP: 1. Oligo-ovulación

2. Signos clínicos o bioquímicos de

Hiperandrogenismo

3. Ovarios poliquísticos a la ecografía transvaginal

Fenotipo A :

1. Oligo-ovulación

2. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio

3. Eco compatible con SOP

Fenotipo B :

1. Oligo-ovulación

2. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio

Fenotipo C:

1. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio

2. Eco compatible con SOP

Fenotipo D :

1. Oligo-ovulación

2. Eco compatible con

SOP

Criterios del Consenso de Rotterdam

Los fenotipos A y B son concordantes con los criterios NIH y se

consideran las formas clásicas del síndrome.

Estos fenotipos cursan con hiperandrogenismo y serían los que

tendrían mayor riesgo metabólico.

La expresión fenotípica estaría influenciada por la diversidad étnica y

factores ambientales.

CONSIDERACIONES RESPECTO A LOS

FENOTIPOS

Caracterización de fenotipos SOP en una población

de Santiago, Chile y Córdoba , Argentina

Fertil Steril 2014;101:1732-9.e1-2

Diferencias étnicas en el fenotipo SOP

Hispanas

• Mayor tendencia a la obesidad

• Mayor riesgo de síndrome

metabólico y DM 2.

• El SM se manifiesta a edades más

tempranas .

• El antecedente de familiar directo

con diabetes es mejor predictor para

SM que la hiperandrogenemia.

Este y sur de Europa

• Menor alteración en el metabolismo

de la glucosa.

• El SM se manifiesta a edades más

tardías.

• Mayor porcentaje de HTA que las

hispanas en grupos etarios

comparables .

Lo JC . Clin EndocrinolMetab 2006;91:1357–63.

Bart C. J. Fertility and Sterility 2012

Welt CK. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4361–68.

Diamanti-Kandarakis E. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4006–11.

FISIOPATOLOGÍA

Sir Petermann et al, proyecto Fondecyt 1110864

IR HIPERINSULINEMIA HIPERANDROGENISMO

Relación andrógenos-insulina

Insulina Andrógenos

↑ Grasa visceral

↓ Lipólisis

↓ Sensibilidad insulínica

Co-gonadotrofina (↑ Andrógenos ováricos)

Sinergiza con ACTH (↑ andrógenos SR)

Antiapoptótica

↓ SHBG (↑ IAL)

Homburg R, Hum Reprod 1548-1555, 2009

GnRH

↓ FSH

5569-76.

Insulino resistencia en el SOP

Unión de la insulina a su receptor normal

Defecto en la señalización post receptor. El que compromete transporte de glucosa y la lipólisis

El defecto compromete selectivamente la acción metabólica pero no la mitogénica de la insulina

El defecto sería genético porque persiste en cultivos celulares sucesivos

El defecto coexistiría con una disfunción pancreática precoz, lo que condiciona un mayor riesgo de Diabetes Mellitus tipo 2

El mecanismo molecular de la insulino resistencia del SOP no sería único, sino que podrían haber otros defectos de la señalización menos caracterizados

RI INTRÍNSECA VS RI EXTRÍSECA

Índice de sensibilidad a la insulina SI1 y utilización de

glucosa (Kitti) durante el TTI, en mujeres sanas (GS),

obesas(GO) e hiperandrogénicas (GHA)

Grupo SI 1

Mediana( Min;Max) Kitti (%/min -1 )

Mediana( Min;Max)

GS 0.58 (0.53:0.639)a 5.17 (4.95:5.9)a

GO 0.38 (0.05:0.59)c 2.66 (0.0:3.6)c

GHA 0.20 (0.0:0.36)b 1.4 (0.0:4.06)b

a) p<0.05 entre sanas y obesas, b) p<0.05 entre sanas e hiperandrogénicas,

c)p<0.05 entre obesas e hiperandrogénicas

Sir-Petermann T. Rev Med Chile 1997;125:1457-1463

Índice de sensibilidad a la insulina (SI2) y área bajo la curva

de insulina (ABCI) durante la PTGVEV

Grupo SI 2

( x10 -4 x10

-1 min/( uUml))

Mediana( Min ; Max )

Kitti (%/min -1 )

(uU/16 min) Mediana( Min ; Max )

GS 7.97 (4.1:15.4)a 795 (390:1508)a

GO 2.41 (0.81:4.89)c 1599 (708:2584)c

GHA 1.10 (0.46:1.88)b 856 (1357:5599)b

a) p<0.05 entre sanas y obesas, b) p<0.05 entre sanas e hiperandrogénicas,

c)p<0.05 entre obesas e hiperandrogénicas

Sir-Petermann T. Rev Med Chile 1997;125:1457-1463

RI intrínseca

+ extrínseca

RI intrínseca RI extrínseca

Stepto NK et al; Hum Reprod 2013, 28: 777-84.

Stepto NK et al; Hum Reprod 2013, 28: 777-84.

En el SOP, la RI extrínseca estaría

condicionada por:

• Contenido de grasa visceral

• Obesidad

• Etnia

• Estilo de vida

• Alimentación

En el SOP, la RI intrínseca estaría

condicionada por:

• Un defecto de la señalización

insulínica debido a la fosforlación en

serina y no en tirosina en la subunidad

β de su receptor o en un sustrato (IRS)

• Además, se agrega un defecto

mediado por andrógenos en la

fosforilación de PKCλ/ζ

RI intrínseca vs RI extríseca

COMPROMISO REPRODUCTIVO Y

METABÓLICO EN LA CONDICIÓN SOP A LO

LARGO DE LA VIDA

Evolución de los aspectos metabólicos y

reproductivos en hijos e hijas de mujeres con SOP

Infancia

temprana Niñez Peripubertad Adulto joven

Infancia

temprana Niñez Peripubertad Postmenarquia

↑ Peso corporal

↑ Peso corporal

↑ Colesterol total

↑ Colesterol LDL

↑ Peso corporal

↑ Colesterol total

↑ Colesterol LDL

↓ SI

↑ Insulina 2 h

↑ Peso corporal

↑ Colesterol total

↑ Colesterol LDL

↓ SI

↓ Adiponectina

↑ Insulina ↑ Insulina 2h ↑ Insulina 2 h Nada

evidente

AMH

AMH

Aspectos reproductivos y metabólicos durante la

etapa reproductiva de la mujer con SOP

18-34

años

35-40

años

41-55

años

MUJERES CONTROLES Y CON SOP

Perimenopausia

(41-55 años)

Edad reproductiva

temprana (18-34 años)

Edad reproductiva

tardía (35-40 años)

Fondecyt 1110864

ASPECTOS REPRODUCTIVOS

Table 1. Clinical and reproductive characteristics of control and PCOS women

during three study periods.

Crisosto et al, en prensa Obstetrics & Gynecology 2015

Concentraciones de AMH en la condición SOP

a lo largo de la vida

* * *

*

* *

Valores expresados en promedio DE. *p<0.05 entre C y SOP

AM

H (

pm

ole

s/L

)

Concentración de testosterona basal y volumen

ovárico en la condición SOP a lo largo de la vida

Valores expresados en promedio DE. *p<0.05 entre C y SOP

Testo

ste

rona (

ng/m

l)

Volu

men o

várico (

ml)

* * *

*

*

* *

*

En síntesis

Los marcadores clínicos y bioquímicos del SOP se estabilizan

con la edad. La función esteroidogénica del ovario se mantiene

relativamente alta hasta etapas tardías, lo que podría proteger a

estas mujeres de eventos cardiovasculares

ASPECTOS METABÓLICOS

Abdominal

(androide)

Glúteos y muslos

(ginecoide)

Ausencia de

Estrógenos Presencia de

Estrógenos

( Poelmann et al.

Ann Inter Med 1995) ( Krotkiewski et al.

J Clin Invest 1983)

Características del síndrome metabólico durante la

transición a la menopausia

• ↑ grasa corporal central (intraabdominal)

• Cambio hacia un perfil lipídico más aterogénico

↑ lipoproteínas de baja densidad

↑ triglicéridos

↓ lipoproteínas de alta densidad

↑ partículas pequeñas densas de LDL

• ↑ de los niveles de glucosa e insulina plasmática

Sowers, M., Zheng, H. and Tomey, K. (2006) Changes in body composition in women over 6 years at mid life: ovarian and

chronological aging. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:895-901.

0

50

100

150

200

250

18-34 años 35-40 años 41-55 años

C

SOP

P=0.009

Cole

ste

rol t

ota

l (m

g/d

l)

* *

0

50

100

150

200

250

18-34 años 35-40 años 41-55 años

C

SOP

Triglic

érid

os (

mg/d

l)

P=0.01

0

20

40

60

80

100

18-34 años 35-40 años 41-55 años

C

SOP

Diá

me

tro c

intu

ra (

cm

)

Valores expresados en promedio DE, * p<0.05 al comparar C vs SOP,

P=0.089

* *

Diámetro de cintura y concentración de colesterol total y

triglicéridos en mujeres controles y con SOP a lo largo de la vida

* *

Secreción y sensibilidad insulínica en mujeres controles y con

SOP a lo largo de la vida

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

18-34 años 35-40 años 41-55 años

AB

C In

sulin

a

C

SOP

0

2

4

6

8

10

18-34 años 35-40 años 41-55 años

ISIc

om

po

site

C

SOP

0

50

100

150

200

250

300

350

18-34 años 35-40 años 41-55 años

HO

MA

bet

a

C

SOP

* *

*

* *

* *

Valores expresados en mediana DE, * p<0.05 al comparar C vs SOP

Figure 1. Prevalence of metabolic syndrome according to: (A) the National Cholesterol Education

Program Adult Treatment Panel (NCEP-ATP) III and, (B) International Diabetes Federation (IDF)

criteria in control women (white bars) and PCOS women (black bars) in the three study periods.

* *

* *

*P<0.05 between PCOS and control group in each study period.

Echiburú et al, en prensa Metabolism Clinical and Experimental 2015

NCEP-ATP III IDF

En síntesis…

La RI acompaña a la mujer con SOP durante toda su vida

reproductiva, mientras que en la mujer control ésta se manifiesta

durante la perimenopausia. La secreción insulínica disminuye con

la edad por un deterioro de la función beta pancreática.

Conclusión-Reflexión

¿Es todo tan malo en el SOP?

En la mujer normal durante la transición a la menopausia se produce una disminución

de los estrógenos lo que condiciona una redistribución de la grasa corporal hacia el

abdomen, adquiriendo un patrón masculino y las consecuencias metabólicas descritas.

Este deterioro progresivo de sus parámetros antropométricos y metabólicos, las hace

comparables al grupo SOP.

Por otro lado, la mujer con SOP mantiene una reserva ovárica relativamente alta

hasta edades tardías, con una secreción estrogénica mayor, lo que evita la

exacerbación de las alteraciones metabólicas observadas en etapas más tempranas.

Esto viene a resolver una inquietud que ha surgido en la comunidad científica de por

qué la mujer con SOP no presenta más eventos cardiovasculares que la mujer

aparentemente sana.

Se podría postular, por lo tanto, que la mujer con SOP sería probablemente un tipo

de mujer evolutivamente distinta, que mejora su fertilidad hacia etapas más tardías,

constituyendo un tipo de mujer que se adapta mejor a la tendencia actual a la fertilidad

en edades más avanzadas.

MUCHAS GRACIAS!!!

Facultad de Medicina Occidente, Universidad de Chile