successful treatment of high titer inhibitors in mild hemophilia a with avoidance of factor viii and...

5
Successful Treatment of High Titer Inhibitors in Mild Hemophilia A With Avoidance of Factor VIII and Immunosuppressive Therapy Daniel Robbins, 1 Roshni Kulkarni, 1 * Renuka Gera, 1 Ajovi B. Scott-Emuakpor, 1 Kathy Bosma, 2 and John A. Penner 3 1 Michigan State University, Department of Pediatrics/Human Development, B220 Clinical Center, 138 Service Road, East Lansing, Michigan 2 Michigan State University, Comprehensive Center for Bleeding Disorders, 2900 Hannah Boulevard, Suite 202, East Lansing, Michigan 3 Michigan State University, Department of Medicine, B236 Clinical Center, 138 Service Road, East Lansing, Michigan We describe two patients with mild hemophilia A MHA) who developed high titer in- hibitor HTI) following intensive recombinant factor VIII rFVIII) concentrate replacement for surgery and trauma. Intranasal desmopressin was instituted shortly following im- munosuppressive therapy IST) and activated prothrombin complex concentrate APCC) in one case, and following APCC alone in the second case. Avoidance of factor VIII FVIII) coupled with intranasal desmopressin prophylaxis three times a week resulted in un- detectable inhibitor levels. Both patients have had no further bleeding episodes and have been maintained on desmopressin prophylaxis prior to activity for the past 2 to 3 years. Recombinant factor VIIa rFVIIa) was used successfully prior to a second surgery in one patient without complication. Am. J. Hematol. 68:184±188, 2001. ã 2001 Wiley-Liss, Inc. Key words: hemophilia; inhibitor; desmopressin; immune-suppression; factor VIII; factor VIIa One of the most serious complications in the treatment of hemophilia is the development of inhibitors. Inhibitor development in patients with MHA is rare and no con- sensus exists regarding the management of such patients. The incidence of inhibitors in severe hemophilia A SHA) is reported to be as high as 2035% [1], with certain FVIII gene mutations associated with the high frequency. In MHA, the incidence of inhibitors is estimated at 313% with some variance in frequency based on mu- tation [2]. Inhibitors in MHA arise later in life, often following intensive FVIII replacement for surgery or trauma and are accompanied by a fall in the basal level of FVIII coagulant activity FVIIIC). Bleeding frequently is unrecognized leading to a delay in diagnosis and appro- priate management resulting in considerable morbidity. The management of inhibitors in MHA patients remains controversial and has included replacement therapy with human, porcine and rFVIII, immune tolerance induction [1,3], IST [4,5,34], and bypassing therapy with APCC [68,35], rFVIIa [6,9,10,34] and episodic desmopressin [1,3,6,7,10,11]. Immune tolerance induction, routinely attempted in SHA with HTI, is expensive, and may be ineffective in MHA patients with inhibitors. To date, no prospective studies on the treatment of MHA with inhibitors have been reported. There is also very little data on the use of long-term use of intranasal desmopressin coupled with avoidance of FVIII concen- trates in MHA with HTI. We describe two cases of MHA with HTI maintained on intranasal desmopressin pro- phylaxis. Their FVIII levels returned to the baseline value following the disappearance of the inhibitor. CASE REPORTS Case 1 Case 1 was a 17-year-old white male with MHA and baseline FVIIIC of 11.5% range 612%). On DNA analysis, he had a Ser535 to Gly mutation in the FVIII *Correspondence to: Roshni Kulkarni, M.D., Michigan State Uni- versity, Pediatrics/Human Development, B220 Clinical Center, 138 Service Road, East Lansing, MI 48824-1313. E-mail: kulkarn1@msu. edu Received for publication 15 March 2001; Accepted 15 June 2001 American Journal of Hematology 68:184±188 2001) ã 2001 Wiley-Liss, Inc.

Upload: daniel-robbins

Post on 06-Jun-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

���������� ����� � �� ���� ���� � ������� � ������������� � ���� ����� �� �� ���� ����

� ���� ����������� �����

� ��� ����� � ! ���� � "��# � !$ �� �# %� ! �&��� '( �����)*��#�� !

"��� '��� + � ,�� �( -� �.

��������� �� ��� ������ �������� �� ��������������� �� �������� ���� ������� ����� �!" �� ��� #���� $�� %������� ����������������� �� ��� ������ ���������� � ���� ��� �������� ���������� �&�� ������ ����� ���� ��� ���� $�� %������� ��������

!�������� �� ��� ������ �������� �� ��������� ��!' ������� ����� �!" �� ��� #���� $�� %������� ��������

�� ������� �/� ���� �� /��� ���� ��������� � 0���1 /�� ��������� ���� ���� � )������ 0���1 �����/� � � �� ���� ������ � ���� ���� 0�����1 �� �� ��� ������� ��� ����� � ���( � � �� ���������� /� � �������� ������ �����/� � ��)�� ����������� ����� 0���1 � ������� �������� ������2 �� �� ��� 0�-331� � � ��� � �����/� � �-33 �� � � ��� ���� � ���( ����� �� �� ���� ���� 0�����1������� /��� � � �� ���������� ������2�� ���� ����� /��# ������� � � )��������� � ������ ������( '��� ���� �� ��� �� � ����� ������ � �������� � ������ �� �� �� � ���������� ������2�� ��� �� ������� �� ��� ��� + �� . ���(������� � ���� ��� 0����1 /� ���� ������������ ��� �� ���� � ����� � � ����� � /������ ���������� ( ��( ,( ������( 456!578!55 +99!( � +99! �����):��� � �(

"�� /���6 ���������; � ������; ���������� ; ���� �)��������� ; ���� ����; �������

��� �� ��� ��� ���� ����� ����� �� ��� ���������� ���������� � ��� ����������� �� ��������� ������������������� �� ������� ���� ��� � �� ��� �� ������ ���� ������� ��� ���������� �� � � ����������� �� ���� � �� �������� �� ���� ���������� � ���� � ������ �� �� � ���� � !"�#$% &'() ���� �����*+��� ���� �������� �� ����� ���� ��� ���� ��,��� -��� ���) ��� �� ���� � �� �������� � �������� ��#�'#% ���� ��� ����� � �� ��,��� - ���� �� ��������� &!(� �������� �� ��� ��� ���� �� ����) �������������� �������� *+��� ���� ����� �� ���- ������ ��� �� � �������� �- � ���� �� ��� ���� ����� ��*+��� �������� � �����- �*+���. � /������� ��,�����- ���� ����0�� ������� �� � ����- �� ������� ��� ���������� ���������� ������� �� ��������� �������-�

������������� �� �������� ������������ ����� ��������� ��� �� �� ����� ���� ����� �����- ���������) �� ��� ��� *+���) ������ ������ � ���� ����&')#() ��� &1)$)#1() ��� �-����� �����- ���� �2..&3�4)#$() *+��� &3)5)'")#1( ��� ������ ��������&')#)3)6)'")''(� ������ ������ � ���� ����) �������-��������� �� ��� ���� ���) � ��������) ��� ��- �������� ���� �� ��� ������� ���� ���������

�� ����) �� ���� ���� ����� �� ��� �������� ����� ���� �������� ���� ���� ������� ���� � �����- ������ ���� �� ��� �� �� �������� �� �� ���������������� ������ ���� ������� � �� *+��� �� ������� �� ��� ���� ���� 7� �� ��� ��� �� �� ������� ��� ���������� �� �������� �������� �����-����� ���� *+��� ����� ������ �� ��� ������������ ��������� ��� ��������� � �� ��� ���������

3��* �*-<���

3�� !

.�� ' �� � '6�-������ ����� ���� ���� ��� ���������� *+���. �� ''�$% ����� 3�'!% � �� 89�����-�) �� ��� � ��$#$ �� :�- �������� �� ��� *+���

;.�������� � ��< =���� >��?���) ��8�) �� ����� ����� @�������-) 2������ A����� 8����������) /!!" .���� �� .����) '#4���� � =���) B�� C�����) �� 144!1�'#'#�B�����< ?��?��'D��� ���

=� ����� �� ����� ����� '$ �� � !""'E � ����� '$ F��� !""'

����� ,�� � �� ��������� 456!578!55 0+99!1

� +99! �����):��� � �(

���� ���� ����� � ��� ��� ���� ��� �� ���� ''� ����� '3) �� �������� ���- �� �� ���� �� ���� �+����-�������� �� ��� ������ �� ����� �� � �����*+���< $" @A?� ���� �������� �- � �������� ��������� 3 @A?�A� �� #3 � �������� �- 1" @A?�A��- �� $��-� �� ��������� *+��� ��� �� !5)""" ���� �$$"@A?� �� *+���� 2������������- �� ��� � ������� ?�� �� ����� ��� ��� ! ���� �� ��� ��0�� ������) ��� ������ ������ ���� � �� &B�.� ���� � (���� �������� ��- !�3 �

*�� ���? ��������� ���-) �� ������ ���� ���� ���� ������) ���� �����) ��� ����� ����� G����� �*+���. �� H'% ��� � *+��� �������� �� 3 /������@��� �/@ �� ���� ��� �8�- " �� �������� ���� ���� ���� ���� ������ ���� B�.�� B����- ��- ��� ��������� ���� ����) �� ������� ���� � ��������� ���� ��� ����� ��� � ���� ��� �������- �� ��� ���� ��� ����� � � �������� �� � �� ��� ��� �� ���� ��� ���������� ���� ������� ��� ���� ��� ���� �� #�1 ���? ������������ �� �� ����� ����� ����� *+���. �� H'%)�������� ����� 3�3 /@) ��� � ������� ������ ������������� ���� ��2�� �� 4$ � ��� ������ !6�#6� ��� � ��������� ������ �� ��� *+��� ��� ���������E ������) �� ��� *+��� �� ��� ���������� ���������� � ����� *+��� '"" @A?� ���� �������� �- � �������� ������� �� '" @A?�A� �� $ ��-E *+���.�� ���� �� 56%) �2�� ������0�� ��� ���� �� ���� �� ����������� ��� ������� �� ��� ������ ������������� �� ��� �� � �� ��� ��� �� ���� �� ��� ���� ���� ����) �� �������� ����� �� ! /@) *+���. ��#'%) ��� �� �������� *+��� ���� ���- ���� ��-����� ��-� �� �����- �� � ����� �� # ���?�

�� ��- '!# ������������ ���� ����) ��� ������� ����������� ���� � ���� ?��� �������� � ������� �� �������� ����� � ������� ��=� � *+���. �� "% ����������� �������#"/@�2�������� ��������- ����������*+��� �'" @A?�A� �� 1 ��- ���� �� �����������2���� ������ *+��� ����� ���� �'"" @A?� ��� ����2.. �*B�/� �6$ @A?� ���- 4 � �� # ��- ��� ������� �����-� ��� �������� ���� �� ���� �� $"/@� ������������ ��-) �� � ����� ��� ���- '!# �� '$! �������� �� ��������� �������������� ��+�� 4"" ��A?�� # ��- ��� ������������ 1" ��A��- �� 1 ��-�������� �- � ������� ��� �� �������� ��� � ����� ��� ������ 8���� ��� �������� ����) �� ��������� � ������� ����� ������ � �����- ���������� � ����� ����� �2.. ���������) 6$ @A?� ��� � 8����� ��� ���� ��� �� ��������) �� ��������� *+���. ����� �� ���� ��6%�-��- '#$�����-'#$ � �������� ���� ����� ���� ��� �� ������� *+���. ��� 6% �� !"%� ���������������� ����-����) #"" �� ���� ���- # ��-�� #����� ��� ���� � ������ ��� �� ������ � �����-)�� ���� ��������� �� ��- '$! ��� �������� ���� �����*���� ' ��� ��� *+���. ����� ��� ������ ����� ���������� ��� �������� ����� ����� ��� ��������

����� ���� 7��� �� ����� ������ �� *+��� ��� ���� �������� �������� �������� ����-����) ��� ��������� ����- �� ����� �- ��- #"" ���� �������� ���� ����� �� " /@� 2� ��� ��� �������� *+���. ��������� �6�'1% ��� �!"�16%) ��� �����-�

��� ������� �� ��� �� ����� �� ��� ��� ! 'A! -����� � ����- �������� � � ��� ����-�������� ����-� 8������� �� �� �������� ��� �� ��� ���-�������� �� � ������ ���� *+���� �� ��- $) ��������� �������� ����-���� �� ���������� 2� ������ �������� *+���. ��� '$ ��� #5% ��� �����-��� ��� ������� �� ������ �� ��� ���� � � ������

3�� +

.�� ! � � '#�-������ ������ ���� ���� ���)������� *+���. 5�$% ����� 1�'5% ��� � : �� ��������� �� ���� '51' �� ��� �# ������ �� ��� *+�������) ��������� �� �� �� �� :�� ���������� ����� �� � ���� ��� ���� ���� �� ��� ������� �� ������������- $�'" G���� ��� ��� ���� ����� �� -���� � ��� ��� �� ��� ���� ��� ������ ���� ����� ������� *+���. ����� ���� ��������- ��� ���� ���� *+�������� �� �� ��� ��������� � � �������� ���� �� $-�� �� ��� ����� �� �� ��� �� *+���. ��� '$ ��13%� ����,���� ����� ��� ������ ���� �+ ��������� ���� *+��� �� ���� ����� �

��� ������� �� �������� �� ��� ������� �� ��� '" ���� 4�$ �� $ � ���� ��� �������� ��������� ��

���( !( ���/� ��� ����� �� ��� �� ���� � �����3 �)�������� � � ������ ������ � ��� !( ��� �� �� � �������������� �� ��� =�� ���� �� ���� � �� >�� 0�� 91 /��������?�� � �����/ �� �� 45@ ���( ��� �� ����� � �����%�. ��� ��2������ � � ��� ��� ��� � ��� ��� � �� !+5 � � ��� � �� !@+( ��� � ��� ������/� � ��� ��� ���� � ������� � �����( ���������� ����� ������2�� ����� �� !@+ ����)� ������( ��������3 ������ 0A1 � � ������ �� ����� ��� ���� 0�1 ���� ����� � ������ ������ 0'BC�:1 �� ��� ��� ��� ����0�1( -��� ���������� � � ������ � ��� =��� �� 0��1(B ��������� � ������ ������ � � ������ �� �����# 0�1 � �����3 ������ �� 9A � � ������ �� D(

� ������� � ���� ��������� � !5@

��G�-� �� � ����� *+��� �!$ @A?�A��-� ! ��- �������� ������ �� ��� ��� � ����� *+��� ����� ��������� -��� �� ���� ����G��� ��� ��� ��� �� ������� ��- ��� � ����� ������ $" @A?� �� *+���� ����? ���� �� ������� ���� ������� �������� ������� �� ����������� I��- ������� �������� ���� ���������� ��� �=� ����� �������� ��� ���� ��G�-�*�������� � ���� ������ �������� �� �� ������ �����+ ��������� �� � ��������� ������� �� ������-������ 8����� �������� ���� *+��� �$" @A?� ��������� �- !$ @A?� ���- 4 � �� ! ��-) ���� !$ @A?����- ���� ��-� ! ) ��� �������� ������� *+���.�� 1% ��� �� �������� ���� �� '!4 /@ �� ���� ����8�- " �� �������� ���� ���� � ��� �������� ���������� �2.. �*B�/� 6$ @A?�A��- �� ! ��- � ��� ������� #�3 �����) �� ������� �� ����� ����� ��������� �� ��� ������� ��� �-������� ����� ���� ��������� ���� �2.. ��� *+���� ��� �������� ����������� �� #�$ /@ �� �����������- '' ����� ���-"�#1# � �������� �������� ����-���� ���- #��- ������ ���� ������� � �� *+��� �� ������ ����������� 3 ����� ��������� �������� ��������������� �������� ����� ����- �� ����� �- ��- $33������������ ���� ���� �� " /@� 2� ��� ��� ��������*+���. ����� �5�$�'$% ��� �#"�16%) ��� ������-� *���� ! ��� ��� *+���. ����� ��� ������ ������ �� �������� ��� �������� ����� ����� ���

�������J ����� ���� 2������ �� ��� ��� ��- ������������� �� ��� ��� # -�� ������ ���� ������� �� ����

���3B���<E

��� � ��� �� ��� ��� �� ������ �� ��� ���������� �� �������� � ����� ����-���� ������ ����������� � �� *+��� �� ������ �� ��� ���� ���� ��� �� �� ���� �� ��� ����� ��� ��� �� ������ ��*+��� �� �� ��� ���� ���� *�����-) ����� ��� -��)��� ��� ��� ���� �� ���� �� ��� ���� ��� &#1(� 7����� �� � ��� �������� �� ��� �� ������� ���� ���E�� ��� ���- ��� �� �� �������� � ����� ����-������� �� ��� �� � � ��������

��� ���� �� ������� ��� ���� �������� ����� �� ����� �� ������� *+��� �����) ��� �������� �� � ������������ ����) ��� ��������� � �� ��������� ��� ��� �������� �� �� ������� ���� � ���������� �� ������A� �2..) �������� ����-����) ��� *+����.�� ' � �� ���� �� ��� �����-��� � ������������ ��� ������� � �� *+����

������� � �� �������� *+��� �� ��� ���� ��������� �- �� ���� ��� ������ ������ �� ���������� ��� ���� �� ��� ��������� �������� ����� ���� ���������� �� 6"% �� ��� ���� �������� ��������� �������� �� *+���� �� ��� ���� ����) ������� ������������ ��� ���� �� ���� �� ��� ���� ������� ������ �������� ������ �� *+��� &'(� �� ��� 1$ ��� ����������� �������� �� ���� �� ��� �������� &')#�'")!$�#")#1�#$() '6 ��� �������� ��� � ������ ��������������� �� ���� '6 �������) ���- 3 ��� ������ ��� ������- ���� �-����� ����� ���A� ������ ��������� ���� � ���� ������� � �� *+��� &')#)3)5)'")#1(�2���� �� �� ���� ��� �������� ��� ��� �����������- �����) �������� *+���. ���� ��� ���� �� ��������� ���A� �-����� ����� ����� �� �� ��������

��G����� �����- ���� �������� �������� �����-���� ��- ���� ������ ����� �������� *+��� �� ������ ��� �� �) �� ���) �������� �� ���� ���� ����������� ���� �������� ������� ������ �������� ��� � ��� � �� *+���. ��������� �� ������� ��������) �������� �� ���� � ���� �� ����������� �� ������ ���� ����� ��� �� ���� ���� �� �� ���� ������� ������� &')#)3)6)'")''(� �� �������� ���� ��� ��� ���) ������� �� ��� ���������� ���������� ��� �� �������� �������� ����*+��� �'$ @A?� ���������� ���- ���� ��- ) ��������������� ������ � ���� ����� C�� ����� �������� ������� �� '4 ����� ��� ���� &#(� ��- �� ��� �������������� �� �� ����� ������� ���� ��� ��� ��������� �� � ��� �������� ����� �� ������ *��� �� ������������ ������ ���� �� ������� ��� � ����� ����������� �������� �� ������ *+��� ) ��� ���� ����������� ����������< ��� C�� �! /�@� ������ ���- ����

���( +( ���/� ��� ����� �� ��� �� ���� � �����3 �)�������� � � ������ ������ � ��� +( ��� �� �� � �������������� �� ��� =�� ���� �� ���� � �� >�� 0�� 91 /��������?�� � �����/�� ������ �� FG5( ���������� ��)����2�� ��� � �� !59( ��� �����3 ������ 0A1 � � ��)���� �� ����� ��� ���� 0�1 � ��� ����� � ������ ������0'BC��1 �� ��� ��� ��� ���� 0�1( -��� ���������� ����� ������ � � ������ �� 0��1( B ��������� � ������������ � � ������ �� �����# 0�1(

!54 ����� � �� �(

�������� ������ �� ���� �����) ��� ��� �4"/�@� ������ ���� *B�/� ��� �������� �������� '! �����) ��� ��� �'" /�@� ������ ���� *+��� ����������� ������ �� 3 ������ �� � �� ��� �� ��������� �� ��� ������ ���- �� ���� �� � ��������� ����-����) � �� �� ���� �� ��� �����7� ���� ��� �� ������� ��� ���� � �� ���������������� �� �� ��� ������� �� ���� �� ��� ������� �� ���� �� ���- ��� ���� �� ������� �� ��������� ��� ������ ���� ��������) ���� �� ���� ������� �? �� �� �� ������� &!#)!1(�

2���-���� ���� *+��� � ��� ������� ��� �������� �������� �� ��� ��������� �� ����� �� ��� &'#)'1(�/���� �� ��� �� ����� ����������� ��� �������� ��G���� ���� ���� ������ �� !$�1'% �� ���� � ���G���- �� ��� ����� � � ���� �� ���� ��� �� ��� ���,���� ���� *+���. � H !"% &'!(� 2���� ����-�������� �������� �������� ����� �� � ������ ���������� �� ��� ��� ����- ���� *+���. ����� !"% ��-�������� �������) ���� � ������� ���������

����� �������� � �� �������� �������� �� ��&#'(E ������) ���� ���� ���� ����� ���� �� �-���������� �� ����� ���� �������� �������� ��� ������ ������� ������� � ����� &#!( ��� ��� ���� ���-��������� �� � ��� ��� ��� � ����� ���������������� �� ���� ��������� &##(� �������� ��������� ������� �� �� ��� ���� � ���� ���� ��� ��������� �������� ��) ������� ������?��� � � ������� ����� �� ������� ����� -����� �� ��������� �-����������

������ �� �������� ���� B�.� ��- ���� ������������ ���� �� ����� *+��� �� ������ ��� ������� ��� ��� ���� �� �������� ��� ��� �������� �� ����� �������� ����� B�.� �� ��� ��� �� ��� ��������� �� ��� �����

������������� �����- ��- ���� ������ � ��������� ��� ���� �� �������� ����� �� �� '� �������������� �����- � �����- � �������� �� � �,���� ���������� � ���� �������� &'$)'6( ��� ������� �� ���� ���� �� ��� ���� ��� ���� �������� &1)$(���� ����� �� ��� � �� ������� �� ���� ����������&'6�'5(� ������ ������ � ���� ����) ��� �����������- �� ��� ���� ��� ��� �� ���� � ��� �������� �� ��� ���� ��� &')#)'$(� ��� � � �� �������K ������ &'3( �� ��� ������� ��- �� � �����- ����� �� ��� �������������� �������� �� ��� �������� 2��������� ���� ��������������� �� ������� ��� �� ��������- �� ��� �������- ���� ���������- �� ��� ���� �������� &!)6)'3(� �������������� �����- �� �� ���� � ����- �� ��� ����������� ���� ��� ��� ���) ��� ������� �� �� � � ���� �� ��� �� ��� ��� �������� ��� ������� �������� ���� �������� ��� - ������������) � ����� *+��� ���� ������ ����� �������� �� �� ���? &#1(�� ����� ���� ��������� � �� � ������ �� �� '

�� ���� ���E ��������� �+�:) ������������ �����������) ��� �������� �� ������ ����� �� !$ ��-�8�������� � �� ��� �������� �� ���� �� ��- ����� ��� ����������-E ������) ��� ������- �� ������ � �����- �������� �� ��������� ����������������� ���-�� � ���� ��� ��� ��������� ��� ������� � ��*+��� ��- ���� �� �� � ��� ���� ���� ��� � �� ��������� ����� � ���� ������ ������ � ���� ���� ����� ���������� �� ��� ���� ���� ���� ���������

�2..� ��� ��� �� ���� �� ���� ��) ��� �� ��������������- �� *+���� �2..� �� ���� ���- ���� ���� ����� �������� �� � ��� ����� �� ���������� ���� ���E������ ���- �� ����� ��� �� ������) ������ ����� ����� ����� ���� � ���������� �? &'$)!"(� *+�������� ��� ������� ������ �������� �� � ������ ��������� �������� �� $ ������� �1 ���� ��� ������� &3)5)'")#1( �������- ������) ��� �� � � ���� �� �� ' ������� ���� *+��� ��� ��� ����? �� �������� ������� �-���������������) 8�.)�������� ��?� ��� �� ���� ���� ������ ���� �2�..J ��� ��� ���� *+��� &#3�#4(� ��� ��G���- �� �� ������ �� �� ��������� *+��� �� ������� �������� ��� � ����� �� ������� �����������-�� ����2.. &#4() ��� ��� � ����� �������� ������� ��*+��� &#5() � ��� ��� ���� �������) ������� ������ �-�� �� �������) � ������� ���� � ,���� ����������� &1"(� *+��� �� ���� �� ���� � ������ � ������������� �? �� ��� &!')!!(E ������ ���� � ����?���� �? �� ������� ���� *+��� � ��� �����) ��� ����- � ����� �� ��������� *+��� �� ����*+��� �� ��� ���� � � �������� �� �� ') ������� ��� �� ���������� ����� ����� ����� ����� ��� � ��� ���- ������ � *+���. �� �'1%�

�������� �� ���) ����� ������� �- ��� ������������) ��,�����- ������� ��������� �������� ����� ����� �����- ���� �������� *+��� �� ���- ������) � �� ��� �� �� �� �������� /��� ������������� ��� ��� �������� �� ���� *+��� ���� ��������� � ����� ����� � �� ���������� ��� �� ��� �� �� ���� ���� ���� ��� �� �� ����� ���� ��� ����� ��������� ������ �� ������������ ����� �� ��� �� ����� ��������� *+��� � � ���� �������� *+��� � � �����0�� � ������� ����� � &!)#(� ���� �������� �������� �� ���� � ������ ������� �� ��� ��- � � ����������-��) ��� ��� ��������� *+��� � ��������� &'")#$(���� �������� �� ���� ��� ��������- ���� ��� ���� �����- ������� ������-�� ��� ��������� *+������ �� ��� �� �� ��� ���� ����� *+��� ����� ��� ���� ��� ��� ��������� �� ��� ���� ����) ���� ����� �� ����� ����� �� ������� �� ��� ��- �� ��� �� ���� ����������� ���� ��������� �) ��� �������� ��� ��� ������� ������ ��� �������� *+���. ���� �� �� ���� #"%���� �������� �������������

��� ����������� �� �� �������� �� � ������� ������� ����� � ����� ��� �������� �� ��� ���� ���) ��� �

� ������� � ���� ��������� � !5F

���) �������� ������� � �� ��� �������� *��������-)� � � ������� �� �� ������ �� � ���� ���� ���- ����� ���- ������ ������������� �����-) � ������������ �������� ��� ��� �����- ���������) ��- ������ �� � ��� ���� ���� ��� �� ���- ���������� �� ������� ������ � ���� ���� �� � � �������� �� ���������) �� ���� �� ��� ����� ��������) ������� � ��*+��� �� ������) ���� �2.. � *+��� ��� �� � ��������) ������ ���� �������� ����-���� ������� ��� ��� � �� �����- �� ������� ���� ��� ��� ����

�*�*�*E3*�

'� ��- .=�) C����� .�) .����� /�) ���� *:) 2���� *B) 7���� 9)/������ =) 2��?� �=) /����� B) ����) �� ��� *� �� +��� ���������� ���� ��� �������������- ����������� �� ����� ������'554E65< 63!�633�

!� ��- .=�� *� �� +��� �������� �� ���� ��� �������������- ������������ �� ����������� '554E1<$$4�$3#�

#� ������� �=) ����- �B2) C�� �) �� ��� C� �� ������ � ���������� ��� ��������� �� �� +��� �� � ���� ���������� � ����������� �� ��$5# �� .- ��������� /���� '556E5"<'5"!�'5'"�

1� /� ? 2) :������ F.) /���� �C� �������� �� �� �� +��� �� ��������������� / F ������ '535E'6<!4#�!44�

$� .���� 2) ������ �) +�� =���� B) *���� 2� *� �� +��� �������� ������ ������������ / F ������ '543E3!<643�646�

3� ����������� B) :����� �) �������� � C) ����� � 2�� ���������� �� �� +��� �� � �����- ���� ���� �����������< ���� ��� ��� ����0����� ��� ����� �� �� �� +��� ��� ��������� ����������� '55$E61<3'5�3!'�

6� >������ 2F) ������� CF) C���� ��) ������� :*� �������� �� �� ��+��� �� ���� ������������ ����� ������ '541E$!<$"�$!�

4� C��� :8�) ����� �) *��� .8) 2���� � .=�� �� ���� ��������� ���� ��������� ������ �� ������ �� ����������� ���������� � ����������� ���� � �� �� +��� ��������� / ��� F '563E!<'''"�''''�

5� ��0�?� �) ��� �) ��-��?� �) �� ��� *� �� +��� �������� ����������� � 3"�-������ ������� ���� ���� ����������� � ���� ���- �� ���� �� �� ������� F ������� '55$E3!<'!6�'#!�

'"� 2����� ? >) F� ,����� �) ����� F) �� ��� ������ �� +��� �������-���������� ��������� ��� ��� ��������� �� �� +��� �� ������� �������� ���������� �� /���� '555E5#<!!36�!!6#�

''� C��� :8�) *��� .8� �������� �� �� �� +��� �� ���� ����������������� ������ '54$E$#<'$5�

'!� +��?������� C) 7������ F�) F��� 8F) 9� =� ���� ���������� �� ������< 2������ �) ����� �����) ��� ��������� �� F 2�� ����� '554E!"<#!�#$�

'#� ��� 9������� ���������� *���������� ���� �� ��� ������� �����- ��� �� � ����������� �� ����� ����-����� ��� 9������� ����������� *��������� �''" :��� ���) 9�� L�?) 9L '""'! ) ���� ��/������� 9�� '5#) .����� �����- 9�� '56) �� � '') '551�

'1� C��� F� 2���-���� �� ������ ���� �����������< � �� ��� ���������������M ����� ������ '556E64<6!3�6!5�

'$� ��- .=�) .����� /�) C����� .�) �� ��� =� ����������� �� ����������� �� �� �� +��� ��������< ��� ��� @> ����������� .����8�� ��� ���������� �������� 7�?��� 2��-� /� .��� *����'553E6<'#1�'#4�

'3� 9���� ��) �� ��� ���� ���� �� ������ ������ � �� ������� �������������� ��� ��������� �� �� �� +��� �- ������� �������� ������������� ��:) - ������������) ��� �� �� +���� 9 B��� F ���'544E#'4<516�5$"�

'6� C��� B.L) C� ��� �*) .��� �LN� .���������� ������������������- ���� �� �� +��� ������� �� � ,���� �� �� +��� ������������ ��� ��� '545E''"<661�664�

'4� .�������� �) >���� �� �) �����?�� 2) �� ��� B� ����� ��������� ��� ���� ����� �����- �� � ����������� ���� ��������� F��� �� ���� '545E6!������� ' <'1"�'1!�

'5� ������� B) :���� ?� :) 2���� :) =� �� �� ��� �������� �� ������������ � �������� ���� ���� ��� ��������� ���������������/��� '541E14<#56�1"'�

!"� C��� F�� ���������� ��- �� ����� ���� �� �� �I ������ �� ������� ����� ������� '55'E!4<#�

!'� >�- 9�) ������ C�) /�����- 8) �� ��� ���� �������� �� ���� ��������� �������� ������ ���� � �������� �� �� +��� �9�������� �� ���������� ���� ��������� ����� ������ '554E4"�3 <5'!�5'4�

!!� ������ �� ���� �� ������� � ���� ���� �� �� 9��������< �� �������� �� �� +��� �� ���������� ���� ��������� ��������'553E!3������ ' <'1#�'15�

!#� /��� C) /���� 8@� �-� ����� ���� ���� �� � ������� ���� ����������� ������ ���� 88�+2� 9 B��� F ��� '544E#'4<'!'�

!1� ������� �) =������ 7� *���� ����� ����� �� ��������� C�� ��'55$E'<'#"!�'#"#�

!$� ���� ��� � ,���� � ������� ���� �������� �� ���������� �� 9B��� F ��� '535E!4'�'3 <433�46#�

!3� .����� B/� � �� �� +��� �������� �� � ���� ���������� � ��� F��� � � '56"E!3"<!3'�!3#�

!6� C� ��� >) C����� B) 9���� �) ����� B� *� �� +��� �������� �� �������� ���� ���� ����������� �� �������� '56!�6#E'<!3'�!6"�

!4� ������ ��) ������ �� � ,���� �������� �� ���������� �� �������� ����� ����� '56$E'<##3�#4$�

!5� /����� B:) /�� �C) :����� B�� *� �� +��� �������- �� � ����������� ���� ������������ / F ������ '54$E3'<#!#�#!4�

#"� =����- �F) C��� BF) � �� 2�) .����� =7� .� ������� ���� ��������� �� �� �� +���� �� F ��� '56"E15<61!�6$!�

#'� ������ ��) /����� :B) .��? 2B� B��������� �� ��� ����- ������� � - �� �������� ��������� � �����) '�$ ��A�� ���� ��- ��� �����1 ����� ���� ����� �� �� ������� '554E���� �<'#''�

#!� /������ ��) 7������� �C� �������� �������� �� ����� �-����������< � �� ���� �� �������� ������ F *�� 2� � '556E11<!"#�!"4�

##� 8��� �C) 2��� F=) =����� �F) =� ?�� *=) ����� �.� ���������� ����� �� �� �������� �������� � ����� �� ������������ ��� ��� 7�������� �����< � �� ���� ��� ����� �� 1" ������������������� !"""E3<''�'1�

#1� 7���� /) .���� �) /-�� �) ������ B) ����� �2� ���� ���������� �� +��� �������� �� ���� ������������� ���� � ���? ���� � ��� ����� �� ���� �� �� �� �M ����������� !"""E3<''#�''$�

#$� *�G�������� >) �������� B�) ��� ��� /��? B9) �� ��� ��� ������������� ��$5# .- � ������ �� �������- �������� �� � ����������� ���� ���������� �� /���� '556E45<1#6'�1#66�

#3� ������ C�� =� �������� �� �� +��� � � ������������ �����M����� ������ !"""E4#<3#6�3#4�

#6� >���� �� ���������� ��- �� ��������� ������ �� ������������ =� '555E5$<#�6�

#4� 2���� ? >) +��-���� � ��� �-� ����� ���� ���� ��������� ������������� �� � �������� � ������� �� �� +�� �9��� ����� �� �������� ���� ����������� � ��� ��������� ����� ������ '555E4!'66$�'663�

#5� � ������ � �� ��� *+����.� :���� �����-) ���� � - ��� ������� �������� ������� ���� +*+���� ������������ '554E1<$31�$36�

1"� ����� @� O������ ��� 8� ������ B ��� �@�� � ������ �������O������ ��� ����������� �� ����<AA����������������������F��� '!) !"""�

!55 ����� � �� �(