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Suplementación con Fólico. Resultados
y conclusiones del Estudio INMA
Jesús Vioque
Eva María Navarrete-Muñoz
Maria Deseada Valera
por el Estudio INMA-Valencia
Grupo Epidemiología de la Nutrición
Universidad Miguel Hernández
Puntos a tratar
1. Antecedentes.
2. Ingesta y suplementación en INMA
3. Factores asociados a suplementación
inadecuada
4. Efectos adversos de suplementación
inadecuada en INMA
vioque 3
RECOMENDACIONES:
INSTITUTO DE MEDICINA DE ESTADOS UNIDOS*
400 µg/día suplementos + dieta rica en folato
PREVENIR LOS DEFECTOS TUBO NEURAL
* (Límite superior tolerable de ingesta de 1000 µg/día de suplementos)
vioque 6
Recomendaciones del Institute of Medicine (USA):
• Suplementación peri-concepcional de 400 mcg/día de
suplementos de AF sintético mas una dieta rica en AF para
prevenir defectos del tubo neural.
• Ingesta Dietética Recomendada (IDR) de 600 mcg/día (dieta +
suplementos) durante todo el embarazo para satisfacer
necesidades materno – infantiles
• Límite superior tolerable de ingesta de 1000 mcg/día de
suplementos durante todo el embarazo (aunque no existen
evidencias de efectos adversos)
vioque 7
En España entre
1989-2009, las tasas
de DTN varían
entre 9 -12 casos
10.000 nacimientos
(Bermejo 2010)
En España entre
1989-2009, las tasas
de DTN varían
entre 9 -12 casos
10.000 nacimientos
(Bermejo 2010)
¿Qué situación tenemos en España?¿Se cumplen las recomendaciones?
• Ingesta dietética: Encuestas nutrición poblacionales con mujeres en edad fértil:– Aracenta et al � País Vasco �211.7 µg/día– Vioque et al � Comunidad Valencia � 392 µg/día (57.6%
tenían ingesta inferior a 400 µg/ día )
• Suplementación: Estudios observacionales con mujeres embarazadas (Martínez-Frias et al, 2007)– Alto % de mujeres toma AF cuando ya están embarazadas
o incluso no lo toman nunca. Solo un 17.37% lo toman periconcepcional.
– Una mayoría de mujeres que toman AF ingieren dosis mucho más altas de las recomendadas. (70% >4mg/día)
vioque 13
El proyecto INMA “Infancia y Medio Ambiente” es un proyecto multicéntrico prospectivo de cohortes. Cuyo objetivo es
estudiar el papel de los contaminantes ambientales y de la dieta sobre el crecimiento y desarrollo fetal y del niño.(http://www.infanciaymedioambiente.org)
Población de Estudio
vioque 15
Ingesta total de AF
Coeficiente de correlación entre ingesta total de AF y concentración plásmatica� 0.53**Coeficiente de correlación entre ingesta total de AF y concentración plásmatica� 0.53**
vioque 17
Tabla 1. Ingesta de folato (mcg/día) para todas las cohortes y por cohorte para el primer trimestre y segundo-tercer de embarazo. Estudio INMA
Table1. Folate and Folic Acid intake in the preconception and month per month of pregnancy for all cohorts and by cohort. INMA-Study (Spain)
All cohorts (n=1804) Asturias () Guipuzcoa (n=466) Sabadell (n=598) Valencia (n=740) p-valueb
Median (IQRa) Median (IQRa) Median (IQRa) Median (IQRa) Median (IQRa)
Serum folate 15 ( 10 -- 22 ) No available 17 ( 12 -- 22 )* 11 ( 8 -- 16 )* 17 ( 12 -- 25 )* <0.001(ng/mL)
Folate and Folic intake in mcg/day. a IQR: interquartile range; b p.value from Kruskal-Wallis test; cp.value from Wilcolxon paired test; d folic acid supplements intake adjusted for the equivalence folate intake: 1 mcg/day folate = 0.6 mcg/day folic acid supplements
Ingesta folato
(mcg/día)
Total
cohortes
(n=2422)
Asturias
(n=442)
Guipuzcoa
(n=585)
Sabadell
(n=613)
Valencia
(n=782)
Mediana (RI) Mediana (RI) Mediana (RI) Mediana (RI) Mediana (RI)
Prec – 1st
trim296 (239-361) 308 (251-375) 300 (244-369) 306 (251-365) 305 (259-361)
2nd – 3rd trim 294 (240-358) 289 (232-345) 293 (240-349) 293 (233-360) 280 (222-356)
p-value 0.207 0.064 0.406 0.239 0.020
Principales aportadores por grupos de alimentos de la ingesta de folatoen primer trimestre y en el segundo-tercer trimestre de embarazo
0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% 14,00%
Legumbres
Lechuga
Pan
Cereales
Naranja
Esparragos
Zumo envasado
Tomate
Pan Integral
Zumo naranja
Higado
0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% 14,00%
Legumbres
Lechuga
Cereales
Pan
Naranja
Esparragos
Leche semidesnatada
Tomate
Pan Integral
Huevos
Zumo envasado
Figura 1. Alimentos que aportan ácido fólico (% aporte) en la dieta de mujeres embarazadas del Estudio INMA-Valencia, 2004-2006
Primer periodo Segundo periodovioque 20
Porcentaje de mujeres embarazadas que se suplementa con AF desde la preconcepción hasta el séptimo mes de embarazo para todas las cohortes y por cohorte del Estudio INMA
Porcentaje de mujeres embarazadas que se suplementa con AF desde la preconcepción hasta el séptimo mes de embarazo para todas las cohortes y por cohorte del Estudio INMA
Número de embarazadas Cohortes INMA No toma %
<400 µg/d %
400-999 µg/d %
1000-4999 µg/d %
>5000 µg/d %
Preconcep-ción 1862 76.9 6 1.6 346 14.3 4 1.9 204 8.4
Mes 1 1682 69.4 7 1.5 458 18.9 5 1.8 270 11.1
Mes 2 1035 42.7 21 2.2 897 37.0 11 2.3 458 18.9
Mes 3 346 14.3 40 2.8 1341 55.4 26 3.7 669 27.6
Mes 4 1005 41.5 134 12.6 885 36.5 26 6.5 372 15.4
Mes 5 1104 45.6 213 20.7 774 32.0 27 8.2 304 12.6
Mes 6 1117 46.1 313 29.7 701 28.9 28 9.6 263 10.9
Mes 7 1131 46.7 346 32.9 664 27.4 30 10.7 251 10.4
Inicio y dosis de suplementación con AF en las Cohortes INMA
Factores asociados a la suplementación inadecuada por exceso o defecto de Ácido Fólico (>1.000 ó <400 µg/día) en embarazadas del Estudio INMA (meta análisis)
Todas las cohortes <400mcg/día >1000 mcg/día
Edad <30 1.00 1.00 30-34 0.89 (0.66 -- 1.20) 1.41 (1.02 -- 1.95) >34 0.91 (0.61 -- 1.35) 1.46 (0.96 -- 2.24)
Educación < Secundarios 1.00 1.00 Secundarios 1.01 (0.71 -- 1.45) 1.23 (0.84 -- 1.81) Universitarios 0.70 (0.39 -- 1.24) 0.86 (0.57 -- 1.29)
Paridad 0 1.00 1.00 ≥ 1 1.46 (1.10 -- 1.95) 1.30 (0.95 -- 1.76)
Fumar No 1.00 1.00 Sí 1.61 (1.10 -- 2.35) 1.38 (0.91 -- 2.09)
Ingesta de alcohol
No 1.00 1.00 Sí 1.40 (1.04 -- 1.87) 1.34 (0.97 -- 1.83)
Embarazo plannificado
No 1.00 1.00 Sí 0.24 (0.14 -- 0.41) 0.39 (0.22 -- 0.68)
Gynecol privado.
No 1.00 1.00 Sí 0.78 (0.52 -- 1.16) 0.89 (0.42 -- 1.88)
Aborto previo. No 1.00 1.00 Sí 0.57 (0.42 -- 0.76) 0.69 (0.51 -- 0.95)
IMC
<25 1.00 1.00 25-29.99 0.95 (0.68 -- 1.34) 0.86 (0.59 -- 1.23) ≥ 30 0.92 (0.57 -- 1.49) 0.82 (0.48 -- 1.40)
vioque 27
Tabla 2. Factores asociados a una toma de suplementos >5000 µg/day. Estudio INMA.
>5000 µg/day intake * P-value LRT
N OR P-value*
Age 0.081
≤29 834 -
30-34 965 1.80 (0.94,3.43)
≥35 413 2.27 (1.06,4.86)
Social Class 0.066
I+II 495 -
III 590 1.00 (0.54,1.86)
IV+V 1127 0.54 (0.29,1.00)
Cohort < 0.001
Asturias 412 -
Gipuzkoa 548 0.30 (0.15,0.61)
Sabadell 559 0.15 (0.06,0.41)
Valencia 694 0.46 (0.25,0.86)
Ajustado por edad, clase social, país de origen, embarazo planificado, sexo del niño, pequeño para edad gestacional, edad gestacional, asistencia a guardería, Cohorte, inicio suplementación
Tipos y marcas de suplementos de fólico en embarazadas INMA
Fólico especifico
Folidoce (400 mcg)
Acfol (5000 mcg)
Zolico (400 mcg)Aspol (10000 mcg)Normovite (400 mcg)Folico ns/marca (400 mcg)
Levofolinato o folinato calcico
Isovorin (5000 mcg)
Isovorin (7500 mcg)Folaxin (2500 mcg)
Lederfoli (15000 mcg)Foliden (5000 mcg)
Multivitaminas con fólico
Calcinatal (200 mcg)Calcinatalobs (75 mcg)Gestamater (1000 mcg)Supradyn (800 mcg)Multicentrum (600 mcg)Gestgyn (200 mcg)Ginetal (200 mcg)Femivit (200 mcg)Femivit Fólico(400 mcg)
Preparados de Ac. Fólico utilizados por embarazadas Estudio INMA
Precon. Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6 Mes 7
Folico especifico
Folidoce (400 mcg) 331 435 869 1322 848 723 646 610
Acfol (5000 mcg) 173 232 376 542 303 248 216 208
Zolico (400 mcg) 7 10 23 28 28 23 22 19
Aspol (10000 mcg) 7 8 9 10 6 5 6 6
Normovite (400 mcg) 0 0 0 0 0 2 2 2Folico ns/marca (400 mcg) 6 9 16 26 15 10 7 8
Levofolinato o folinato calcico
Isovorin (5000 mcg) 14 16 36 50 29 23 16 14
Isovorin (7500 mcg) 1 1 1 1 0 0 0 0
Folaxin (2500 mcg) 12 17 40 79 42 36 27 27
Lederfoli (15000 mcg) 0 0 2 1 1 1 1 0
Foliden (5000 mcg) 0 0 0 1 0 0 0 0
Multi con fólico
Calcinatal (200 mcg) 3 8 93 194 223 276 318 201
Calcinatalobs (75 mcg) 5 21 33 191 208 208 196 157
Gestamater (1000 mcg) 0 0 4 13 14 14 17 18
Supradyn (800 mcg) 0 0 1 2 1 1 1 1
Multicentrum (600 mcg) 1 2 2 2 0 0 0 0
Gestgyn (200 mcg) 3 4 13 44 50 59 59 63
Ginetal (200 mcg) 0 0 2 7 11 10 10 12
Femivit (200 mcg) 2 2 27 63 79 94 111 120
Femivit Fólico(400 mcg) 1 2 8 10 12 10 8 9
Conclusiones1. La ingesta dietética de folato en ambos periodos del
embarazo es similar y no existen diferencias geográficas por cohortes.
2. Un porcentaje considerable de embarazadas usa suplementos de Ácido Fólico tardíamente y a dosis no recomendada. Existiendo diferencias que pueden deberse a prácticas médicas diferentes entre autonomías.
3. El uso inadecuado de suplementos de Ácido Fólico por exceso (>1000) o por defecto (<400) en la etapa periconcepcional (0-3er mes) se relacionó con un embarazo planificado y antecedentes de aborto previo
Tabla 1a. Asociación entre pequeño para edad gestacional (PEG), la ingesta dietética de Ácido Fólico en quintiles durante el primer trimestre de embarazo de las embarazadas del Estudio INMA-Valencia, 2004-2006 Ingesta dietética de acido fólico (quintiles) Nº niños PEG % (N) OR * 95% CI
Q1 <265.3 156 18.6 (29) 1
Q2 265.3-311.8 157 12.1 (19) 0.55 ( 0.28, 1.08)
Q3 311. 9-355.1 156 8.9 (14) 0.33 ( 0.16, 0.70)
Q4 355.2-411.1 157 7.0 (11) 0.24 ( 0.11, 0.55 )
Q5 >411.1 156 10.4 (16) 0.38 ( 0.18, 0.78 )
p-trend < 0.001
* OR ajustada por Ingesta calórica. clase social. historia de malformaciones congénitas. tabaco. paridad. edad de la madre. ingesta de alcohol. diabetes gestacional. Hipertensión y adecuada ganancia de peso durante el embarazo(IOM). ingesta de suplementos de Acido Fólico por tipos de suplementos.
vioque 36
Tabla 1b. Asociación entre pequeño para edad gestacional (PEG) y la ingesta de suplementos de AF por dosis y tipos de suplementos durante el primer trimestre de embarazo de las embarazadas del Estudio INMA-Valencia. 2004-2006 Ácido Fólico de suplementos Nº niños PEG % (N) OR ** 95% CI
No uso 260 8.1(21) 1
Suplementos que contiene AF específico
Media T1 = 132.2 134 9.7(13) 1.44 ( 0.66,3.17 )
Media T2 = 348.8 98 17.3(17) 2.18 ( 1.02,4.65 )
Media T3 = 4033.2 62 16.1(10) 2.51 ( 1.03,6.14 )
Suplementos que contienen AF específico más multivitaminicos*
Media T1 = 154.8 63 11.1(7) 1.69 ( 0.64,4.49 )
Media T2 = 271.2 67 10.4(7) 1.58 ( 0.60,4.11 )
Media T3 = 2444.7 65 12.3(8) 1.87 ( 0.73,4.78 )
Suplementos que contienen Folinato Cálcico o Levofolinato+
Media = 6464.6 32 21.9(7) 3.98 ( 1.37,11.55 )
p-trend 0.029
** OR ajustada por Ingesta calórica. clase social. historia de malformaciones congénitas. tabaco. paridad. edad de la madre. ingesta de alcohol. diabetes gestacional. Hipertensión y adecuada ganancia de peso durante el embarazo(IOM). ingesta de suplementos de Acido Fólico por tipos de suplementos. *Esta categoria incluye a 6 mujeres que solo tomaban multivitaminicos y 189 que tomaban multivitaminicos y AF específico. + Esta categoria incluye a 15 mujeres toamndo levofolinico o folinato calcico . 15 mujeres tomando levofolinato o folinato calcico más multivitaminicos. y a 2 mujeres que tomaban la combinación de los 3.
vioque 37
Figura 1. Asociación entre pequeño para edad gestacional y la ingesta dietética de Ácido Fólico en quintiles durante el primer trimestre de embarazo de las embarazadas del Estudio INMA-Valencia, 2004-2006
vioque 38
Figura 2. Asociación entre pequeño para edad gestacional y la ingesta de suplementos de Ácido Fólico según recomendaciones en el primer trimestre de embarazo de las embarazadas del Estudio INMA-Valencia, 2004-2006
vioque 39
vioque 40
Uso de suplementos (µg/día) n Beta e.e. p
No toma 141 -1.2495 1.6319 0.44
<400 1127 -0.4512 0.9604 0.63
400-1000 (referencia) 387 - - -
1000-4999 481 -0.7430 1.1003 0.49
5000+ 77 -4.4074 1.9856 0.026
Ajustado por calorías, ingesta ácido fólico, edad de la madre, clase social(*), país de origen , sexo del niño , embarazo planificado, abortos previos, edad gestacional(*), pequeño para edad gestacional (*), asistencia a guardería(*) , cohortes(*)
Asociación entre Uso de suplementos en el primer trimestre y el Índice Desarrollo Psicomotor (IDP) de los niños a un año de edad. Estudio INMA (Modelo de regresión lineal múltiple)
• Un bajo porcentaje de embarazadas (18%) cumplían la Recomendación de suplementarse con AF (400µg/día) para prevenir los DTN en etapa peri-concepcional.
• Un alto porcentaje de embarazadas no alcanzan la IDR de 600 µg/día solo con la dieta (97%), incluso teniendo en cuenta la suplementacion (79% en los meses 0-1-2).
• En el 2º período, el 22.6% de las embarazadas sobrepasaron la ingesta máxima tolerable de 1000 mcg/día al menos en un mes de ese período.
CONCLUSIONES
vioque 41
• Las mujeres que menos cumplían la Recomendación de suplementos con 400 mcg/d fueron:• Las más jóvenes (< 25 años),
• Baja clase social y nivel de estudios
• Origen no español,
• Con hijos previos,
• Embarazo no planificado
• Y sin antecedente de aborto espontáneo.
• Las mujeres que no cumplían la Recomendación 600 mcg/d fueron:• Las más jóvenes (< 25 años), Baja clase social y no haber tenido aborto espontáneo previo
CONCLUSIONES
vioque 42
Limitaciones:
• Zona geográfica delimitada al este peninsular• No comparación con niveles séricos de AF (futuro).
Fortalezas:
• Pocos estudios han medido ingesta total de AF (dieta y suplementos) en dos periodos diferentes del embarazo (hasta 7º mes)
• Base poblacional del estudio.• Asociaciones estadísticamente significativas y con dosis
respuesta.
Limitaciones y Fortalezas
vioque 43
� Ampliar la investigación a otras áreas a nivel nacional o internacional para evaluar cumplimiento de las Recomendaciones.
� Difusión de resultados a nivel poblacional y a profesionales sanitarios
� Estudiar estrategias poblacionales e individuales para mantener y mejorar la ingesta y suplementación de AF peri-concepcional a nivel poblacional para prevenir DTN
� Iniciar un debate sobre la idoneidad de usar otras estrategias para mejorar ingesta y suplementación de AF a nivel poblacional como por ejemplo la fortificación.
Recomendaciones Futuras
vioque 44
Recomendaciones sobre intervenciones para reducir defectos tubo neural1. Dieta: Consumo de dietas ricas en folato y otras vitaminas
2. Suplementación peri-concepcional (0,4 mg)1. Problema (alto % embarazos no planificados)2. Debate: AF+multivitaminas >90% eficacia, frente a solo altas dosis de AF
(70%) o baja dosis AF (41-79%)3. Multivitaminas + AF pueden prevenir otras malformaciones CV, tracto
urinario, leporino, etc. (AF solo?)4. HiperHomocisteninemia
3. Fortificación alimentos (cereales, harinas, etc) Por ejemplo, en USA, 1996 (0.14 mg/100g), Chile, Canadá, Hungría (160 mcg)
– Aumenta la ingesta >100mcg/dia, la concentración plasmática de 4.9 to 10 mcg/mL;
– Disminuye prevalencia de baja concentración de folato del 20 al 1.7%; niveles plasmáticos de Homocisteína; y los DTN (<19-30%)
vioque 45