synthetic analogues of sb-219383. novel c-glycosyl peptides as inhibitors of tyrosyl trna synthetase

4
Synthetic Analogues of SB-219383. Novel C-Glycosyl Peptides as Inhibitors of Tyrosyl tRNA Synthetase Pamela Brown, a, * Drake S. Eggleston, a R. Curtis Haltiwanger, b Richard L. Jarvest, a Lucy Mensah, a Peter J. O'Hanlon a and Andrew J. Pope a a GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, UK b GlaxoSmithKline, 709 Swedeland Road, King of Prussia, PA 19406, USA Received 29 November 2000; accepted 12 January 2001 AbstractÐNovel inhibitors of bacterial tyrosyl tRNA synthetase have been synthesised in which the cyclic hydroxylamine moiety of SB-219383 is replaced by C-pyranosyl derivatives. Potent and selective inhibition of bacterial tyrosyl tRNA synthetase was obtained. # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. Aminoacyl tRNA synthetases perform a crucial role in protein biosynthesis, catalysing the attachment of an amino acid onto its cognate tRNA. Selective inhibition of bacterial isoleucyl tRNA synthetase can be achieved with pseudomonic acid and synthetic analogues, and this gives rise to potent antibacterial activity. 1 In our search for novel inhibitors of bacterial tRNA synthe- tases as potential antibacterial agents, the natural pro- duct, SB-219383 1, 2,3 was discovered as a potent, selective inhibitor of bacterial tyrosyl tRNA synthetase (YRS). We have also shown that the bicyclic scaold is not an essential feature for enzyme inhibition. For example, the monocyclic compound 2, derived from SB- 219383 4 and the synthetic counterpart 3 5 show equal potency to SB-219383. In addition, the synthesis of 3 has also enabled us to infer the absolute stereochemistry of the natural product and its derivatives. These compounds, however, show only weak antibacterial activity, probably attributable to their high polarity preventing penetration into the bacterial cell. The hydroxylamine moiety is also a potential liability in the structure. We sought to identify a simpli®ed carbohy- drate based scaold that could replace the cyclic hydroxylamine and maintain inhibition of YRS. Here we describe the synthesis of arabinose-derived analogues, one of which exhibits nanomolar levels of inhibition of YRS. A pyranose template was selected for the initial mimic of the hydroxylamine-containing ring. The few reported syntheses of natural products containing C-glycosyl a-amino acids mainly utilise multi-step introduction and unmasking of the amino acid functionality. We wished to use a short synthesis applicable to a variety of 0960-894X/01/$ - see front matter # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S0960-894X(01)00039-7 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 711±714 *Corresponding author. Tel.: +44-1279-627633; fax: +44-1279-627628; e-mail: [email protected]

Upload: pamela-brown

Post on 05-Jul-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

��������� ��� ��� �� ���������� ����� ���������� ��������� ���� ���!� �� "�!���� �#� ���������

������ ������� ���� �� ���������� �� ������ ����������� ������� �� ��� �����

���! "������ ����� �� #$����� �� %��� �� ��&��

������������� � � � ����� �� ��� �� ����� ���� �� �� � ������� ��� �� �� ! "�#� $�������������� � %&! �� � ���� '���� ���( �) �������� �� !*&+� $��

����� �� '( )� ����� '***+ ����&��� ,' �����! '**,

��!��$)� �� ��������� �- ��������� �!���!� ��)% �!������� �� � ��� �!�������� � ���� ��� �!���� �!���.!����� �����! �-��/',(010 �� ��&����� �! �/&!����!� ���� ��� ��� ����� �� ������� � �������� �- ��������� �!���!� ��)% �!������� ���������� � '**, ���� ��� ������ ���� %�� ������ ����� ���

%�����!� ��)% �!�������� &��-��� � ������� ���� �&����� ����!������� �����!��� ��� ��������� �- ����� ���� ��� ��� ������ ��)%� ������� � ���������- ��������� �������!� ��)% �!������� �� �� ����� ����� &��������� ���� �� �!������ ��������� ������ �� �� ���� �� &���� ������������ ���� ��!�, 2 ��������� -�� � �� ��������� �- ��������� ��)% �!���/����� �� &������� ������������ ������ ��� ������ &��/����� ��/',(010 ��'�0 �� ����� ���� �� � &������������ � �������� �- ��������� �!���!� ��)% �!�������34��5� 6� �� � ���� ��� ���� ��� ���!���� ���7��� ���� � �������� -������ -�� �8!�� ��������� 9���.��&��� ��� ����!���� ���&��� �� ���� �� -��� ��/',(010: �� ��� �!������ ������&��� �; ��� �<���&����! �� ��/',(010� 2 �������� ��� �!������ �- ���� ���� ������ �� �� �-�� ��� �������� ��������������!�- ��� ������ &������ �� ��� ���� ��� ��� =����

���&����� ��� ��� ��� ��! ��� ���������������� ��!� &������! ������������ �� ����� ���� &������!&�� ���� &�������� ��� ��� ��������� ����� =���!���.!����� �����! �� ���� � &������� ��������! � ������������� 6� ������ �� �����-! � ���&��>�� ������!/����� ����� ���7��� ���� ����� ��&���� ��� �!�����!���.!����� �� ������ �������� �- 4��� ����� �������� ��� �!������ �- ��������/���� �� ����������� �- ���� �.������ ������� �� ��� �- �������� �-4���

% &!����� ���&���� �� �������� -�� ��� ������ ������- ��� �!���.!�����/������� ���� =�� -� ��&������!������ �- ������ &������� ������� �/��!���!��/���� ����� ����! ������� �����/���& ���������� ��������� �- ��� ���� ���� -���������!� 6� ������� ��� � ����� �!������ �&&������� �� � �����! �-

*(?*/1(:@A*,AB / ��� -��� ������ � '**, ���� ��� ������ ���� %�� ������ ����� ����2 2 C �*(?*/1(:@3*, 5***0(/D

��������� E "������� ��������! ������� ,, 3'**,5 D,,FD,:

�������&���� ������� =���C G::/,'D(/?'D?00+ -�.C G::/,'D(/?'D?'1+ �/����C &��H���/,I��&�������

���&������ �� ������� �� ���&� � �/��!���!������������! � ����� �� �������� ��� ��!��� ��� � �����&� ����/���� &������� �����&����� ������� ������ � -����-�� ������ �- �/��!���!����� �������? 2 ���.��&���D ��� ���!� ����� ������ % ���� �� -��� ��!����1

��� ��� ��&����� �� ����� ��� � �����&!������� �!�/���� �������� ��� &�������� ����/���� �����! �� ������������ -������� #�� �� ���&��� �� �.����� �-���� ����������! �� �&&���� �� �3G5/�������� ����� � ������ ,�

�3G5/%������� �� �� ����� �� ��� �����&� ���!����� ��� � & � 0:J !����� �� ��� ��������� ��>�����! @/��! ��!���������&�!� ���&��� & �� �� �������� ��� ������� ������� '� �� ������ �� ����� ������ ���!� ����� ������ % ���� �� -��� �/���K��������!���!��� ����!� ����� ���� 8�� ������� �� ���� ���������!�� �� �7��� ��� �/��!���!����� &������ ( �� � ,C,��.���� �- ������������� �� ��� ��!��� ������ =�� ���/���������� ��� ��&������ �! ����� �����������&�!�@/��! ��!���������&�! �- ( ( ��>���� ���� �� �� ����/�/����� ��� ��� 3�5 ��������������! �� ��� �������� ������ ����� � ��� �� �������� ��>��������- ��� ����� ������� �������� 39��� ,5� =�� @/��! �-( 3�&�������� �������5 ���� ����� ��� �/�/�������� ��� �&&����� ��������������! �� ��� ���� ����������

������� � ���� �� �- ��� �/���K����������� &�� �� ��L/���� �� ��� ����� �� �������� �� ���� ���� �!����!���3&�������� ��������� �������5 ������ ����������! ����� �������� 3������ �!���.��� �� �����������.���5 &������ ���� �� �- ��� &� ���!� ����&� ������ �������-�� ��&�������� �� ����� �� �! �����������!����� �������� �- ��� 3'5 ������������ ( �� ����� ��� ��� ������&���� 3�5 ������������ �� �����/

��� �� ������ �����!����� ��������� �������� ������ ������ ������ ��� � ��� @/��! ��������� 39��� ,5&�� ���� ������ �- ��� ������� ����� =�� ���� ��� ��� ���&��� �� �/�#�/�!������ ���� �� �- ���&� ���!� ����&� ��� ������ �����.��� ������ �!���/�!��� �- ��� ����!� ����� �� ��� �� �&���������� �- ���- ��� ���� ���� ������������� %-��� ��&��������� ���������������� � �� � ��� ��&������ �! �� ����/&���� &��&����� � ����� %��� ���� ���!��� ��������� ���� ������������� ������� �/�!������ ���� ���/����� ���� ��� �&���������� ��� �������� �� ��� �/���/�������� �- ��� �/��!���!� ���� �����,*

=�� ����� �!������ ��<���� �� ��&����� ���� �/���/����� �� ��� ������� ��������� �� �� � ��� �������������

����)� �� 3�5 ���� �#%�+ 3��5 � M��'� ,�'/�������������� ��K�.� ,1 �+ 3���5 )���:� "�#�� * ��F��� ,�; �+ 3� 5 �#�=!��

,/�!���.!��8�����8���� � %�� "9� )3���5'��� ,1 �+ 3 5 )�#"�� "�#�� ,? �+ 3 �5 =9%�

*� �!� �� % �� �- ��� ��!������ ( ������� ��� ��%=#) ���#N�%4� ��������� ����� ��� ���� ���� ����&����� ��� �������-�� ������!�

D,' �, -���� ��, . -����(, � �, � �, / , 01&& 2 % 3% *

�+ �� �+ � =�� &!����!� �������� �� � � �+ ���+ ��� � ������� �� ��������� �- ��45����������� �� �!���!� ��)% �!������� 34��5� � � ����/��!����� ����!�,, %� �� �� ��� -��� =���� ,� ��� �/��������/���� �� ������������ � �� � &���� ���/����� �- ��������� 4�� ��� � 2�;* ���� �- ,** "�=�� �&���� � �� ���� &����� ��� � 2�;* �- '?* "�2 �������� � �������� �� ����� �� -�� ������ �- ���������������� �+ �� �+ ���� �� -��� �/��������� =��&!�� � � �� ���� � �������� �- 4�� ��� ��� &��-�������������������! ����� ��� ����� ���� ������&���� ��� � ���� ��� �!���.!����� �� �������! ��&����� �!�.!��� �! ���&����� �� ���&��� �� ��� ���� ���� ������������� � �� �-����� �� �� � ��� 3�5 ������/��������! �� �,�� ���&��� � �� ���� ������ �������������� 4�� �� ����� � �������� �& �� 0 �"�������� ���� ��� ��������������� ��! ��� � ��� �!���./!����� ������ ��� ��� ��������

2 ��������� � �� � ��� ���� � �!������ ��������- ��/',(010 � ���� ��� �!���.!�����/���������� �� ��&����� �! � &!����� ����� �� � ������������� ��� ��������������� � �������� �- �!���!� ��)% �!���/����� =���� ������� -��������� ��� -������ �� ���&��� �-�%�� �- ���� ������ �! ������ ���� ����! �!������������ �� &��������� ��������! ���������

�,��-��� �)����

=�� ������� ���� ���� �� ���� � #$���� ���� ����� -�� ' /)"� �.&��������

#���!����� �� �����

,� 6������ O�+ ���� ��+ 9������� %� P�+ #$����� ��+ ������ �� 2 ' � � ������ � �� � ����5 �) ���67�) ��� �( ��+ ��!�� ������! �- ��������!C ����� ,((0+ & ,*?�'� ���-����� %� ��+ ������� )� ��+ "����� �� "�+ ��&�� %� ��+����!� �� ��+ 6���� �� �� 8, ���9��, �+++� ":� 0:;�0� �����/9�!��!��� �� �� N�+ �������� �� %�+ ����� � �� 8,���9��, �+++� ":� 0;,�:� ������ �� "�+ ������ )� �� ��+ �����/9�!��!��� �� �� N�+��� ���� �� ��+ "����� ��+ "�)���� � ��+ #$����� �� ��+��&�� %� ��+ ����������� �� 8, ���9��, �+++� ":� ,'1'�;� ������ �� "�+ ��&��!� �� �� ��+ ��������� � ��+ ���/&������ � 6�+ ��� ���� �� ��+ "����� �� "�+ #$����� �� ��+��&�� %� �� -����(, � �, � �, / , �+++� &� ,1,,�?� �������� "� �� � 2 �6��5����� �5� ���+ ����� �� 6�����+ ��� ����� 2��C ���� ����� ,((;+ && ,F?0�D� ������� O�+ ��Q ����� �� �5� ��� ���+� ;';�1� #�������� =�+ ������� O� /� 9�(� ���, � �, ���(� ?1D�(� @/��! ��!���� ��������� ����������� �- ( � ��!����� ������ �� ��� � �&������ �- � ������ ������� �� �������&�������� ��!���� ����C ���������� &����� *�;(�*�01�*�'1��+

" �� �� 2������� �- �, ��� �� 4��

���&��� ��������������! �� �,� ����� ��� 2�;* 3"5

� 3�5 '�*

� 3�5 ,�'

� 3'5 �/�/%������� '?*� 3�5 �/�/%������� ,**

�+ 3'5 �/�/%������� )2�

�+ 3�5 �/�/%������� )2

�)2R� �������� �� 0�"�

�, -���� ��, . -����(, � �, � �, / , 01&& 2 % 3% * D,0

�';�01 90)#,*� ��R;*?�'1� ������������� �',',', 3�� ,(5��R,,�1D(3;5� �R,?�;*:3D5� �R0'�D0D3,05 %S � NR?:,13;5 %S 0�MR1� .R,�,D("���0� �3"� P�� �R*�D,*D0 %S 5R *�,*,���,� ��� ���������C )���� �% : ��7����������� 9�;(,������� ���� ��������� ���&���� ������������� ''0P����.R0(�(1�� �A'� ����� )��-R;*;1� )��<R:?(?� �����������C ���������� -�� �����8 �� &�����8���� �7����+����! ���������� : ������� ��K������� ��.���� ����/���R?�:J+ ���R*�*11� ������� �� ��>����C ����@=�N;�,* 2�2@ &������+ ������ �������+ -���/�����. �����/�<�������>���� � 9'+ ���������� ���K���� �� /���!� ����&��������� ��� &������ �����&��! ������ ���������� ���������&�� ���&������� &��������� ��>�� -�� ��� �/�!����� ����� 3���� ����&��! ���������� ����� ������&��5+�!����� ����� � ��������� &�������� ����� �� �� ����� �����/�� ����&�� ��� ������&�� ������ ���&������� &���������

���� ��� � �&&��&����� �����&�� �- T�< -�� ��� ����� ����+)��-R:;:,� )&��RD*:� �, U0,?' ���� ��� 2V'�325WR*�*D:��' 3��� ����5R*�,00� �R,�*D,+ ����R*�,D �%S �0� ����.R*�'1 �%S �0+ �.������ ���L����R*�**'*3D5� ��!���������&������� -�� ���� ��������� ��� ��� ��&������ ��� ��� �����������!���������&��� ��� ������ ��&��� �- ��� ���� �� ���������� -��� �- ������� � �&&������� �� ��� �������� �� ��,' T�� ����� ���������� ��' ,�M� TP 39�.CG::/3*5,''0/00?*00 �� �/����C ��&����I��������������5�,*� %�� ���&���� ��� ������������� �! :**"�8 ,� )"������ ' �����<��� ���� �������!� ���&����� �- ,�)"� 3 '#5 �������� ���-�� 3&&�5 �� ���&��� �������3�85 ����� ���&���� ��; � �� � �� ��� �����,,� ���� ��+ "����� �� "�+ #$����� �� ��+ #������)� 9�+ ��&�� %� ��+ ���������� �� "�+ 6������ O� -����(,� �, � �, ����� %� ':D0�

�.��&��� �- �������� ���-�� 3&&�5 �� ���&��� ������� 3�85 -�� ���&���� �� � �� �

� � � �

� 0�,1 3��� 8R,*�,� ,�,5 0�1D 3��� 8R,*�*� '�*5 '�?1� 3��� 8R(�(� ,�;5� 0�: 3��� 8R(�15 0�?' 3����� 8R(�D5 0�* 3��� 8R(�;5� 0�;; 3��� 8R(�D� 0�;5 0�DD 3��� 8R(�;� 0�05% :�*, 3���� 8 ��� :�(� ,�;� ,�;5 :�*;� ���� 38 ��� 05&. '�10 3��� 8R,,�1� ,�'5 0�D* 3�� �� 8R,'�D5&�/ 0�0: 3��� 8R,,�D� ���05 0�(D 3��� 8R,'�1� '�*5�� :�1' 3�� 8R,�*5 :�(, 3�� 8R,�(5 :�?; 3�� 8R,�;5

D,: �, -���� ��, . -����(, � �, � �, / , 01&& 2 % 3% *