terapêutica neoadjuvante e/ou adjuvante no cancro … · cancer, which means a poor prognosis with...

Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica

MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

2010/2011

Terapêutica Neoadjuvante e/ou

Adjuvante no Cancro Gástrico

Rosa Andreia dos Reis Fernandes

6º ano Profissionalizante [email protected]

Porto, Maio de 2011

Orientador: Dr. Franklim Peixoto Marques Professor Auxiliar Assistente Hospitalar Graduado

mailto:[email protected]

TERAPÊUTICA NEOADJUVANTE E/OU ADJUVANTE NO CANCRO GÁSTRICO


Página | 2

RESUMO Os adenocarcinomas com origem na junção gastro-esofágica e no

estômago constituem um problema de saúde major em todo o mundo. Na Europa

foram estimados 146 939 novos casos e 117 182 mortes em 2008. Estes números

fazem do cancro gástrico o 4º mais comum no mundo e o 3º mais mortal. Em

Portugal os números não são animadores, com 1786 novos casos e 1499 mortes

registados em 2008. Apesar da incidência global desta patologia ter vindo a

diminuir, tem sido detectada um aumento da incidência dos tumores da junção

gastro-esofágica e do cárdia, permanecendo desconhecido o motivo.

Ao diagnóstico, aproximadamente 50% dos doentes apresentam-se em

estadio avançado, o que lhes confere um mau prognóstico, com taxas de

sobrevivência aos 5 anos a rondar 20-30%. A ressecção gástrica é a pedra angular

do tratamento com intenção curativa, mas em apenas 30% dos casos se obtém

uma ressecção R0. Aqui a quimioterapia ou a quimioradioterapia, neo ou

adjuvante assumem especial importância, estando actualmente em pleno debate,

numa tentativa de melhorar o prognóstico destes doentes.

Este artigo pretende reunir a literatura mais relevante sobre a abordagem

multidisciplinar do adenocarcinoma gástrico localmente avançado, o papel da

terapêutica local, neoadjuvante e adjuvante, sendo complementado com a

apresentação de um caso clínico seguido e tratado no Centro Hospitalar do Porto-

Hospital de Santo António.

O trabalho teve a aprovação da Comissão de Ética do Centro Hospitalar do

Porto e o consentimento informado foi obtido do doente.

Conclui-se que vários avanços têm sido alcançados no tratamento do

adenocarcinoma gástrico, contudo, continua um desafio atingir o tratamento

ideal. Os benefícios da terapia (quimioterapia ou quimioradioterapia) pré e/ou

pós-operativa têm sido aceites e confirmados por grandes estudos globais

randomizados.

PALAVRAS-CHAVE: cancro gástrico, estadiamento, quimioterapia perioperativa,

quimioterapia adjuvante, quimioterapia neoadjuvante.



Página | 3

ABSTRACT Adenocarcinoma of the esophagogastric junction and the

stomach are a major health concern worldwide. In Europe, there were an

estimated 146.939 new cases and 117.182 deaths in 2008. These figures mean

that gastric cancer has become the 4th most common type and the 3rd most deadly

in the world. In Portugal, the figures are discouraging, with 1786 new cases and

1499 deaths in 2008. Even though the overall rates of this pathology have

declined, the cases of carcinomas in the esophagogastric junction and cardia are

on the rise, for reasons which have yet to be identified.

Upon diagnosis, approximately 50% of patients have advanced-stage gastric

cancer, which means a poor prognosis with a five-year survival rate of about 20-

30%. Gastric resection is the cornerstone of potentially curative treatment, but R0

resection is only achieved in 30% of the cases. Here, neoadjuvant or adjuvant

chemotherapy or chemoradiotherapy play an essential role, currently at the

centre of heat debate, in the efforts to improve patients’ prognosis.

This article intends to review the most relevant literature on a

multidisciplinary approach to advanced gastric adenocarcinoma, the role of local

neoadjuvant and adjuvant therapy, and is complemented by the presentation of a

clinical case at the Centro Hospitalar do Porto – Hospital de Santo António.

The research was approved by the Centro Hospitalar do Porto’s Ethics

Committee and informed consent was obtained from the patient.

We concluded that several advances have been achieved in the treatment of

gastric adenocarcinoma, however, the challenge of attaining the ideal treatment

persists. The benefits of pre- or postoperative therapy (chemotherapy or

chemoradiotherapy) are generally accepted and confirmed in large-scale

randomized studies.

KEY WORDS: gastric cancer, staging, perioperative chemotherapy, adjuvant

chemotherapy, neoadjuvant chemotherapy.



Página | 4

INTRODUÇÃO

Os adenocarcinomas da junção gastro-

esofágica (JGE) e do estômago constituem

um problema de saúde major em todo o

mundo, permanecendo uma importante

causa de morbilidade e mortalidade. Na

Europa, em 2008 foram estimados 146 939

novos casos e 117 182 mortes. Estes

números fazem do cancro gástrico (CG) o 4º

mais comum mundialmente e o 3º mais

mortal, sendo o sexo masculino mais

afectado (2:1). Em Portugal, as últimas

estatísticas (2008), mostram 1786 novos

casos e 1499 mortes(1). Apesar da

incidência global desta patologia ter vindo a

diminuir desde a 2ª Guerra Mundial, tem

sido detectado um aumento da incidência

dos tumores proximais (esófago distal, JGE

e cárdia), permanecendo o motivo

desconhecido(2, 3).

Existe uma marcada diferença na

distribuição geográfica do adenocarcinoma

gástrico, com as taxas de incidência mais

elevadas na Ásia Oriental, na América do Sul

e na Europa de Leste, e taxas mais reduzidas

nos Estados Unidos e na Europa

Ocidental(2-4), à excepção de Portugal.

O prognóstico desta doença mantém-

se desfavorável pela apresentação tardia,

altas taxas de recorrência local e

metastização linfática e sistémica

precoce(5, 6). Nos Estados Unidos, onde a

maioria dos doentes ao diagnóstico

apresenta um estadio avançado de doença,

a sobrevida global aos 10 anos é cerca de

20%(5). Na Europa, a sobrevida aos 5 anos

ronda os 24-27% e no Japão, após a

introdução do rastreio com endoscopia, a

sobrevida aos 5 anos aumentou para mais

de 50%(7).

A ressecção cirúrgica R0 do CG

permanece o único tratamento com

intenção curativa(6, 8). Quando o cancro é

localizado ao estômago e minimamente

invasivo, a cura cirúrgica é possível em

quase 90% dos casos. Infelizmente a

detecção neste estadio é incomum nos

países ocidentais, pelo que a maioria dos

casos são detectados num estadio

avançado, em que menos de 30% dos

doentes alcançam a cura com a

gastrectomia(9).

Existe portanto um interesse crescente

na terapêutica multimodal (quimioterapia

ou quimioradioterapia, neo e/ou adjuvante)

com o intuito de aumentar a sobrevivência

e diminuir o risco de recorrência, com

baixos níveis de toxicidade(6-8).

DEFINIÇÃO DA DOENÇA

O estômago está anatomicamente

dividido em três áreas principais: fundo,

corpo e antro. O CG pode surgir em

qualquer região do estômago. É mais

comum no antro gástrico e a pequena

curvatura é menos frequentemente atingida

relativamente à grande curvatura(10).



Página | 5

Vários tipos de cancro podem atingir o

estômago. O adenocarcinoma, com origem

nas células glandulares é o mais comum,

representando 90-95% dos casos. Este pode

metastizar localmente (gânglios linfáticos

(GL)) ou sistemicamente (fígado, pâncreas,

cólon, pulmão, ovários e peritoneu). Nesta

revisão será abordado o adenocarcinoma

do estômago localmente avançado.

O CG, como outros cancros, resulta de

múltiplas interacções entre factores

protectores e factores favorecedores.

Factores genéticos e ambientais são os que

desempenham o principal papel na etiologia

desta patologia.

Entre os factores de risco destacam-se

uma dieta pobre em fruta e legumes, com

elevada ingestão de sal e alimentos em

conserva, químicos exógenos, síntese

intragástrica de carcinogéneos

(transformação de nitratos em nitritos), e

determinados agentes infecciosos (H.

pylori). Uma história familiar de CG e

mutações na caderina-E são factores

genéticos que aumentam o risco(2, 11).

Actualmente estão descritas patologias

– lesões pré-cancerosas – que aumentam o

risco de desenvolvimento de CG. Nesta

definição estão incluídas a gastrite atrófica,

os pólipos gástricos, a úlcera gástrica, o

cancro no coto gástrico pós-gastrectomia, a

anemia perniciosa e a gastrite por

Schistosoma(11).

Os sintomas que caracterizam o CG são

muito vagos e inespecíficos, o que contribui

para o diagnóstico tardio. Os doentes

podem exibir um conjunto de sintomas ou

não apresentar qualquer sintoma. A perda

ponderal e a dor abdominal são os sintomas

predominantes. Disfagia e hemorragia

gastrointestinal oculta podem também

estar presentes. Hematemeses ou melenas

apenas surgem em menos de 20% dos

casos. Ascite, icterícia ou uma massa

palpável indicam doença em estado muito

avançado. Uma adenopatia supraclavicular

esquerda (nódulo de Virchow) ou um

nódulo periumbilical (nódulo de Sister Mary

Joseph) poderão indicar metastização

linfática. A disseminação peritoneal, poderá

apresentar-se como uma massa ovariana

(tumor de Krukenberg) ou uma massa no

fundo de saco rectal (prateleira de

Blummer). A ascite pode ser também um

sinal deste tipo de metastização(12, 13).

ABORDAGEM

MULTIDISCIPLINAR NO

DIAGNÓSTICO E

ESTADIAMENTO

Diagnóstico

Actualmente o diagnóstico do CG faz-se

com recurso à endoscopia digestiva alta

(EDA) com biópsia, seguida de confirmação

histológica de acordo com os critérios da

Organização Mundial de Saúde(6, 14).



Página | 6

Estadiamento Pré-operatório

A avaliação da extensão do cancro

aquando do diagnóstico é essencial para

definir o tratamento adequado na tentativa

de alcançar a cura. Os sistemas de

estadiamento descrevem a gravidade de um

tumor baseando-se na sua extensão local e

à distância.

Duas classificações são actualmente

usadas. A Classificação Japonesa, mais

elaborada e baseada no envolvimento dos

GL, dividindo-os por grupos(15). O sistema

TNM (Tumor-Node-Metastasis)

desenvolvido pela American Joint

Committee on Cancer (AJCC) e pela

Tabela 1. Classificação TNM para o estadiamento do Cancro Gástrico (AJCC - 7ª Ed., 2010)

Tumor Primário (T) Gânglios Linfáticos

Regionais (N) Metástases à Distância (M)

Grau Histológico (G)

Estadio anatómico/Grupo de Prognóstico

TX Tumor primário não avaliado

NX Os GL não podem ser avaliados

M0 Inexistência de metástases à distância

GX Grau não pode ser avaliado

Estadio 0 Tis N0 M0

T0 Sem evidência de tumor primário

N0 Sem metástases nos GL*

M1 Presença de metástases à distância

G1 Bem diferenciado

Estadio IA T1 N0 M0

Tis Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sem invasão da lâmina própria

N1 Metástases em 1-2 GL

G2 Moderadamente diferenciado

Estadio IB T2 N0 M0

T1 N1 M0

T1 Tumor invade a lâmina própria, a muscular da mucosa ou a submucosa

N2 Metástases em 3-6 GL

G3 Pouco diferenciado

Estadio IIA T3 N0 M0

T2 N1 M0

T1 N2 M0

T1a Tumor invade a lâmina própria ou a muscular da mucosa

N3 Metástases em ≥ 7 GL

G4 Indiferenciado Estadio IIB T4a N0 M0

T3 N1 M0

T2 N2 M0

T1 N3 M0

T1b Tumor invade a submucosa

N3a Metástases em 7-15 GL

Estadio IIIA T4a N1 M0

T3 N2 M0

T2 N3 M0

T2 Tumor invade a muscular própria

N3b Metástases em ≥ 16 GL

Estadio IIIB T4b N0 M0

T4b N1 M0

T4a N2 M0

T3 N3 M0

T3 Tumor invade o tecido conjuntivo subseroso sem invasão do peritoneu visceral ou das estruturas adjacentes

Estadio IIIC T4b N2 M0

T4b N3 M0

T4a N3 M0

T4 Tumor invade a serosa (peritoneu visceral) ou as estruturas adjacentes

Estadio IV Qualquer T,

Qualquer N,

M1

T4a Tumor invade a serosa (peritoneu visceral)

T4b Tumor invade as estruturas adjacentes

* A designação pN0 deve ser usada quando todos os gânglios examinados são negativos, independentemente do número de gânglios removidos e examinados.



Página | 7

International Union Against Cancer (IUCC)

é o mais usado nos países ocidentais. A

última revisão (7ª edição) foi apresentada

em 2009(16).

Esta última edição, relativamente ao

CG, tenta colmatar a falta de

recomendações sobre os tumores com

origem na JGE ou no cárdia até 5 cm da

JGE, até então indiferenciadamente

classificados como cancros gástricos ou

esofágicos. Agora passam a ser

classificados com o sistema TNM para o

esófago, de acordo com os critérios

anatómicos de Siewert. Os critérios T, N e

M também sofreram alterações.

O parâmetro T foi modificado de

forma a corresponder às categorias T do

cancro esofágico e intestinal.

No parâmetro N, o cut-off de nódulos

positivos foi alterado, o que advém da

necessidade de homogeneizar o tratamento

cirúrgico com a linfadenectomia. O número

de gânglios mínimo a ser examinado passou

para 16.

No parâmetro M, a categoria Mx foi

eliminada, pois a falta de informação é

inapropriada e pode condenar um

tratamento curativo. Uma citologia

peritoneal positiva passa a estar incluída na

categoria M1. Esta mudança pode

acarretar o uso sistemático da laparoscopia

diagnóstica no estadiamento.

Consequentemente os estadios por

grupos foram também modificados(17)

(Tabela 1).

Até há relativamente pouco tempo,

após o diagnóstico, o estadiamento

standard do CG limitava-se a procedimentos

básicos (ecografia abdominal e radiografia

torácica), o que resultava numa má

descrição da extensão tumoral e numa má

detecção das metástases regionais e à

distância(6).

Ao longo dos anos o estadiamento tem

sofrido grandes melhorias, devidas em

grande parte à maior disponibilidade e

inovação dos meios complementares de

diagnóstico (MCD).

Actualmente, após o diagnóstico, o

estadiamento efectua-se com exame físico,

hemograma e perfil bioquímico. Estes não

contribuem para o diagnóstico, mas avaliam

o estado geral do doente. Quanto a MCD

estão definidos a tomografia axial

computorizada (TAC) abdominal com

contraste endovenoso, TAC pélvico ou

ecografia pélvica nas mulheres e

esofagogastroduodenoscopia(18). A

realização ou não da ecoendoscopia, da

tomografia por emissão de positrões (PET)

ou da laparoscopia continua por definir(2,

14). Uma radiografia torácica é

recomendada, sendo preferível a TAC

torácica, principalmente em doentes com

CG proximal(13).

A TAC é o MCD mais usado no

estadiamento pré-operatório. Auxilia na

identificação da invasão da camada serosa e

de órgãos adjacentes. É útil na detecção da

metastização hepática, esplénica e



Página | 8

abdominal, além de identificar o

envolvimento dos GL(11, 13). Apresenta

contudo algumas limitações. Metástases

inferiores a 5 mm geralmente não são

detectadas. A acrescentar que 20-30% dos

doentes com uma TAC negativa

apresentarão metástases intraperitoneais

na laparoscopia ou na laparotomia(13). Tem

ainda grande incapacidade em avaliar

correctamente a profundidade de invasão

do tumor primário, especialmente em

tumores pequenos, assim como a invasão

dos GL. O estadio T só é correctamente

avaliado em 50-70% dos casos(13). Outros

estudos demonstram sensibilidades entre

43-82%(2). A principal causa para a baixa

precisão na avaliação do parâmetro T é a

dificuldade em observar as múltiplas

camadas da parede gástrica onde esta é

mais fina (pré-piloro). A avaliação da

invasão do tecido adiposo adjacente e a sua

diferenciação entre reacção inflamatória ou

envolvimento tumoral é também difícil, o

que deve acarretar precaução no

diagnóstico de cancro infiltrativo. O

diagnóstico de infiltração da camada serosa

também deve ser rodeado de cuidados,

especialmente em zonas nas quais esta não

está ligada à camada muscular externa

(pequena e grande curvatura).

Em relação ao parâmetro N, este é

avaliado tendo por base o tamanho dos GL.

A sensibilidade e especificidade para a

detecção de metástases ganglionares

rondam os 65-97% e 49-90%

respectivamente. Os falsos-positivos são

principalmente devidos a uma

linfadenopatia inflamatória(13).

Davies et al.(19) descreve uma

sensibilidade de 24% para gânglios N1

(gânglios localizados até 3 cm do tumor) e

de 43% para os gânglios N2 (gânglios

localizados a mais de 3 cm do tumor), e uma

especificidade de 100%. O autor justifica a

elevada especificidade com o cut-off

elevado (10mm) dos gânglios envolvidos.

Conclui-se que os GL N1 são mais

dificilmente detectados que os N2.

A baixa sensibilidade na avaliação do

parâmetro N é devida à incapacidade em

detectar GL metastizados de tamanho

normal assim como é impossível a destrinça

entre GL reactivos hiperplásicos de GL

aumentados pela metastização, ainda que

exista uma clara relação entre o aumento

dos GL e a sua invasão tumoral. A

quantidade de tecido adiposo perigástrico e

o grau de atenuação pela

hipervascularização são factores que

também interferem na avaliação do estadio

N.

Relativamente ao parâmetro M, a TAC

tem uma sensibilidade global de 76%(19). A

invasão pancreática, especialmente da

cápsula é particularmente difícil de

detectar, no entanto a TAC tem uma

sensibilidade de 50%. Já as metástases

peritoneais são identificadas com

sensibilidades de 30-71%(19, 20). A



Página | 9

metastização hepática é detectada com

sensibilidades de 57-87,5%(19, 20).

Chen et al.(21), avaliou a precisão da

TAC contrastada e comparou-a com a TAC

com MPR (multiplanar reformation)

associada ou não a endoscopia virtual após

distensão gástrica com ar e água. Obteve

uma precisão para detectar CG de 91% e

uma sensibilidade para o estadio T e N de

73% e 71% respectivamente com o uso da

TAC contrastada. Usando a TAC com MPR,

estes valores sobem para 96%, 89% e 78%

respectivamente. Se a esta técnica

associarmos a endoscopia virtual, a precisão

para detectar CG aumenta para 98%. O

estudo mostra que a TAC com MPR melhora

a detecção tumoral, assim como a precisão

em detectar o estadio, principalmente o T.

Apresenta como limitações a detecção do

estadio T1 com grande invasão da

submucosa ou com ausência de

espessamento da parede, do T2 com

inflamação perigástrica ou do T3 com

inflamação mínima.

D’Elia et al.(20) avaliou a precisão da

TAC no estadiamento pré-operatório

através da detecção tumoral no CG precoce

e avançado, obtendo uma precisão de 80%

e 99% respectivamente. No que compete ao

estadio T, a precisão foi de 20% e 87% para

o CG precoce e avançado. Já em relação aos

GL regionais, obteve-se uma sensibilidade,

especificidade e precisão de 97,2%, 65,7% e

87% respectivamente.

Concluiu-se portanto que a TAC faz

uma melhor avaliação do parâmetro T num

estadio avançado da doença.

O papel da TAC no estadiamento pré-

operatório apesar de controverso em

algumas situações é fundamental na

definição da extensão local do tumor.

Apesar de algumas lacunas no

estadiamento, a TAC permanece um MCD

fundamental na avaliação da invasão local e

à distância. Continua a realizar-se

rotineiramente, sendo um exame de

primeira linha no estadiamento pré-

operatório. Em doentes nos quais se

verifique doença localmente avançada ou

invasão ganglionar é recomendada a

realização de uma laparoscopia(19).

A ecoendoscopia é um MCD muito

preciso na observação da infiltração

tumoral sendo considerado o mais preciso

na avaliação do estadio T com baixas taxas

de sobre e subestadiamento(11, 13, 22).

A precisão para diferenciar o estadio T,

varia de 68,3-87,5% (Tabela 2),

apresentando maior exactidão que a TAC e

que a laparotomia(23, 24). Este método

tenta colmatar as falhas da TAC na

identificação do estadio T com melhor

avaliação da invasão em profundidade

devida à superior identificação das 5

camadas da parede gástrica(20, 25). A

precisão diminui com o aumento do tumor

e com tumores ulcerados, pelo que lesões

com >30mm de diâmetro não são



Página | 10

devidamente avaliadas por este método.

A localização tumoral, especialmente

no terço superior do estômago e na

pequena curvatura também diminui a

precisão da ecoendoscopia(22).

A principal razão para o sobre-

estadiamento com a ecoendoscopia no

estadio T1 é o espessamento da parede

gástrica, com reacção inflamatória peri-

focal, dificultando a destrinça entre tecido

inflamatório e neoplásico, sendo o estadio

T1 interpretado como um estadio T2. A

ausência da camada serosa em algumas

áreas gástricas é motivo para o sobre-

estadimento do estadio T2(26). Outras

causas de sobre-estadiamento são a

inflamação local, uma má interpretação do

tecido necrótico sobre a superfície de uma

úlcera, o edema e a presença de tecido

cicatricial ou fibrótico(25).

Quanto ao subestadiamento são

causas a micro-invasão tumoral e a

destruição focal, indetectáveis com a

ecoendoscopia.

A precisão da endoscopia em avaliar o

estadio T é superior no CG precoce (84-

92%) comparando com o avançado, sendo o

oposto observado com a TAC(27).

A sensibilidade em detectar metástases

ganglionares (estadio N) varia entre 64,2-

79,5% (Tabela 2). A inflamação em volta do

tumor ou nos GL justifica em parte estes

resultados(13).

Este método enfrenta as mesmas

limitações da TAC na diferenciação entre GL

reactivos ou metastizados usando critérios

como a sombra acústica, forma e margens

na tentativa de uma correcta

diferenciação(20).

A avaliação subóptima dos GL prende-

se também com a incapacidade do ecógrafo

avaliar em profundidade impedindo uma

boa visualização à distância. GL com uma

localização mais profunda que 5-6 cm não

serão alcançados pela ecoendoscopia. A

avaliação de metástases à distância é

também impossibilitada pela mesma

razão(20, 26).

Assim uma ecoendoscopia negativa

não confirma a ausência absoluta de

metastização ganglionar. Nestes casos a

ecoendoscopia com biópsia, caso esta

possibilidade exista, desempenha um papel

preponderante(25).

Poder-se-á concluir que a

ecoendoscopia é um MCD útil para um

preciso estadiamento no que compete aos



Página | 11

parâmetros T e N locais. A avaliação dos GL

malignos é ainda insuficiente, sendo

necessários novos critérios que permitam

uma melhor destrinça entre GL benignos e

malignos(26).

Este MCD deve ser incluído em todos

os estadiamentos pré-operatórios nos quais

a TAC não demonstrou invasão da serosa ou

dos GL(30). O seu uso por rotina no

estadiamento pode alterar o plano

terapêutico, contudo actualmente não faz

parte das guidelines da National

Comprehensive Cancer Network (NCCN).

O uso combinado da ecoendoscopia e

da TAC, na obtenção de informação sobre

metástases à distância, é uma boa opção no

manuseamento de doentes com CG(26).

O actual exame gold standard na

detecção de metástases hepáticas é a

ecoendoscopia intra-operatória(19).

Em conclusão, a ecoendoscopia e as

suas vantagens, tornam-na um método

recomendado como indicador de

prognóstico e na decisão de tratamento,

tendo sempre em conta que não substitui

mas complementa outros meios de imagem

usados actualmente(25).

A PET é um MCD não invasivo que se

tem mostrado útil na previsão da resposta à

terapêutica no CG.

Está também em estudo a sua utilidade

na confirmação de metástases ganglionares

detectadas na TAC, sendo a sensibilidade na

detecção das mesmas inferior (56% vs 78%)

mas com maior especificidade (92% vs

62%)(2).

O principal benefício da PET reside na

superior sensibilidade em detectar

metástases à distância comparativamente à

TAC(13).

Uma PET negativa não é útil. No CG

localmente avançado, a imagem

contrastada é insuficiente para a análise

quantitativa em aproximadamente 20-40%

dos doentes (31, 32), o que limita o valor da

PET no diagnóstico e monitorização da

terapia. A acrescentar que os carcinomas

gástricos não intestinais, principalmente os

que contêm células em anel de sinete,

devido à baixa expressão do transportador

de glicose Glut-1(33, 34) têm baixa avidez

para a 18-fluordesoxiglicose, o que diminui

a taxa de detecção(32).

A combinação PET-TAC tem vantagens

sobre a PET ou a TAC isoladas, com maior

precisão no estadiamento pré-operatório

(68% vs 47% e 53%)(2).

A utilidade da PET na avaliação do grau

de resposta metabólica após a utilização de

quimioterapia neoadjuvante é um tema de

actual interesse.

Apenas 30-40% dos doentes

respondem à quimioterapia, sendo os não

respondedores submetidos aos efeitos

tóxicos da mesma, sem benefício. Assim,

um exame que permita prever a resposta ao

tratamento é de extrema utilidade(31).

Definiu-se como uma resposta

metabólica positiva, uma diminuição da



Página | 12

captação de 18-fluordesoxiglicose igual ou

superior a 35%(35).

Nos doentes com resposta metabólica

positiva a sobrevida livre de doença (SLD) é

superior (29,7 vs 14,1 meses), assim como a

taxa de ressecção R0 (96% vs 74%) e a

resposta histopatológica(31, 34, 35).

Conclui-se que a PET tem especial

indicação em doentes com doença

localmente avançada com metástases

ganglionares que poderão beneficiar de

uma ressecção curativa(6).

A sua utilidade na avaliação da

resposta metabólica precoce no

adenocarcinoma localmente avançado

continua em estudo, carecendo de novos

ensaios clínicos, existindo contudo

viabilidade para que seja inserida num

algoritmo de tratamento com quimioterapia

neoadjuvante.

O seu uso por rotina não é

recomendado(14).

Esta nova vertente da aplicação da PET

pode permitir a adaptação de um

tratamento multimodal de acordo com a

biologia individual e poderá evitar o uso de

quimioterapia desnecessária, os efeitos

laterais da mesma, o tempo perdido e os

custos para os sistemas de saúde.

O papel da laparoscopia em oncologia

permanece controverso. Os críticos

advogam que os benefícios a ela devidos

seriam supérfluos nos doentes com cancro,

enquanto alguns estudos apontam

vantagens no diagnóstico, estadiamento e

tratamento de neoplasias gástricas.

A TAC contrastada é o MCD mais usado

no estadiamento do CG, porém 20-30% dos

doentes considerados potencialmente

curáveis, revelam doença metastática na

laparotomia(36).

A laparoscopia tem aqui especial

importância, pois permite visualizar

directamente a superfície hepática, o

peritoneu e os GL locais. Permite ainda

realizar uma lavagem peritoneal com

obtenção de material para análise

citológica, que pode melhorar o

estadiamento através da identificação de

carcinomatose peritoneal.

Esta vantagem tem especial

importância, pois a existência de células

tumorais na cavidade peritoneal, mesmo na

ausência de doença metastática evidente é

factor de mau prognóstico(37, 38). Acarreta

uma diminuição da sobrevida global de 14,8

vs 98,5 meses após ressecção R0(39), o que

faz com que uma cirurgia curativa esteja

contra-indicada nestes casos(38, 40).

Burke et al.(41), num estudo que avalia

o valor da laparoscopia na detecção de

doença metastática no adenocarcinoma

gástrico, obteve uma precisão de 94%, uma

sensibilidade de 84% e uma especificidade

de 100%. Os falsos-negativos deveram-se

principalmente à não detecção de GL à

distância. A maioria da doença metastática

foi devida a disseminação peritoneal. A

laparotomia foi evitada em 24% dos



Página | 13

doentes. As complicações foram mínimas

(2%).

Munteau et al.(39), num estudo

semelhante obteve uma precisão,

sensibilidade e especificidade de 95,5%,

89% e 100% respectivamente.

Relativamente à detecção de metástases

ganglionares alcançou uma sensibilidade de

54,5% e uma especificidade de 100%. O

valor preditivo positivo para a

ressecabilidade foi de 96% e de 50% para o

valor preditivo negativo.

Conclui-se que a laparoscopia é

altamente precisa na detecção de

metástases ocultas e identifica uma

população única de doentes no estadio IV

(doentes assintomáticos, sem obstrução ou

hemorragia gastro-intestinal), que pode

beneficiar de novas abordagens de

quimioterapia evitando laparotomias

desnecessárias(41).

Lavonius et al.(37) demonstra que a

laparoscopia é extremamente sensível na

detecção de metástases intra-abdominais,

evitando a realização de laparotomias

desnecessárias em 21-41% dos doentes.

Feussner et al.(42) observou que a

laparoscopia alterou o estadiamento de

51% dos 100 doentes após estadiamento

com TAC e ecografia, dos quais 26%

apresentavam doença metastática

peritoneal. A terapêutica foi alterada em

45% dos doentes.

Yano et al.(43) examinou um grupo de

doentes com CG T3 ou T4 comprovado com

biópsia e estadiado com ecografia, TAC e

RMN. Metade dos doentes alterou o

estadiamento com a laparoscopia. Dos 32

doentes deste estudo prospectivo, 13 (41%)

apresentavam doença metastática

peritoneal não diagnosticada previamente.

Um estudo retrospectivo(44) com 151

doentes demonstrou que a laparoscopia

apresenta uma sensibilidade de 98,4% e

uma especificidade de 62% relativamente à

probabilidade de ressecção.

Tendo por base a literatura disponível,

infere-se que devido à sua avaliação bi-

dimensional, a identificação de metástases

hepáticas(2, 41) e nos GL permanece

limitada(2). Já a sensibilidade para detectar

carcinomatose peritoneal varia de 21-52%,

sendo superior à da TAC(37, 39, 41-43, 45).

As indicações da laparoscopia

permanecem controversas. Alguns autores

recomendam a laparoscopia para doentes

com estadio superior a T1, sem estenose ou

hemorragia, pois mais de 1/3 destes

doentes apresenta metástases apenas na

cirurgia. Deve também ser realizada em

doentes nos quais se considera terapia

neoadjuvante como uma opção de

tratamento(13, 39). Alguns estudos apenas

a recomendam nos tumores T3, T4 ou

subdiafragmáticos(14). Em doentes com

estadio T1, em que se opte por realizar

laparoscopia, a pesquisa do gânglio

sentinela tem obtido uma precisão de

100%(46).



Página | 14

Os estudos publicados sobre a

laparoscopia têm indicado resultados

superiores aos restantes exames. Os custos

adicionais da técnica devem ser

balanceados com o facto de diminuir a

morbilidade e o custo da hospitalização nos

doentes em que a laparotomia foi evitada.

Outros estudos contrapõem que tem pouco

valor alegando que a maioria destes

doentes necessitará de uma laparotomia

paliativa por hemorragia ou obstrução(41).

Pode-se portanto afirmar que a

laparoscopia pode ser associada a métodos

de imagem no estadiamento de todos os

doentes com CG potencialmente ressecável

ou curável, com vantagem e segurança,

assumindo um papel emergente na

abordagem da terapêutica multidisciplinar.

TRATAMENTO

O resultado do tratamento em

doentes com CG depende do estadio da

doença na apresentação. Em CG operáveis,

a extensão da cirurgia e o regime de

quimioterapia a administrar permanecem

áreas de controvérsia(47).

A maioria dos ensaios clínicos inclui

carcinomas da JGE e carcinomas gástricos.

Devido às dificuldades em distinguir estas

entidades, as recomendações de

tratamento em ambos os casos são

praticamente sobreponíveis(48).

A doença localizada, limitada à

mucosa e submucosa, consegue um bom

tratamento através da ressecção mucosa

endoscópica, obtendo taxas de sobrevida

aos 5 anos de 70-95%. Assim que as células

tumorais alcançam ou ultrapassam a

submucosa, que é a forma mais comum de

apresentação, a taxa de sobrevida cai para

os 20-30%(49).

O actual desafio consiste em

melhorar ou modificar a técnica cirúrgica

(nível de dissecção nodal) e testar vários

esquemas terapêuticos e fases de

administração (quimio/quimioradioterapia

neoadjuvante, adjuvante ou perioperativa)

na procura de um tratamento ideal.

Cirurgia

No CG, uma cirurgia com intenção

curativa implica a realização de uma

gastrectomia pelo menos parcial associada

a uma dissecção em bloco das cadeias

ganglionares regionais(50). O debate reside

na extensão da dissecção linfática. Esta está

definida de três formas: D0, onde há uma

ressecção incompleta dos GL N0; D1, onde

se removem os GL N1 e D2, onde se

removem os GL N1 e N2(51).

A maior polémica permanece entre o

Oriente e o Ocidente. Uma cirurgia limitada

(D0/D1) continua a ser uma prática comum

em muitos países ocidentais. Os

especialistas recomendam pelo menos uma

dissecção D1, com remoção de no mínimo



Página | 15

15 GL e com margens livres(52). Já no

Japão, uma cirurgia D2 é o tratamento

cirúrgico standard, sendo obtidas taxas de

sobrevida aos 5 anos superiores a 60%,

enquanto que nos EUA este tipo de cirurgia

apenas alcança sobrevidas de 15-30%(53).

No ocidente vários estudos falharam

em comprovar o benefício da

linfadenectomia D2 sobre a D1(54, 55). Não

evidenciaram vantagem da D2 em termos

de sobrevida global (SG), com maior taxa de

complicações pós-operatórias, maior

hospitalização e maior mortalidade. A

esplenectomia e a pancreatectomia distal

parecem contribuir para a maior

mortalidade operatória(56). Uma meta-

análise chinesa(57) confirma os dados

anteriores. Na comparação da dissecção D2

com a D3, não se verificaram diferenças

significativas entre os dois grupos

relativamente aos parâmetros referidos

anteriormente(58). É importante referir que

este tipo de ressecção favorece um melhor

estadiamento operatório.

Já outros estudos, randomizados e não

randomizados, tanto no Japão como na

Europa mostraram melhoria na sobrevida

com dissecções D2 relativamente a D1(59,

60).

Um estudo Holandês comparou a

linfadenectomia D1 e D2 em 711 doentes

com CG ressecável. Na primeira

publicação(61), a sobrevida aos 5 anos foi

de 45% para a dissecção D1 e de 47% para a

dissecção D2. O seguimento continuou,

sendo a sobrevida aos 11 anos para D1 de

30% e para D2 de 35%(62). Uma análise de

subgrupos onde se excluiu os doentes

submetidos a esplenectomia e a

pancreatectomia, verificou que houve

benefício na sobrevida nos doentes

submetidos a D2 e nos doentes com invasão

do grupo N2. A mais recente publicação(63),

mostra uma sobrevida aos 15 anos de 21%

para D1 e de 29% para D2, sendo esta

última publicação a única a demonstrar

benefício na dissecção D2. Observou-se

menor recorrência local e de mortes

relacionadas com o cancro. Os resultados

demonstram que a longo prazo a dissecção

D2 promove melhor controlo local e

superior sobrevida comparada com a D1.

Um estudo no Reino Unido(64)

também confirmou semelhantes taxas de

mortalidade entre D1 e D2 (8,3% vs 7,3%)

com taxas de sobrevida aos 5 anos de 32% e

59% para D1 e D2 respectivamente. Um

estudo randomizado italiano(65) obteve

resultados semelhantes aos estudos

japoneses, com taxas de morbilidade e de

mortalidade de 17,9% vs 12% e de 2,2% vs

3% para uma dissecção D2 e D1

respectivamente.

Wu et al.(66) demonstrou vantagem

em termos de sobrevida global aos 5 anos

(59,5% vs 53,6%) nos doentes que

realizaram uma cirurgia D3 em detrimento

de uma cirurgia D1, concluindo que com

cirurgiões experientes uma linfadenectomia



Página | 16

extensa poderá ser uma vantajosa opção de

tratamento.

Sano et al.(67) que compara a

dissecção D2 com uma dissecção D2 mais

remoção dos GL para-aórticos demonstra

que nesta última a taxa de mortalidade foi

apenas 1%. Ainda sobre a mesma

comparação, uma meta-análise(58)

demonstra que a técnica é tão segura como

a D2, não acrescentando contudo nenhum

benefício em termos de sobrevida.

Desde que a dissecção D2 possa ser

executada com preservação do baço e da

cauda pancreática, esta pode ser

recomendada tanto a oriente como a

ocidente como cirurgia standard no CG(68).

Quimioterapia/Quimioradioterapia

Embora um elevado número de

regimes de quimioterapia tenham sido

testados, assim como a melhor fase para os

administrar, não há uma aceitação

internacional de um tratamento standard, e

muitas incertezas ainda rodeiam a escolha

do tratamento.

Perioperativa

Cunningham et al.(69), no ensaio

MAGIC, tentou determinar se o regime EFC

(epirubicina, 5-FU e cisplatina) dado antes e

após a cirurgia melhorava os resultados no

CG ressecável. O estudo incluiu 503 doentes

com adenocarcinoma gástrico ou do terço

inferior do esófago no estadio II ou

superior. 25% dos doentes tinham

adenocarcinomas esofágicos ou da JGE. Os

doentes foram randomizados de forma a

receberem quimioterapia perioperativa

mais ressecção cirúrgica ou apenas cirurgia.

A quimioterapia consistiu em 3 ciclos antes

e 3 ciclos após a cirurgia. Cada ciclo incluiu

epirubicina (50 mg/m2) e cisplatina (60

mg/m2) no primeiro dia e 5-FU

(200mg/m2/dia) por infusão contínua

durante 21 dias. Os doentes submetidos à

quimioterapia realizaram a ressecção

cirúrgica 3-6 semanas após completarem a

quimioterapia neoadjuvante. A

quimioterapia adjuvante foi realizada 6-12

semanas após a cirurgia. A extensão da

ressecção ficou ao critério do cirurgião. 88%

dos doentes completaram os 3 ciclos de

quimioterapia pré-operatória e 40%

completaram os 6 ciclos. Verificou-se um

aumento de 13% da taxa de sobrevivência

global aos 5 anos no grupo da

quimioterapia perioperativa

comparativamente ao grupo cirúrgico (36%

vs 23%). Esta melhoria de 13% acarreta uma

diminuição do risco de morte de 25%(9). A

taxa de ressecção curativa foi superior no

grupo submetido a quimioterapia

perioperativa (69,3% vs 66,4%). A taxa de

complicações pós-operatórias foi

semelhante nos dois grupos. O tamanho

médio do tumor ressecado foi inferior no

grupo da quimioterapia perioperativa (3cm

vs 5cm). O grupo de quimioterapia

perioperativa tinha uma proporção superior



Página | 17

de estadio T1 e T2 (51,7% vs 36,8%).

Observou-se menor invasão ganglionar no

grupo com quimioterapia perioperatória

(84,4% vs 70,5%). Durante o seguimento

(cerca de 4 anos) verificou-se uma taxa de

recorrência local inferior no grupo com

quimioterapia perioperatória (14,4% vs

20,6%). A metastização à distância foi mais

comum no grupo com apenas cirurgia

(36,8% vs 24,4%). As taxas de efeitos

adversos foram aceitáveis. 12% dos doentes

apresentaram grau 3 e 4 de toxicidade e

somente 6% descontinuaram o tratamento

pelos efeitos tóxicos.

Conclui-se que há benefício no uso de

quimioterapia perioperatória, com melhoria

da SG e da SLD, constituindo uma nova

opção de tratamento no CG localmente

avançado.

Um estudo randomizado publicado por

Boige et al.(70) abordou esta temática e

avaliou a quimioterapia neoadjuvante

seguida de cirurgia em 113 doentes

comparando-os com 111 doentes que

apenas realizaram cirurgia. O protocolo

consistiu em cisplatina e 5-FU.

Quimioterapia adjuvante foi recomendada a

doentes com uma resposta notável à

quimioterapia neoadjuvante. A sobrevida

aos 5 anos e a SG foi superior no grupo

tratado com quimioterapia (21% vs 34% e

24% vs 38% respectivamente).

Os resultados são animadores mas há

críticas a apontar. Em ambos os estudos

incluíram doentes com adenocarcinoma da

JGE. A falta de estadiamento pré-operatório

(com ecoendoscopia e laparoscopia com

citologia peritoneal), impossibilita

determinar quais os estadios que mais

beneficiaram desta abordagem.

No estudo MAGIC, existem mais

tumores T1 e T2 no grupo da quimioterapia,

o que pode reflectir a diminuição tumoral

decorrente do tratamento, mas esta não

pode ser comprovada pela ausência de

estadiamento pré-operatório com

ecoendoscopia(71). Apenas 42% dos

doentes completaram o protocolo, devido à

precoce progressão da doença, a pedido do

doente ou a complicações pós-operatórias.

Ainda assim, a sobrevida manteve-se

elevada, o que nos leva a questionar se

poderemos omitir a quimioterapia

adjuvante e conseguir os mesmos

resultados. Outras críticas apontadas são o

desconhecimento do tipo de cirurgia

efectuado e a limitada capacidade para

analisar subgrupos a partir dos resultados

do estudo(72).

No estudo de Boige não houve

diferenças no estadio T entre os grupos,

embora a ecoendoscopia não fosse

realizada em todos os casos.

A citologia peritoneal é um exame

importante nestes doentes, pois sendo

positiva, é factor de mau prognóstico e

inviabiliza que seja efectuado tratamento

neoadjuvante(73, 74).

Assim, não foi possível determinar se o

estadio precoce, avançado ou ambos



Página | 18

beneficiariam da quimioterapia

perioperativa, pelo que o estadiamento é

um elemento fundamental para avaliar a

utilidade deste tratamento(75, 76).

Um estudo retrospectivo

norueguês(77) reuniu os dados de todos os

doentes no país submetidos a

quimioterapia perioperativa num período

de dois anos e meio. O tratamento teve por

base o protocolo MAGIC, substituindo o 5-

FU por capecitabina. Dos 169 doentes, 90%

realizaram pelos menos um um ciclo de

quimioterapia pré-operatória e 40%

completaram todos os ciclos. A ressecção

R0 foi conseguida em 86% dos doentes. A

taxa de efeitos tóxicos foi superior à do

estudo MAGIC e a taxa de

morbimortalidade foi inferior. Estes dados

confirmam o benefício deste tipo de

tratamento.

Neoadjuvante

A quimioterapia neoadjuvante

continua em estudo no tratamento do

CG(78).

Desde a publicação do estudo

MAGIC(69), evidência científica sugeriu os

benefícios da terapia neoadjuvante, após

longos anos de tentativas falhadas na

obtenção de melhoria da sobrevida com

este método. A cirurgia pode ser atrasada

com o objectivo de aumentar a taxa de

ressecção curativa(79).

Este tipo de tratamento tem vários

objectivos, nomeadamente uma melhor

tolerância à quimioterapia

comparativamente à terapia adjuvante,

redução tumoral que aumenta a

ressecabilidade, possibilita avaliar

precocemente a resposta ao tratamento,

inicia mais prematuramente o tratamento

de micrometástases e ainda permite um

melhor cumprimento do tratamento, dado

que estes doentes não estão sujeitos às

comorbilidades da cirurgia(75, 79-81).

Os críticos advogam como

desvantagem os efeitos secundários da

quimioterapia, que se reflectem no estado

geral dos doentes, principalmente no

estado nutricional, podendo comprometer

o sucesso da cirurgia, com maior

morbimortalidade perioperativa, o que faz

com que muitos cirurgiões não adoptem

este tipo de abordagem(79). Todavia

verifica-se que apenas 1% dos doentes

deterioraram o seu estado geral de modo a

impossibilitar a cirurgia e que as taxas de

morbimortalidade obtidas foram

semelhantes às observadas nos doentes

tratados sem quimioterapia

neoadjuvante(79). Mesmo sob

quimioterapia os doentes podem progredir

com crescimento tumoral, o que também

reflecte a agressividade tumoral. Aqui a

avaliação precoce da resposta ao

tratamento é importante, de modo a que

estes doentes sejam intervencionados antes

que se tornem inoperáveis.



Página | 19

A PET poderá ter aqui um papel

relevante(82).

Os candidatos à quimioterapia

neoadjuvante, são aqueles que não

apresentam sintomas que obriguem a uma

cirurgia paliativa (hemorragia, perfuração

ou obstrução) e sem metastização à

distância. Devem possuir um bom estado

geral, para que tolerem a quimioterapia.

Yoshikawa et al.(83), num estudo fase

II, submeteu 55 doentes com CG com

extensa invasão ganglionar, a quimioterapia

neoadjuvante (irinotecano, 70 mg/m2 e

cisplatina, 80 mg/m2) e a gastrectomia com

D2. O estudo terminou devido à elevada

taxa de mortalidade relacionada com o

tratamento (> 5%). A taxa de resposta

patológica completa (RPC) foi de apenas 5%,

contudo observou-se uma elevada taxa de

ressecção R0 (65%) e a sobrevida aos 3 anos

alcançou 27%.

Infere-se que apesar das baixas taxas

de resposta terapêutica observadas em

vários estudos, também é verdade que o

número de doentes capaz de realizar uma

cirurgia R0 é elevado, o que é factor de bom

prognóstico (Tabela 3).

No Oriente, os cirurgiões conseguem

controlar as metástases ganglionares

através da dissecção D2. Aqui a

quimioterapia neoadjuvante tem

importância em doentes de alto risco. A

associação de cisplatina com S-1 é a

quimioterapia mais largamente usada(88).

O uso da quimioradioterapia

neoadjuvante também está sob estudo.

Vários estudos fase II demonstram a

sua eficácia em termos de RPC (até 30%) e

de sobrevida(84, 85, 89) (Tabela 3).

Ajani et al.(85) avaliou 49 doentes

(estadio IB-III), após tratamento

neoadjuvante com quimioradioterapia (5-

FU, leucovorina e cisplatina seguidas de 45

Gy, 5-FU e paclitaxel). A RPC foi de 26% e a

ressecção R0 foi 77%. A toxicidade grau 4

atingiu os 21%. Como esperado, os doentes

com superior RPC obtiveram melhores taxas

de sobrevida no primeiro ano (82% vs 69%

respectivamente para RPC e menos que

RPC).

A RPC foi muito superior à obtida em

doentes tratados apenas com

quimioterapia, sem significativo aumento

da morbimortalidade pós-operatória.

O benefício da quimioradioterapia

neoadjuvante em termos de sobrevida aos



Página | 20

5 anos é também demonstrado numa meta-

análise(90).

Stahl et al.(91) comparou um grupo

submetido apenas a quimioterapia

neoadjuvante seguida de cirurgia com um

grupo submetido a quimioradioterapia

neoadjuvante, (etoposídeo, cisplatina e

radiação), seguida de cirurgia. Este estudo

foi restrito a doentes com adenocarcinoma

da JGE. A radioterapia aumentou

significativamente a toxicidade, e para mais

do dobro a taxa de mortalidade pós-

operatória (10,2% vs 3,8%). A taxa de

sobrevida aos 3 anos foi superior no grupo

submetido a quimioradioterapia (47,7% vs

27,7%).

Fugitani et al.(89) relatou uma

percentagem superior a 15% de doentes

que não realizaram cirurgia após a

quimioterapia devido a progressão tumoral.

Conclui-se portanto que ainda não há

gold standard no que respeita à

quimioterapia neoadjuvante, e novos

estudos fase II e III são necessários para que

o seu papel seja integrado num regime

multimodal de terapêutica para o CG.

Adjuvante

O papel da quimioterapia adjuvante

tem sido extensamente estudado nas

últimas três décadas, com resultados

controversos. Até 2004 ainda não haviam

sido relatados resultados positivos nesta

área.

No passado várias meta-análises e

alguns estudos randomizados demonstram

um modesto ou mesmo nenhum benefício

na SG com uma redução no risco de morte

entre 12-18%, considerado insuficiente para

alterar a prática clínica(92-94). Os

resultados mais favoráveis surgiram nos

estudos asiáticos, comparativamente aos

ocidentais, mas diferenças como a

localização tumoral, a prevalência de

estadios mais precoces e a extensão da

linfadenectomia influenciam estes

resultados(80, 95).

As mais recentes meta-análises(96, 97)

já mostram um benefício com significado

estatístico em termos de SG (HR de 0,82) e

de SLD (HR de 0,82). A taxa de sobrevida

aos 5 anos aumentou de 49,6% para 55,3%

com a quimioterapia, com uma diminuição

do risco de morte de 17%. Analisando os

subgrupos, verifica-se que o benefício é

superior em estadios avançados da doença

(III e IV). Demonstrou-se também que os

doentes asiáticos tendem a ter melhores

taxas de sobrevivência, embora não fossem

encontradas interacções entre a área

geográfica e o efeito da quimioterapia.

Sakuramoto et al.(98), num estudo fase

III, com 1059 doentes analisou a utilidade

da quimioterapia adjuvante com S-1, uma

fluoropirimidina oral. Todos os doentes

realizaram uma gastrectomia com extensa

dissecção ganglionar (D2). Após a cirurgia

um grupo recebeu quimioterapia adjuvante

(80mg/m2/dia de S-1). Verificaram superior



Página | 21

SG e SLD no grupo tratado com S-1 (HR de

0,68 e 0,62 respectivamente). A taxa de

sobrevida aos 3 anos foi de 80,1% no grupo

tratado com S-1 e de apenas 70,1% no

grupo tratado apenas com cirurgia.

Após a publicação deste estudo, este

tratamento tornou-se standard no Japão,

mas não na Europa ou nos Estados Unidos,

pois tem sido difícil replicar estes dados no

Ocidente(82).

Dois estudos em fase III avaliam os

resultados da S-1 em monoterapia. No

estudo SPIRITS(99) a S-1 é comparada com

uma associação de S-1 e cisplatina. A

associação mostrou-se vantajosa em termos

de SG e de SLD (13 meses vs 11 meses e 6

meses vs 4 meses respectivamente). No

estudo IRIS(100) a S-1 foi comparada com

uma associação de S-1 com irinotecano.

Demonstrou-se que a associação não foi

superior à S-1 em monoterapia em termos

de SG.

Após estes ensaios a associação de S-1

com cisplatina tornou-se o tratamento de

primeira linha no Japão.

Os regimes baseados nas

fluoropirimidinas orais mostraram ser bem

tolerados e tornaram-se opções

terapêuticas razoáveis, contudo a sua

aplicação no ocidente permanece incerta.

A radioterapia foi recentemente

estabelecida como parte integral da

quimioterapia adjuvante em doentes de

elevado risco. Está documentado que

aproximadamente 60% dos doentes com GL

positivos ou com invasão para além da

camada serosa irão recidivar (leito gástrico,

GL, e menos frequentemente na

anastomose, estômago remanescente ou

coto duodenal)(101), e destes, 20%

recorrem apenas localmente. Esta

percentagem é o principal alvo da

radioterapia, pois é capaz de esterilizar a

doença local diminuindo a recorrência e

tem demonstrado resultados animadores,

acrescidos contudo de maior toxicidade(75,

93, 102).

Macdonald et al.(103), no ensaio

SWOG/INT-0116, foi o primeiro a

demonstrar no ocidente o benefício da

quimioradioterapia adjuvante em doentes

com CG, tornando-o o tratamento standard

nos Estados Unidos. Este ensaio dividiu 556

doentes pós-cirúrgicos com estadio entre

IB/IV (M0) em dois grupos, nos quais um

grupo recebeu quimioradioterapia

adjuvante. Cerca de dois terços dos doentes

em cada grupo apresentavam T3/T4 e 85%

tinham metástases ganglionares. 20% dos

doentes tinham adenocarcinoma da JGE. No

dia 1 de tratamento é iniciada a

quimioterapia com 5-FU, 425mg/m2/dia e

leucovorina, 20mg/m2/dia durante 5 dias e

no dia 28 a quimioradioterapia (45 Gy

durante 5 semanas) associada a 420

mg/m2/dia de 5-FU e a 20mg/m2/dia de

leucovorina nos primeiros 3 e últimos 4 dias

de radioterapia. Após 1 mês do término da

radioterapia, os doentes receberam 2 ciclos

de quimioterapia (5-FU, 425 mg/m2/dia e



Página | 22

leucovorina, 20mg/m2/dia), com 28 dias de

intervalo. A taxa de toxicidade grau 3/4 foi

de 79% nos doentes tratados com

quimioradioterapia.

Após um seguimento de 5 anos, a SLD

e a SG foi superior no grupo tratado (30

meses vs 19 meses e 36 meses vs 27 meses

respectivamente). A taxa de recorrência foi

superior nos doentes não tratados (64% vs

43%).

Concluiu-se que a quimioradioterapia

adjuvante melhora a SG e a SLD, devendo

este tipo de tratamento ser considerado em

todos os doentes com CG avançado. É

importante denotar que neste estudo 54%

dos doentes realizaram uma dissecção

ganglionar D0, o que é objecto de crítica,

pelo que se coloca a hipótese de a

quimioterapia complementar uma cirurgia

mal executada.

Sung et al.(104), estudou 990 doentes

com CG após dissecção D2, divididos em 2

grupos, com cirurgia mais

quimioradioterapia vs apenas cirurgia. No

grupo tratado observou-se superior SG e

SLD, respectivamente 95,3 meses vs 62,6

meses e 75,6 meses vs 52,7 meses, o que

parece excluir a interferência da dissecção

no estudo INT-0116.

Ainda assim, a extensão da

linfadenectomia e a necessidade de

quimioradioterapia quando é realizada uma

dissecção adequada permanece uma área

em plena discussão na cirurgia oncológica.

O estudo de Macdonald prolongou-se

com um seguimento de mais de 10 anos e

confirmou a superior SG e a SLD no grupo

tratado com quimioradioterapia adjuvante.

Efectuou uma análise por subgrupos (sexo,

etnia, estadio T e N, nível de dissecção

cirúrgica, localização tumoral, histologia

intestinal ou difusa) e verificou que em

todos os subconjuntos este tratamento

acarreta benefício, excepto no subgrupo de

histologia difusa(105).

Uma meta-análise recente(90)

demonstra melhoria na sobrevida aos 3 e

aos 5 anos com a quimioradioterapia

adjuvante.

Bamias et al.(106), num estudo

randomizado, comparou a eficácia da

quimioterapia adjuvante com docetaxel e

platinum com o mesmo regime de



Página | 23

quimioterapia à qual adicionaram

radioterapia. Não se observaram diferenças

estatisticamente significativas entre os dois

grupos no que compete à SG e à SLD,

havendo uma ligeira superioridade na

sobrevida aos 3 anos no grupo apenas com

quimioterapia (Tabela 4).

Conclui-se que a adição de radioterapia

a este regime de quimioterapia não

melhora a sobrevivência, não descartando a

possibilidade da radioterapia acrescentar

benefício que não fosse possível

demonstrar devido ao reduzido poder do

estudo.

Apesar do grande número de ensaios,

ainda não há evidência científica que

suporte a quimioterapia adjuvante como

um regime terapêutico estabelecido. O

papel da radioterapia nestes regimes

precisa também de ser definido(107).

CASO CLÍNICO

Homem, caucasiano, de 45 anos de

idade, previamente saudável, não fumador,

sem antecedentes pessoais ou familiares

relevantes nomeadamente doenças

oncológicas.

Adenocarcinoma do antro gástrico

diagnosticado na sequência da investigação

de quadro de enfartamento pós-prandial.

Para esclarecimento da clínica, foi

realizado a 13-10-2009 uma radiografia

torácica que não revelou alterações e uma

ecografia abdominal que demonstrou um

espessamento da parede gástrica.

A 04 de Novembro de 2009 efectuou

uma EDA que demonstrou uma lesão

úlcero-infiltrativa do antro gástrico, cuja

biópsia confirmou adenocarcinoma gástrico

de células em anel de sinete.

Para o estadiamento realizou: TAC

abdomino-pélvico que confirmou um

espessamento da parede do antro gástrico

e demonstrou adenopatias perigástricas;

ecoendoscopia que estadiou a neoplasia

como uT3/T4 N1; laparoscopia que revelou

um tumor gástrico infiltrativo no antro, com

tradução na serosa e múltiplas adenopatias

pericentrimétricas perigástricas na pequena

curvatura, sem evidência de metástases

hepáticas ou carcinomatose peritoneal, que

permitiram classificar a neoplasia como cT3

N1 M0 – Estadio IIB.

Em Consulta de Grupo Oncológico

Multidisciplinar a 17-12-2009 foi decidido

fazer três ciclos de quimioterapia

neoadjuvante segundo o protocolo MAGIC.

Fez quimioterapia de 31 de Dezembro

de 2009 a 12 de Fevereiro de 2010.

Após 2 ciclos de quimioterapia foi

reavaliado por TAC, que não revelou

progressão da doença, mas ficando a dúvida

relativamente a um nódulo com 12mm

hipodenso e hipocaptante no segmento

V/VI hepático.

Gastrectomia total com anastomose

esófago-jejunal em 12-03-2010. Durante o

acto cirúrgico foi explorada toda a cavidade



Página | 24

abdominal e realizada ecografia hepática

intra-operatória não havendo evidência de

metástases.

A análise anátomo-patológica da peça

cirúrgica revelou um carcinoma pouco

diferenciado, de tipo difuso, com células em

anel de sinete, que atinge a subserosa. Não

se observou invasão vascular ou peri-

linfática. As margens de ressecção estavam

livres (R0).

Foram removidos 12 gânglios linfáticos

os quais apresentavam alterações reactivas

(histiocitose sinusal). Esta informação

permitiu classificar a neoplasia como yT3 N0

M0 – Estadio IIA.

A decisão da Consulta de Grupo

Oncológico Multidisciplinar a 8 de Abril de

2010 foi fazer três ciclos quimioterapia

adjuvante, a qual terminou a 4 de Junho de

2010.

A TAC de reavaliação a 06-08-2010 não

revelou evidência de doença.

Mantém-se em vigilância, sem

evidência de doença até à actualidade, com

15 meses de seguimento desde a cirurgia.

Encontra-se clinicamente bem a fazer

suplementos de vitamina B12 por via

parentérica.

Discussão

Este doente, aparentemente sem

factores de risco, apresenta-se com um

adenocarcinoma gástrico localmente

avançado.

O estadiamento inicial, de acordo com

as guidelines actuais, foi realizado com TAC,

ecoendoscopia e laparoscopia, classificando

o tumor como cT3N1M0 – Estadio IIB.

A realização da laparoscopia foi

fundamental, pois a presença de

adenopatias locoregionais aumenta o risco

de metastização hepática e peritoneal,

tendo esta que ser descartada para que a

possibilidade de quimioterapia

neoadjuvante se mantenha.

A realização de uma PET foi também

ponderada. Tratando-se de um caso no qual

os MCD diagnosticaram metastização

ganglionar, a PET poderia confirmar este

achado, contudo, a atitude terapêutica não

seria alterada. Por outro lado, a PET permite

estudar todo o corpo, o que é útil na

pesquisa de metástases à distância, mas

tendo em conta que já havia sido realizada

uma radiografia torácica que era normal, e

que se tratava de um carcinoma de células

em anel de sinete, que fixa pouco a 18-

fluorodesoxiglicose, optou-se por não

realizar a PET.

O doente iniciou quimioterapia

neoadjuvante segundo o protocolo MAGIC e

no final do segundo ciclo avaliou-se a

resposta terapêutica por TAC. Verificou-se

que não houve progressão da doença, mas

fica a dúvida relativamente a um nódulo de

12mm no segmento V/VI hepático.

A PET surge novamente como possível

MCD, pois caso o nódulo fixasse o

radioisótopo, seria necessária uma biópsia



Página | 25

para confirmar a suspeita, o que obrigaria à

mudança do plano terapêutico.

Optou-se por continuar com a

quimioterapia sem recorrer à PET pelas

razões acima mencionadas e programando-

se a ecografia hepática intra-operatória que

é o gold standard na avaliação do fígado.

É de frisar que o número de GL

removidos é insuficiente. Uma cirurgia com

intenção curativa implica uma

linfadenectomia D2 sem ressecção da cauda

do pâncreas e baço e com remoção de no

mínimo 15 GL.

O exame anátomo-patológico

demonstrou tratar-se se uma ressecção R0

e a neoplasia foi classificada como

yT3N0M0, concluindo-se assim que houve

regressão de estadio IIB para IIA.

O doente prosseguiu com

quimioterapia adjuvante, sem

complicações. A reavaliação por TAC, após o

fim do tratamento não revelou evidência de

doença.

Actualmente com um seguimento de

15 meses, não tem evidência de recidiva,

mantendo-se em vigilância clínica e

imagiológica.

CONCLUSÃO

Tem havido muita especulação no que

toca às diferenças na sobrevivência no CG

entre o Ocidente e o Oriente. Hipóteses têm

sido propostas como a maior precisão no

estadiamento patológico, a extensão da

dissecção ganglionar, o tipo histológico, a

meticulosa avaliação histopatológica da

peça cirúgica e também o sexo, a idade e a

classe social dos doentes(59, 108).

Em termos de estadiamento inicial este

é realizado com TAC (Figura 1).

Quando o tumor primário é superior a

T3 ou metástases nodais são visíveis, o risco

de doença M1 aumenta significativamente.

Este grupo de doentes necessita de uma

laparoscopia para descartar a presença de

micro e macrometástases. O diagnóstico de

doença M1 pela presença de metástases

viscerais ou peritoneais opõe-se a uma

gastrectomia em doentes assintomáticos,

devendo estes doentes ser referenciados

para quimioterapia standard ou ensaios

clínicos. Os doentes sem evidência de

metastização serão encaminhados para

quimioterapia neoadjuvante com a intenção

de uma futura ressecção curativa.

Os doentes nos quais a TAC não

evidencie invasão da serosa ou dos GL

deverão realizar uma ecoendoscopia para

confirmação do estadio T e N. Os doentes

com um estadio T2 profundo são aqueles

onde existe maior erro no estadiamento,

pelo que estes e todos aqueles acima de T3

serão candidatos à quimioterapia

neoadjuvante. Doentes com verdadeiras

lesões precoces não visualizadas na TAC

mas confirmadas na ecoendoscopia

realizarão uma gastrectomia. Se durante a

cirurgia forem descobertos GL metastizados



Página | 26

Figura 1 – Algoritmo de tratamento de doentes com CG localmente avançado. QT-quimioterapia; EUS-ecoendoscopia; QRT-quimioradioterapia. Modificado a partir de Mezhir et al.(75).

estes doentes deverão ser referenciados

para quimioradioterapia adjuvante.

O único tratamento potencialmente

curativo no CG é cirúrgico, com remoção de

toda a doença, tanto macroscópica como

microscópica, contudo a cirurgia por si só

não cura muitos dos doentes.

Estamos actualmente numa fase de

rápida transição, onde em 3 diferentes

regiões do mundo se preconizam três

tratamentos diferentes. Nos Estados Unidos

é preferida a quimioradioterapia adjuvante,

na Europa, a quimioterapia perioperativa

com 3 fármacos é a mais usada, e no

oriente, a quimioterapia adjuvante com um

único fármaco após uma dissecção D2 é o

tratamento de escolha(82, 109), o que nos

leva a questionar qual é o melhor

tratamento, estando este dilema longe de

ser resolvido. A resposta à questão não é

simples e não pode ser dada pela simples

comparação entre os principais estudos

randomizados que originaram estas opções

terapêuticas. Apenas se poderá afirmar que

o factor que determinará a estratégia a

seguir é os padrões de referência do centro

para o qual o doente foi encaminhado.

Novos estudos são necessários para

esclarecer as dúvidas subjacentes, mas para

já é claro que a cirurgia como único

tratamento do CG localmente avançado não

será a melhor opção.

Há ainda muitas questões em aberto:

futuros meios de diagnóstico, avaliação do



Página | 27

prognóstico e marcadores preditivos, das

características moleculares, das estratégias

de tratamento e de novos fármacos. Novos

agentes biológicos (inibidores da

angiogénese, inibidores dos factores de

crescimento) podem também contribuir

para melhorar os resultados no futuro, de

modo a adaptar a terapia ao perfil

molecular do doente(81).

O nosso doente apresentava um

adenocarcinoma gástrico localmente

avançado, estadio IIB, sendo esta a forma

mais comum de apresentação. Foi

administrada quimioterapia perioperativa, a

mais usada a nível europeu, segundo o

protocolo MAGIC. A regressão tumoral no

pós-operatório, para estadio IIA, comprovou

o benefício da quimioterapia neoadjuvante.

Com um seguimento de apenas 15 meses,

este é um caso de sucesso terapêutico.

AGRADECIMENTOS

Pretendo aqui expressar a minha

gratidão ao Dr. Franklim Marques,

orientador deste trabalho, por todo o

percurso formativo, empenho e

compreensão, contributos científicos,

disponibilidade, paciência infindáveis e

motivações constantes.

A todos os que de alguma forma

contribuíram para a realização deste

projecto e a quem não mencionei.

REFERÊNCIAS

1. GLOBOCAN. 2008 [cited 2010 1 October]; Available from: http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/stomach.asp. 2. Ajani JA, Barthel JS, Bekaii-Saab T, Bentrem DJ, D'Amico TA, Das P, et al. Gastric Cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2010 April 1, 2010;8(4):378-409. 3. Bertuccio P, Chatenoud L, Levi F, Praud D, Ferlay J, Negri E, et al. Recent patterns in gastric cancer: A global overview. Int J Cancer. 2009;125(3):666-73. 4. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Across Five Continents: Defining Priorities to Reduce Cancer Disparities in Different Geographic Regions of the World. J Clin Oncol. 2006 May 10, 2006;24(14):2137-50.

5. van de Velde CJH, III ABB. Accomplishments in 2007 in the Management of Localized Gastric Cancer. Gastrointest Cancer Res. 2008;2(3 Supplement 1):S42–S6. 6. Moehler M, Lyros O, Gockel I, Galle PR, Lang H. Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers. World J Gastroenterol. [Editorial]. 2008;14(24):3773-80. 7. Lochhead P, El-Omar EM. Gastric cancer. Br Med Bull. 2008 March 1, 2008;85(1):87-100. 8. Liu W, Zhang X, Sun W. Developments in Treatment of Esophageal/Gastric Cancer. Current Treatment Options in Oncology. 2008;9(4):375-87-87. 9. Macdonald JS. Gastric Cancer — New Therapeutic Options. N Engl J Med. 2006;355(1):76-7.

http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/stomach.asp

http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/stomach.asp



Página | 28

10. Hasegawa S, Yoshikawa T. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: incidence, characteristics, and treatment strategies. Gastric Cancer. 2010;13(2):63-73. 11. Shang J, Peña A. Multidisciplinary approach to understand the pathogenesis of gastric cancer. World J Gastroenterol. 2005;11(27):4131-9. 12. DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008 13. Clinical features, diagnosis, and staging of gastric cancer [database on the Internet]2010 [cited November 2010]. Available from: www.uptodate.com. 14. Van Cutsem E, Van de Velde C, Roth A, Lordick F, Köhne C-H, Cascinu S, et al. Expert opinion on management of gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma on behalf of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) - gastrointestinal cancer group. Eur J Cancer. 2008;44(2):182-94. 15. Japanese Classification of Gastric Carcinoma – 2nd English Edition –. Gastric Cancer. 1998;1(1):10-24. 16. Sobin L, Gospodarowicz M, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours. 7th ed. New York: Wiley-Blackwell; 2009. 17. Rausei S, Dionigi G, Boni L, Rovera F, Dionigi R. How Does the 7th TNM Edition Fit in Gastric Cancer Management? Ann Surg Oncol. 2010. 18. Lordick F, Grenacher L, Röcken C, Ebert M, Moehler M, Schumacher G. Diagnostik und Therapie des Magenkarzinoms. Dtsch med Wochenschr. 2010 18.08.2010;135(34/35):1671,82. 19. Davies J, Chalmers AG, Sue-Ling HM, May J, Miller GV, Martin IG, et al. Spiral computed tomography and operative staging of gastric carcinoma: a comparison with histopathological staging. Gut. 1997 September 1, 1997;41(3):314-9. 20. D'Elia F, Zingarelli A, Palli D, Grani M. Hydro-dynamic CT preoperative staging of gastric cancer: correlation with pathological findings. A prospective study

of 107 cases. Eur Radiol. 2000;10(12):1877-85. 21. Chen C-Y, Hsu J-S, Wu D-C, Kang W-Y, Hsieh J-S, Jaw T-S, et al. Gastric Cancer: Preoperative Local Staging with 3D Multi–Detector Row CT—Correlation with Surgical and Histopathologic Results1. Radiology. 2007 February 2007;242(2):472-82. 22. Okada K, Fujisaki J, Kasuga A, Omae M, Yoshimoto K, Hirasawa T, et al. Endoscopic ultrasonography is valuable for identifying early gastric cancers meeting expanded-indication criteria for endoscopic submucosal dissection. Surg Endosc. 2010:1-8. 23. Suryaprakash B, Chan Sup S, Jung Hoon K, In Seop J, Joo Young C, Joon Seong L, et al. Usefulness of three-dimensional, multidetector row CT (virtual gastroscopy and multiplanar reconstruction) in the evaluation of gastric cancer: a comparison with conventional endoscopy, EUS, and histopathology. Gastrointest Endosc. 2004;59(6):619-26. 24. Ziegler K, Sanft C, Zimmer T, Zeitz M, Felsenberg D, Stein H, et al. Comparison of computed tomography, endosonography, and intraoperative assessment in TN staging of gastric carcinoma. Gut. 1993 May 1, 1993;34(5):604-10. 25. Xi W-D, Zhao C, Ren G-S. Endoscopic ultrasonography in preoperative staging of gastric cancer: determination of tumor invasion depth, nodal involvement and surgical resectability. World J Gastroenterol. 2003;9(2):254-7. 26. Tsendsuren T, Jun S-M, Mian X-H. Usefulness of endoscopic ultrasonography in preoperative TNM staging of gastric cancer. World J Gastroenterol. 2006;12(1):43-7. 27. Botet JF, Lightdale CJ, Zauber AG, Gerdes H, Winawer SJ, Urmacher C, et al. Preoperative staging of gastric cancer: comparison of endoscopic US and dynamic CT. Radiology. 1991 November 1, 1991;181(2):426-32. 28. Shimoyama S, Yasuda H, Hashimoto M, Tatsutomi Y, Aoki F, Mafune

http://www.uptodate.com/



Página | 29

K-i, et al. Accuracy of linear-array EUS for preoperative staging of gastric cardia cancer. Gastrointest Endosc. 2004;60(1):50-5. 29. Javaid G, Shah OJ, Dar MA, Shah P, Wani NA, Zargar SA. Role of endoscopic ultrasonography in preoperative staging of gastric carcinoma. ANZ Journal of Surgery. 2004;74(3):108-11. 30. Bentrem D, Gerdes H, Tang L, Brennan M, Coit D. Clinical Correlation of Endoscopic Ultrasonography with Pathologic Stage and Outcome in Patients Undergoing Curative Resection for Gastric Cancer. Ann Surg Oncol. 2007;14(6):1853-9. 31. Ott K, Fink U, Becker K, Stahl A, Dittler H-J, Busch R, et al. Prediction of Response to Preoperative Chemotherapy in Gastric Carcinoma by Metabolic Imaging: Results of a Prospective Trial. J Clin Oncol. 2003 December 15, 2003;21(24):4604-10. 32. Stahl A, Ott K, Weber W, Becker K, Link T, Siewert J-R, et al. FDG PET imaging of locally advanced gastric carcinomas: correlation with endoscopic and histopathological findings. Eur J Nucl Med. 2003;30(2):288-95. 33. Kawamura T, Kusakabe T, Sugino T, Watanabe K, Fukuda T, Nashimoto A, et al. Expression of glucose transporter-1 in human gastric carcinoma. Cancer. 2001;92(3):634-41. 34. Juweid ME, Cheson BD. Positron-Emission Tomography and Assessment of Cancer Therapy. N Engl J Med. 2006;354(5):496-507. 35. Lordick F, Ott K, Krause B-J, Weber WA, Becker K, Stein HJ, et al. PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet. 2007;8(9):797-805. 36. Filho JCP, Cohen R. Papel Atual da Laparoscopia no Estadiamento do Câncer Gástrico. Rev bras videocir. 2005;3(2):97-101. 37. Lavonius MI, Gullichsen R, Salo S, Sonninen P, Ovaska J. Staging of Gastric Cancer: A Study With Spiral Computed Tomography, Ultrasonography, Laparoscopy, and Laparoscopic

Ultrasonography. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2002;12(2):77-81. 38. D'Ugo DM, Pende V, Persiani R, Rausei S, Picciocchi A. Laparoscopic staging of gastric cancer: an overview. J Am Coll Surg. 2003;196(6):965-74. 39. Muntean V, Mihailov A, Iancu C, Toganel R, Fabian O, Domsa I, et al. Staging Laparoscopy in Gastric Cancer. Accuracy and Impact on Therapy. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(2):189-95. 40. Bryan R, Cruickshank N, Needham S, Moffitt D, JA Y, MT H, et al. Laparoscopic peritoneal lavage in staging gastric and oesophageal cancer. Eur J Surg Oncol. 2001;27(3):291-7. 41. Burke E, Karpeh M, Conlon K, Brennan M. Laparoscopy in the management of gastric adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 1997;225(3):262–7. 42. Feussner H, Kraemer SJM, Siewert JR. Staging-laparoscopy. Der Chirurg. 1997;68(3):201-9. 43. Yano M, Tsujinaka T, Shiozaki H, Inoue M, Sekimoto M, Doki Y, et al. Appraisal of Treatment Strategy by Staging Laparoscopy for Locally Advanced Gastric Cancer. W J Surg. 2000;24(9):1130-6. 44. Oñate-Ocaña LF, Gallardo-Rincón D, Aiello-Crocifoglio V, Mondragón-Sánchez R, de-la-Garza-Salazar J. The Role of Pretherapeutic Laparoscopy in the Selection of Treatment for Patients With Gastric Carcinoma: A Proposal for a Laparoscopic Staging System. Ann Surg Oncol. 2001;8(8):624-31. 45. Denzer U, Hoffmann S, Helmreich-Becker I, Kauczor HU, Thelen M, Kanzler S, et al. Minilaparoscopy in the diagnosis of peritoneal tumor spread: prospective controlled comparison with computed tomography. Surg Endosc. 2004;18(7):1067-70. 46. Sporn E, Davis J, Thaler K, Miedema B. Sentinel node mapping during laparoscopic distal gastrectomy for gastric cancer. Surg Endosc. 2008;22(9):2097-. 47. van de Velde CJH, Peeters KCMJ. The Gastric Cancer Treatment Controversy. J Clin Oncol. 2003 June 15, 2003;21(12):2234-6.



Página | 30

48. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, Kleber G, Grothey A, Fleig WE. Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis Based on Aggregate Data. J Clin Oncol. 2006 June 20, 2006;24(18):2903-9. 49. Karen E. Bullock, Johanna C. Bendell. Updates in the management of esophageal and gastric cancers. Community Oncology. [Review Article]. 2008;5(11):617–24. 50. Shi Y, Zhou Y. The role of surgery in the treatment of gastric cancer. J Surg Oncol. 2010;101(8):687-92. 51. Macdonald JS. Clinical overview: adjuvant therapy of gastrointestinal cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2004;54(0):S4-S11. 52. Van Cutsem E, Dicato M, Arber N, Benson A, Cunningham D, Diaz-Rubio E, et al. The neo-adjuvant, surgical and adjuvant treatment of gastric adenocarcinoma. Current expert opinion derived from the Seventh World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, 2005. Ann Oncol. 2006 June 2006;17(suppl 6):vi13-vi8. 53. Biondi A, Persiani R, Cananzi F, Zoccali M, Vigorita V, Tufo A, et al. R0 resection in the treatment of gastric cancer: Room for improvement. World J Gastroenterol2010. p. 3358-70. 54. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, Welvaart K, Songun I, Meyer S, et al. Extended Lymph-Node Dissection for Gastric Cancer. N Engl J Med. 1999;340(12):908-14. 55. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V, et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Br J Cancer. 1999;79(9-10):1522-30. 56. McCulloch P, Niita ME, Kazi H, Gama-Rodrigues JJ. Gastrectomy with extended lymphadenectomy for primary treatment of gastric cancer. Br J Surg. 2005;92(1):5-13. 57. Sun Hu Y, You Cheng Z, Ke Hu Y, You Ping L, Xiao Dong H, Jin Hui T, et al. An evidence-based medicine review of

lymphadenectomy extent for gastric cancer. Am J Surg. 2009;197(2):246-51. 58. Wang Z, Chen J-Q, Cao Y-F. Systematic review of D2 lymphadenectomy versus D2 with para-aortic nodal dissection for advanced gastric cancer. World J Gastroenterol. 2010;16(9):1138-49. 59. Strong V, Devaud N, Karpeh M. The role of laparoscopy for gastric surgery in the West. Gastric Cancer. 2009;12(3):127-31. 60. Pugliese R, Maggioni D, Berardi V, Scandroglio I, Pisani D, Mariani A, et al. Extended (D2) lymphadenectomy in gastric cancer: a five year experience. Int Surg. 2000;85(3):209-15. 61. Bonenkamp JJ, Songun I, Welvaart K, van de Velde CJH, Hermans J, Sasako M, et al. Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients. Lancet. 1995;345(8952):745-8. 62. Hartgrink HH, Velde CJHvd, Putter H, Bonenkamp JJ, Kranenbarg EK, Songun I, et al. Extended Lymph Node Dissection for Gastric Cancer: Who May Benefit? Final Results of the Randomized Dutch Gastric Cancer Group Trial. J Clin Oncol. 2004 1 June 2004;22(11):9. 63. Ilfet S, Hein P, Elma Meershoek-Klein K, Mitsuru S, Cornelis JHvdV. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet. 2010;11(5):439-49. 64. Edwards P, Blackshaw GRJC, Lewis WG, Barry JD, Allison MC, Jones DRB. Prospective comparison of D1 vs modified D2 gastrectomy for carcinoma. Br J Cancer. 2004;90(10):1888-92. 65. Degiuli M, Sasako M, Ponti A. Morbidity and mortality in the Italian Gastric Cancer Study Group randomized clinical trial of D1 versus D2 resection for gastric cancer. Br J Surg. 2010;97(5):643-9. 66. Wu C-W, Hsiung CA, Lo S-S, Hsieh M-C, Chen J-H, Li AF-Y, et al. Nodal dissection for patients with gastric cancer: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;7(4):309-15. 67. Sano T, Sasako M, Yamamoto S, Nashimoto A, Kurita A, Hiratsuka M, et al.



Página | 31

Gastric Cancer Surgery: Morbidity and Mortality Results From a Prospective Randomized Controlled Trial Comparing D2 and Extended Para-Aortic Lymphadenectomy—Japan Clinical Oncology Group Study 9501. J Clin Oncol. 2004 July 15, 2004;22(14):2767-73. 68. Peeters KCMJ, van de Velde CJH. Improving Treatment Outcome for Gastric Cancer: The Role of Surgery and Adjuvant Therapy. J Clin Oncol. 2003 December 1, 2003;21(23 suppl):272-3. 69. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJH, Nicolson M, et al. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11-20. 70. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B, Lasser P, Conroy T, Bouche O, et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2007 June 20, 2007;25(18_suppl):4510-. 71. Sasson AR. Localized Gastric Cancer: Chemoradiation Is Not Always Needed. Gastrointest Cancer Res. 2009;3(2):S22–S5. 72. Chua Y, Cunningham D. The UK NCRI MAGIC Trial of Perioperative Chemotherapy in Resectable Gastric Cancer: Implications for Clinical Practice. Ann Surg Oncol. 2007;14(10):2687-90. 73. Bentrem D, Wilton A, Mazumdar M, Brennan M, Coit D. The Value of Peritoneal Cytology as a Preoperative Predictor in Patients With Gastric Carcinoma Undergoing a Curative Resection. Ann Surg Oncol. 2005;12(5):347-53. 74. Badgwell B, Cormier J, Krishnan S, Yao J, Staerkel G, Lupo P, et al. Does Neoadjuvant Treatment for Gastric Cancer Patients with Positive Peritoneal Cytology at Staging Laparoscopy Improve Survival? Ann Surg Oncol. 2008;15(10):2684-91. 75. Mezhir JJ, Tang LH, Coit DG. Neoadjuvant therapy of locally advanced

gastric cancer. J Surg Oncol. 2010;101(4):305-14. 76. Fatourou E, Macheras A, Misiakos E, Liakakos T. Perioperative Chemotherapy for Gastric Cancer. Ann Surg Oncol. 2009;16(1):226-7. 77. Hølmebakk T, Frykholm G, Viste A. Introducing national guidelines on perioperative chemotherapy for gastric cancer in Norway: A retrospective audit. Eur J Surg Oncol. 2010;36(7):610-6. 78. Tanvetyanon T, Clark JI, Campbell SC, Lo SS. Neoadjuvant Therapy: An Emerging Concept in Oncology. South Med J. 2005;98(3):338-44. 79. Domenico DU, Stefano R, Alberto B, Roberto P. Preoperative treatment and surgery in gastric cancer: friends or foes? Lancet. 2009;10(2):191-5. 80. De Vita F, Giuliani F, Galizia G, Belli C, Aurilio G, Santabarbara G, et al. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of gastric cancer. Ann Oncol. 2007 June 1, 2007;18(suppl 6):vi120-vi3. 81. Persiani R, Rausei S, Biondi A, D’Ugo D. Perioperative Chemotherapy for Gastric Cancer: How Should We Measure the Efficacy? Ann Surg Oncol. 2009;16(4):1077-9. 82. Okines A, Cunningham D. Progress in the multidisciplinary treatment of gastrointestinal cancers, impact on clinical practice: peri-operative management of gastro-esophageal cancer. Ann Oncol. 2008 September 1, 2008;19(suppl 7):vii259-vii65. 83. Yoshikawa T, Sasako M, Yamamoto S, Sano T, Imamura H, Fujitani K, et al. Phase II study of neoadjuvant chemotherapy and extended surgery for locally advanced gastric cancer. Br J Surg. 2009;96(9):1015-22. 84. Lowy AM, Feig BW, Janjan N, Rich TA, Pisters PWT, Ajani JA, et al. A Pilot Study of Preoperative Chemoradiotherapy for Resectable Gastric Cancer. Ann Surg Oncol. 2001;8(6):519-24. 85. Ajani JA, Winter K, Okawara GS, Donohue JH, Pisters PWT, Crane CH, et al. Phase II Trial of Preoperative Chemoradiation in Patients With Localized Gastric Adenocarcinoma (RTOG 9904):



Página | 32

Quality of Combined Modality Therapy and Pathologic Response. J Clin Oncol. 2006 August 20, 2006;24(24):3953-8. 86. Brenner B, Shah M, Karpeh M, Gonen M, Brennan M, Coit D, et al. A phase II trial of neoadjuvant cisplatin–fluorouracil followed by postoperative intraperitoneal floxuridine–leucovorin in patients with locally advanced gastric cancer. Ann Oncol. 2006 September 1, 2006;17(9):1404-11. 87. Persiani R, Rausei S, Pozzo C, Biondi A, Barone C, Cananzi F, et al. 7-Year Survival Results of Perioperative Chemotherapy with Epidoxorubicin, Etoposide, and Cisplatin (EEP) in Locally Advanced Resectable Gastric Cancer: Up-to-date Analysis of a Phase-II Study. Ann Surg Oncol. 2008;15(8):2146-52. 88. Fujii M, Kochi M, Takayama T. Recent advances in chemotherapy for advanced gastric cancer in Japan. Surg Today. 2010;40(4):295-300. 89. Fujitani K, Ajani J, Crane C, Feig B, Pisters P, Janjan N, et al. Impact of Induction Chemotherapy and Preoperative Chemoradiotherapy on Operative Morbidity and Mortality in Patients with Locoregional Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. Ann Surg Oncol. 2007;14(7):2010-7. 90. Vincenzo V, Francesco C, Bruce DM, Gian Carlo M, Mario B, Giuseppe DA, et al. Survival after radiotherapy in gastric cancer: Systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2009;92(2):176-83. 91. Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Meyer H-J, Riera-Knorrenschild J, et al. Phase III Comparison of Preoperative Chemotherapy Compared With Chemoradiotherapy in Patients With Locally Advanced Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction. J Clin Oncol. 2009 February 20, 2009;27(6):851-6. 92. Cunningham D, Chua YJ. East Meets West in the Treatment of Gastric Cancer. N Engl J Med. 2007;357(18):1863-5. 93. Macdonald J, Fleming T, Peterson R, Berenberg J, McClure S, Chapman R, et al. Adjuvant chemotherapy with 5-FU, adriamycin, and mitomycin-C (FAM) versus

surgery alone for patients with locally advanced gastric adenocarcinoma: A southwest oncology group study. Ann Surg Oncol. 1995;2(6):488-94. 94. Scartozzi M, Pistelli M, Bittoni A, Giampieri R, Galizia E, Berardi R, et al. Novel Perspectives for the Treatment of Gastric Cancer: From a Global Approach to a Personalized Strategy. Curr Oncol Rep. 2010;12(3):175-85. 95. Sun P, Xiang JB, Chen ZY. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy after radical surgery for advanced gastric cancer. Br J Surg. 2009;96(1):26-33. 96. Buyse ME, Pignon J, GASTRIC. Meta-analyses of randomized trials assessing the interest of postoperative adjuvant chemotherapy and prognostic factors in gastric cancer. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2009;27(Suppl 15:abstract 4539.). 97. The GASTRIC Group. Benefit of Adjuvant Chemotherapy for Resectable Gastric Cancer: A Meta-analysis. JAMA. 2010 May 5, 2010;303(17):1729-37. 98. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, et al. Adjuvant Chemotherapy for Gastric Cancer with S-1, an Oral Fluoropyrimidine. N Engl J Med. 2007;357(18):1810-20. 99. Koizumi W, Narahara H, Hara T, Takagane A, Akiya T, Takagi M, et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet. 2008;9(3):215-21. 100. Imamura H, IIishi H, Tsuburaya A, Hatake K, Imamoto H, Esaki T, et al. Randomized phase III study of irinotecan plus S-1 (IRIS) versus S-1 alone as first-line treatment for advanced gastric cancer (GC0301/TOP-002). ASCO GI 20082008. 101. Gunderson LL, Callister MD, Jaroszewski DE, Ross HJ, Borad MJ, Gray RJ, et al. Localized Gastric or Gastroesophageal Cancer – Chemoradiation Is a Pertinent Component of Adjuvant Treatment for Patients at High Risk of Relapse. Gastrointest Cancer Res. 2009;3(2):S26–S32.



Página | 33

102. Smalley SR, Gunderson L, Tepper J, Martenson JA, Minsky B, Willett C, et al. Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: rationale and treatment implementation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;52(2):283-93. 103. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, et al. Chemoradiotherapy after Surgery Compared with Surgery Alone for Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. N Engl J Med. 2001;345(10):725-30. 104. Sung K, Do Hoon L, Jeeyun L, Won Ki K, John SM, Chan Hyung P, et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63(5):1279-85. 105. Macdonald JS, Benedetti J, Smalley S, Haller D, Hundahl S, Jessup J, et al. Chemoradiation of resected gastric cancer:

A 10-year follow-up of the phase III trial INT0116 (SWOG 9008). J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2009 May 20, 2009;27(15S):4515-. 106. Bamias A, Karina M, Papakostas P, Kostopoulos I, Bobos M, Vourli G, et al. A randomized phase III study of adjuvant platinum/docetaxel chemotherapy with or without radiation therapy in patients with gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;65(6):1009-21. 107. Sclafani F, Gullo G, Santoro A. Postoperative Chemoradiotherapy or Surgery Alone for Gastric Cancer: The Plausibility of the Question and Pertinence of the Answer. J Clin Oncol. 2010 October 20, 2010;28(30):e615-e6. 108. Anne-Marie B, Milena S, Arduino V, David F, Ronald D, Jan Willem C, et al. What reasons lie behind long-term survival differences for gastric cancer within Europe? Eur J Cancer. 2010;46(6):1086-92. 109. Sano T. We Have Entered a New Era of Adjuvant/Neoadjuvant Therapy For Gastric Cancer. Gastrointest Cancer Res. [Editorial]. 2007;1(4):156–7.

terapêutica neoadjuvante e/ou adjuvante no cancro … · cancer, which means a poor prognosis with...

Documents