Three Postpartum Antiretroviral Regimens to Prevent Intrapartum HIV infection

ABSTRAKLatar BelakangKeamanan obat antiretroviral zidovudine prophylaxis pada bayi dari ibu dengan human immodeficiency virus (HIV) yang tidak menerima terapi antiretroviral antenatal (ART) karena identfikasi yang tidak jelas, maka dievaluasi 3 resimen ART pada bayi.MetodeDalam waktu 48 jam setelah kelahiran, secara acak susu formula pada bayi yang lahir. salah satu dari tiga wanita dengan diagnosis peripartum infeksi HIV tipe 1 (HIV-1). Regimen: AZT selama 6 minggu (AZT), AZT selama 6 minggu ditambah tiga dosis nevirapine selama 8 hari pertama (dua kelompok obat), atau AZT selama 6 minggu ditambah nelfinavir dan lamivudine selama 2 minggu (tiga kelompok obat). Hasil utama adalah infeksi HIV-1 pada bayi 3 bulan tidak terinfeksi saat lahir.HasilSebanyak 1.684 bayi yang terdaftar di Amerika dan Afrika Selatan (566 AZT kelompok sendiri , 562 kelompok dua jenis obat, dan 556 kelompok tiga jenis obat). Tingkat keseluruhan penularan HIV-1 berdasarkan Kaplan-Meier perkiraan adalah 5,7% (93 bayi), dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok. Penularan intrapartum terjadi pada 24 bayi dalam kelompok AZT sendiri (4,8%; 95% confidence interval [CI], 3,2-7,1), dibandingkan dengan 11 bayi dalam dua jenis obat (2,2%, 95% CI, 1,2 sampai 3.9; P = 0,046) dan 12 pada kelompok tiga jenis obat (2,4%; 95% CI, 1,4 sampai 4,3, P = 0,046). Tingkat transmisi keseluruhan adalah 8,5% (140 bayi), dengan meningkatkan laju pada kelompok AZT sendiri (P = 0,03 untuk perbandingan dengan dua dan tiga jenis obat kelompok). Pada analisis multivariat, AZT monoterapi lebih tinggi viral load ibu, dan penggunaan zat ilegal secara signifikan terkait dengan penularan. Tingkat neutropenia meningkat secara bermakna pada kelompok tiga jenis obat (P 2,0 kg) atau 8 mg (bagi mereka dengan berat lahir 2,0 kg) dua kali sehari. Kelompok pertama menerima AZT saja. Kelompok kedua menerima AZT yang rejimen ditambah tiga dosis nevirapine: yang pertama dalam waktu 48 jam setelah lahir, 48 jam keduasetelah dosis pertama, dan 96 jam setelah dosis kedua dan ketiga .11 Dosis nevirapine adalah 12 mg (Berat lahir> 2,0 kg) atau 8 mg (berat lahir 2,0 kg) sekali sehari. Kelompok ketiga menerima AZT yang rejimen ditambah nelfinavir dan lamivudine untuk 2 minggu. Dosis nelfinavir adalah 200 mg (kelahiran berat badan> 3,0 kg), 150 mg (berat lahir> 2,0 kgdan 3,0 kg), atau 100 mg (berat lahir 2,0 kg) dua kali sehari. Dosis lamivudine adalah 6 mg (kelahiran berat badan> 2,0 kg) atau 4 mg (berat lahir 2,0 kg) dua kali daily.Evaluasi ibuPada awal penelitian, medis, jumlah darah lengkap, HIV-1 plasma viral load, T-sel subset, dan Laboratorium Penelitian Penyakit Kelamin (VDRL) titer diukur. ibu tidak menyusui, dan susu formula diberikan biaya gratis. informasi tentang menyusui didokumentasikan.

Evaluasi bayiKunjungan Studi terjadi saat lahir pada 4 sampai 7 hari, 10 sampai 14 hari, 4 sampai 6 minggu, dan 3 dan 6 bulan usia. Sejarah medis diperoleh dan pemeriksaan fisik dilakukan pada setiap kunjungan. Darah lengkap dan jumlah aminotransferase hati tingkat diukur pada semua kunjungan kecuali pada 6 bulan. Tingkat HIV-1 DNA diukur dengan penggunaan DNA 1,5 Amplicor polymerasechain reaction (PCR) assay (Roche Molecular Systems)pada semua kunjungan kecuali pada 4 sampai 7 hari. Laboratorium kelainan yang dinilai dengan menggunakan Divisi Tabel Toksisitas AIDS untuk Keparahan GradingGrade Pediatric Adverse Experiences atau hitung kelainan darah, kelas 2 atau lebih tinggi kelainan pada hati tingakt aminotransferase, dan 2B kelas atau ruam yang lebih tinggi dianggap efek samping. Bayi dengan positif HIV-1 DNA PCR assay menjalani tes ulangi sesegera mungkin. Dikonfirmasi infeksi HIV-1 adalah didefinisikan sebagai dua hasil positif pada hari yang berbeda. Bayi dengan hasil DNA positif PCR saat lahir dan konfirmasi hasil positif pada tes ulang diklasifikasikan sebagai telah terinfeksi dalam kandungan; bayi tersebut dikeluarkan dari efikasi primer analisis. Intrapartum terinfeksi HIV didefinisikan sebagai hasil tes negatif saat lahir dengan positif hasil pada pengujian berikutnya. Setelah HIV-1 infeksi dikonfirmasi, profilaksis studi ART dihentikan sehingga bayi bisa mulai ART pengobatan. Semua tes laboratorium dilakukan oleh laboratorium yang kualitas terjamin setelah pengujian kemahiran oleh Ibu Internasional Anak Remaja AIDS Clinical Trials (IMPAACT) Group. Evaluasi ketahanan genotipe antiretroviral dalam spesimen batched dari bayi yang terinfeksi adalah dilakukan dengan penggunaan genotipe HIV-1 ViroSeq Sistem. Spesimen yang dipilih dari waktu sebelum memulai pengobatan ART (dengan 82% spesimen dari kunjungan 3 bulan).

Analisis statistikUkuran sampel target adalah 1731 bayi (577 per kelompok belajar), dengan asumsi 6% dari dalam transmisi rahim dan 5% untuk menindaklanjuti. Contoh-ukuran perhitungan yang didasarkan pada intrapartum transmisi tingkat 9,5% di zidovudinealonekelompok, 6 6% pada kelompok dua obat, dan 2% di kelompok tiga jenis obat, dengan kekuatan 80% pada signifikansi 5% tingkat untuk perbandingan berpasangan simultanantara kelompok perlakuan. Kematian dianggap menjadi peristiwa menyensor. Titik akhir utama penelitian adalah intrapartum HIV-1 transmisi pada usia 3 bulan. khasiatAnalisis menggunakan metode Kaplan-Meier untuk penentuan tarif transmisi di setiap perlakuan kelompok, semua bayi dengan HIV-1 hasil tes disertakan. Pendekatan dua tahap dengan ekstensi uji Mantel-Haenszel digunakan untuk perbandingan dari tiga Kaplan-Meier kurva, diikuti dengan analisis tahap kedua membandingkan setiap pasangan tingkat penularan dengan penggunaan dua-sampel Mantel-Haenszel tes. Hochberg yang dimodifikasi Bonferroni Metode yang digunakan untuk menyesuaikan signifikansi tingkat perbandingan antara groups. Karena lebih rendah dari perkiraan tingkat HIV-1 transmisi, perbandingan dari semua kemungkinan pasangan itu dilengkapi dengan perbandingan monoterapidibandingkan multidrug therapy.AlphaTitik akhir sekunder termasuk transmisi pada tambahan waktu poin, kematian bayi, dan faktor risiko untuk HIV-1 transmisi, termasuk ibu HIV RNA dan tingkat CD4 + T-cell saat melahirkan, Status sehubungan dengan sifilis ibu, demografi karakteristik, faktor obstetric, dan Status sehubungan dengan AZT penerimaan selama tenaga kerja. Evaluasi genotipe antiretroviral resistensi pada bayi yang terinfeksi adalah deskriptif. Chi-square tes dan regresi logistik adalah digunakan untuk mengidentifikasi faktor-faktor risiko yang terkait dengan HIV-1 transmisi. Hanya bayi dengan bukti HIV-1 Status dimasukkan dalam analisis. Selain itu, semua faktor risiko potensial adalah diuji untuk interaksi dengan pengobatan studi. Kovariat dengan nilai P kurang dari 0,20 adalah menandatangani model logistik multivariabel. Terbelakang eliminasi kemudian digunakan untuk menghapus tidak signifikan variabel, sehingga model akhir.

HASIL Karakteristik dasar Bayi dan IbuDari April 2004 sampai Juli 2010, total 1.745 bayi mengalami pengacakan: 1224 (70,1%) dari Brazil, 479 (27,4%) dari Afrika Selatan, 28 (1,6%) dari Argentina, dan 14 (0,8%) dariAmerika Serikat. Sepuluh bayi (0,6%) tidak menerima mempelajari obat. Dari 1.735 bayi yang tersisa, 51 (2,9%) memiliki ibu yang HIV-1-negatif pada tes konfirmasi, bayi tersebut, yang distribusinya tidak berbeda secara signifikan antara studi kelompok (Tabel 1), dikeluarkan dari analisis keberhasilan tetapi termasuk dalam analisis keselamatan. primerAnalisis efikasi termasuk 1.684 bayi. Pada awal, usia rata-rata para ibu adalah 26 tahun, 76,3% adalah hitam atau dari ras campuran, 8,8% telah menggunakan zat ilegal selama kehamilan, dan 9,3% memiliki koinfeksi sifilis (Tabel 1). Itu median log10 HIV tingkat RNA adalah 4,2 per eksemplar mililiter, dan CD4 + T-cell count adalah 459 perkubik milimeter pada saat persalinan. Meskipun tidak memiliki menerima diagnosis infeksi HIV-1, 62,6% dari ibu telah menerima perawatan sebelum melahirkan, dengan 47,5%telah memiliki setidaknya tiga kunjungan prenatal. HIV-1 Infeksi didiagnosis dengan cara pengujian cepat di 73,2% dari wanita. Sebanyak 41,0% dari ibu menerima AZT selama persalinan, 99,6% intravena, AZT penggunaan selama kehamilan tidak terkait dengan HIV-1 transmisi (P = 0,73). Kelahiran sesar sebelum persalinan atau pecah ketuban dilakukan untuk 23,5% bayi, dengan 535 (89,3%) dari 599 kelahiran sesar dilakukan di Brasil. Tidak ada yang signifikan perbedaan (P> 0,05) pada ibu atau bayi karakteristik antara kelompok-kelompok belajar. Median berat lahir adalah 3,0 kg. Menyusui tingkat, yang mencerminkan waktu peripartum dari diagnosis HIV-1 infeksi pada ibu, adalah 9,4% saat lahir, 1,5% pada 4 sampai 7 hari, dan kurang dari 1,0% usia 2 minggu atau lebih, dengan harga yang sama ditiga studi kelompok.Infeksi HIV-1 pada BayiSecara keseluruhan, 140 (8,3%) dari 1.684 bayi memiliki infeksi HIV-1. Status HIV-1 tidak diketahui untuk 97 bayi (5,8%): 31 pada kelompok AZT endiri, 33 pada kelompok dua obat, dan 33 kelompok tiga obat. Semua 97 bayi memiliki spesimen darah yang dikumpulkan saat lahir dan diuji dengan alat tes PCR untuk HIV-1, DNA: 95 negatif diuji, 2 (1 masing-masing dalam kelompok AZT sendiri dan duaobat) memiliki tes DNA positif saat lahir tapi tanpa Sampel yang tersedia untuk pengujian, 56 tidak spesimen lebih lanjut yang diperoleh, 14 memiliki sampel antara 10 hari dan 2 minggu (semua negatif), tanpa selanjutnya sampel, dan 27 sampel memiliki antara 4 dan 6 minggu (semua negatif), tanpa berikutnya sampel. HIV-1 tingkat infeksi oleh kelompok studi, berdasarkan Kaplan-Meier kurva, yang ditunjukkan pada Gambar 1 dan Tabel 2. The Kaplan-Meier kurva untuk intrapartum transmisi berbeda secara signifikan antara kelompok (P = 0,03 untuk perbandingan keseluruhan). Itu Tingkat keseluruhan penularan rahim HIV-1 adalah 5,7%, mulai dari 5,1% menjadi 6,8% selama penelitian kelompok, tingkat pada kelompok AZT sendiri melakukan secara berbeda signifikan dari tingkat di two drug tersebut kelompok atau tingkat dalam kelompok tiga jenis obat (P = 0,24 untuk kedua perbandingan). Tingkat keseluruhan transmisi intrapartum pada 3 bulan adalah 3,2%; tingkat dalam kelompok AZT-sendiri (24 bayi [4,8%]) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan tingkat di kelompok dua obat (11 bayi [2,2%]) dantiga-obat kelompok (12 bayi [2,4%]) (P = 0,046 untuk kedua perbandingan). Tingkat keseluruhan HIV-1 transmisi lebih tinggi pada AZT sendiri Kelompok (61 bayi [11,0%]) dibandingkan 2 obat (39 bayi [7,1%]) atau kelompok tiga jenis obat (40 bayi [7,4%]) (P = 0,03 untuk kedua perbandingan). Nilai-nilai P yang disesuaikan untuk perbandingan dari kelompok AZT sendiri dengan multidrug dua kelompok. Disesuaikan P nilai untuk semua kemungkinan perbandingan yang 0,07 untuk AZT kelompok sendiri versus kelompok dua obat 0,09 untuk AZT sendiri kelompok versus tiga kelompok obat, dan 0,80 untuk kelompok dua obat versus tiga jenis obat.Kematian dan Tindak LanjutEmpat puluh tiga bayi (2,6%) meninggal dunia, dengan angka kematian yang sama dalam tiga kelompok (11 kematian [1,9%] pada AZT sendiri, 15 [2,7%] dalam kelompok 2 obat, dan 17 [3,1%] pada kelompok tiga jenis obat) (P = 0,49 dengan uji chi-square). Tidak ada kematian yang dianggap berkaitan dengan obat. 17 kematian di Brasil (1,4% dari 1.224 bayi)dibandingkan 26 di Afrika Selatan (5,4% dari 479 bayi, P