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T-ALL: From thymic block of maturation to
targeted therapy
Vahid AsnafiLaboratoire d’oncohematologie
Hôpital Necker-Enfants Malades
DESC 10/04/2019
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Proliférations malignes, clonales ou oligo-clonales, développées à partir de précurseurs lymphoïdes T avec blocage du processus de maturation.
LAL-T
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Early human lymphoid development
?
?
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Dd-Dd Dd-Jd Vd-DJd
TCRd
La recombination V(D)J et ontogénie thymique
ETP DN1
ETP Pro-T
CD7
CD
34
Gated on CD3-, CD4-, CD8-, CD1a-
CD5C
D7
CD13 CD117 CD123
Gated on CD3-, CD4-, CD8-, CD1a-, CD34+
HLA-DR
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Dd-Dd Dd-Jd Vd-DJd
Db-Jb Vb-DJb
TCRd
TCRb
b selection
La recombination V(D)J et ontogénie thymique
ETP DN1 DN2/3 DN3
Pre-TCR
ETP Pro-T Pré-T ISP
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Dd-Dd Dd-Jd Vd-DJd
Db-Jb Vb-DJb
TCRd
TCRb
TCRa
b selection
La recombination V(D)J et ontogénie thymique
Va-Ja
ETP DN1 DN2/3 DN3 DN4 / DP
Pre-TCR
ETP Pro-T Pré-T ISP ISP/DP
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Dd-Dd Dd-Jd Vd-DJd
Db-Jb Vb-DJb
TCRd
TCRb
TCRa
b selection
La recombination V(D)J et ontogénie thymique
Va-Ja
ETP DN1 DN2/3 DN3 DN4 / DP SP
selection +/-
Pre-TCR
ETP Pro-T Pré-T ISP ISP/DP SP
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sCD3/TCR
cTCRb
b selection
ETP Pro-T Pré-T ISP ISP/DP SP
Dd-Dd Dd-Jd Vd-DJd
Db-Jb Vb-DJb
TCRd
TCRb
TCRg
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sCD3/TCR
cTCRb
b selection
ETP Pro-T Pré-T ISP ISP/DP SP
Dd-Dd Dd-Jd Vd-DJd
Db-Jb Vb-DJb
TCRd
TCRb
TCRg
IM (sCD3 - cTCRb -)
IM0 IMd IMg IMb Pre-ab (sCD3- cTCRb +) sCD3/TCR+
T-ALL and thymic maturation
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b selection
ontogénie thymique et LAL-T
selection +/-
Pre-TCR
Ferrando et al. Cancer Cell 2002 Soulier et al. Blood 2005Asnafi et al. Blood 2003, 2004
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Oncogenèse LAL-T : multi-étape
ACUTE TUMOR
Pre-clinical phase
Oncogene « passenger » « causative »
« negative »
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Oncogenèse LAL-T : multi-étape
Deux grands types d’anomalies:
- Etroitement corrélées à un stade d’arrêt de maturation:mutuellement exclusives et probablement « fondatrices »
ACUTE TUMOR
Pre-clinical phase
Oncogene « passenger » « causative »
« negative »
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CSH CLP Pro-T Pre-T1 CD4 ISP DP DP(Pre-T2) TCRdim TCRfort
cTCRb
SP CD4+
SP CD8+
b sélection Sélectionpos / neg
Pré-TCRTCR
TCRd/g
TCRb
TCRa
Immature pre-ab TCR+
Ad : 40%
Ped: 15%Ad: 35%
Ped: 35%Ad: 25%
Ped: 50%Incidence
CALM-AF10*
MLL*
TLX1
TLX3TAL1
génotype
Oncogenèse LAL-T : blocage de maturation
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Ferrando et al.Cancer Cell 2002
Soulier et al.Blood 2005
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TLX1 et TLX3 appartiennent à la famille des facteurs de transcription à Homéodomaine
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Constat:
100% des LAL-T avec surexpression de TLX1 ou de TLX3 ont un réarrangement V(D)J du TCRb
Le stade d’arrêt de maturation est cortical et pas d’expression du TCRab
Question:TLX et locus TCRa?
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Les protéines TLX1/3 via ETS1 inhibent l’enhanceosome Alpha
Hijacking T cell differentiation: new insights in TLX function in T-ALL.Cancer Cell. 2012 Apr 17;21(4):453-5.
Novel insights on TLX1 function in T-ALL pave the way towards differentiation therapy.Haematologica. 2012 Jun;97(6):795
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TCRab
ETS1AML1
LEF1
Enhancer a core
Maturation arrest
TLX
TLX-addictedLeukemia
Maturation rescue
Death
Sh-TLX
Dadi, Le Noir et alCancer Cell April 2012
Lentivirus infection
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• Ces anomalies de « type 1 » sont individuellement trop rares avec un impact insuffisamment fort pour une stratification dans un cadre protocolaire.
• Pronostic sans doute protocole dépendant
• A l’échelle individuelle et dans des situations de décision thérapeutique difficile, leur intérêt persiste.
• Outils de « diff therapy »??
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Oncogenèse LAL-T : multi-étape
Deux grands types d’anomalies:
- Etroitement corrélées à un stade d’arrêt de maturation:mutuellement exclusives et probablement « fondatrices »
- Non corrélées à un stade précis de maturation:redondantes et correspondant à des lésions « avantage prolifération/survie» (>30!!)
ACUTE TUMOR
Pre-clinical phase
Oncogene « passenger » « causative »
« negative »
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Anomalies de type 2 LAL-T: près d’une centaine!!
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Anomalies de type 2 LAL-T: près d’une centaine!!
Quel intérêt en pratique???
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Plutôt qu’un indigeste catalogueUne pièce en trois actes!
• 1- les espoirs déçus de l’oncogénétique….
• 2- Arrivée en force de la MRD
• 3- Retour en grâce de l’oncogénétique!!
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Plutôt qu’un indigeste catalogueUne pièce en trois actes!
• 1- les espoirs déçus de l’oncogénétique….
• 2- Arrivée en force de la MRD
• 3- Retour en grâce de l’oncogénétique!!
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La biologie de la leucémie avant l’ère du séquençage
FISH
PCR
Cytologie
conventionnelle
Cytométrie en Flux
Immunocytochimie
PCR/RT-PCR
Caryotype conventionnel
Peinture chromosomique
FISH
Cellule
Chromosome
DNA
Protéine
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Types d’anomalies observées
Gène A
Gène B
Lésion génomique
Conséquence
fonctionnelle
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Somatic genetic abnormalities in T-ALL in 2005
– 10-15 % SIL-TAL1
– 5 % TLX1
– 25% TLX3
– 5-10 % CALM-AF10
– 5-10 % MLL
– ≈ 40% ?
Children
– 10 % SIL-TAL1
– 15 % TLX1
– 10 % TLX3
– 10 % CALM-AF10
– 5-10% MLL
– 50% ?
10% T-ALL 25% T-ALL
Adult
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Somatic genetic abnormalities in T-ALL in 2005
– 10-15 % SIL-TAL1
– 5 % TLX1
– 25% TLX3
– 5-10 % CALM-AF10
– 5-10 % MLL
– ≈ 40% ?
Children
– 10 % SIL-TAL1
– 15 % TLX1
– 10 % TLX3
– 10 % CALM-AF10
– 5-10% MLL
– 50% ?
10% T-ALL 25% T-ALL
Adult
Aucune anomalie stratifiante!
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Plutôt qu’un indigeste catalogue
Une pièce en trois actes!
• 1- les espoirs déçus de l’oncogénétique….
• 2- Arrivée en force de la MRD
• 3- Retour en grâce de l’oncogénétique!!
![Page 31: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/31.jpg)
Traitement des LAL – Adapté au risque
Induction
Consolidation
Intensification retardée n°1
Consolidation/Interphase
Entretien (2 ans)
Préphase de CTC
Prophylaxie neuroméningée
Corticosensibilité
Chimiosensibilité
RC + MRD
MRD
Intensification retardée n°2
MRD
MRD
Préphase
Conditionnement atténué
L-AsparaginaseAugmentation des doses de MTX, VCR
Maintien de la dose-intensitéFortes doses de MTX
Thérapies ciblées
Intensification
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Relapse-free survival of the three MRD-based risk groups of children
treated for ALL according to protocols of the International BFM Study
Group. The three risk groups were defined by combined MRD information
at the end of induction treatment and before consolidation treatment
ASH Education Book January 1, 2002 vol. 2002
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Plutôt qu’un indigeste catalogue
Une pièce en trois actes!
• 1- les espoirs déçus de l’oncogénétique….
• 2- Arrivée en force de la MRD
• 3- Retour en grâce de l’oncogénétique!!
![Page 34: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/34.jpg)
La biologie de la leucémie après l’ère du séquençage
FISH
PCR
Cytologie
conventionnelle
Séquençage
Séquençage haut débit
Caryotype conventionnel
Peinture chromosomique
FISH
CGH Array / SNP Array
Cellule
Chromosome
DNA
RNA / miRNA
RQ-PCR
DNA-Chip
mi-RNA
Chip
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Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia (SNP array)
Deletions > amplifications40% B-ALL: altérations de gènes impliqués dans différenciation B: EBF1, PAX5, IKAROS
Nature; 2007
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Pui CH et al. Blood 2012; Okamoto et al. Haematologica 2010
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Anomalies de type 2 LAL-T
Ferrand et al JCI 2012
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Notch1
• Chromosome 9 q34.3
- Exon 26 et 27 :
• Domaine d’hétérodimérisation (HD)
- Exon 34 :
Domaine PEST & TAD
• Domaine HD : Activation du récepteur
• Domaine PEST : Régulation négative de la signalisation Notch1
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FBXW7 : Composant de l’E3 ubiquitine ligase,
liaison au domaine PEST de NOTCH1 pour
ubiquitination et dégradation par la voie du
protéasome
Physiologie de la voie NOTCH1
![Page 40: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/40.jpg)
En pathologie lymphoblastique T (<2004):
• t(7;9) met NOTCH1 sous le contrôle transcriptionnel du locus du TCRβ et donne
une expression dérégulée de NIC1 (<1% LAL-T)
• Modèles murins: surexpression de NIC1 donne 100% de LAL-T
• Inhibition par les GSI du cycle cellulaire de cellules ne présentant pas de t(7;9)
NOTCH1 et LAL-T
Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T <20 ans)
~50% de Mutations dans les domaines HD et PEST
Augmentation de l’activité Notch1
![Page 41: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/41.jpg)
Mutation de NOTCH1 : domaine HD et domaine PEST
![Page 42: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/42.jpg)
Nature 447, 966-971 (21 July 2007) & JEM Août 2007
•Mutation Exon 9 : G423V, R465C/H
•Mutation Exon 10 : R479L/Q, R505C, D527G
•Mutation Exon 12 : R689W (Cancer research Juin 2007, Mayukova et al)
Mutations de FBXW7 et LAL-T (2007)
![Page 43: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/43.jpg)
3-Prognostic value of NOTCH1 and FBXW7 mutations within the adult LALA-94 and GRAALL-2003 therapeutic protocols
NOTCH1 WT vs NOTCH1mutated
NOTCH1/FBXW7 WT vs NOTCH1/FBXW7 mutated
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1 = WT
NOTCH1 = Mutated
EFS
P=0.03
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1 = WT
NOTCH1 = Mutated
OS
P=0.03
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1 = WT
NOTCH1 = Mutated
EFS
P=0.03
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1 = WT
NOTCH1 = Mutated
OS
P=0.03
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1/FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
EFS
P=0.01
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
OS
P=0.0035
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1/FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
EFS
P=0.01
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1/FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
EFS
P=0.01
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
OS
P=0.0035
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
OS
P=0.0035
141 cas (LALA94 et 54 patients GRAALL03)
![Page 44: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/44.jpg)
Asnafi et al., Blood, 2009: 141 cas (LALA94 et 54 patients GRAALL03)3-Prognostic value of NOTCH1 and FBXW7 mutations within the adult LALA-94 and GRAALL-2003 therapeutic protocols
NOTCH1 WT vs NOTCH1mutated
NOTCH1/FBXW7 WT vs NOTCH1/FBXW7 mutated
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1 = WT
NOTCH1 = Mutated
EFS
P=0.03
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1 = WT
NOTCH1 = Mutated
OS
P=0.03
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1 = WT
NOTCH1 = Mutated
EFS
P=0.03
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1 = WT
NOTCH1 = Mutated
OS
P=0.03
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1/FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
EFS
P=0.01
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
OS
P=0.0035
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1/FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
EFS
P=0.01
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1/FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
EFS
P=0.01
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
OS
P=0.0035
0.0
00.2
00.4
00.6
00.8
01.0
0p
rob
ab
ilit
yo
fs
urv
iva
l
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
months
NOTCH1FBXW7 = WT
NOTCH1/FBXW7 = Mutated
OS
P=0.0035
![Page 45: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/45.jpg)
• 212 patients GRAALL (59 GRAALL03 et 153 GRAALL05) analysés
• 69% (143/212) de mutations NOTCH1 et FBXW7
![Page 46: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/46.jpg)
• 212 patients GRAALL (59 GRAALL03 et 153 GRAALL05) analysés
• 69% (143/212) de mutations NOTCH1 et FBXW7
![Page 47: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/47.jpg)
Trends in Immunology, sept 2011
Voie NOTCH
![Page 48: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/48.jpg)
– 40 patients « altérés » (22.9%) en RAS et PTEN
• 20 mutations de RAS
• 21 PTEN altérés (CGH, mutation exon7, dosage allélique)
• Mutuellement exclusives
![Page 49: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/49.jpg)
Association N/F et RAS/PTEN
![Page 50: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/50.jpg)
50%
Trinquand et al JCO 2013
![Page 51: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/51.jpg)
50%
![Page 52: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/52.jpg)
MRD
Beldjord et al blood 2014
![Page 53: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/53.jpg)
New T-ALL risk subsets
40% des « high-risk » ne rechutent pas
Il serait souhaitable d’identifier ces malades pour les remettre dans les standard.
Nouveaux marqueurs moléculaires??
![Page 54: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/54.jpg)
Anomalies de type 2 LAL-T: près d’une centaine!!
Quel intérêt en pratique: Thérapie ciblée??
![Page 55: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/55.jpg)
Anomalies de type 2 LAL-T: près d’une centaine!!
Beaucoup sont de potentielles cibles thérapeutiques:
Notch1
IL7R
JAK/STAT
PI3K/AKT
CK2
NF-Kb
ABL1
TGFb
Hedgehog
Wnt
Epigenetic regulators (UTX, EZH2/SUZ12…)
….
![Page 56: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/56.jpg)
Schematic representation of the signaling pathways that are active in T-ALLAdapted from Barata J. Lab. cellular signaling 38 (2017) 10-25
![Page 57: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/57.jpg)
I/ Cibler le « inside »
![Page 58: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/58.jpg)
Cibler le « Inside »
![Page 59: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/59.jpg)
Voie IL7/JAK/STAT dans le compartiment T
• Fonction développementale
– Essentielle pour la thymopoïèse physiologique
(perte de fonction → SCID)
– Expression séquentielle de l’IL-7R en fonction
du stade de maturation
• Altération de la voie IL-7R dans les
LAL-T
– Anomalies fréquentes (30%)
– Enrichissement dans les ETP-ALL
• Mutations décrites
– Gain-de-fonction
– IL-7RA, JAK1, JAK3 et STAT5B
– Inhibiteurs pharmacologiques disponibles
DN
CD1a-
DN CD1a+
4ISP
DP CD3-
SP4
SP8
DP CD3+
CD127/IL7Ra expression
Tal et al., Cell. Mol. Life Sci.
2014
![Page 60: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/60.jpg)
Cibler la voie IL7R/JAK/STAT: situation complexe!
• Signalisation en aval dépendante de la nature de la
mutation JAK3:
– Domaine non kinase: transduction du signal JAK1 dépendant (ex: M511I)
– Domaine kinase: transduction du signal JAK1 indépendant (ex: L857Q)
• Réponse aux inhibiteurs de JAK1/3 différentes selon
mutations (Degryse et al Blood 2014)
• Probable synergie d’association des inhibiteurs de JAK
avec des inhibiteurs MEK/BCL2 (Degryse et al Blood 2018)
Losdyck et al. J Biol Chem
2015
![Page 61: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/61.jpg)
Chonghaile, Cancer Discovery 2014
Cibler oui…, mais tenir compte aussi du phénotype
+++Synergie association inhibiteurs BCL2 dans les formes immatures
![Page 62: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/62.jpg)
II/ Cibler le « outside »?
Immunothérapie
CAR-T
Interactions niche-tumeur
![Page 63: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/63.jpg)
Anti-CD38
![Page 64: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/64.jpg)
Strong TCR activation mimics thymic
clonal deletion in TCR expressing T-ALL..
Cancer Discovery 2016
Anti-CD3 T-ALL immunotherapy?Ig
G-D
ay53
OK
T3-D
ay5
3
Ste
rnu
m
IgG OKT3
Day 31
Liv
er
![Page 65: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/65.jpg)
• CAR T contre des Ag T
CAR T
![Page 66: T-ALL: From thymic block of maturation to targeted therapyaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours DES... · NOTCH1 et LAL-T Weng et al Science 2004: (96 cas de LAL-T](https://reader033.vdocument.in/reader033/viewer/2022042415/5f30c5348b2f64420e02cc60/html5/thumbnails/66.jpg)
Cibler la tumeur T sans déléter toutes les cellules T!
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• Cibler les interaction cellules tumorales – Niche stromales.
L’axe le plus prometteur est sans doute l’axe CXCL12-CXCR4 dont l’inhibition
empêche la prolifération, la migration et la survie des blastes T par modulation de
c-myc (Pitt et al Cancer Cell 2015).
De plus cet axe est impliqué dans la migration et la survie des cellules initiatrices de la
leucémie via la voie Calcineurin/NFAT (Passaro et al Cancer Cell 2015)
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Plutôt qu’un indigeste catalogue
Une pièce en trois actes!
• 1- les espoirs déçus de l’oncogénétique….
• 2- Arrivée en force de la MRD
• 3- Retour en grâce de l’oncogénétique!!
l’acte 3 continue ; traiter une LAL?
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Changes in clonal architecture in ALL.
Dynamic somatic genetics without
Simple clonal hierarchy
Genetic variegation of clonal architecture and propagating cells in leukaemia
Nature: 469, 356–361:2011
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Intraclonal heterogeneity at diagnosis in T-ALL
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Conclusions et Perspectives
La définition des mécanismes moléculaires responsables du blocage de
maturation dans les LAL-T ouvre des perspectives de thérapie ciblée.
L’intégration au sein des groupes coopérateurs de traitement de LAL permet le
transfert rapide
La mise en place d’outils cellulaires ouvre des perspectives de thérapie ciblée
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MERCI