terapia imunosupresoare

5/12/2018 terapia imunosupresoare - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/terapia-imunosupresoare 1/40

PRINCIPIIPRINCIPIITERAPEUTICETERAPEUTICE ÎNÎN

BOLILEBOLILE AUTOIMUNEAUTOIMUNE

PRINCIPIIPRINCIPIITERAPEUTICETERAPEUTICE ÎNÎN

BOLILEBOLILE AUTOIMUNEAUTOIMUNE

Plan de expunerePlan de expunere

Arsenal terapeuticArsenal terapeutic

Mecanism de actiuneMecanism de actiune

Indicatii, contraindicatiiIndicatii, contraindicatii

PosologiePosologie

Efecte adverseEfecte adverse



MEDICATIA MEDICATIA

IMUNOSUPRESOAREIMUNOSUPRESOARE CORTICOTERAPIA SISTEMICA CORTICOTERAPIA SISTEMICA

IMUNOSUPRESOARE CITOSTATICEIMUNOSUPRESOARE CITOSTATICE

CICLOFOSFAMIDACICLOFOSFAMIDA AZATIOPRINA AZATIOPRINA

MICOFENOLATUL DE MOFETILMICOFENOLATUL DE MOFETIL

CICLOSPORINACICLOSPORINA

ANTICORPII MONOCLONALI ANTICORPII MONOCLONALI RITUXIMABRITUXIMAB



CORTICOTERAPIA CORTICOTERAPIA

Mecanism de actiuneMecanism de actiune:: inhiba functiile tuturorinhiba functiile tuturor

celulelor implicate in raspunsul imun si celulelor implicate in raspunsul imun si inf lamator ( macrof age, neutrof ile, eozinof ile, inf lamator ( macrof age, neutrof ile, eozinof ile, celule endoteliale, f ibroblaste, celule endoteliale, f ibroblaste, limfocite Tlimfocite T

helper, supresor si citotoxice, limfocite Bhelper, supresor si citotoxice, limfocite B ))

reduce producia de Ac.reduce producia de Ac.

tratament de prima linie al bolilor autoimune



Indicatii in nefrologieIndicatii in nefrologie!!!!!!

GlomerulonefriteGlomerulonefrite

Nefr

ite inte

rstitiale

ale

rgice

Nefr

ite inte

rstitiale

ale

rgice

Nefropatia lupicaNefropatia lupica

Vasculite sistemice Vasculite sistemice

Transplantul de rinichi Transplantul de rinichi



Clasificarea agentilor glucocorticoiziClasificarea agentilor glucocorticoizi



Corticoterapia oralaCorticoterapia orala

In priza unica cotidianaIn priza unica cotidiana ( ( intre orele 6intre orele 6 ² ² 8, pentru a 8, pentru a respecta ciclul f iziologic circadian al cortizolului si a reduce riscul respecta ciclul f iziologic circadian al cortizolului si a reduce riscul de supresie al glandelor suprarenalede supresie al glandelor suprarenale ) )

Odata la 2 zileOdata la 2 zile ² ² administrare alternativaadministrare alternativa ( ( previne riscul previne riscul supresiei axului hipotalamosupresiei axului hipotalamo--hipof izohipof izo--adrenal si al majoritatii adrenal si al majoritatii ef ectelor adverseef ectelor adverse ) )

Prednison: 0,5 Prednison: 0,5 ² ² 1 mg/kc 1 mg/kc Scaderea dozelor ( dupa obtinerea remisiunii Scaderea dozelor ( dupa obtinerea remisiunii ² ² cu 2cu 2 ² ²

2,5 mg / saptamana )2,5 mg / saptamana )



EFECTE ADVERSEEFECTE ADVERSE

OsteoporozaOsteoporoza Poate apare la 3Poate apare la 3--6 luni de tratament.6 luni de tratament.

Fiziopatologie complex: reducerea absorbiei intestinale de calciu i creterea Fiziopatologie complex: reducerea absorbiei intestinale de calciu i creterea excreiei sale urinare, excreiei sale urinare, creterea sensibilitii la PTH creterea sensibilitii la PTH ..

Se recomandSe recomand d ensitometrie osoas la toate femeile > 50 ani d ensitometrie osoas la toate femeile > 50 ani la care se are în vedere un la care se are în vedere un tratament corticoid de > 6 luni. tratament corticoid de > 6 luni.

Metode de prevenire: meninerea unei activiti f izice cotidiene, alimentaie bogat în Metode de prevenire: meninerea unei activiti f izice cotidiene, alimentaie bogat în calciu calciu , limitarea fumatului i a alcoolului, folosirea unei doze minime ef icace de , limitarea fumatului i a alcoolului, folosirea unei doze minime ef icace de corticoizi, tratamentul HTA cu tiazide (rein calciul ).corticoizi, tratamentul HTA cu tiazide (rein calciul ).

În caz de osteopenie/osteoporoz, se indic tratament hormonal substitutiv, vitamina În caz de osteopenie/osteoporoz, se indic tratament hormonal substitutiv, vitamina D, calciu i cure secveniale cu bifosfonai.D, calciu i cure secveniale cu bifosfonai.

Sindromul cushingoidSindromul cushingoid Modif icri morfologice, manif estri cutanate, diabet, hipercatabolism protidic, Modif icri morfologice, manif estri cutanate, diabet, hipercatabolism protidic,

tulburri hidrotulburri hidro--electrolitice, HTA, osteoporoz, tulburri psihice.electrolitice, HTA, osteoporoz, tulburri psihice.

Prevenire: folosirea unei Prevenire: folosirea unei d oze minime eficace d oze minime eficace de corticoizi.de corticoizi.



Hiperglicemia

Apare în special la obezi sau la pacieni cu antecedente familiale deintoleran la glucoz.

Prevenire: reducerea consumului de glucide cu absorbie rapid. Se impune supravegherea regulat a glicemiei, uneori adaptarea

tratamentului hipoglicemiant la diabetici. Diabetul cortizonic este de obicei reversibil dup întreruperea

tratamentului, dar adesea tardiv.

Retenia hidro-salin

Datorat efectului mineralocorticoid ± cel mai intens pentru hidrocortizon,

moderat pentru prednison i prednisolon i absent pentru metilprednisoloni dexametazon. Se manifest prin cretere în greutate, edeme, HTA sau decompensarea

unei cardiopatii. Prevenire: regim hiposodat .



Hipokaliemia

Se datoreaz tot efectului mineralocorticoid (pierdere urinar de K).

Manifestri clinice: astenie, parestezii, crampe musculare, constipaie. Prevenire: supravegherea kaliemiei. Nu se indic un supliment de K

sistematic, ci doar în unele situaii (tratament cu diuretice, digitalice).

Hipercatabolismul protidic

Poate duce la atrofii i scderea forei musculare. Miopatia cortizonic apare progresiv, este indolor, apare dup câteva

sptmâni/luni de tratament i nu depinde de doz. Se recomand o alimentaie bogat în proteine i activitate fizic regulat.

Hiperlipidemia

Se datoreaz stimulrii lipolizei . Se manifest prin hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie. Se recomand diet srac în glucide i grsimi .



Tulburri cutanate

Corticoizii inhib sinteza de colagen de ctre fibroblaste. Corticoterapia sistemic induce: hirsutism, acnee, cderea prului, atrofie

cutanat, întârzierea cicatrizrii, eritroz, vergeturi .

Glaucomul

mai frecvent la diabetici, miopi sau pacieni cu antec. fam. de glaucom.

Se recomand control oftalmologic anual.

Cataracta posterioar subcapsular

Apare în cazul unor tratamente prelungite > 2 ani. Este bilateral,ireversibil, favorizat de diabet. Se impune supraveghere regulat, maiales la copii i la diabetici.

Tulburri de somn

Din cauza efectului euforizant, excitant .

Se rec. administrarea în priz unic matinal, sau cel mai târziu la ora 16.



Tulburri psihice

Tulburrile psihice grave (tendina maniaco-depresiv, agravarea unei

psihoze) sunt rare i reversibile. Dac apar reducerea/întreruperea corticoterapiei, ev. antipsihotice. P reexistena unei stri psihotice necontrolate terapeutic contraindic

corticoterapia.

Ef ecte adverse cardiace

Retenia hidro-salin poate induce HTA sau agravarea unei insuficienecardiace. Prevenirea: regim hiposodat, diuretice.

Tulburri digestive

Greuri, vrsturi, epigastralgii. U lcerul gastric/duodenal nu contraindic corticoterapia, dac se asociaz

un tratament antiulceros, sub supraveghere clinic i eventualfibroscopic.



Inhibarea axului corticotrop

Determin riscul unei insuficiene cortico-suprarenale acute dup

întreruperea tratamentului. Acest risc este mai mare în caz de: doze mari de corticoizi, administrare îndelungat,

prize frecvente (se poate reduce riscul prin administrare în priz unic matinal sau la 2 zile), T1/2 plasmatic prelungit (mai mare pentru dexametazon i betametazon decâtpentru prednison, prednisolon i metilprednisolon).

Pentru evitarea rebound-ului bolii i a riscului de insuficien CSR acut,se recomand ca sevrajul unei corticoterapii prelungite s se fac

progresiv , în trepte.

Osteonecroza aseptic

Afecteaz în special capul femural , poate fi indolor. Nu exist tratamentpreventiv. Riscul se coreleaz cu durata tratamentului i cu doza total

administrat.

Diverticulita

Survine în special la pacienii > 50 ani. Corticoizii favorizeaz staza ipenetrarea bacteriilor în tractul digestiv, precum i dezvoltarea

diverticulilor.



Creterea

Corticoterapia poate induce întârzierea creterii , din cauza inhibrii axului corticotrop.Pentru prevenire, trebuie administrat doza minim eficace sau asociat un al doilea

medicament imunosupresor care s permit reducerea dozei. Se va prefera prizaunic matinal i administrarea în cur altern. Dup oprirea corticoterapiei,retardul de cretere este de obicei recuperat ulterior.

Contracepia

Nu exist interaciuni între corticoizi i estro-progestative.Steriletul este de evitat, din cauza favorizrii infeciilor.

SarcinaNu au fost demonstrate efecte teratogene la om. Prednisonul trece foarte puin bariera

feto-placentar. În schimb, derivaii fluorai pot trece aceast barier i induce oinsuficien CSR neonatal.

AlptareaLa doze < 20 mg PDN, trecerea în laptele matern este neglijabil. La doze mai mari,

alptarea este recomandat la distan de u 4 ore de la priza de corticoid, sau, încazul unei corticoterapii în doze foarte mari i prelungite, este chiar contraindicat.

VârstniciiExist un risc mai mare de cataract, osteoporoz i diverticulit. Se impune

supraveghere, doz minim sau asocierea unui alt imunosupresor .

CORTICOTERAPIA in dif erite perioadede viata



CORTICOTERAPIA CORTICOTERAPIA: b: bolusul I.V.olusul I.V.

Are un interes dublu: Are un interes dublu: Controlul rapid al inflamaieiControlul rapid al inflamaiei Reducerea dozei totale cumulate.Reducerea dozei totale cumulate.

INDICAII PRINCIPALE:INDICAII PRINCIPALE:

Manifestrile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. în LES Manifestrile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. în LES cu trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar)cu trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar) Pusee evolutive de PRPusee evolutive de PR Vasculite necrozante (PAN, Wegener, ChurgVasculite necrozante (PAN, Wegener, Churg--Strauss); în formeleStrauss); în formele

severe se asociaz cu plasmaferezsevere se asociaz cu plasmaferez Tratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sauTratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sau

secundare unor boli sistemice autoimunesecundare unor boli sistemice autoimune Transplante de organe: reacia de gref contra gazd dup grefaTransplante de organe: reacia de gref contra gazd dup grefa

de mduv osoas sau rejetul acut de gref renal.de mduv osoas sau rejetul acut de gref renal.



PosologiePosologie::

METILPREDNISOLONMETILPREDNISOLON 0,50,5--1 g1 g // bolus.bolus. Se administreaz în perfuzie I.V. lent, 30 minSe administreaz în perfuzie I.V. lent, 30 min ± ± 3h, în 2503h, în 250--500 ml G 5%500 ml G 5%

sau NaCl 0,9%sau NaCl 0,9% Se poate administra: a) zilnic, 3Se poate administra: a) zilnic, 3--5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o

dat pe lundat pe lunSupraveghereSupraveghere::

Dup fiecare bolus se urmresc: FC, TA, tDup fiecare bolus se urmresc: FC, TA, trr (hemoculturi în caz de febr),(hemoculturi în caz de febr),

starea cerebral, ECG

, K, creatininastarea cerebral, ECG

, K, creatininaEf ecte adverse:Ef ecte adverse:

Sunt rare dac se respect regulile de administrare i contraindicaiile.Sunt rare dac se respect regulile de administrare i contraindicaiile. Complicaii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulburri de ritm cardiacComplicaii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulburri de ritm cardiac

(favorizate de perfuzia prea rapid, de hipokaliemie, sau de anomalii(favorizate de perfuzia prea rapid, de hipokaliemie, sau de anomaliicardiace preexistente).cardiace preexistente).

Complicaii infecioase: risc mai mare în cazul unor boli predispozanteComplicaii infecioase: risc mai mare în cazul unor boli predispozantesau asocierii imunosupresoarelor.sau asocierii imunosupresoarelor.

Diverse: osteonecroza aseptic; tulburri neuroDiverse: osteonecroza aseptic; tulburri neuro--psihice (convulsii,psihice (convulsii,hemiplegie, stri psihotice acute)hemiplegie, stri psihotice acute) ± ± rare, imprevizibile, risc crescut în cazrare, imprevizibile, risc crescut în cazde antecedente psihiatrice; grea, dureri abdominale, stare de ru, flush,de antecedente psihiatrice; grea, dureri abdominale, stare de ru, flush,artralgii, surescitare i tulburri de somn.artralgii, surescitare i tulburri de somn.



IIMUNOSUPRESOARELMUNOSUPRESOARELEE

INDICAII:INDICAII:

1)1) î n cazul unei af ectri sistemice grave î n cazul unei af ectri sistemice grave de la început de la început , care, careamenin prognosticul vital sau f uncionalitatea unui organamenin prognosticul vital sau f uncionalitatea unui organnobilnobil: creier, SNC, pulmon, rinichi (de ex. lupusul cu afectarea: creier, SNC, pulmon, rinichi (de ex. lupusul cu afectareaSNC sau renal, PAN, MP, b. Wegener);SNC sau renal, PAN, MP, b. Wegener);

2)2) î n cazul unei patologii î n cazul unei patologii corticorezistentecorticorezistente sausau corticodependentecorticodependentesau când dozele de corticoizi necesare controlului bolii suntsau când dozele de corticoizi necesare controlului bolii suntprea mariprea mari, în aceast situaie imunosupresoarele permiând, în aceast situaie imunosupresoarele permiând

reducerea dozei de corticoizi.reducerea dozei de corticoizi.

Prescrierea unui tratament imunosupresor necesit o bun apreciere aPrescrierea unui tratament imunosupresor necesit o bun apreciere araportului beneficiuraportului beneficiu // risc iatrogen i o supraveghere strict arisc iatrogen i o supraveghere strict aeficacitii tratamentului i a eventualelor reacii adverse.eficacitii tratamentului i a eventualelor reacii adverse.



CICLOFOSFAMIDA CICLOFOSFAMIDA Ag ent alkilant Ag ent alkilant din f amilia azotiperitei. din f amilia azotiperitei. Antineoplazic, mielotoxic Antineoplazic, mielotoxic i i imunosupresor imunosupresor

MOD DE ACTIUNEMOD DE ACTIUNE:: Metaboliii Metaboliii CFCF inhib inhiba a transcripia i replicarea transcripia i replicarea ADN ADN--ululuiui, ceea ce duce la , ceea ce duce la moartea celularmoartea celular. . Este activ Este activ în special asupra celulelor af late în f aza de sintez a ADN: celule canceroase, ale în special asupra celulelor af late în f aza de sintez a ADN: celule canceroase, ale MOMO, , Lf Lf (T). (T).

FARMACOCINETIC FARMACOCINETIC : : Se absoarbe bine pe cale oralSe absoarbe bine pe cale oral. . CF este transformat în metabolii activi de ctre f icat. Iperita fosforamidic este principalul CF este transformat în metabolii activi de ctre f icat. Iperita fosforamidic este principalul

metabolit activ, iarmetabolit activ, iar acroleina acroleina este metabolitul urotoxic. este metabolitul urotoxic. T1/2 = 7 h. T1/2 = 7 h. Trece bariera hemato Trece bariera hemato--encef alicencef alic i i placentar placentar ; se elimin prin ; se elimin prin lapte.lapte.

Excreia CFExcreia CF este esenialmente este esenialmente urinar,urinar, parial sub form de acroleinparial sub form de acrolein..

MOD DE ADMINISTRAREMOD DE ADMINISTRARE::1)1) P.O. ( cp 50 mg ), P.O. ( cp 50 mg ), 2 2- -3 m g/k g/zi 3 m g/k g/zi ;;2)2) I.V. (f l. 100, 500, 1000 mg ), în perfuzie, I.V. (f l. 100, 500, 1000 mg ), în perfuzie, 0,5 0,5 - -1 g/m 1 g/m 2 2 , la inter vale de 2, la inter vale de 2--6 s6 sptmâni ( bolusuri, ptmâni ( bolusuri,

ÅpulseÅpulse--therapyµ ); therapyµ ); doza lunardoza lunar este de 2 este de 2--4 ori mai mic decât pentru calea oral, astf el încât toxicitatea este mai redus ( exc 4 ori mai mic decât pentru calea oral, astf el încât toxicitatea este mai redus ( exc

g reurilor, v rsturilor i neutropeniei ).g reurilor, v rsturilor i neutropeniei ).



INDICAII: CFM se administreaza întotdeauna în asociere cu corticoterapia.

1) Indicaii certe:

PR

± formele grave sau cu vasculit reumatoid; Nefropatia lupic, în special formele proliferative; Formele grave de PAN, nelegate de VHB, i MP; Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (în special cu afectare

renal sau pulmonar).2) Indicaii probabile:

Formele neuropsihiatrice grave de lupus; Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic; Anumite cazuri de sclerodermie sistemic, în special cu afectare

pulmonar; Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behcet, arterita

Takayasu, boala Horton, unele purpure vasculare.

3) Indicaii posibile: Forme grave de boal Still a adultului, de sarcoidoz, de policondrit

atrofiant, de reumatism inflamator cronic; Anumite cazuri de sdr. Goodpasture (în asociere cu plasmafereza); Imunizri anti-F VIII; Uveite în cadrul unor boli autoimune.



CONTRAINDICAII:

insuficien medular sever;

cistit hemoragic preexistent; alergie cunoscut la CFA; sarcin i alptare.

PRECAUII:

la brbai, înainte de iniierea tratamentului, trebuie s se propunrecoltarea i conservarea spermei ; la femei recoltarea de ovocite.

în perioada fertil, pentru ambele sexe se recomand contracepie, întimpul tratamentului i înc 3 luni dup încheierea acestuia;

pruden i reducerea dozelor în caz de insuficien renal sauhepatic preexistent; înainte de începerea tratamentului trebuie cutate i tratate eventuale

infecii .



EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):

Tulburrile digestive: (în special la administrarea i.v.). Greuri, vrsturi , în

30-60% pentru doze < 1 g, 60-90% pentru doze > 1 g. Apar precoce, suntadesea uoare i tranzitorii. Tratament: antiemetice ± metoclopramid,ondansetron.

Toxicitatea asupra mucoaselor : în special la doze mari. Tratament ± bi degur cu bicarbonat, amfotericin oral.

Alopecia: Survine în 17-50% din cazuri, la doze mari. Este reversibil încâteva luni dup întreruperea tratamentului. Prevenire: casc refrigerat întimpul perfuziei.

Amenoreea prin insuficien ovarian: survine în 20-66%, riscul de sterilitateeste mai mare la femeile de > 25 ani i pentru dozele mari (> 10 g).

Azoospermia: survine în pân la 60% din cazuri dupa 6 luni de tratament (înspecial la doze > 10 g).

Toxicitatea medular: Mielosupresia survine în 16-66% din cazuri, doz-dependent.




Neutropenia:

Survine la 7-14 zile de la o administrare unic i este reversibil dup 2-3 sptmâni.

Necesit supraveghere, nu exist tratament specific. Apariia febrei impune spitalizare, dat fiind gravitatea sepsisului la

pacientul neutropenic.

În cazul leucopenieiG A 4000/mmc, se reduc dozele sau se opresteadministrarea po, se omite un bolus iv, iar urmatorul bolus se reduce cu25 ± 50%.

Limf openia:

Este cvasi-constant / survine în general dup câteva spt. de tratament. Durata este variabil, dar poate persista pe toata durata tratamentului. Nr. limfocitelor trebuie supravegheat cel puin o data pe lun; dac este <

500/mmc trebuie facut profilaxia pneumocistozei (cu trimetoprim-sulfametoxazol).

Trombocitopenia i anemia sunt mai rare.




Toxicitatea vezical (2-50%) - in special la pacienii care fac tratament oral zilnic.

H ematuria este manifestarea cea mai frecvent. Poate fi masiv, cu risc vital.

Apare dup 5-20 zile, poate persista 10-12 zile. Trebuie cutat sistematic (B.U.). În caz de hematurie masiv, se oprete CFA i se efectueaz cistoscopie. Cistita croniciza (25%), fibroz vezicala sau malignizare (3-5%).

Prevenire: CFA P.O. trebuie adm. în priz unic matinal, cu o cantitate mare de ap.

Se vor consuma u 2 l lichide / 24 h, de preferin alcaline. Se va goli vezicaseara la culcare;

CFA I.V. se adm. dimineaa devreme, cu hidratare i.v. abundent (2-3 l la 8h). Unii recomand lavaj vezical printr-o sond cu triplu lumen. Apoi consumabundent de lichide, o miciune înainte de culcare i una în cursul nopii.

MESNA (mercaptoetansulfat ) blocheaz producia de acrolein i formeazcomplexe stabile cu metaboliii. 300 mg i.v. lent, la debutul perfuziei cu CFA,

apoi în timpul acesteia, la 4 h i la 8 h. (Se poate administra i p.o.) Carcinomul vezical poate apare la 16% dintre pacieni, dup 15 ani de la prima

expunere la CFA! Justific supraveghere prelungit (B.U.) i cistoscopie în caz dehematurie. Dac dozele au fost mari, unii propun cistoscopie anual sistematic.




Inf eciile pot surveni oricând în cursul tratamentului:

I nfecii în contextul neutropeniei - sepsis grav, cu risc vital spitalizare i antibioterapie cu spectru larg.

I nfecii comunitare banale (pneumonii, sinuzite, infecii cutanate) -evoluie grav la un pacient imunodeprimat antibioterapie empiric

adaptat germenilor cel mai frecvent implicai în aceste infecii.

I nfecii oportuniste ( = infecii cu microorganisme nepatogene laindividul imunocompetent, dar care pot deveni patogene la imuno-deprimat). Cel mai frecvent se întâlnesc infecii cu P neumocystis carinii,

Nocardia, Candida, Aspergillus, Criptococcus, Mycobacterii.

Aceste infecii pot îmbrca forme atipice: absena febrei, doar alterarea strii generale, tuse cronic etc.



Ef ecte adverse rare (< 10%):

Efecte parasimpaticomimetice: congestie nazal, miopie acut.

SIADH Cardiotoxicitate: la doze foarte mari: cardiomiopatie, tulburri de ritm,

insuficien cardiac. Tratament: simptomatic, reducerea dozelor, sauchiar întreruperea tratamentului. ECG înainte de fiecare cur.

Mielodisplazie ± în 2% din cazuri.

Cancere secundare: cai urinare, sarcoame, limfoame.

Ef ecte adverse excepionale (< 1%):

Teratogenicitate: anomalii digitale (adm. în primul trimestru de sarcin). Hepatotoxicitate: citoliz, colestaz, chiar hepatit fulminant. Pneumopatii interstiiale (dg dificil dac boala de baz afect. pulmonul). Hiperpigmentarea unghiilor, descuamare palmo-plantar. Acidoza metabolic.

Anafilaxie: febr, reacii cutanate, bronhospasm, oc anafilactic.



AZATIOPRINAThiopurin, analog de hipoxantin.

Foarte utilizat în prevenirea rejetului grefelor de organe.

MOD DE ACIUNE: AZA este un antimetabolit, inhib sinteza de ADN, ARN iproteine. Este imunosupresoare prin aciunea sa preferenial asupra LT(în special asupra LT CD8). Influeneaz mai puin, i numai la doze mari

de 5-6 mg/kg/zi, producia de Ac.

FARM ACOCINETIC: Absorbia digestiv este rapid i complet. T1/2 = 24ore. Este transformat în 6-mercaptopurin, sub influena unei enzime ±hipoxantin-guanin-fosforibosil-transferaza (HGPRT). Xantin-oxidaza

transform AZA în acid thiopurinic, metabolit inactiv. Eliminarea esteesenialmente urinar, sub form de acid thiouric, inactiv, dar cu toxicitatehematologica. Trece bariera placentar.

MOD DE ADM: P.O. (cp 25, 50 mg). Doza: 1-2,5 mg/kg/zi în 1-3 prize.



AZT se utilizeaz în asociere cu sau în continuarea corticoterapiei, în caz decorticorezisten/ corticodependen.

INDICAII :

Hepatite auto-imune, în asociere cu corticoterapia; PR sever (ameliorri în 20-30%, permiând reducerea CT); LES ± în formele severe, dar fr afectare visceral grav, permite

reducerea corticoterapiei; Dermatomiozite i polimiozite corticorezistente;

SindromulGoodpasture: în asociere cu corticoterapia; Trombocitopenii i anemii autoimune, asociate sau nu cu un LES; Forme severe de policondrit atrofiant, mai ales cu afectare renal; Sdr. Churg-Strauss, când corticoterapia este insuficient, sau în

formele corticorezistente; Boala Behcet, mai ales în formele oculare; Uveite autoimune; Boala Crohn, pentru prevenirea recderilor; Crioglobulinemii simptomatice, indiferent de etiologie.



CONTRAINDICAII:

sarcina (contraindicaie relativ, nu au fost demonstrate efecteteratogene) i alptarea; alergie la AZA

PRECAUII:

evitarea expunerii la soare; diminuarea posologiei în caz de insuficien hepatic sau

renal; diminuarea posologiei în cazul asocierii cu allopurinol; supraveghere hematologic i hepatic.



În general, În general, AZA AZA este bine tolerateste bine tolerat la doze < 2,5 mg/kg/zi. la doze < 2,5 mg/kg/zi.

EFECTE ADVERSE:EFECTE ADVERSE:

Toxicitatea digestivToxicitatea digestiv: Greuri, vrsturi; mai rar ulceraii bucale, dureri: Greuri, vrsturi; mai rar ulceraii bucale, dureriabdominale, diaree. Trat. simptomatic, igien bucal, adm. în timpul mesei.abdominale, diaree. Trat. simptomatic, igien bucal, adm. în timpul mesei.

Toxicitatea hematologicToxicitatea hematologic (50%): Neutropenie, reversibil dup reducerea(50%): Neutropenie, reversibil dup reducereaposologiei.Mai rar trombocitopenie i anemie. Se indic supraveghereposologiei.Mai rar trombocitopenie i anemie. Se indic supravegherehematologic lunar, reducerea dozei dac G A < 2500/hematologic lunar, reducerea dozei dac G A < 2500/ mmc, saummc, sau

trombocitopenie <130.000/mmc.trombocitopenie <130.000/mmc.

Alergia laAlergia la AZAAZA: efect advers rar, dar grav, posibil letal. Se manifest: efect advers rar, dar grav, posibil letal. Se manifest prin prinfebr, hipotensiune i oligurie. Tratament: oprireafebr, hipotensiune i oligurie. Tratament: oprirea AZA AZA, m, msurisurisimptomatice.simptomatice.

Hepatita i pancreatitaHepatita i pancreatita: sunt excepionale. Tratament: supravegherea: sunt excepionale. Tratament: supraveghereatransaminazelor lunar; citoliza regreseaztransaminazelor lunar; citoliza regreseaz dup reducerea dozelor; dup reducerea dozelor;

OncogenezaOncogeneza: boli limfoproliferative: boli limfoproliferative lla pacienii cu transplante de organea pacienii cu transplante de organetratai cu azatioprintratai cu azatioprin (risc (risc vv 300 fa de alte imunosupresoare), i cancere300 fa de alte imunosupresoare), i cancerecutanate,cutanate, ««dar nu i la pacienii tratai pentru boli autoimune.dar nu i la pacienii tratai pentru boli autoimune.

la ambele categorii de pacieni a fost descrisla ambele categorii de pacieni a fost descris o inciden crescut a cancerului o inciden crescut a canceruluide col uterin i a leucemiei acute mieloblastice.de col uterin i a leucemiei acute mieloblastice.



CICLOSPORINACICLOSPORINAMOD DE ACTIUNEMOD DE ACTIUNE:: CsA CsA inhibinhib calcineurina, o enzim ce activeaz NFAT calcineurina, o enzim ce activeaz NFAT

((nuclear factor of activated T cellsnuclear factor of activated T cells), care la rândul su activeaz), care la rândul su activeaztranscripia genelor a numeroase citokine, în specialtranscripia genelor a numeroase citokine, în special ILIL--2 2 . Ca urmare, CsA. Ca urmare, CsAinhib proliferarea LTinhib proliferarea LT helper helper ..

PPREZENTARE:REZENTARE: sol. buvabilsol. buvabil fl. 50 ml, 100 mg/ml; cps. 10, 25, 50, 100 mg fl. 50 ml, 100 mg/ml; cps. 10, 25, 50, 100 mg

INDICAII:INDICAII: Grefe de organe i esuturiGrefe de organe i esuturi ± ± prevenirea i tratamentul rejetuluiprevenirea i tratamentul rejetului Grefa de mduv osoasGrefa de mduv osoas ± ± prevenirea rejetului; prevenirea i tratamentulprevenirea rejetului; prevenirea i tratamentul

reaciei de ³gref contra gazd´reaciei de ³gref contra gazd´ Sindroame nefrotice corticodependente i corticorezistenteSindroame nefrotice corticodependente i corticorezistente ± ± GNLM i GSFS GNLM i GSFS

primitiveprimitive pentru inducia i meninerea remisiunii;pentru inducia i meninerea remisiunii; pentru meninerea unei remisiuni induse de corticoizi (permite reducerea sau chiar pentru meninerea unei remisiuni induse de corticoizi (permite reducerea sau chiar

oprirea corticoterapiei)oprirea corticoterapiei)

PsoriazisPsoriazis ± ± forme extinse, severeforme extinse, severe Poliartrita reumatoidPoliartrita reumatoid ± ± forme active, severeforme active, severe Dermatita atopicDermatita atopic ± ± forme severe la adultforme severe la adult



CONTRAINDICAII:CONTRAINDICAII:

Alergie la ciclosporin Alergie la ciclosporin În GN: infecii necontrolate; tumori maligne evolutive sau în În GN: infecii necontrolate; tumori maligne evolutive sau înantecedenteantecedente De evitat în sarcin (efect asupra ftuluiDe evitat în sarcin (efect asupra ftului -- necunoscut)necunoscut)

POSOLOGIE:POSOLOGIE:

În transplantul renal: În transplantul renal: Doza iniialDoza iniial = 6 = 6--15 mg/kg/zi.15 mg/kg/zi. Doza de întreinere = 2Doza de întreinere = 2--6 mg/kg/zi.6 mg/kg/zi. Posologia se adapteazPosologia se adapteaz în funcie de ciclosporinemie (T în funcie de ciclosporinemie (T00) i) i dede raportulraportul

eficacitate/toleraneficacitate/toleran

În glomerulonefrite: În glomerulonefrite: Doza iniialDoza iniial = 5 mg/kg/zi. = 5 mg/kg/zi. Doza se ajusteazDoza se ajusteaz individual, în funcie de eficacitate (proteinurie) i de individual, în funcie de eficacitate (proteinurie) i de

tolerana renal (creatininemie), cutând doza minim eficace. Setolerana renal (creatininemie), cutând doza minim eficace. Se întrerupe în caz de ineficacitate dup 3 luni. întrerupe în caz de ineficacitate dup 3 luni.



EFECTE ADVERSE FRECVENTE:EFECTE ADVERSE FRECVENTE:

Insuf icienInsuf icien renal renal Acut Acut ± ± reversibil, dozreversibil, doz--dependent (poate simula o crizdependent (poate simula o criz

de rejet la pacientul cu transplant renal)de rejet la pacientul cu transplant renal) CronicCronic ± ± fibroz interstiialfibroz interstiial

HTAHTA Sindrom de colestazSindrom de colestaz tranzitoriutranzitoriu Creterea uricemieiCreterea uricemiei (eventual criz de gut)(eventual criz de gut) DislipidemieDislipidemie Tremurturi ale extremitilor Tremurturi ale extremitilor HipertricozHipertricoz Hipertrof ie gingivalHipertrof ie gingival (favorizat de o igien bucal(favorizat de o igien bucal

deficitar i de asocierea cu dihidropiridine)deficitar i de asocierea cu dihidropiridine) Tulburri digestiveTulburri digestive (anorexie, grea, vrsturi,(anorexie, grea, vrsturi,

diaree)diaree)



MICOFENOLATUL DE MOFETIL MICOFENOLATUL DE MOFETIL

MOD DE ACIUNEMOD DE ACIUNEMMF este un ester al acidului micofenolic, careMMF este un ester al acidului micofenolic, care

este i metabolitul su activ.este i metabolitul su activ. Acidul micofenolic Acidul micofenolic inhib inozininhib inozin--monofosfat monofosfat--dehidrogenazadehidrogenaza (IMPD), o enzim implicat în sinteza(IMPD), o enzim implicat în sinteza

bazelor purinice.bazelor purinice. blocarea sintezei de ADN i ARN, mai ales lablocarea sintezei de ADN i ARN, mai ales la

nivelul limfocitelor T i Bnivelul limfocitelor T i B..

MMFMMF inhib selectiv proliferarea limfocitelor T i inhib selectiv proliferarea limfocitelor T i B i producia de anticorpi B i producia de anticorpi .. În plus, inhib În plus, inhibsinteza unor citokine i molecule de adeziune.sinteza unor citokine i molecule de adeziune.



Indicaii certe:Indicaii certe: T ransplantul renal, cardiac i hepatic T ransplantul renal, cardiac i hepatic ± ± pentru prevenirea rejetului,pentru prevenirea rejetului,

împreun cu corticoizi i ciclosporin. împreun cu corticoizi i ciclosporin.

Indicaii probabile:Indicaii probabile: Transplant de pancreas;Transplant de pancreas; Nefrologie: glomerulonefrite primitive: leziuni minime, GSFS, nefropatiaNefrologie: glomerulonefrite primitive: leziuni minime, GSFS, nefropatia

membranoas, nefropatia cu IgA;membranoas, nefropatia cu IgA; Dermatologie: psoriazis sever, dermatit atopic, lichen plan, pemfigus,Dermatologie: psoriazis sever, dermatit atopic, lichen plan, pemfigus,

pyoderma gangrenosum, eritem multiform recurent, urticarie refractar;pyoderma gangrenosum, eritem multiform recurent, urticarie refractar; Boli autoimune sistemice: LES, sclerodermie, vasculite asociate cuBoli autoimune sistemice: LES, sclerodermie, vasculite asociate cu ANC A, boala Behçet, arterita Takayasu, dermatomiozit, polimiozit, ANC A, boala Behçet, arterita Takayasu, dermatomiozit, polimiozit,

sarcoidoz;sarcoidoz; GastroGastro--enterologie: boala Crohn;enterologie: boala Crohn; Neurologie: miastenia gravis, scleroz multipl.Neurologie: miastenia gravis, scleroz multipl.

Contraindicaii:Contraindicaii: Alergie la MMF/acid micofenolic; Alergie la MMF/acid micofenolic; Sarcin (efecte teratogene demonstrate la animale de experien).Sarcin (efecte teratogene demonstrate la animale de experien).



Posologie:Posologie:

Prezentare: cps 250 mg, cp 500 mg, sol.Prezentare: cps 250 mg, cp 500 mg, sol.buvabil 200 mg/ml, fiole 500 mg.buvabil 200 mg/ml, fiole 500 mg.

Dozele: în transplantul renal, 1 gDozele: în transplantul renal, 1 g vv 2/zi; în2/zi; în

transplantul cardiac, 1,5 gtransplantul cardiac, 1,5 g vv 2/zi; în2/zi; întransplantul hepatic, 1transplantul hepatic, 1--1,5 g1,5 g vv 2/zi;2/zi;

DDoze variabile în alte situaii (de obicei, 1oze variabile în alte situaii (de obicei, 1--33g/zi).g/zi).



Ef ecte adverse:Ef ecte adverse:

T ulburri digestiveT ulburri digestive ((36%36%)): diaree, constipaie, dureri epigastrice,: diaree, constipaie, dureri epigastrice,

vrsturi;vrsturi; T ulburri urinareT ulburri urinare (40(40%%)): miciuni imperioase, polakiurie, disurie,: miciuni imperioase, polakiurie, disurie,

hematurie;hematurie; Insomnie, cefaleeInsomnie, cefalee;; DureriDureri dorsale, toracice, musculare, articulare;dorsale, toracice, musculare, articulare;

InfeciiInfecii (oportuniste,CMV);(oportuniste,CMV); Tulburri metaboliceTulburri metabolice: hipercolesterolemie, hiperglicemie;: hipercolesterolemie, hiperglicemie; Toxicitate hematologicToxicitate hematologic (anemie, neutropenie, trombocitopenie)(anemie, neutropenie, trombocitopenie)

± ± mult mai rar decât în cazul AZA.mult mai rar decât în cazul AZA.

Spre deosebire de metotrexat, AZA i

CsA, este

Spre deosebire de metotrexat, AZA i

CsA, este lipsit delipsit detoxicitate hepatic i renal i are un risc carcinogen mult mai toxicitate hepatic i renal i are un risc carcinogen mult mai

mic mic ..



ANTICORPII MONOCLONALIANTICORPII MONOCLONALIRITUXIMABRITUXIMAB

MOD DE ACIUNEMOD DE ACIUNE Rituximab este unRituximab este un Ac monoclonal himeric anti Ac monoclonal himeric anti--CD20 CD20 , un Ag de, un Ag de

suprafa al limfocitelor B, exprimat numai pe celulele presuprafa al limfocitelor B, exprimat numai pe celulele pre--B i BB i Bmature.mature.

AntigenulCD20 regleaz o etap precoce în procesul de iniiere a AntigenulCD20 regleaz o etap precoce în procesul de iniiere a

ciclului celular i a diferenierii celulare.ciclului celular i a diferenierii celulare.

Rituximab induce oRituximab induce o depleie selectiv tranzitorie a subpopulaiei depleie selectiv tranzitorie a subpopulaiei B CD20+B CD20+,, prin trei mecanisme ipotetice: citotoxicitatea dependentprin trei mecanisme ipotetice: citotoxicitatea dependentde complement (CDC), citotoxicitatea celular Acde complement (CDC), citotoxicitatea celular Ac--dependentdependent(ADCC) i stimularea apoptozei.(ADCC) i stimularea apoptozei.

Depleia celulelor B poate f i o terapie imunosupresoareDepleia celulelor B poate f i o terapie imunosupresoareef icient, atât prin reducerea sau abolirea produciei deef icient, atât prin reducerea sau abolirea produciei deanticorpi, cât i prin anularea rolului celulei B ca celulanticorpi, cât i prin anularea rolului celulei B ca celulprezentatoare de (auto)prezentatoare de (auto)--Ag.Ag.



Indicaii certe:Indicaii certe: limfoame cu celule Blimfoame cu celule B (non(non--Hodgkin),Hodgkin), poliartrita reumatoid poliartrita reumatoid

Indicaii posibileIndicaii posibile (experimentale):(experimentale):

boli autoimuneboli autoimune: purpura trombocitopenic trombotic,: purpura trombocitopenic trombotic,anemii hemolitice autoimune, miastenia gravis, LES,anemii hemolitice autoimune, miastenia gravis, LES,vasculitele asociate cu ANC A, nefropatiavasculitele asociate cu ANC A, nefropatiamembranoas primitiv,membranoas primitiv,

transplantul renal transplantul renal : protocoale de desensibilizare,: protocoale de desensibilizare,

prevenirea i tratamentul rejetului acut, tratamentulprevenirea i tratamentul rejetului acut, tratamentulbolilor limfoproliferative postbolilor limfoproliferative post--transplanttransplant..



Posologie: Posologie:

RituximabRituximab:: flacoane de 100 mg sau 500 mg.flacoane de 100 mg sau 500 mg.

În poliartrita reumatoid (i în alte boli În poliartrita reumatoid (i în alte boli

autoimune), doza uzual este 1 g I.V., care seautoimune), doza uzual este 1 g I.V., care serepet dup dou sptmâni. Preul de costrepet dup dou sptmâni. Preul de costeste ridicat (aproape 3.000 $ pentru 500 mg).este ridicat (aproape 3.000 $ pentru 500 mg).



Ef ecte adverse:Ef ecte adverse:

Febra (43%), hipotensiune (10%)Febra (43%), hipotensiune (10%),, bronhospasmbronhospasm(8%).(8%).

frisoane, cefalee, grea, vrsturi, rinitfrisoane, cefalee, grea, vrsturi, rinit -- în întimpul perfuziei I.V.timpul perfuziei I.V. // se remit dup oprirea sause remit dup oprirea sau încetinirea ritmului acesteia. încetinirea ritmului acesteia.

rar: neutropenie, trombocitopenie, aritmiirar: neutropenie, trombocitopenie, aritmiicardiace, angor, infarct miocardic, sindrom decardiace, angor, infarct miocardic, sindrom dedetres respiratorie acut, oc cardiogen.detres respiratorie acut, oc cardiogen.

terapia imunosupresoare

Documents