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Preparación de compuestos organoliticos funcionalizados con hibridación. Inmaculada Gómez Seva.

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2002

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UNTVERSIDAD DE ALICANTEFACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

Preparacién de compuestos organolíticosfuncionalizados con hibridación sp2

Memoria que p¿lra optar al grado de Doctoraen Ciencias Químicas present¿ la licenciada:

INMACULADA GOMEZ SEVA

Alicante. noviembre 2002

v.gf.SLl ci

¿/

DIEGO ¡. N¡UÓN DANGLA



Unive rsitat ri'A lacilnt

Alicante, noviembre 2002.

42r@-@-

CARMEN NAJERA DOMINGO

Universidad de AlicantrDrpártámr.nt de Ouirnica 0rginicalttpattanrentc dt Químic¡ Qrgánrca

CARMEN NAJERA DOMINGO, Directora del Departamento de QuímicaOrganica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

CERTIFICO:

Que la presente memoria titulada '?reparación de compuestos organolíticosfuncionalizados con hibridación sp2" presentada por F. Inmaculada Gómez Sevapara aspirar at grado de Doctora en Ciencias Químicas, ha sido realizada en estedepartamento bajo la dirección de los doctores Miguel Yus Astiz y Diego J. RamónDansla.

Campus de Sant Vicent del RasPeig

Ap. 99. E-O3O8O Alacant

Tel. + 34-8-5903549 / + 34-6-5903986Fax +34-6-5903549e-mail : [email protected]

www.ua.es/dopt.quimorg



A mi familia y a Sergio, poranimarme y ayudarme aIlegar hasta aquí.



PRÓLOGO



Prólogo

Parte de los resultadosr descritos en esta memoria han sido objeto de lassiguientes publicaciones:

'Naphthalene-catalysed lithiathion of chlorinated nitrogenated aromaticheterocycles and reaction with electrophiles".

Gómez, I.; Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 7000, 56, 4043'4052.

"Six- and five-membered 3-alkoxy-2-lithiocycloalkenes: new stable non-anionic B-functionalised organolithium compounds".

Yus, M.; Ramón, D. J.; Gómez,I. Tetrahedron2002,58,5163-5172.

"Lithiophenylalkyllithiums: new dilithium reagents having both sp2- and

"Preparation of cr,n-dilithiotoluene equivalents:derivatives".

Yus, M.; Ramón, D. J.; Gómez,I., en preparación.

Synthesis of Tamoxifen

r La investigación incluida en esta memoria ha sido financiada por la actual DGES delactual Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (PB97-0133 y BQU200l-0538). Laautora agradece al Ministerio de Ciencia y Tecnología la concesión de una becapredoctoral de FPI (1999-2002).



RESUMEN/SUMMARY



Resumen

En la presente memoria se describe^ la preparación y reactividad de

compuestos organolíticos con hibridación sp¿, con o sin funcionalidad. Estos

compuestos son preparados, principalmente, mediante metalación con litio en polvo

y una cantidad subestequiométrica de un areno (naftaleno 6 4,4'-di'terc-

butilbifenilo).

En el primer capítulo se estudia la ruptura reductora del enlace carbono-

cloro en 1-clorocicloalquenos funcionalizados en la posición F, Que conduce a los

correspondientes reactivos organolíticos B-funcionalizados. Su reacción con

diferentes electrófilos permite preparar compuestos orgánicos polifuncionalizados.

En el segundo capítulo se describe la preparación de. compuestos

organodilíticos con centros carbaniónicos con hibridación sp' y sp' a partir de

sistemas dihalogenados. Estos compuestos, en presencia de diferentes compuestos

carbonílicos, dan lugar a los dioles esperados'

En el tercer capítulo se recoge la ruptura reductora de los enlaces carbono-

cloro y carbono-oxígeno en un mismo sustrato mediante litiación a diferentes

temperaturas, obteniéndose los sistemas o,n-dilitiotolueno. Este tipo de intermedios

se pueden utilizar en la síntesis de Tamoxifen, fármaco utilizado contra el cáncer de

mama.

Por último, se presenta la litiación reductora de varias cloroa'eínas que, en

presencia de diferentes electrófilos, conduce a heterociclos funcionalizados con uno'

dos o tres átomos de nitrógeno.



Summary

The preparation and reactivity of splf¡y6t¡dised organolithium compounds,with or without functionality is described in the present work. These compounds aremainly prepared by lithiation with lithium powder and a substoichiometric amountof an arene (naphthalene o r 4,4' -d i- t er t -butylbipheny l).

In the first chapter, the reductive cleavage ofthe carbon-chlorine bond in B-functionalised l-chlorocycloalkenes is described. This lithiation leads to thecorresponding non-anionic B-alkoxyfunctionalised organolithium reagents. Theirreaction with different electrophiles gives the expected polyfunctionalisedcycloalkenes.

In the second chapter, several dilithium reagents having both sp2- and sp3-hybridised remote carbanionic centres are prepared from dihalocompounds. Theseintermediates, in the presence of different carbonyl compounds, give the expecteddiols.

The reductive cleavage of the carbon-chlorine and carbon-oxygen bonds inthe same molecule (chlorobenzyl alcohols) is presented in the third chapter. Thelithiation at different temperatures leads to cr,n-dilithiotoluene intermediates. Thistype of intermediates can be used to prepare Tamoxifen, an anticancer breast drug.

Finally, the reductive líthiation of various chloroazaines in the presence ofdifferent electrophiles yields the expected functionalised heterocycles with one, twoor three nitrogen atoms in the ring.



INTRODUCCION



Introducción

En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante seviene desarrollando desde 1988 una línea de investigación denho del campo de loscompuestos organolíticos funcionalizados y su aplicación en síntesis orgánica.' Lapreparación de estos reactivos de litio se hace por reacción con litio metal calalizadapor un areno, y permite la preparación de estos compuestos a partir de diferentessustratos de partida.

La química de los compuestos organometálicos derivados de los gruposprincipales ha adquirido una gran relevancia en la segunda mitad del siglo XXdebido a que mediante reacción con electrófilos forman enlaces C-C. Además, lossistemas de este tipo que portan algun tipo de funcionalidad en la molécula, puedentransferir la misma y crear un enlace C-C en tan solo un paso de reacción, por lo quesu síntesis tiene un gran interés.

En la presente memoria se aplica la metodología que implica el uso de litioy de un areno como transportador de electrones para generar compuestosorganolíticos con hibridación sp' a partir de sistemas clorados que soportan o noalguna funcionalidad. Su reacción con diferentes electrófilos permite obtenermoléculas orgánicas polifuncionalizadas en tan solo un paso de reacción.

Lo que antecede puedejustificar el orden expositivo que se sigue:

L ANTECEDENTES GENERALES

II. CAPÍTULO I: "Compuestos organolíticos B-funcionalizados con)..

nldndacron sp-"Antecedentes bibliográficosDiscusión de resultadosParte experimental

IIL CAPÍTULO II: "Síntesis de derivados de litiofenilalquillitio"Antecedentes bibliográficosDiscusión de resultadosParte experimental

W. CAPÍTULO III: "Generación de equivalentes a cr,n-dilitiotolueno.Síntesis de Tamoxifen"

Antecedentes bibliográfi cosDiscusión de resultadosParte experimental

Tesis doctorales de D. J. Ramón (1993), J. F. Gil (1994), D. Guijarro (1994), A. Guijarro(1995), J. J. Almena (1996), A. Bachki (1997), F. F. Huerta (1998), E. Alonso (1998)' J.Ortiz (1999), A. Gutiérrez (1999), E. Lorenzo (2000), I. Pastor (2000), T. Soler (2001) yP. Martínez (2002).

l l



t2 Introducción

V. CAPÍTULO IV: "Preparación de heterociclos nitrogenadosfuncionalizados a partir de los correspondientes sistemas clorados"

Antecedentes bibliográfi cosDiscusión de resultadosParte experimental

VI. CONCLUSIONES

VII. BIOGRAFÍA

VIII. ÍNDICEI

t A lo largo de la presente memoria las referencias bibliográficas han sido recogidas como

notas a pie ae página. Cada capítulo es completamente independiente, por lo que cada

uno de illos tiene sus propias referencias, esquelnas, tablas, etc. Dentro del mismocapítulo, para evitar en lo posible la repetición y facilitar la búsqueda de referencias ya

citadas se ha recogido una nueva nota al pie donde se indica la página en la que aparecepor primera vez dicha referencia.



I. ANTECEDENTESGENERALES



En una gran cantidad de productos naturales encontramos dobles enlaces

carbono-carbono, bien aislados, bien formando parte de sistemas aromáticos o

heteroaromáticos.r La gran mayoría de las moléculas orgánicas con algún efecto

sobre los seres vivos también presentan insaturaciones. Así por ejemplo, el sistema

más sencillo de este tipo, el etileno, es la molécula más simple con actividad

biológica en las plantas superiores. Sus efectos varían dependiendo de la etapa de

desarrollo en que se encuentre la planta, y aunque no tiene efecto fisiológico obvio

sobre mamíferos, insectos u organismos unicelulares, sí muestra efecto anestésico

sobre mamíferos.2 Dado el gran número de productos naturales, y su disparidad en

las estructuras donde aparece esta agrupación, en esta pequeña introducción sólo

mencionaremos alguno de ellos que por su utilidad, simpleza o actividad muestre

cierta importancia.

Algunas moléculas orgánicas aisladas de fuentes naturales que muestran una

importante actividad biológica son los resorcinoles 5-sustituidos como pinosilvina,

resveratrol y piceatanol.' La papaverina es un alcaloide opiáceo con poder vaso

dilatador. El compuesto llamado teoneladin A, aislado de una esponja marina del

orden de las Haploscleridas, se cree que es el precursor de ciertos citotóxicos"(Figura 1).

R = H, R '= H: P inos i l v inaR = H, R'= OH: ResveratrolR = OH, R'= OH: Piceatanol

Papaverina Teoneladin A

Figura 1

I 1a¡ Barton, D.;Nakanishi, K. En comprehensive Natural Products chemistry; Pergamon:

oxford, 1999, vol 8. (b) Brooks, G. T.; Roberts, T. R. Pesticíde Chemistry and

Bioscience; Royal Society of Chemistry: Cambridge, 1999. (c) Pozharskii, A. F.;

Soldatenkov, A. T.; Kahitzky, A. R. Heterocycles in Life and Society; John Wiley &

Sons: Chichester, 1997. (d) Dewick, P.M. Medicínal Natural Products; John Wiley &

Sons: Chichester, 1997'2 Véase en referencia I a, p. 91 '3 Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1997, 62,417.o Kaiser, A.; Billot, X.; Gateau-Olesker, A.;Marazano, C.; Das, B' C. J. Am. Chem. Soc'

1998,120,8026.

OMe



l 6 Antecedentes generales

Existen muchas moléculas orgánicas con estas características que muestraninterés agrícola como imidacloprid que es un insecticida de amplio espectrointroducido por Bayer en 1991.' Fipronil introducido por Rhóne-Poulenc en 1993 seha utilizado no sólo en agricultura sino también en medicina veterinaria y parucontrolar los insectos urbanos típicos.6 La nicotina, asociada al tabaco y losproblemas de salud que éste origina, afecta al sistema nervioso central del insectopor lo que también se ha utilizado en agricultura como insecticidas (Figura 2).

N-NOei l -

./\

oF3c-s\_JcN

// \HrN4u'N

cr.\cr

YcFs 0N N H

\-J

lmidacloprid Fiproni l

Figura 2

Nicotina

Igualmente encontramos moléculas orgánicas con dobles enlaces en el

campo de la medicina como el ácido mycofenólico que se utiliza como

inmunosupresor en los transplantes de riñón, aunque durante muchos años fue

utilizado por sus propiedades antibacterianas, antivirales, antitumorales y

funguicidas.i Trimethoprim,s es uno de los antibacterianos más potentes, y la

noradrenalina se emplea para tratar casos de hipotensión aguda.' Por último,benztropina se utiliza én el tratamiento de la enfermedad de Parkinsonto (Figura 3).

6

7

a

Véase en página 15: referencia lb,p.240.Véase enpágina 15: referencia lb,p.24l.Véase en página 15: referencia ld, p. 66.Plé, N.; Turck, A.; Martin, P.; Barbey, S.; Quéguiner,1605.Véase en página 15: referencia ld, p. 296.Véase enpágina l5: referencia td,p.279.

9

t 0

G. Tetrahedron Lett. 1993, 34,



Antecedentes gener ales I 7

OMe

OMe

Acido mycofelónico Trimethoprim

Noradrenalina Benztropina

Figura 3

Otras moléculas con aplicación en otros campos son 2,6-di-terc-butilpiridina, utilizada como aditivo de gasolinas y sustituto de los compuestos deplomolly warfarin, que se utilizaba para controlar las plagas de roedores,utilizándose actualmente las sales de este compuesto como anticoagulantes para

tratar la trombosis.l2 Hay que señalar que un compuesto tan.-simple como

cinamaldehído se emplea ampliamente como especia en alimentación'' (Figura 4).

oY/I

r\\)

2,6 -Di-te rc-bu ti I p i ri d i n a Cinamaldehído

rr Balasubramanian, M.; Keay, J. G. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II;Katritzky, A. R.; Rees, C.W.; Scriven, F. F. Eds.; Pergamon: Oxford, 1996, vol 5, p.

245.12 Véase en página l5: referencia ld, p. 132.13 Véase en página l5: referencia ld, p. 125.

HO

HO

N-----r

Yr-f (\" ol*

¿\

U

Warfarin

Figura 4

i=: . 4



l 8 Antecedent es general es

Todo lo anterior justifica el gran interés que existe en la química orgánicaactual por preparar moléculas que contengan dobles enlaces carbono-carbono en suestructura. ' '

1. COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS

Uno de los métodos más ampliamente utilizado durante la segunda mitad delsiglo XX en la preparación de compuestos orgánicos, y por 1o tanto en lapreparaciónlderivatización de compuestos que poseen dobles enlaces carbono-carbono, ha sido el uso de carbaniones. Los compuestos organometálicosls secaracterizan porque en su reacción con electrófilos forman enlaces C-C condiferentes hibridaciones. Estos sistemas se pueden definir como aquelloscompuestos que presentan al menos un enlace metal-carbono, entendiendo por metaltodos aquellos elementos cuya electronegatividad es inferior a la del carbono. Deacuerdo con esto, se pueden considerar como metales a todos los elementos exceptoa los gases nobles, halógenos, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. Loscompuestos que aún presenfando este tipo de enlace muestran propiedades similaresa compuestos inorgánicos,'o como son los carburos metálicos (TiC,ZrC, SiC, etc...)o los cianuros metálicos (NaCN, KCN, etc...) quedan excluidos de este grupo. Delmismo modo, compuestos que no presentan este enlace metal-carbono pueden sertratados como compuestos organometálicos si muestran propiedades similares aéstos, por ejemplo algunos hidruros metálicos y complejos de coordinación denitrógeno.

Una clasificación de los compuestos organometálicos puede hacerse en baseal tipo de enlace.l5 Podemos de esta manera establecer una división en dos grupos:

(a) los organometálicos de los grupos principales, donde el enlacepreferentemente es o' (con un mayor o menor carácter iónico-covalente), siendo laspropiedades delmetal las que rigen la química de los compuestos.

(b) los organometálicos de los metales de transición, donde el enlace entreel metal y el carbono puede ser de tipo o ó n. En este segundo caso tenemos metalesque presentan orbitales d que no están completos y que se pueden utilizar paraformar otro tipo de enlace con el átomo de carbono. Estos metales pueden, por otraparte, rodearse de distintos ligandos que afecten en cierta medida al enlace metal-carbono, influyendo notablemente en la química de los mismos.

La química organometálica de los metales de grupos principales tiene suinicio con la preparación de dietilzinc por reacción directa de zinc metal y yoduro de

Williams, J. M. J. Preparation of Alkenes; Oxford University Press: Oxford,Elschenbroich, C.; Salzer, A. Organometallics; VCH: Nueva York, 1989.(a) Omae, I. Applications of Organometallic Compounds; John Wiley &Chischester, 1998. (b) Mehrotra, R. C.; Singh, A. Organometallic Chemistry; JoIn& Sons: Nueva Delhi. 1991.



Antecedentes generales

etilo.rT Con esta reacción se abrió el camino hacia la síntesis de distintoscompuestos organometálicos, haciéndose extensivos estos estudios a otros metales.oró ."r"urio, litio, sodio, cadmio, magnesio, estaño, plomo y silicio, entre otros.lsDentro de este amplio grupo, cabe destacar los trabajos realizados por Grignardsobre magnesiole a finales del siglo XIX y principios del XX. Los primeros trabajossobre compuestos de litio se deben a Schlenk y Holtz,'" pero estos compuestoscobraron gran importancia cuando Ziegler '' puso a punto un método sintético útilpara la preparación de distintos compuestos de alquil-litio.

Dentro del campo de los compuestos organometálicos de los gruposprincipales, pasaremos a mostrar algunqs ejemplos de obtención de los mismoscuando éstos presentan una hibridación sp' en el carbono unido al metal.

1.1 Sintesis de reactivos de alquenil- y arilmagnesio. Reactivos de Grignard

Los compuestos de alquenil-, aril-^ y heteroaril-magnesio han sido muyampliamente utilizados en síntesis orgánica."' Respecto a su síntesis, ésta se puedellevar a cabo mediante dos métodos principalmente." El primero de éllos consiste enla adición oxidativa de magnesio metal a un haluro orgánico.2a Con el fin de poderllevar a cabo estas reacciones de manera más eficiente y en condiciones más suaves,se ha introducido la utilización de distintos sistemas de magnesio activado.25

t 8

l 9

(a) Thayer, J. S. -/. Chem. Educ. 1969, 46,764. (b) Frankland, E. Liebigs Ann. Chem.1849, 17 t .Véase referencia 15 en página 18.(a) Grignard, V. C. R. Acad. Scí. 1904, 138, 1048. (b) Grignard, V. C. R. Acad. Sci. 1900,I 30,1322.Véase referencia l6b en página 18.Ziegler, K.; Colonius, H. Liebigs Ann. Chem. 1930, 1048.(a) Hickman, D. N.; Wallace, T. W.; Wardleworth,J.M. Tetrahedron Lett.1991,32,819.(b) Werner, H.; Weinand, R.; Knaup, W.; Peters, K.; von Schnering, H. G.Organometallics 1991, 10,3967. (c) O' Shea, M. G.; Kitching, W. Tetrahedron 1989,45,1177. (d) Gilchrist, T. L.; Stanford, J. E. J. Chem. Soc., Perkin Trans I1987,225. (e)Bloch, R.; Benecou, C.; Guibe-Jampel, E. Tetrahedron Lett.1985,26,1301. (f) Kremer,K. A. M.; Kuo, G. H.; O'Connor, E. J.; Helquist, P.; Kerber, R. C. I Am. Chem. Soc.1982, 104, 6119. (g) Sato, F,; Ishikawa, H.; Watanabe, H.; Miyake, T.; Sato, M. .lChem. Soc., Chem. Commun. t981,718. (h) Lehmkunl, H.; Rufinska, A.; Benn, R.;Schroth, G.; Mynott, R. Liebigs Ann. Chem 1981,317. (i) Lehmkunl, H.; Rufinska, A.;Benn, R.; Schroth, G.; Mynott, R. J. Organomet. Chem. 1980, /88, C36 0) Lehmkunl,H.; Rufinska, A.; Mehler, K.; Benn, R.; Schroth, G. Liebigs Ann. Chem.1980,744.Wakefield, B. J. Organomagnesium Methods in Organic Synthesis; Academic Press:Londres, 1995.(a) Boeckman, R. K.; Blum, D. M.; Ganem, B.; Halvey, N. Org. Synth. Coll. ó, 1988,1033. (b) Elson, L. F.; McKillop, A.; Taylor, E. C. Org. Synth. Coll. ó, 1988, 488. (c)Belf, A. S.; Roberts, D. A.; Ruddock, K. S. Synthesis 1987, 843.(a) Sugimoto, O.; Yamada, S.; Tanji, K. Tetrahedron Lett.2002,43,3355. (b) Revisión:Rieke, R. D.; Hanson, M. Y. Tetrahedron 1997, 53, 1925. (c) Rieke, R. D.; Tzu-Jung Li,P.; Burns, T. P.; Uhm, S. T. -/. Org. Chem.1981,46,4323.

l 9

20

2 l

22



20 A ntecedentes gener al es

Sin embargo el método más suave utilizado para preparar reactivos dealquenil-, aril- y heteroarilmagnesio funcionalizados es el intercambio halógeno-metal. Así, se han preparado intermedios de alquenilmagnesio o- o B-funcionalizados a partir de sistemas bromados26 y iodados2ó"'2i (Esquema l).

GF GFn'| 'l

" [* R'-zL.^Y tn"RR

GFR'-4' i -

l ^R

X= l ,B rR = n-Pr, PhR'= n-PrGF = CN, SO2Ph, CO2R

43 - 92%

Esquema L Reactivos y condiciones: (i) iPrMgCl ó iPrMgBr, THF,-40oc,15 - 60 min; (ii) E*, -40 a25oc, 1 ó 2h; (ii i) Nacl sat. ó H2o.

Este último procedimiento también se ha utilizado en la preparación dereactivos de aril- y heteroarilmagnesio funcionalizados.28

(a) Thibonnet, J.; Vu, V. A.; Bérillon, L.; Knochel, P. Tetrahedron2002,58,4787. (b)Thibonnet, J.; Knochel, P . Tetrahedron Lett. 2000, 4 I , 33 19. (c) Kitagawa, K.; Inoue, A.;Shinokubo, H.; Oshima, K. Angew. Chem. Int. Ed.2000, 39,2481.(a) Vu, V. A.; Bérillon, L.; Knoche|P. Tetrahedron Lett.200l, 42,6847. O) Roftlander,M.; Knochel, P. J. Comb. Chem. 1999, /, l8l. (c) Rottlánder, M.; Boymond, L.; Cahiez,G.; Knochel, P. J. Org. Chem.1999,64,1080.(a) Varchi, G.; Ricci, A.; Cahiez, G.; Knochel, P. Tetrahedron 2000, 56,2727. (b)Trécourt, F.; Breton, G.; Bonet, V.; Mongin, F.; Marsais, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron2000, 56, 1349. (c) Leprétre, A.; Turck, A.; Plé, N.; Knochel, P.; Quéguiner, G.Tetrahedron2000,56,265. (d) Abarbri, M.; Dehmel, F.; Knochel, P. Tetrahedron Lett.1999, 40, 7a49. (e) Trécourt, F.; Breton, G.; Bonnet, V.; Mongin, F.; Marsais, F.;Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40,4339. (f) Shimura, A.; Momotake, A.; Togo,H.; Yokoyama,M. Synthesis 1999, a95. (g) Bérillon, L.; Leprétre, A.; Turck, A.; Plé, N.;Quéguiner, G.; Cahiez, G.; Knochel, P. Synlett 1998, 1359. (h) Boymond, L.; Rottlánder,M.; Cahiez, G.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37,1701.



Antecedentes gener ales

Esquema 2. Reactivos y condiciones: (i) Zn, THF, A.

En algunos casos, la preparación de estos compuestos presenta algunosinconvenientes como largos tiempos de reacción, elevadas temperaturas y el uso dedisolventes polares o codisolventes. Una alternativa es la activación del zincmetálico, bien por reducción de haluros de zinc con li-tio en presencia de naftale^no,con lo que se obtien" un zinc metálico muy dividido,3' bi"n usando ultrasonidos3a obien por reducción electroquímica de las apropiadas sales de zinc, que también

(a) Pour, M.; Negishi, E. Tetrahedron Lett. 1996, 37,4679. (b) Oppolzer, W.; Radinov,R. N.; De Brabander, J. Tetrahedron Lett.1995, 36,2607. (c) Oppolzer, W.; Radinov, R.N. J. Am. Chem. Soc.1993, I 15,1593.(a) García, A.; Mascareñas, J. L.; Castedo, L.; Mouriño, A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6353.(b) Negishi, E; Owczarcryk, Z. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6683.Revisiones: (a) Knochel, P.; Almena Perea, J. J.; Jones, P, Tetrahedron 1998, 54,8275.(b) Knochel, P. Synlett t995,393. (c) Knochel, P.; Singer, R. D. Chem. Rev. 1993, 93,2t r7 .(a) Prasad, A. S. B.; Stevenson, T. M.; Citineni, J. R.; Nyzam, V.; Knochel, P.Tetrahedron 1997, 53,7237. (b) Stevenson, T. M.; Prasad, A. S. B.; Citineni, J. R.;Knochel, P. Tetrahedron Lett.1996,37,8375. (c) Knochel, P.; Rao, C. J. Tetrahedron1993,49,29. (d) Rao, C. J.; Knochel, P. J. Org. Chem.1991, 56,4593. (e) Majid, T. N.;Knochel, P. Tetrahedron Lett. 1990, 3 I, 4413.(a) Hanson, M. V.; Rieke, R. D. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10775. (b) Rieke, R. D.Science 1989,246,1260. (c) Véase referencia 25b en página 19.Erdik, E. Tetrahedron 1987, 4 3, 2203.

21

1.2 Síntesis de reactivos de alquenil- y arilzinc

Varios reactivos de estos compuestos alquenilzinc han sido utilizados en lasíntesis de produgÍos naturales como nakienon. É,'nu la macrolida (+)- aspicilinzeb y(R)-(-)-muscona."" Igualmente se han utilizado en la síntesis de distintas vitaminascomo el análogo 6-metil de la vitamina y previtamina D30u y la vitamina A.30b

En cuanto a la preparación de estos reactivos organozíncicos, se handesarrollado varios métodos.'' Los métodos de preparación de este tipo deorganometálicos se pueden dividir en cuatro grandes grupos:

(a) Adición oxidativa de zinc polvo a halogenuros de alquenilo." Esteprocedimiento ha permitido obtener reactivos altamente funcionalizados de alquenil,aril y heteroarilzinc (Esquema 2).

f-t'^frntR'

l-q'*Y*'R'

3 l



22 Antecedentes generales

genera zinc metálico finamente dividido.3s Este zinc activado se ha utilizado parapreparar distintos alquenil- y arilorganozíncicos,36 así como haluros zr-deficientes deheteroarilzinc.' '

(b) Otra forma de preparar estos intermedios es mediante transmetalación apartir de otros compuestos organometálicos, principalmente organolíticos38 yorganomagnesianos," empleando una sal de zinc o un haluro de alquilzinco'(Esquema 3).

l l.*l i '

Nr#Li -É* Nfrznar

o>' ili 'N

o,)-znct

N

or. iv Rt/-Lt +

N

R = H , P h

Esquema 3. Reactivos y condiciones: (i) n-Buli, TF{F/éterlpentano (4l1ll), -100oC,

3 min; (ii) ZnBr2, THF, -90oC; (ii i) n-Buli, THF, -70oC,30 min; (iv) ZnCl2,Et2O.

Debido a que los compuestos diorganozíncicos son más reactivos y sufrenreacciones de transmetalación más fácilmente, este método ha sido utilizado parapreparar diferentes compuestos alquenil alquil zinc por transmetalación f, partir d,elos correspondientes compuestos derivados de otros metales como boro,"' teluro,"'zirconioa3' ao o mercurio.aa

35

361 ?

J ó

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39

40

4 t

42

43

44



Antecedentes gener ales

(d) Por último hay que señalar que se han preparado varios alquenilzincatosa partir de trialquilzincatos y alquenos mediante intercambio bromo-zincat lEsquema4).

tn, /zn(Bun)2Li

HBr

Esquema 4. Reactivos y condiciones:(i) (n-Bu)3ZnLi, THF, -85oC.

1.3 Síntesis de reactivos de alquenil- y arilcobre

Los reactivos de alquenil- y arilcobre también han sido ampliamenteempleados en la síntesis de móleculas de interés biológico como el producto natural(-)-podophyllotoxinaeu o en la preparación de prostaglandinas.aeb

Existen varios tipos de comp-uestos organométalicos de cobreso así comodistintos métodos para su preparación:'u'' '

(a) Transmetalación, por reacción del correspondiente organolítico52 oreaótivo de Grignard4ea'53

"on un equivalente de alguna sal de cobre. Los intermedios

del tipo RCu así obtenidos presentan una baja reactividad, por lo que se hanutilizado distintos activantes para aumentarla como es el uso de distintos ligandos defósforos2 o ácidos de Lewissa (Esquema 5).

Z J

(c) También se han preparado reactivos de alquenilzinc mediantehidrozincación de acetilenos internos catalizada por titanio,as o mediantecarbozincación de alquinos con Me3ZnLia6 o con dialquinzinc promovida porCp2ZrX2.a7

P h

H

Br

Br

46

47

4E

Gao, Y.; Harada, K.; Hata, T.; Urabe, H.; Sato, F. J. Org. Chem. 1995,60,290.Harada, T.; Wada, H.; Oku, A. J. Org. Chem.1995,60,5370.Negishi, E.; van Horn, D. E.; Yoshida, T.; Rand, C.L. Organometallics 1983,2,563.Harada, T.; Katsuhira, T.; Hara, D.; Kotani, Y.; Maejima, K.; Kaji, R.; Oku, A. J. Org.Chem. 1993, 58,4897.(a) Berkowitz,D.B.; Choi, S.; Maeng, J.-H. I Org. Chem.2000,65,847. (b) Noyori, R.;Suzuki, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1984,23,847.Taylor, R. J. K. Organocopper Reagents; Oxford University Press: Oxford, 1994.Revisión: Jukes, A. E. Advan. Organomet. Chem. 1974, 12,215.(a) Bergen, M.; Gais, H.-J . J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4321. (b) Doi, T.; Shimizu, K';Takahashi, T.; Tsuji, J.; Yamamoto,K. Tetrahedron Lett. 1990, 31,3313. (c) Oppolzer,W.; Stevenson,T. Tetrahedron Lett.1987, 27, 1139.(a) Arai, Y.; Ueda, K.; Xie, J.; Masaki, Y . Synlett 2001, 529.(a) Ibuka, T.; Yamamoto,Y. Synlett 1992,769. (b) Nakamura,E. Synlett 1991,539.

49

50

5 l

52

53

54



24 Antecedentes generales

¿\a-"'Pn il - +

I o _,oMe.r'-\

(Yu'n(n-Bu )3PCuLi O,.,.,_._OMe

Esquema 5. Reactivos y condiciones:(i) r-Buli, CuI-P(n-Bu)3, Et2O, -70oC.

Sin embargo, los reactivos más usados son los organocupratos del tipoRzCuLi o R2CuMgX, que se obtienen cuando se utilizan dos equivalentes delcompuesto organolítico u organomagnesiano respecto a la sal de cobre (D.s5 Elprincipal problema que presentan estos compuestos radica en que se transfiere solouno de los grupos. Para solucionarlo, se han prepararado homocupratos mixtosRCu($.¡¡)M con restos alquilo, vinilo o arilo y un resto alquinilo (pentinilo) que setransfiere más lentamente que_los otros restos orgánicos. Este resto se conoce comogrupo no transferible (R¡qr).'o Si el grupo no transferible es un grupo ciano seobtienen heterocupratos deltipo RCu(CN)M que, a pesar de ser menos reactivos quelos correspondientes homocupratos mixtos, se preparan más facilmente debido a quelos compuestos de cobre necesarios para su preparación son comercialmenteasequibles.'o

También se han preparado derivados organometálicos de cobre portransm.etalación a partir de los correspondientes compuestos de boro, zinc ozlrconlo.-'

(b) Otro método utilizado para preparar reactivos de - compuestosalquenilcobre es la carbocupración de alquinos terminales (Esquema 6).'o

R2CuLi i -

R , R '= a lqu i lo

Esquema 6. Reactivos y condiciones:(i) R'C=CH (2 eq), EtzO, -50 a -15oC.

55 Fujii, N.; Habashita, H.; Shigemori, N.; Otaka, A.; Ibuka, T. Tetrahedron Lett.l99l 32,4969.

56 Véase referencia 50 en página 23.s7 (a) Wipf, P. Synlett 1993, 537. (b) Lipshutz, B. H.; Keil, R. J. Am. Chem. Soc.l99l I14,

7919. (c) Lipshutz, B. H.; Kato, K. Tetrahedron Lett.1991, 32,5647.

" (u) Alexakis, A.;Normant,J.F. Synthesrs 1984, 72. b) Jabri, N.;Alexakis, A.;Normant,J.F. Tetrahedron Lett. 1983,24,5081. (c) Germon, C.; Alexakis, A.; Normant, J. F.Syrfesrs 1983, 40. (d) Germon, C.; Alexakis, A.; Normant, J. F. Tetrahedron Lett.1980,2 1 ,3763.

[n'.. Ht><IR Cu Rt><LHR



Antecedentes general es

Empleando la metodología anterior también se han prepa^radoorganometálicos polifuncionalizados de Zn-Cu con grupos éster, nitrilo o cloro.)v

(c) La adición oxidativa de cobre activado60 a distintos halogenuros tambiénpuede ser un método útil en la preparación de estos intermedios.

25

(d) Por último, se han obtenido arilorganocupratos por reacción decorrespondientes dialquilorganocupratos impedidos estéricamente con halurosarilo funcionalizados (Esquema 7).6r

losde

^-* i

"Y¿

+ ,'\CuR-ti. ii íYE

.Y'¿ +

"Y¿X = B r , I

GF = éster, cetona, aldehído

R = MeeCCH2, PhMe2CCH2

Esquema 7. Reactivos y condiciones: (i)E*,25oC.

R2CuLi, TFIF, -30 a 25'C; (ii)

1.4 Síntesis de reactivos de alquenil- y aril-litio

El litio, descubierto por Arfvedson en 181762 tiene un importante papel ennuestro organismo y a su carencia se asocian diferentes transtornos.o' Loscompuestos organolíticos6a presentan una elevada reactividad, fundamentalmentedebido alapolarización del enlace carbono-litio (del orden del60%), por lo que hanido desplazando en síntesis orgánica al resto de compuestos organometálicos,incluidos los reactivos de Grignard, tanto a nivel de laboratorio como en el ámbitoindustrial. Concretamente, los reactivos alquenil-, aril- y heteroaril-litio han sidoampliamente utilizados en la síntesis de numerosos productos naturales entre los que

5e Rao, S. A.; Knochel, P. -/. Am. Chem. Soc.1991, I 13, 5735.uo

1a¡ Ebert, G. W.; Pfennig, D. R.; Suchan, S. D.; Donovan, T. A. Tetrahedron Lett. 1993,34,2279. (b) Rieke, R. D.; Stack, D. E.; Dawson, B. T.; Wu, T.-C. J. Org Chem.1993,58,2483. (c) Véase referencia 25b en página 19.

6r Piazza, C.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 4I ,3263 .62 Schrauzer, G. N.; Klippel, K.-F. En Lithium in Biologt and Medicine; VCH: Nueva York,

1991, p .149.63 Birch, N. J. Chem. Rev. 1999, 99,2659.uo (a) Wakefield B. J. Organolithíum Methods; Academic Press: Londres, 1988. (b) Bates,

R. B.; Ogle, C. A. Carbanion Chemistry; Springer: Berlín, 1983. (c) Wakefield, B. J. TheChemistry of Organolithium Compounds; Pergamon Press: Oxford,1974.



26 Antecedentes gener ales

podemos destacar (*)-cr-curcumeno y (+)-xanthorrhizo165" así como variosalcaloides.o'o-o Se han preparado distintas moléculas con actividad biológica comolos antibióticos de reciente creación UPA0043 v UPA004466. o el antiinflamatorionaproxen.66o

Los métodos empleados en la preparación de compuestos organolíticos conhibridación spt,ut s" pueden clasificar como sigue:

(a) Uno de los métodos más utilizado consiste en la metalación directa. Estemétodo se basa en una reacción ácido-base en la que es necesaria la presencia deátomos de hidrógeno suficientemente ácidos (pK" < 33). Este método se ha podidoextender a compuestos con hidrógenos activados por la presencia de heteroátomosen posición o o F, que aumentan su acidez cinética o termodinámica. Así, se hangenerado algunos enlaces Csp2-Li en alquenos68 y heterociclos6e con heteroátomosen posición o o B (Esquema 8)

i+

RX = MeO, PhS

Esquema 8. Reactivos y condiciones: LDA, HMPA, THF.

Este tipo de activación es particularmente útil en la metalación en laposición orto respecto a un grupo funcional, que se conoce como grupo ortodirector. Dicho grupo posee algún átomo con orbitales no enlazantes llenos y facilitala aproximación del agente de desprotonación (por coordinación con el litio de labase) hacia el protón situado en la posición orto respecto al mismo. Es lo que seconoce como efecto de polarización inducida por complejación CIPE.7o Como basemetalante se puede usar un reactivo de alquil-litio, siendo el más utilizado n-butil-

(a) Meyers, A. L; Stoianova, D. J. Org. Chem. 1997,62,5219. (b) Burklolder, T. P.;Fuchs, P. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, I I 2, 9601 . (c) Iwao, M.; Kuraishi , T. TetrahedronLett. 1983, 24,2649. (d) Narasimhan, N. S.; Mali, R. S. Tetrahedron 1974, 30, 4153.(a) Takao, K.; Sasaki, T.; Kozaki, T.; Yanagisawa, Y.; Tadano, K.; Kawashima, A.;Shinonaga, H. org. Lett.2001,3,4291. (b) Hu, W.; Pai, C. C.; Chen, C. C.; Xue, G.;Chan, A. S. C. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9,3241.(a) Jones, R. G.; Gilman, H. Chem. Rev. 1954, 54, 835. (b) Véase referencia 64a enpágina25.(a) McDougal, P. G.; Rico, J. G. Tetrahedron Lett.1984,25,5977. @) Baldwin, J. E.;Lever, O. W.; Tzodikov, N. R. J. Org. Chem. 1976,41,2313. (c) Cookson, R.C.;Parsons, P. J. I Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 990. (d) Véase en página 25:referencia 64a,p.32.(a) Chadwick, D. J.; Cliffe, I. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1979,2845, (b) Véase enpágina 25: referencia 64a,p.32.Beak, P.; Meyers, A.I. Acc. Chem. Res.1986, 19,356.

RX

H

RX



Antece dent es gener ales

litio. Sin embargo, debido a su elevada nucleofilia, esta base no es compatible condeterminados grupos funcionales por lo que en muchas ocasiones es remplazado por

sec-butil-litio, terc-butil-litio o incluso dialquilamiduros de litio, reactivos todosellos que presentan elevada basicidad cinética y no se adicionan a centroselectrofrlicos. Así, se han funcionalizado diversos anillos aromáticosTl y

heteroaromáticos72 empleando como grupos ort o directores distintas fu ncionalidadescomo son halógenos, heterociclos, grupos alcoxi, amidas, aminas, sulfonas, etc.(Esquema 9).

I+

-h*Yo

ofíY\*r'

-+-,*Yo

rycr ii flYcl+

\ *Aa '

Esquema 9. Reactivos y condiciones: (i) s-Buli, éter, -70oC;

(ii) n-Buli (LiDMAE), hexano, -60oC.

Dentro de este grupo deberíamos de incluir la generación de compuestos dealquenil-litio a partir de arilsulfonilhidrazonas por reacción con un exceso dereáctivo organolítico, proceso conocido como reacción de Shapiro.T3

(b) Otro método muy utilizado para preparar compuestos de alquenil- y aril-litio es el intercambio halógeno-litio, que sólo tiene lugar de forma efectiva ensustratos bromados y iodados. Como agente metalante se suele utilizar n-butil-litio,aunque también se pueden emplear amiduros de litio. Esta métodología se ha

(a) Blackmore, I. J.; Boa, A. N.; Murray, E. J.; Dennis, M.; Woodward, S. TetrahedronLett. 1999,40,6671. (b) Stanetty, P.; Krumpak,B. J. Org. Chem.1996,61,5130. (c)Comins, D. L.; Brown, J. D. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5465. (d) Gschwend, H. W';Hamdan, A.J.Org.Chem.1975,40,2008.(e)Véaseenpágina25:referencia64a,p.32.(a) Turck, A.; Plé, N.; Mongin, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron 2001,57,4489. (b)Mongin, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron 2001, 57, a059. (c) Marzi, E.; Bigi, A';Schlosser, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371. (d) Choppin, S'; Gros, P.; Fort, Y. Eur. J.Org. Chem.2001, 603. (e) Jacquelin, J. M.; Marsais, F.; Godard, A.; Quéguiner, G.Synthesis 1986,670. (f) Véanse referencias 65c y d enpágina26.(a) Adlington, R.M.;Barret, A. G. M. Acc. Chem. Res. 1983, 16,55. (b) Shapiro, R. H.Org. React. 1976,23,405. (c) Bamford, W. R.; Staevens, T. S. I Chem. Soc.1952,4737 .

a 1

Li



28 Antecedentes gener ales

Hex

t l+

Br

ñ'(

S iMe

utilizado con distintos alquenos?4, así como con diferentes anillos aromáticos75 yheteroaromáticost6 (Esquema I 0).

Hex SiMeq*<Li

Li

fí\\2

ISiMe3

lYt' ¡ii ^lt'erA¡..t)

+ tiAN)

Esquema 10. Reactivos y condiciones: (i) t-Bul-i (2 eq), éter-hexano,-78oC; (ii) n- BuLi, éter, -78oC;(iii) n-Buli, tolueno, -78oC.

(c) Otro método menos utilizado es la transmetalación, que consiste en elintercambio de un átomo de un metal por uno de litio, lo que permite prepararcompuestos organolíticos libres de halogenuros o de cualquier otro tipo de sales.Esta reacción tiene lugar entre un compuesto organolítico, generalmente r-butil-lítio,

(a) Song, Q.; Chen, J.; Jin, X.; 1.i,Z. J. Am. Chem. Soc.200l, 123,10419. (b) Barluenga,J.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. J. Am. Chem. Soc. 1988, I 10, 5567. (c)Negishi, E.-1.;Takahashi, T. J Am. Chem. Soc. 1986, 108,3402. (d) Zweifel, G.; Lewis,W. J. Org. Chem.1978,43,2739. (e) Véase en página 25: referencia64a,p.27.(a) Müller, P.; Nury, P.; Bemardinelli, G. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4137. (b)Kozikowski, A. P.; Tückmantel, W.; Hu, Y. J. Org. Chem. 2001, 66, 1287. (c) Kondo,Y.; Asai, M.; Miura, T.; Uchiyama, M.; Sakamoto,T. Org. Lett.200l,3, 13. (d) Véase enpágina 25: referencia 64a, p. 27 .(a) Wang, X.; Rabbat, P.; O'Shea, P.; Tillyer, R.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P. J.Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4335. (b) Savage, S. A.; Smith, A. P.; Fraser, C. L. J. Org.Chem. 1998, 63, 10048. (c) Riedmiller, F.; Jockisch, A.; Schmidbaur, H.Organometalllcs 1998, 17,4444. (d) Peterson, M. A.; Mitchell, J. R, I Org. Chem. 1997,62,8237. (e) Véase referencia 28f en página 20.



Antecedentes generales

y un derivado orgánico de otro metal, que generalmente suele ser estaño" o"mercurio,tt

aunquJtambién se conocen algunos Jjemplos con derivados de teluro.Te

(d) Por último, resta mencionar el empleo de litio metal para preParar

intermedios organolíticos derivados tanto de alquenilo como de arilo.o' La

reactividad de los haluros decrece según el orden RI > RBr > RCl, siendo esta

misma tendencia la que siguen los haluros para dar lugar a acoplamientos tipo

Wurtz,sr de ahí que el proceso de preparación sea, en principio, más favorable con

los derivados de cloro, ya que se se evita este tipo de reacción secundaria.

El inconveniente que presenta este método es que en el caso de compuestosorganolíticos funcionalizados su estabilidad térmica es muy pequeña, por lo que se

requieren temperaturas muy bajas para evitar la descomposición del mismo. En estascondiciones, el litio metal puede no ser suficientemente reactivo como para llevar a

cabo la reacción de litiación, de ahí que se hayan desarrollado diferentes métodospara su activación.82

- Activación por otro metalUna de las formas de activar el litio metálico es añadir pequeñas cantidades

de otro metal. En la mayoría de los casos una pequeña cantidad de sodio (1-2%)

aumenta la reactividad del litio83 frente a haluros de alquilo. El efecto del sodio se

debe a la distorsión que crea en Ia red cristalina del litio, aumentando de esta manerala densidad de dislocaciones reactivas en la superficie, lo que facilita la iniciación dela reacción.

(a) Soderquist, J. A.; Hsu, G. J.-H. Organometallics 1982, 1,830. (b) Seebach, D.;Meyer, N. Chem. Ber. 1980, I 13, 1304. (c) Wollenberg, R. H.; Albizati, K. F.; Peries, R.J. An. Chem. Soc. 1917, 99,'7365. (d) Véase en página 25: referencia 64a, p.46.(a) Thoennes, D.; Weiss, E. Chem. Ber. 1978, i,11,3157. (b) Véase en página 25:referencia 64a, p. 44.(a) Sugimoto, O.; Sudo, M.; Tanji, K.-1. Tetrahedron Lett.1999,40,2139. (b) Kondo, Y.;Shilai, M.; Uchiyama, M.; Sakamoto,T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1996, 1781.(a) Threlkel, R. S.; Bercaw, J. E.; Seidler, P. F.; Stryker, J. M.; Bergman, R' G. Org.Synth 1987,65,42. (b) Barluenga, J.; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem- Soc., Chem.Commun.1986, 183. (b) Barluenga, J.; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem- Soc-, Chem.Commun. 1985, 447. (d) Gilman, H.; Soddy, T. S. J. Org. Chem. 1957, 22, 1l2l' (e)Véase en página 25: referencia 64a, p.2l y p. 47 .(a) March, J.En Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: Nueva York,1992,p.499. (b) Véase referencia 64a en página25.(a) Active Metals; Fürstner, A., Ed.; VCH: Weinheim, 1996. (b) Cintas, P. ActivatedMetals in Organíc Synthesis; CRC Press: Boca Ratón, 1993.(a) Grelier-Marly, M.-C.; Grignon-Dubois, M. Organometallics 1995, /4, 4109' (b)

Kamienski, C. W.; Esmay, D.L. J. Org. Chem.1960,25,1807.

29

8 l



3 0 Antecedentes gener al es

- Activación por ultrasonidosLa sonicación,84 debido al fenómeno de la cavitación, crea y expone

constantemente a los reactivos nuevas superficies limpias de metal. De esta forma,se puede generar metales finamente divididos que aumentan el área superficialefectiva, aumentando además la dispersión del metal en el medio de reacción. Se haverificado que los. ultrasonidos aceleran principalmente los procesos de transferenciamonoelectrónicaoo'(mecanismo SET) desde el metal al reactivo. Las condiciones decavitación simulan unas condiciones de varios cientos de atmósferas de presión y devarios miles de grados Celsius de temperatura durante una corta escala de tiempo(-10 ns). Con esta metodología se han preparado compuestos de alquenil- y aril-litio85 así como heteroaril-litio en condiciones de reacción suaves.tu

- Activación por disolventesEs conocido que algunos metales se pueden activar usando determinados

disolventes que limpian la superficie del metal. El litio, por ejemplo, se puededisolver en HMPA (hexametilfosforamida) o aminas dando lugar a una disoluciónde color azul que es estable durante algunas horas, en la que el litio se disocia más omenos completamente para dar Li* y electrones solvatados. Así, con estosdisolventes se pueden generar reactivos organolíticos con buenos rendimientos.sT

- Uso de transportadores de electronesEl uso de un areno o un dieno como transportador de electroness8 desde la

superficie del metal hasta el sustrato es un modo eficaz de activación de lasreacciones de litiación. Este método permite llevar a cabo reacciones a bajatemperatura, haciendo posible la presencia de distintos grupos funcionales en losorganolíticos generados

2. ARENOS COMO TRANSPORTADORES DE ELECTRONES

Un anión radical de un hidrocarburo aromático se puede definir como laespecie que resulta de la reducción química, electrolítica o fotolítica de estecompuesto. El proceso puede continuar, y una segunda reducción da origen a unaespecie diamagnética con un par de electrones en un mismo orbital molecular, quees el dianión de dicho sistema aromático, especie que también se puede originar pordesproporción del anión radical.

8a ¡a¡ Einhorn, C.; Einhorn, J.; Dickens, M. J.; Luche, J. L. V. Tetrqhedron Lett. 1990, 3l ,4129. (b) Luche, J. L.; Einhorn, C.; Einhorn, J.; Sinistena-Gago, J.Y. Tetrahedron Lett.1990, 3I , 4125, (c) Abdulla, R. F. Aldrichimia Acta 1988, 21 ,31. (d) Souza-Barboza, J.C.; Pétrier, C.; Luche, I.L. J. Org. Chem.1988, 53,l2lZ.

tt Luche, J.-L.;Damiano, J.-C. J. Am. Chem. Soc, 1980, 102,7926.86 Leprétre, A.; Turck, A.; Plé, N.; Quéguiner,G. Tetrahedron2000,56,3709.tt

1a¡ Dye, J.L. Prog. Inorg. Chem.1984,32,327. (b) Fraenkel, G.; Ellis, S. H.; Dix, D. T.J. Am. Chem. ^Soc. 1965, 87,1406.

t t 1a¡Mul len,K.Chem.Rev.1984,84,603.(b)Holy,N.L.Chem.Rev.1974,74,243.



Estas especies (aniones radicales y dianiones) pueden dar lugar a dos tipos

de procesos. En primer lugar, el sistema aromático puede actuar meramente como un

portador de electrones, transfiriendo un electrón a una especie receptora que por

posteriores transformaciones evoluciona hasta un producto. Por otro lado, el anión

radical (o el dianión) puede actuar como base fuerte, abstrayendo hidrógenos ácidos

de compuestos con pKu< 33. La transferencia electrónica es un proc€so mucho más

rápido, siendo su cónstante de velocidad del orden de 10ó-10r0 M-'.-t, mientras la

tránsferencia protónica es del orden de 104-106 M-ls-I. Así, incluso en compuestosdonde la abstracción de protones está favorecida termodinámicamente (pKu : 20-

23), se da preferentemente la transferencia de electrones.

Una forma de determinar la reactividad de un anión radical es el valor delpotencial de reducción del areno en cuestión. Estos potenciales son muy bajos para

los sistemas aromáticos más utilizados [4,4'-di-rerc-butilbifenilo (-2'14 V), bifenilo(-2'05 V), naftaleno (-l '98 V)l8e pero el litio (-3'04 V) es capaz de reducirlos,generando así potentes agentes reductores en disolución que pueden dar lugar a

reducciones de los substratos orgánicos de forma más efectiva.

Esta metodología de uso de arenuros de litio, se ha utilizado para obtenerreactivos de alquenil- o aril-litio mediante ruptura de enlaces Csp'-halógeno(principalmente óloro y bromo)eo ó Csp2-azufreel empleando naftalenuro de litio enla mayoría de los casos. Este proceso requiere al menos dos equivalentes de

naftalenuro de litio por cada equivalente de sustrato.

En 1990,e2 se puso a punto en nuestro departamento un nuevo método de

litiación que emplea litio metal y una cantidad subestequiométrica de un areno(Esquema ll).e3 Este nuevo método de litiación se ha mostrado más eftcaz que el

que usa una cantidad estequiométrica de un areno, permitiendo trabajar a

temperaturas bajas y disminuyendo los tiempos de reacción. Por último hay que

señalar que con este nuevo método se evitan muchas reacciones laterales del areno

con el sustrato, y se facilita la purificación del producto final de la reacción.

En el esquema I I se muestra el posible ciclo catalítico representativo de la

reducción de un sistema RGF-X con litio metálico catalizado por arenos. Dada la

mayor reactividad del sistema, comparada con el sistema que emplea una cantidad

tn Freeman, P. K.; Hutchinson, L. L, J. Org. Chem. 1980,45,1924.'o

1a¡ Shindo, M.; Koretsune, R.; Yokota, W.; Itoh, K.; Shishido, K. Tetrahedron Lett.200l,42,8357. (b) Kondo, Y.; Murata, N.; Sakamoto,T. Heterocycles 1994, 37, 1467. (c)Barluenga, J.; Foubelo, F.; Fañanás, F. J.; Yus, M' J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1989,553. (d) Screttas, C. G. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972,752. (e) Véase en página25: referencia 64a, p.26.

er Cohen, T.; Weisenfeld, R. B. J. Org. Chem.1979,44,3601.

" Yus, M,; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun.l99l,398.e3 Revisiones: (a) Yus, M.; Ramón, D. J. Lan. Kim. Z'2002,79. (b) Yus, M. Synlett,200l,

1197. (c) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem'2000,225. (d) Yus, M. Chem' Soc-Rev.1996,25,155.



J Z Antecedent es gener ales

estequio-métrica de areno, se supone que la especie activa en ellitiación'o es el arenodiuro de litio."

de

Li2ArHó

(LiArH)

(LiArH)ó

ArH

Li2ArHó

(LiArH)

r-ArH = Naftaleno, l-(bencildimetilsilil)naftaleno, bifenilo, 4,4-di-l-butilbifenilo,

antraceno, naftaleno o bifenilo soportados sobre un polímero.

Esquema 11

Así, la metodología mencionada anteriormente se ha utilizado profusamenteen nuestro deparatamento pga preparar una gran variedad de compuestosorganol íticos funcional izados.'o

Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M.;Steele, B. R. J. Organomet. Chem.1997,536-539,r49.(a) Yus, M.; Herrera, R.; Guijaro, A. Chem. Eur. J. 2002, 8,2574. (b) Brooks, J. J.;Rhine, W.; Stucky, G. D.l Am. Chem. Soc.1972,94,7346.Revisiones: (a) Nájera, C.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2002, en prensa. (b) Nájera, C.Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1997, l, 67. (c) Nájera, C.; Yus, M. Trends Org.Chem.1991, 2, 155.



II. CAPITULO I'oCompuestos organolíticos

B-funcionalizados conhibridación sp2"



Ant e c e dent es b i b I io gr áfi c o s



Capítulo I. Antecedentes bibliográficos 3 I

Los reactivos organolíticos son importantes dentro de la síntesis orgánica

debido a que por [a polarización del enlace carbono-litio (ver apartado anterior) soncompuestos muy reactivos frente a distintos electrófilos. Si el intermedio

organolítico soporta además un grupo funcional, en una reacción con reactivos

electrofílicos da lugar directamente a compuestos polifuncionalizados.r

La nomenclatura de estos compuestos se puede establecer de dos formas. La

nomenclatura más tradicional, clasifica los compuestos en organolíticos

funcionalizados como 0, 9,Y, 6...(a para aquellos sistemas cuando el átomo de litio

está unido al mismo carbono que soporta la función, B si está en el carbonoadyacente, y así sucesivamente).

La estabilidad del compuesto organolítico funcionalizado depende de tres

factores:

- Compatibilidad del grupofuncional con el enlace carbono-litio'No serán compatibles las funcionalidades con centros electrofílicos o ácidos,

de manera que en general podemos decir que los intermedios organolíticos confuncionalidades aniónicas (bajo carácter electrofílico y ácido), serán más establesque los que contengan funcionalidades neutras que pueden dar reacciones de

sustitución, eliminación o adición (Figura l).

1

[X= Hal , OR, NR2, . . . ]

r l,^-AXLi

\ i n\ ) \^0".

2

[Y = O, NR,. . . ]

Figura I

, Posición relativa entre grupo elfuncional y el enlace carbono-litio.

Dependiendo del valor de n en las estructuras 1 y 2 de la Figura l, se

favorecerán las conespondientes ú,9,T,6 eliminaciones que conducen a carbenos,

alquenos o cicloalcanos, respectivamente. De forma general podemos decir que

cuanto mayor sea n más estable será el intermedio.

I para revisiones sobre compuestos organolíticos polifuncionalizados véase: (a) Nájera, C.;Yus, M. Curr. Org. Chem.2002, en prensa. (b) Boudier, A'; Bromm, L. O.; Lozt, M';Knochel, P.Angew. Chem. Int. Ed.2000,39,4414' (c)Nájera, C.; Yus, M. Recent Res.Dev. Org. Chem. 1997, 1,67. (d) Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, Y. En ComprehensiveOrganometallic Chemístry 11; Abel, E' W.; Stone, F. G. A'; Wilkinson, G. Eds';Pergamon Press: Oxford, 1995, vol ll, p. l.(e) Nájera, C.; Yus, M. Trends Org. Chem'1991,2,155.



38 C ap ítu I o I. Ant e c edentes b ib I io gr áfi co s

- Hibridación del átomo de carbono que soporta el litio.En líneas generales, la estabilidad de estos centros sigue el mismo orden que

t'-."ort'

c02Et

la correspondiente estabilidad química de carbaniones: sp > spt > sp'.

Aunque no se conocen demasiados ejemplos de compuestos organolíticos B-funcionalizados con hibridación spt en el carbono que soporta el átomo de litiodebido, sobre todo, a la facilidad con la que dan alquenos mediante una B-eliminación," hay algunos ejemplos que se pasará a mostrar a continuación. Suestabilidad se puede achacar a algunos de los siguientes factores:

(a) Pre s encia de otra func ionalidad es tab ilizanteLos sustituyentes en posición cr al enlace Csp2-litio estabilizan estos

intermedios y, dependiendo de esta función, la estabilización puede ser debida aefectos inductivos o por coordinación del átomo de litio con algún heteroátomo(Figura 2).3

oEtLi,'y'

IX

3

X = OEt, CN

Figura 2

(b) C o mpue s t o s cíc I ic o sMuchos de estos intermedios son estables debido a que el enlace Csp2-litio

está formando parte de un ciclo, lo que dificulta que la molécula adopte la

conformación adecuada para dar lugar a la reacción de B-eliminación (Figura 3).4

(a) Maguire, A. R. En Comprehensive Organic Functional Group Transformations;Katritzky, A. R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C. W. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1995, vol 1,p. 589. (b) Barluenga, J.; Yus, M.; Bernad, P. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978,847.(a) Yoshimatsu, M.; Yamaguchi, S.; Matsubara,Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2001,2560. (b) Schlosser, M.; Wei, H. Tetrahedron 1997, 53, 1735.(a) Funk, R. L.; Yang, G. Tetrahedron Lett. 1999,40,1073. (b) Paquette, L. A.; Doyon, J.J. Org. Chem. 1997, 62, 1723. (c) Paquette, L. A.; Kuo, L. H.; Doyon, J. J. Am. Chem.Soc. 1997, 1 19,3038. (d) Baclki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1997, 53, 4921.(e) Corey, E. J.; Lee, J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 1/5,8873. (0 Klumpp. G,W. Recl.Trov. Chim. Pays-Bas 1986, 105,1. (g) Manning, M.J.; Raynolds, P. W.; Swenton, J. S.J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 5008.



Cap ítulo I. Antecedentes bibliográficos 39

'")<?'ii l i l

rr¡"oXotr¡"5

Li

7

Figura 3

o..,,,o,/\.-Li,\t-l\ / n

6

n = 1 , 2

Aunque la mayoría de los intermedios que se han sintetizado de este tipopresentan grupos funcionales oxigenados, también se han preparado compuestosbrganolíticós con hibridación sp2 aminofuncionalizados5 o bromofuncionalizados.uRespecto a la metodología empleada para su preparación, generalmente se ha

utilizado el intercambio bromo-litio o la metalación directa.

En nuestro caso nos propusimos utilizar la metodología que implica el uso

de litio en polvo y una cantidad catalítica de un areno en la litiación de l-

clorocicloalquenos funcionalizados en la posición B con un grupo no aniónico, que

facilita un proceso de B-eliminación.

(a) Fañanás, F. J.; Granados, A.; Sanz, R.; Ignacio, J' M.; Barluenga, J. Chem. Eur. J.

2001,7,2396. (b) Paquette, L. A.; Tae, J. J. Org. Chem.1998, 63,2022' (c) Paquette, L.

A.; Kuo, L. H.; Tae, J. J. Org. Chem.1998,63,2010. (d) Begué, J.-P'; Bonnet-Delpon,

D.; Bouvert, D.; Rock, M. H. I Chem. Soc., Perkin Trans. I 1998, 1797 -(a) Yip, C.; Handerson, S.; Tranmer, G. K.; Tam, W. J. Org. Chem. 2001, 66,276. (b)

Véase referencia 4b en Página 38.



Díscusión de resultados



Capítulo I. Discusión de resultados 43

1. PREPARACIÓN DE LOS SUSTRATOS DE PARTIDA

Como sustratos de partida se pensó en utilizar los compuestos clorados 12.Para su síntesis, se partió de las cicloalquenonas 9 comercialmente asequibles y sellevó a cabo su cloración oxidativa8 con ácido m-cloroperbenzoico en una disolución

de DMF saturada con cloruro de hidrógeno. Las cr-cloroenonas 10 así obtenidas, seredujeron con borohidruro de sodio en presencia de CeCl¡'7HzOe a loscorrespondientes alcoholes 11, que mediante desprotonación y reacción con iodurode metilo o clorometil etil éter'' condujo a los cloroéteres de partida 12 (Esquema Iy Tabla l).

ot l

a> i,iir \ r / +\ -ñ-

ot l

1>/"' iii,ivr\Ll

+\ / n

OHI

l\.cl\J\ / n

l l a : n = 11 1 b n = 2

OR- t n l

v,v i ( Y" 'r \ r 4t -w n

12a :n=1 ;R=OMe12b :n=2 ;R=OMe12c :n=2 ; R=OCHzOEt

9 a : n = 1 l 0 a : n = l9 b : n = 2 1 0 b ' . n = 2

Esquema L Reactivos y condiciones: (i) HCI('/DMF, rn-CPBA, 0 a 25"C; (ii)

NaHCO: sat.; (iii) NaBÉI¿, CeCl:'7HzO, MeOH, 0"C; (iv) H2O; (v) NaH, DMF, OoC;(vi) RX, 0 a25oC.

8

oKim, K. M.;Chung, K. H.;Kim, J. N.;Ryu, E.K' Synthes¡s 1993' 283.Imamoto, T. En Lanthanídes in Organic Synthesis; Katritzky, A' R.; Meth-Cohn, O.;Rees, C. W., Eds.; Academic Press: Londres, 1994,p.67.Green, T. W.; Wuts, P. G. M. En Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley &Sons: Nueva York, 1999, p. 17.



44 Capítulo I. Díscusión de resultados

Tabla 1.. Preparación de los sustratos de partida 10, 11 y 12.

Entrada Sustrato Producto Rto.(%)"

1

2a)

a

5

61

9a

9b

l0a

10b

l la

11b

1 lb

10a

l0b

l l a

1 1 b

12a

tzb

12c

38

70

72

79

57

70o Rendimiento de producto aislado (pureza superior al 95%o en CG y/o

300 MHz 'H-RMN) después de cromatografia en columna (gel desilice, hexano/acetato de etilo) basado en el producto de partida 9, l0 ul l .

2. LITIACIÓN Prc LOS SISTEMAS CICLOHEXÉNICOS

Una vez sintetizados los sustratos 12b y 12c se llevó a cabo su litiaciónempleando litio en exceso y una cantidad subestequiométrica de naftalenorl a -78oC,que condujo a los intermedios organolíticos esperados 14. Su reacción con diferenteselectrófilos dió los compuestos polifuncionalizados 13 (Esquema2 y Tabla2).

OR

12b: R = Me12c: R = OCHzOEI

Esquema 2. Reactivos y condiciones: (i) Li, C¡eHs (4%o molar), THF, -78"C;(ii) E.:HzO, l-BuCHO, PhCHO, Et2CO, (CH2)4CO, (CHz)sCO, PhCOMe,PhCH:NPh; (iii) H2O, -78 a25"C.

l ^ ,aY"' i-iii(-lJ

+

ORI

trl13

I I Revisiones: (a) Yus, M.;1197. (c) Ramón, D. J.;Rev.1996, 25,155.

Ramón, D. J. Latv. Kim. 2.2002,79. (b) Yus, M. Synlett,200l,Yus, M. Eur. J. Org. Chem.2000,225. (d) Yus, M. Chem. Soc.



Caoítulo I. Discusión de resultados 45

Tabla 2. Preparación de los compuestos 13.

Sustrato Producto

Entrada no noR Rto.(%)"

1

2aJ

4

5

6

8

12b Me HzO

lzb Me Bu'CHO

lzb Me PhCHO

lzb Me EI2CO

12b Me (CH2)5CO

lzb Me PhCOMe

tzb Me PhCHNPh

l2c CH2OEI HzO

l2c cHzoEt Bu'cHo

l}c CH2OEI EI2CO

H93

ButcHoH 81b

PhCHOH 56"

EI2COH 78

(cH2)5coH 65

PhC(OH)Me 66d

PhCHNHPh 70"

H9 l

ButcHoH 87t

Et2COH 75

13a

l3b

13c

13d

13e

13f

13g

13h

13i

13j

9

l 0

l l

t 2

t2c CH2OEt (CH2)4CO 13k (CH2)4COH

l2c CH2OEt (CH2)5CO 131 (CH2)sCOH

50

80I Rendimiento de producto aislado (pureza superior al 95oA en CG y/o 300 MHz 'H-RMN) después

de cromatografia en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) basado en el producto deoartida 12.

b ñ.elación de diastereoisómeros: I 'l : I (R*,R*):(R*,S*) (300 MHz 'H-RMN del crudo de reacciÓn)''Relación de diastereoisómeros: l '8:l (R*,R*):(R*,S*) (300 MHz 'H-RMN del crudo de

reacción).d Relación de diastereoisómeros: 4:l (R*,R*):(R*,S) (300 MHz 'H-RMN del crudo de reacciÓn).

" Relación de diastereoisómeros: >9:l (R*,S*):(R*,R*) (300 MHzrH-RMN del crudo de reacción)'r Relación de diastereoisómeros: l'4:l (R*,8*¡:(R*,S*) (300 MHz 'H-RMN del crudo de

reacción).

La reacción de 2-cloro-3-metoxiciclohexeno (l2b) con litio en exceso y una

cantidad subestequiométrica de naftaleno generó el intermedio organolítico 14b que

mediante reacción con agua dio lugar a 3-metoxiciclohexeno (13a) con rendimiento

excelente (Tabla 2, entrada 1). Cuando se emplearon aldehídos y cetonas como

electrófilos se obtuvieron los correspondientes alcoholes secundarios y terciarios conrendimientos de moderados a buenos (Tabla 2, entradas 2-6), siendo el rendimientocon pivalaldehído algo superior al resto de electrófilos debido a la ausencia de

hidrógenos ácidos en la posición cr que puedan reaccionar con el intermedioorganólíti"o a través de un proceso ácido/base para dar como subproducto elcompuesto 13a y no el deseado. Por último, se empleó una imina como electrófiloconduciendo ala amina secundaria esperada 13g. Los rendimientos en el caso de

sistemas aromáticos son ligeramente inferiores debido a la reacción competitiva dereducción de los mismos por la presencia de exceso de litio.



46 Capítulo I. Discusión de resultados

A continuación se llevó a cabo la reacción de litiación de 2-cloro-3-(etoximetoxi)ciclohexeno (12c) empleando la misma metodología. El intermedioorganolítico 14c generado, reacciona con agua conduciendo al compuesto 13h conexcelente rendiminento. Cuando el intermedio 14c se hizo reaccionar con aldehídosy cetonas se obtuvieron los alcoholes esperados con rendimientos de moderados abuenos ( Tabla 2, entradas 9-12).

En los casos en los que se emplearon electrófilos proestereogénicos (Tabla2, entradas 2, 3, 6,7 y 9) se obtuvo una mezcla de diastereoisómeros en distintasproporciones, que fue separada mediante cromatografía en columna. Una vezaislados, se determinó su configuración relativa mediante experimentos NOESY(véase parte experimental).

Con todo lo anterior se demostró que los intermedios del tipo 14 sonestables a bajas temperaturas independientemente de la presencia de uno o dosátomos coordinantes del litio. Además, se comprobó que la reacción de F-eliminación característica de carbaniones B-funcionalizados para dar 1,2-ciclohexadienostt no tenía lugar incluso cuando se dejó subir la temperatura. Así,tras la litiación del compuesto 12b se dejó subir la temperatura de la mezcla dereacción, manteniéndose durante dos días a temperatura ambiente. Finalmente seañadió DzO y los únicos productos detectados en 'H RMN y CG-MS fueron el

compuesto 13a (R * 80%) junto con mezlas de diastereisómeros de los dímeros 15 ylos trímeros 16 (l:1 y l:l:l respectivamente) en los que la incorporación de deuterionunca superó el 50Yo (Esquema 3).

OMe

¿-Y"' ¡, i i

\l€H(D)

13a12b 1615

Esquema 3. Reactivos y condiciones: (i) Li, CroHs (4Yo molar), THF, -78 a25oC,2días;( i i ) D2O.

Cuando se llevó a cabo la litiación del sustrato l2c y se utilizó comoelectrófilo clorotrimetilsilano, el producto que se obtuvo, después de hidrólisis, fueel vinilsilano 17 con un rendimiento del 4l% (Esquema 4). Se supone queprimeramente tuvo lugar el intercambio cloro-litio, generándose el organolítico 14c,que mediante reacción con el electrófilo da lugar al compuesto de tipo 13 con R =

12 (a¡Johnson,R.P.; Shakespeare,W.C.l Am.Chem. Soc. 1990, 112,8578.(b)Johnson,R.P. Chem. Rev. 1989, 89, I l1 l .

OMe



Capítulo I. Discusión de resultados + t

CH2OEI y X : SiMe3. Este compuesto, en presencia de litio en exceso y unacantidad subestequiométrica de naftaleno presente en el medio de reacción, sufreuna posterior ruptura reductiva del éter alílico" para dar el intermedio organolíticol8 que mediante reacción con agua conduce al producto 17.

OMe OH

\-/ r

(R.,S*/-13b

OMe OHt :

ñ¡<\-/

dr;=' e)-t't"'Li I

/tsir',r"'l\,, l12c 17 (41%)

Esquema 4. Reactivos y condiciones: (i) Li, CroHe (4% molar), THF, -78oC;

(ii) Me¡SiCl; (ii i) H2O, -78 a25oC.

Finalmente, se pasó a estudiar la influencia de algunos aditivos en larelación de diastereoisómerosra obtenida al hacer reaccionar el compuesto l2b conpivalaldehído como electrófilo para dar los diastereoisómeros 13b (Esquema 5 yTabla 3). Para ello, se llevó a cabo la litiación del compuesto 12b y se filtró elexceso de litio a baja temperatura. A la disolución asi obtenida se le añadió elcorrespondiente aditivo y a continuación pivalaldehído obteniéndose la mezcla delos diastereoisómeros 13b.

OMe

ar''12b (R*,R)-13b

Esquema 5. Reactivos y condiciones: (i) Li, CroHa (4% molar), THF, '78oC;

(ii) Aditivo: EtzO, PhMe y/o CuI; (ii i) r-BuCHO; (iv) H2O, -78 a25'C.

La adición de un codisolvente como éter o tolueno (THF/codisolvente: l/lv/v) no influyó en la relación de diastereoisómeros obtenida (compárese Tabla l,

t ' 1a¡ Lorenzo,E.; Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett.2000,41,1661. (b) Lorenzo, E.;Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron 2000, 56, 1745. (c) Alonso, F.; Lorenzo, E.; Yus, M.Tetrahedron Lett. 1998, 39,3303. (d) Gil, J. F.; Ramón, D. J. ; Yus, M' Tetrahedron1994,24,3437.

ro (a¡ Arai, M.; Memoto, T.; Ohashi, Y. ; Nakamura,E. Synlett 1992,309. (b) Reetz, M. T.;Wang, F.; Harms, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991' 1309. (c) Matsuzawa, S.;Isaka, M. ; Nakamura, E.; Kuwajia, I. Tetrahedron Lett. 1989,30, 1975.

1 8



48 Capítulo I. Discusión de resultados

entrada 2 con Tabla 3, entradas I y 2). Sin embargo, cuando se llevó a cabo lareacción añadiendo diferentes cantidades de CuI, la relación de diastereoisómerosvarió respecto a la obtenida en ausencia de este aditivo, si bien esta variación no fuemuy significativa (Tabla 3, entradas 3 y 4).

Tabla 3. Influencia del aditivo en la relación de diastereoisómeros.

Producto 13b

Entrada Aditivo Rto.(%)' Relación de diastereoisómeros

(R*,R*):(R*,,S*)"

I

2

Et2O

PhMe 1 :1

I : 2 ' 7

l : 2

70

t )

3 PhMe / CUI (0'5 eq) 79

4 PhMe / CUI (l eq) 82n Rendimiento calculado mediante CG del crudo de reacciónb Determinado por integración en el espectro 300 MHz 'H- RlrrfN del crudo de mezcla.

3. LITIACIÓN NT LOS SISTEMAS CICLOPENTÉNICOS

Los sistemas ciclopenténicos se comportaron de forma anómala. Cuando 2-cloro-3-metoxiciclopenteno (72a) se hizo reaccionar con litio en exceso y unacantidad subestequiométrica de naftaleno a -78oC se supone que se generó elintermedio organolítico 21 que tras reacción con distintas cetonas condujo a unamezcla de productos 19 y 20 en proporciones que dependían del tiempo de reacción(Esquema 6 y Tabla 4). Así, para tiempos cortos de reacción, el productomayoritario era el compuesto esperado 19. En cambio, al aumentar el tiempo dereacción el producto mayoritario pasó a ser el derivado bicíclico 20, cuya estructurafue deducida a partir de los datos obtenidos mediante experimentos CG-MS,NOESY, HMBC y HMQC.

OMe OMe

12a

Esquema 6. Reactivos y condiciones: (i) Li, ClsHs (4Yo molar} THF, -78oC;

(ii) E.: Et2CO, (CH2)5CO; (ii i) H2O, -78 a25'C.

Iou" I

Ló,121201 9



Caoítulo L Discusión de resultados 49

Tabla 4. Litiación del compuesto 12ay reacción con cetonas.

Productos

E Ciclopenteno Biciclo

Entrada t (h)"E* no Rto.(%)" no Rto.(%)"

g"

^ c-

^ ^+z

58

59

77

g"

5"

I

1

a

-

I

z

AT

Et2CO

(cH2)sco

EhCO

(cH2)5co

Et2COH t9z

(cH2)5coH r9b

EI2COH l9a

(cH2)scoH 19b

20a

20b

20a

20b

" Tiempo de reacción del intermedio organolítico con la cetona.o Rendimiento de producto aislado (pureza superior al 95% en CG y/o 300 MHz 'U-nVru¡

etilo) basado en eldespués de cromatografia en columna (gel de sílice, hexano/acetato deproducto de partida l2a.

'Rendimiento calculado por CG del crudo de reacción.

La formación del derivado bicíclico 20 puede explicarse por dosmecanismos complementarios. En los dos participa el alcoholato 22 procedente de lareacción del intermedio organolítico 21 con la correspondiente cetona. Estecompuesto, en el medio de reacción, puede sufrir una desprotonación y acontinuación una reaeción de B-eliminación para dar el ciclopentadieno 23. A partirde este momento el compuesto puede evolucionar según dos rutas diferentes:

- vía (a): reacción Diels- Alder con otra molécula de ciclopentadieno dandolugar al aducto 24. Éste podría sufrir una ruptura reductiva de un enlace C-Cobteniéndose el intermedio dioreanolítico alílico 25.r5'r6 La eliminación de hidrurode litior6 en el intermedio 25 d-aría el alcoholato 26 que conduce al derivado debiciclopentadienil-litio 27 tras doble desprotonación.

- vía (b): otra posibilidad es la transferencia electrónica desde litio alalcoholato 23 dando el anión radical23 que mediante eliminación de hidruro de litioconduce al radical 29. Este radical 29 podría dar una reacción de dimerizaciónradicalaria obteniéndose el dialcoholato 30. El intermedio 27 se obtendría mediantedesprotonación con hidruro de litio o alguna de las bases presentes en el medio dereacción de este intermedio.

Una vez formado e[ derivado 27 y al añadir agua, se protonarían los dosalcoholatos para dar el diol 31 (pK" e, l7)r7 que sería a su vez una fuente de protones

(a) Rawal, V. H.; Fabré, A.; Iwasa, S. Tetrahedron Lett.1995,36,6851. (b) Rawal, V.H.; Dufor, C. J. Am. Chem. Soc.1994, I16,2613.Maerker, A. En Lithium Chemistry. A Theorical and Experimental Overview; Sapse, A.-M.; von Ragué Schleyer, P. Eds.; Wiley: Nueva York, 1995, p.477.Reeve, W.; Erikson, C. M.; Aluotto, P. F. Can. J. Chem.1979, 57,2747.



Caoítulo I. Discusión de resuhados

para el sistema de ciclopentadienil-litio (pK" * 16)18 dando el intermedio 32 en elque el átomo de carbono protonado es el más próximo al grupo hidroxilo. Laprotonación de los alcoholatos conduce a los productos bicíclicos 20 (Esquema 7).

¡ i _n

zt*", - \ i l R

t--/

(a)

lr¡eo"Li'ol l

, / t ,atn\ JR

22 ó

Li\O

¿'u\^\JR

23

' '\ f ' '-?l'-

--i ffi*l .-rL - I

28

L¡H

fo-t-i r-i-o'[

- H *

t- '.n ,Ar I Zr. /\la*,tPz\d-.nj ¡Lr¡ n*A/-\-1..-.n

L A-o-t H-ot I Alr-r¡ _- r-i-o'l31

32

Esquema 7

I e^-r- .*I

-\n*-V-\z\_.n

d'o-li Li-ofi30

<\n*Al.-\.nn o-H H-o'A

20

18 Streitwieser, A.; Nebenzahl,L.L. J. Am. Chem. Soc.1976,98,2188.



Capítulo I. Discusión de resultados

4. DESHIDRATACIÓN DE ALCOHOLES

Los ciclohexenos L3h-l obtenidos en el apartado 2 pueden ser transformadosfácilmente en alcoholes mediante tratamiento ácido. Así, como ejemplo, elcompuesto 131 se hizo reaccionar con HCI 2M en acetona obteniéndose elcorrespondiente alcohol alílico 33 con un rendimiento de 84Yo, en el que ha tenidolugar un proceso de deshidratación del alcohol terciariore e hidrólisis del grupocetálico (Esquema 8).

EtocH20

Esquema 8. Reactivos y condiciones: (i) HCI 2M, Me2CO,25oC.

5 l

331 3 1

Gil, J. F.; Ramón, D. J. ; Yus, M. Tetrahedron 1994,24,7307 .



Parte experimental



Capítulo I. Parte Experimental

1. GENERAL

Todas las reacciones con derivados organometálicos se realizaron enatmósfera inerte, de argon o de nitrógeno, habiendo sido el material de vidrio secadoy evacuado antes de su utilización.

Las mezclas frigoríficas a -30oC y -78oC se prepararon utilizando nitrógenolíquido y etanol/agua o acetona, respectivamente.

1.1. Disolventes y reactivos

Los disolventes empleados en las reacciones que precisaron condicionesanhidras fueron secados antes de su uso. El tetrahidrofurano (TFIF) y el dietil éter setrataron previamente con sodio hilado, y a continuación se sometieron a reflujo consodio/benzofenona; el diclorometano se secó a reflujo con pentóxido de fósforo.Todos ellos se destilaron en atmósfera inerte, de argon o nitrógeno, justo antes de suuso. Los demás disolventes empleados (hexano, acetato de etilo, dietil éter, metanol,etanol) fueron delmejor grado comercialmente asequible.

El sodio se empleó en barras. Los reactivos de partida comercialmenteasequibles se adquirieron del mejor grado comercial, y se usaron sin posteriorpurificación.

El litio se utilizó en polvo (Strem o Aldrich), o se preparó a partir de litio engránulos (Aldrich) usando un molino de impacto (modelo de IKA: MFl0), bajoatmósfera inerte y arrastrando con mezclas de silicona/hexano: 3/1. La siliconapreviamente se calentó a 200'C y presión reducida (0'1 Torr) durante 2h, y elhexano se trató previamente con sodio y luego se secó a reflujo con sodio,destilándose inmediatamente antes de su uso. El litio se liberó posteriormente de lasilicona con sucesivos lavados con hexano seco.

1.2. Instrumentación

Los puntos de fusión se determinaron en un microscopio de platinacalefactora Reichert Thermovar.

Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrofotómetro NicoletImpact 400 D-FT. Las muestras se prepararon en película capilar sobre cristales decloruro de sodio. Para las muestras sólidas se prepararon las correspondientespastillas de bromuro de potasio, en una proporción de I mg de muestra por cada 150mg de KBr.

55



56 Capítulo I. Parte Experimental

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón ('H-RMN) serealizaron en el Servicio de Resonancia Magnética Nuclear de los ServiciosTécnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con el espectrómetro deRMN de Transformada de Fourier Bruker AC-300 de 300 MHz, empleando comodisolvente cloroformo deuterado (a no ser que se indique otro) y tetrametilsilano(TMS) como referencia interna. Los espectros de resonancia magnética nuclear decarbono 1'3C-RV[N¡ se realizaron en el espectrómetro Bruker AC-300 de 75 ly'.Hzantes mencionado. Los desplazamientos químicos se expresan en unidades delta (6),en partes por millón (ppm), y las constantes de acoplamiento (.,f en hertzios (Hz).Algunas asignaciones se hicieron en base a experimentos DEPT, n.O.e, NOESY,HMBC y/o HMQC realizados en el espectrómetro de RMN de Transformada deFourier AVANCE DRX-500 de 500 MHz.

Los análisis por espectrometría de masas (EI-7OeV) se efectuaron en unespectrómetro Shimadzu GC/FIS QP-5000, introduciendo la muestra por inyección através de un cromatógrafo de gases, equipado con una columna HP-l de 12 m delongitud, 0'2 mm de diámetro interno y 0'33 pm de espesor de película de goma demetilsilicona de cadena crvzada, realizándose los estudios en la modalidad deimpacto electrónico. Los espectros de masas de alta resolución se realizaron en elServicio de Espectrometría de Masas de los Servicios Técnicos de Investigación dela Universidad de Alicante con un espectrómetro Finningan modelo MAT 95 S.

Los análisis elementales se llevaron a cabo en el Servicio de Microanálisisde la Universidad de Alicante con un Analizador Elemental Carlo Erba modeloCHNS.O EA I I08.

1.3. Cromatografia

En la cromatografía en capa fina (CCF) se emplearon placascromatográficas prefabricadas Schleicher & Schuell FI500/LS 254, de 20 x20 cmde área y 0'2 mm de espesor de gel de sílice Merck 60f-254, sobre soporte depoliéster, con indicador fluorescente sensible a7,":254 nm.

La cromatografia en columna se realizó con columnas de vidrio, utilizándosecomo fase estacionaria gel de sílice Merck 60, con un tamaño de partícula de 0'040-0'063 mm, o gel de sílice J. T. Baker, con un tamaño de partícula de 0'040 mm y pH:6'7-7'3. Ésta se introdujo en la columna previa preparación de una papilla con eleluyente inicial, eluyendo con mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridadcreciente, a no ser que se especifique otra cosa.

Los cromatogramas de gases se realizaron en un cromatógrafo de gases HP-5890, conectado a un registrador-integrador HP-3390A. Las condicionescromatográficas fueron: detecfo¡ FID, gas portador nitrógeno (2 ml/min), 12 psi depresión en el inyector, 270oC de temperatura de los bloques de inyección y

detección, 0'2 ¡tl de volumen de muestra y una velocidad de registro de 5 mm/min.




El programa de temperatura seleccionado fue: 60"C de temperatura inicial, 3 min detiempo inicial, velocidad de calentamiento de l5oC/min y 270'C de temperaturafinal. La columna utilizada fue del tipo WCOT HP-l de vidrio de sílice, de l2 m delongitud, 0'20 mm y 0'33 mm de diámetros interno y externo respectivamente,siendo la fase estacionaria OV-101, de un espesor de 0'2 pm.

2. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE PARTIDA

2.1 Cloración oxidativa de cicloalquenonas. Preparación de los compuestos 10

Procedimiento general:to Sobre una disolución de la cetona cr,B-insaturada 9(80 mmol) en DMF (100 ml) a 0o C se añadió una disolución de HCllg¡-DMF (20ml, 6'6 M).A continuación se adicionó m-CPBA (100 mmol) en porciones. Despuésde th se añadió NaHCO3 (1M) hasta pH básico. La mezcla resultante fue agitadadurante 2h a temperatura ambiente y se extrajo con éter (3x75 ml). La fase orgánicaresultante se secó sobre NazSOa anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente apresión reducida (15 Torr). El residuo orgánico fue purificado por cromatografia encolumna. Los rendimientos de los productos 10 se recogen en la Tabla l. Los datosfísicos, espectroscópicos y referencias bibliográficas se dan a continuación:

2-Cloro-2-ciclopentenona (l0a).20 t, 6'0; R¡ 0'59 (hexano/acetato de etilo: l/l); v(film) 3071,1597 (HC=C), 1726 cm-t (C:O); 6s2',50-2',55 (2H, m, CH2CH),2'70-2'75 (2H, m, CHzCO), 7'61 (lH, t, J:2'7, CHCH); 6¿ 25'7, 32'9, 130'0, 157'45,201'3; mlz 118 (M*+2,14yo), 116 (M*, 45), 88 (24),53 (100), 52 (19),51 (24), 50( l s ) ,43 ( l o ) .

2-Cloro-2-ciclohexenona (10b).20 p.f. 72-74'C (acetato de etilo/hexano); t, 6'8; &0'55 (hexano/acetato de etilo: 1/1); v (film) 3Oaa,1606 (HC:C), 1683 cm'r (C=O);6¡1 2'05-2'I0,2'45-2'55,2'55-2'60 (2,2y 2H, respectivamente, 3m, 3xCH2),7'16(lH, t, J:4'6, CH); 8c 22'4, 26'9,38'3, 13 7'9, 146'65, l9l '3; mlz 132 (M*+2,20o /o ) ,130 (M* ,64 ) ,104 (25 ) ,102 (70 ) ,91 (14 ) ,89 (42 ) ,88 (20 ) ,76 (16 ) ,74 (51 ) ,73 ( t2 ) ,67 (85 ) , 65 (21 ) ,63 (11 ) ,61 (18 ) ,55 (100 ) , 53 (22 ) ,51 (20 ) ,50 (15 ) ,42(27),4t (40), 40 (18).

2.2 Reducción de clorocicloalquenonas. Preparación de los alcoholes 11

Procedimiento general:2t Sobre una disolución de la cetona 10 (35 mmol)en metanol (95 ml) se añadió CeCh'7HzO (36 mmol) a25"C. Cuando se disolvió Iasal, se enfrió la disolución a OoC y se añadió NaBFI4 (36 mmol) en porciones.Después de th, se eliminó el metanol a presión reducida (15 Torr) y el residuo sedisolvió en agua (150 ml) y éter (100 ml), y se extrajo con éter (2x75 ml). La fase

'o Véase referencia 8 en página 43.2t Véase referencia 9 en página 43.

57



orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presiónreducida (15 Torr), obteniéndose un residuo que fue purificado por columnacromatográfica. Los rendimientos de los productos 11 se dan en la Tabla 1. Losdatos fisicos, analíticos y espectroscópicos se dan a continuación:

2-Cloro-2-ciclopentenol (11a). t, 5'34; R¡ 0'59 (hexano/acetato de etilo: 7/3); v(f i lm) 3394 (OH), 3071,1599 (HC:C), 1090, 1020 cm-' (CO); 6s t '80-t '90,2'ZS-2'55 (l y 4H, respectivamente, 2m, OH y 2xCH2), 4'60-4'65 (1H, m, CHO), 5'85-5'90 ( I H, m, HC:C); 6c 28'5, 3 1' 85, 77' 6, 129' 5, I 34'85; mlz 120 7\f +2, 2%), 1 18(M* ,7 ) ,83 (100 ) ,65 (16 ) ,55 (61 ) ,53 (36 ) , a3 ( l l ) ; HRMS: M* , encon t rado :118'0178. Calcu lado para C5HTC|O: 118 '0185.

2-Cloro-2-ciclohexenol(1lb). t, 5'5; R¡ 0'5 I (hexano/acetato de etilo: 7/3); v (film)3383 (OH),3037, 1650 (HC:C), 1080, 1057 cm-r (CO); 6u l '50-2'20 (6H, m,3xCH2),3 '10 ( lH, s , OH), 4 '10-4 ' 15 ( lH, m, CHO),5 '95 ( lH, t ,J=4 ' 1 , HC:C);6677'35,26'2,31'7, 68'2, 128'0, 133'6 mlz 134 (M*+2, lyo), 132 (M*, 3), 104 (26),97 (100) ,88 (10) , 79 (42) ,77 (17) ,70 (10) , 69 (15) , 67 (2t ) ,55 (34) , 53 (17) , 5 l(17), 43 (22), 4l (55), 40 (13); HRMS: M*, encontrado: 132'0346. Calculado paraCoHqClO: 132'0342.

2.3 Obtención de los productos 12

Procedimiento generaL' A una suspensión de NaH (7'5 mmol) en DMF seca(40 ml) a OoC se añadió un disolución del correspondiente alcohol 11 (6'5 mmol) enDMF seca (10 ml) en atmósfera inerte. Déspues de 30 min a OoC se adicionó elagente alquilante (MeI ó ClCHzOEt, T'5 mmol) y se dejó alcanzar la temperaturaambiente durante lh. La reacción fue hidrolizada con agua (20 ml) y la mezcla seextrajo con éter (3x30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SOa anhidro, se filtróy se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr) obteniéndose un residuo quefue purificado por columna cromatográfica dando lugar a los compuestos 12 con losrendimientos que aparecen en la Tabla l. Los datos físicos, analíticos yespectroscópicos se dan a continuación:

2-Cloro-3-metoxiciclopenteno (l2a).t, 5'4; R¡ 0'61 (hexano/acetato de etilo: 713); v(f i lm) 3070, 1598 (HC=C),2853 (OMe), I 102 cm-r (CO); 5s l '90-2'00,z',20-2',50(l y 3H, respectivamente,2m,ZxCH),3'39 (3H, s, Me), 4'34 (1H,t,J=3'3, CHO),5 '90-5 '95 ( lH, m, HC:C); 6c 28 '6,28 '95,55 '85, 85 '9, 131 '0, 133 '0; mlz 134(M*+2, t%),132 ovr ,3) , t } t (27) ,97 (100) , 67 (22) ,65 (69) , 53 (45) ,51 (13) ,43(10), 4l (23); HRMS: M*, encontrado: 132'0356. Calculado para CoHqClO:132',0342.

2-Cloro-3-metoxiciclohexeno (IZb). t, 6'0; R¡ 0'66 (hexano/acetato de etilo: 7/3); v(f i lm) 3010, 1643 (HC:C), 2855 (OMe), 1093, l02l cm-r (CO); 6H l '55-l '70,l '95-2'20 (3 y 3H, respectivamente, 2m, 3xCH2),3'45 (3H, s, Me), 3'68 (lH, m, CHO),5 '95-6 '00 ( lH, m, HC:C); 66 l6 '85, 26 '3,28 '0,55 '25,77 '3,129 '0, 131 '8; mlz 148



(M*+2, <IVr),146 (M*, 1), 118 (22),Á 4 (30), 111 (75),79 (i00), 7.7 (49),75 (22),58 (22),53 (23),51 (36), 50 (17), 45 (35),43 (15), al (ag; HRMS: M*, encontrado:146'0509. Calculado para C7H¡lClO: 146'0498.

2-cloro-3-(etoximetoxi)ciclohexeno (12c). t, 4'92;R¡ 0'74 (hexano/acetato de etilo:713) ;v ( f i lm) 3041, 1650 (HC=C), 1098, t03t cm-r (CO);6H 1,23 (3H, t , J :7 ,0,Me), l'60-l'75, 1'85-2'20 [3 y 3H, respectivamente, 2m, (CHz)¡],3,60-3'80 (2H,m, C.[12CH3),4'10-4'15 (1H, m, CHO),4'80 (2H, s, OCH2O),6'02 (lH, t,J:4,0,HC:C);6¿14'9,17 '0,26 '25,29 '6,63 '25,73 '25,94 '0,129 '3, 131 '85; m/2160(Nf-30,3yo) ,144 (17) , I ló (18) , I l5 (25) , I l4 (35) , 97 ( l l ) , 81 (1 l ) , 80 (13) , 79 (73) ,77(29), 68 (12), 59 (100), 51 (14), aI Q8); HRMS: M*, enconrrado: 190,0778.Calculado para CeH¡5ClO2 190'0760.

3. DERTVADOS DE CICLOHEXENIL. Y CICLOPENTENIL-LITIO

3.1 Litiación catalizada por naftaleno. Preparación de los compuestos 13, 17,,lgv20

Procedimiento general: A una suspensión verde de litio (50 mg, 7 mmol) ynaftaleno (20 mg,0'16 mmol) en THF (10 ml) se añadió lentamente (10 min) elcorrespondiente cicloalqueno 12 (2 mmol) a-78oC en atmósfera inerte. Después de3h a esta temperatura, se añadió el electrófilo (2'5 mmol) [para los resultados de laTabla 3, después de 3h se filtró el exceso de litio y se añadió el codisolvente, éter ótolueno (30 mL) y CuI (para las entradas 3 v D}La mezcla se agitó durante lh mása esta temperatura (para otros tiempos de reacción véase Tabla 4) y a continuaciónfue hidrolizada con agua (l ml). Después de ésto, Ia disolución se neutalizó conNH4CI (sat., 20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml) ylas fases orgánicas se secaron sobre Na2SOa anhidro. Se filtró y el disolvente seeliminó a presión reducida (15 Torr), obteniéndose un residuo.que se purificómediante columna cromatográfica obteniéndose los correspondientes productos 13,17, 19 y 20 con los rendimientos que aparecen en las Tablas 2, 3 y 4. Los datosfísicos, analíticos y espectroscópicos se dan a continuación:

3-Metoxicíclohexeno (13a). t, 3'7; R¡ 0'68 (hexano/acetato de etilo: 9/l); v (film)ló00 (HC=C),2853 (OMe), 1025 cm-r(CO);6¡¡ l ,50-2,05 (6H, m,3xCH2),3,36(3H, s, Me), 3'70-3'75 (lH, m, CHO), 5'75-5'90 (2H,m, HC=CH); 5s 19'10,25' lS,29',65,55',60, 74',05,127',40,130'70; mlz 112 (M*, 30%), I I (2g), 97 (34), g4 (55),8t (27) ,79 (43) ,77 (16) ,69 (43) ,5s (16) , 54(17) ,53 (28) ,51 (15) , 45 (17) ,43 (68) ,42 (11), al (100); HRMS: Ivf, encontrado: l12'0881; Calculado para C7H12O:112' ,0988.

(R*,R*)-2,2 -Dimetil- l-(3-metoxi-I-ciclohexen-2-il)- l-propanol [(R*,R*)-13b]. tr9'7; Rr 0'51 (hexano/acetato de etilo: 7/3); v (film) 3415 (OH), 2867 (OMe), 1650(HC:C), 1090, 1066, 1050 cm't (CO);6¡1 0',92 (gH, s, CMe3), l'15-2'20 (6H, m,



60 Capítulo I. Parte Experimental

+ n.o.e 3xCH2),3'35 (3H, s, OMe),3'75-3'80 (2H,m, CIlOMe andOH), 4'00-4'05 (lH, m, C.F/OH), 5'73 (lH, t, J:3'8,HC:C); 6¿ 17'25, 25'0, 25'45, 26'65 (3C), 35'9, 55'5,75 '55,85 '25,131 '10, 136 '15; m/z 166 (M*-32, < lyo) , 141(28) ,1 t0 (16) , 109 (100) , 9 l (13) , 8 l (54) , 79 (48) ,77 ( t t ) ,57 (48), s5 (13), 53 (17),43 (23) 4r (70); HRMS: M*-H2O,encontrado: 180'1512. Calculado para C12H26O: 180'1514.

+ n.O.e

(R*, S *)-2,2 -Dimetil-l-(3-metoxi-1-ciclohexen-2-il)- I-propanol [(R *,S*)-13b]. t. 9'8;R¡ 0'28 (hexanolacetato de etilo:713); v (film) 3450 (OH),2868 (OMe), 1659(HC:C), 1090, 1070 cm-' (CO); 6H 0'93 (9H, s, CMe3), l'45-l '70, l'90-z'20 (4 and3H, respectivamente, 2m, 3xCH2 and OH), 3'36 (3H, s, OMe), 3'50-3'55 (lH, m,C,ÉIOMe), 3'89 (1H, s, CHOH), 5'98 (1H, t, J=3'8, HC:C); 66 l6'85, 24'95,25'55,26' l0 (3C), 35'95, 56'75,76'70,78'75, 128'20, 140'80; mlz 780 (i \ . f-H2O, <7o/o),141 (11 ) , 110 (28 ) , 109 (100 ) , r05 (14 ) ,92 ( r2 ) ,9 r (27 ) ,81 (81 ) ,79 (67 ) ,77 (16 ) ,73 ( t6) ,67 ( t3) ,6s ( l l ) , s7 (61) ,ss (24) ,s3 (24) ,43 (30) ar Qs) ; HRMS: M*-H2O, encontrado: 180'1499. Calculado para C¡2H2¡O: 180'1514.

(R*,R*)-/-Fenil-1-(3-metoxi-l-ciclohexen-2-il)metanol [(R*,^R*)-13c]. t, 12'3; R¡0'29 (hexano/acetato de etilo: 8/2); v (film) 3470 (OH), 3084, 3059,3026, 1600,1482, 1449 (HC:C), 2863 (OMe), 1089, lO77 , 1062, l0l7 cm-' (CO); 6H l'45-2'20(6H, m, 3xCH2), 3'22 (3H, s, OMe), 3'55-3'60 (lH, m, C.FlOMe), 4'12 (1H, d, J7'3, OH), 5'20 (lH, d, J='7'3, CFIOH), 6'01 (lH, t, J:3'7, CH2CH=C),7'20-7'40(5H, m, ArH); 66 l8 '1 ,25 '25,26 '20,55 '8,74 '6,78 '9,125 '45,126 '55,127 '95 (2C),130',8 (2C), 138'4, 143',5; mlz 218 (M*, <Iyo),187 (14), 186 (95), 185, (42), 168(31),167 (30), 158 (14), 157 (39), t4t (15), 129 (23), r28 (20), I 15 (24),1 1 I (81),109 (14) , 105 (100) ,91 (41) ,81 (24) ,79 (79) ,78 (16) ,77 (73) ,55 (20) , 53 (2t ) ,52(39),45 (27),43 (17),41(a8); HRMS: M', encontrado: 218'1309. Calculado paraC¡aH1sO2 218'1307 .

(R*,S*)-/-Fenil-I-(3-metoxi-l-ciclohexen-2-il)metanol [(R*,,S*)-13c]. t, 12'5; Ri0 '18 (hexano/acetato de et i lo : 812) ;v ( f r lm) 3415 (OH),3084,3059,3027,1493,1453 (HC:C),2862 (OMe), 1089, 1071 cm-'(CO); 6H l '50-l '"/0, l '85-2' l0 (3 y3H, respectivamente, 2m, 3xCH2),3'26 (1H, s, OH), 3'34 (3H, s, OMe), 3'65-3'70

(1H, m, CllOMe), 5'32 (lH, s, CIy'OH), 5'65-5'70 (lH, m,CH2CH=C), 7'25-7'35 (5H, m, ArH); 6¿ l7'7 , 25' 1,26' l, 56'2,75'8, 76',2, 127',2, 127',3, 127',5, 128'0, 128',1 (2C), 139',6,142',25; mlz 218 (M*, <lo¿), 186 (71), 185, (33), 168 (21), 167(23), 158 (t3), 157 (29), t4t (r3), r29 (23), t28 (16), I t5 (22),l l l ( 67 ) , 109 (11 ) , 105 (100 ) ,91 (32 ) ,81 (19 ) ,79 (55 ) ,78 (19 ) ,77 (81),55 (15), 53 (17), 52 (12), 5r(32), 45 (24), 43 (t3), 4l

+ n.o.e a\7 t'"Xi(i^

(/

(3a); HRMS: M', encontrado: 2 I 8' I 3 08. Calculado para C¡aH1sO2: 218' 1307 .




3-(3-Metoxí-I-ciclohexen-2-il)pentan-3-ol (r3d). t,7'2; R¡ 0'18 (hexano/acetato deeti lo: 8i2); v (f i lm) 3500 (OH), 3044 (HC:C),2832 (OMe), 1190, I159, 1076, 1058cm-t 1CO¡; 6s 0'78, 0'85 (3 y 3H, respectivamente,2t, J:7,3, CMe), 1,35-l '65,1'95-2.'20 (8 y 3H, respectivamente, 2m, 5xCHz y OH), 3'34 (3H, s, OMe), 3,80-3 '85 (1H, m, CHO), 5 '68 ( lH, t , J=3 '7, HC=C); 6s 7 '55, 8 '35, 16,65,25,3,25,45,3l '75,33'3, 55'4,73'55,77'6, 126'8, 139'2; mlz lB0 (M*-H2O, <lyo), 169 (ZZ),137 (88) , 109 (15) , 9 l (15) , 79 (14) ,67 ( t5) ,59 (10) , 57 (100) , 55 (12) , 45 (12) ,43(17),41 (3a).; HRMS: I\rf-H2O, encontrado: 180'1518. Calculado para CrzHzoO:I 80 ' l 5 14 .

I-(3-Metoxi-l-ciclohexen-2-il)ciclohexanol (13e).t,9'4; R¡ 0'31 (hexano/acetato deeti lo: 8/2); v (f i lm) 3471 (OH),2860 (OMe), i l89, 1090, 1066 cm-'1CO¡;5H t '25-2'20 (17H, m, 8xCH2 y OH), 3'36 (3H, s, OMe),3'95-4'00 (1H, s, CHO), 5'88 (lH,t, J=4'0, HC:C); 6c l7'1,22'2, 22'3, 25'35,25'85 (2C), 36'7, 37,8, 55,4,73,1,73 '75 ,126 '05 ,141 '8 ; m lz2 l0 (M" ,zyo ) ,178 (24 ) ,161 ( l l ) , 160 (64 ) ,149 (17 ) ,145(23 ) ,136 (17 ) , 135 (37 ) ,132 (15 ) , 13 t (27 ) ,12 t (n ) , l 19 ( l l ) , u8 (13 ) , t t 7 (44 ) ,I 1s (12), 109 (19), 108 (55), t07 (25),105 (17), t04 (25),94 (16), 93 (16), 92 (16),9l (s5), 8t (33), 80 (24),79 (63),78 (14),77 (33),67 (26),65 (15), 55 (40), 53 (25),5 l (17) ,45 (15) , 43 (31) ,42 ( l l ) ,41 (100) , a0 ( l t ) ; HRMS: M*, encontrado:210' 1621. Calculado para C¡3H22O2: 210' 1620.

(R*,R*)-1-Fenil-l-(3-metoxy-I-ciclohexen-2-il)etanol [(R*,R*)-f3fl.t, l3'l; R¡0'59(hexano/acetato de etilo: 8/2); v (film) 3450 (OH), 3056, 3022, l5g9 (HC:C), 2831

+ n.O.e(OMe), 1091, 1068, 1058 cm'r (CO); 6s 1,30-2,20 (9H, m,3xCH2 y CMe), 3'05 (3H, s, OMe), 3'35-3'40 (1H, m,CHO), 4'80 (lH, s, OH), 6'14 (lH, t, J:'7'9, CH|CH:C),7 '10-7 '35 (5H, m, ArH); 6s l7 '55, 25 '45,26 '0,29 '5,55 '65,7s',65,77',6, 125',0 (2C), 126'1, 127'2, 127'95 (2C), 140'2,148 '6; m/22t7 (M*-Me, l l%),185 (1g) , tg2 (30) , 167 (42) ,165 (15), 157 (14), 14i (13), 129 (i3), 128 (13), t23 (12),

l l5 (14) , i l l (19) , 105 (35) ,9t (28) ,83 (14) ,79 (23) ,77 (37) ,51 (18) , 45 ( r3) ,43(100), al Q0); HRMS: Ivl*-CH3, encontrado: 217'1221. Calculado para C¡aH¡7O2:217',1228.

(R*,S*)-1-Fenil-(3-metoxy-I-ciclohexen-2-il)etanol [(R*,S*)-13fJ. t, 13,3; R¡ 0'36(hexano/acetato de etilo:8/2); v (film) 3376 (OH),3010, l60l(HC-C), 1095 cm-' (CO); 6H l '40-2'10 (gH, m, 3xCH2 yCMe), 3'29 (3H, s, OMe),), 3'95-4'00 (lH, m, CHO), 4'08(lH, s, OH), 5'32 (lH, t, J=4'0, CH2C"I{:C),7'10-7'40 (5H, m,ArH); 6s 17'75, 25'3,26'05,28'9, 55'65, 74'35, 77'6, 124'35,126'35 (2C), 126'45, 127'7 (2C), 142'0, 147'0; mlz 217 (M*-Me, l4%o),185 (19) , 182 (31) ,167 (45) , 165 (17) ,152 (10) , l4 l

( t6) ,129 (14) , 128 (13) , I 15 (16) , I I I (17) , 105 (36) , 103 (12) , 9 l (26) ,89 ( l 1) , 82(12),79 (21),78 (11),77 (46), 5l (21),45 (14),43 (100), al QD; HRMS: M*-CH3,encontrado : 217' 1229 . Calculado para C ¡aH ¡ 70 2: 217' 1228.

MeO H Me.OH

aI^"

Ph



NHPh


(R*,S*)-N-Fenil-N-fl-(3-metoxi-l-ciclohexen-2-il)-l-fenilJmetillamina t(R1S*)-l3gl. t, 17'05; Rr 0'71 (hexano/aceraro de etilo: 8/2); v (film) 3403 CNH), 3055,3024,1600,1502, 1450 (HC:C), 2863 (OMe), 1076 cm-' 1CO¡; 6u t'30-2,20 (6H,

+ n.o.em, 3xCH2), 3'31 (3H, s, OMe), 3'50-3'55 (1H, m, CHO),5'03 (1H, s, CHN), 4'95 (lH, s, NH), 5'89 (lH, t, J:3'9,CH2C,F/=C), 6'90-7'50 (10H, m, ArH); 6s l7'3, 25'4,26'1,56',20, 63',90, 73',55, llz',gs (2C), ll3'7 (2C), ll7'75,120'85, lz7'5, 128',2 (2C), 129',75 (2C), l2g'0, 141'95,147'45; mlz 293 (M*,2g%o),26t (21),260 (27),201 (l l) ,200 (15) , 182 (18) , l7 l (18) , 170 (18) , 169 (100) , 168 (40) ,

t67 (31), 154 (13), 153 (13), 152 (10), 142 (l l) , 141 (s9), 129 (21), 128 (23), t ts(29) , 109 ( l l ) , 104 (16) ,93 (38) ,92 (14) ,91 (87) ,78 ( t0) ,77 (69) ,71 (14) ,67 (18) ,66 (16), 65 (24),51 (25), 45 (17), al (39); HRMS: M*, encontrado:293'1779.Calculado para C2gH23NO: 293' 17 80.

3-(Etoximetoxi)ciclohexeno (l3h).t,7'l; Rr 0'58 (hexano/acetato de etilo: 7/3); v(f i lm) 3028, l65l (HC=C), I108, 1065, 1038 cm-' (CO); 6¡1 l '13 (3H, t, -r=7'0, Me),l '50-l '95 [6H, m, (CH2)3], 3'50-3'60 (2H, m, CH2Me),4'00-4'05 (1H, m, CHO),4'65-4'75 (2H, m, OCH2O), 5'65-5'80 (2H, m, CH:CH); 66 14'9, 18'95,24'9,28 '85, 62 '8,70 '25,93 '3,127 '85,130 '55; mlz 127 (M*-Et , < lyo) ,110 (10) , 97 (13) ,84 (15) , 8 t (52) ,80 ( l t ) , 79 (30) ,73 (34) ,70 (10) , 59 (100) , 55 ( l l ) , 53 ( t3) , 4 l(52); HRMS: M*, encontrado: 156'l 145. Calculado para CeH¡6O2: 156'l 150.

(R*,R+)-1-É-Etoximetoxi-I-ciclohexen-2-il)-2,2-dímetil-1-propanol [(R1R*)-13ü. t,.11'94; & 0'76 (hexano/acetato de efilo 713); v (film) 3504 (OH), 2869 (OCH2),

1650 (HC=C), I180, I105, 1091, 1012 cm-r (CO); 6H0'92 (9H, s, CMe3), l'22 (3H, t, J:'/'A, MeCH),l'55-l'80, 2'00-2'20 13 y 3H, respectivamente, 2m,(CHz)¡1, 3'35 (lH, s, OH), 3'60-3'70 (2H, m,CH2Me),3'83 (1H, s, CllOH), 4'35-4'40 (1H, m,CFIOCH2), 4'76,4'82 (1 y 1H, respectivamente,2d,J:6'7, OCH2O), 5'75-5'80 (lH, m, CH=C); 6s15'05, 76'8, 24',9, 26',65 (3C), z' ,7',65, 36'0, 64',15,72'3, 84'85,94'15, 137'6, 136'05; mlz 185 (M*-Bu',l%), 139 (63) , l l l (31) , t t } (22) , 109 (100) , 9 l

(11) , 81 (53) ,79 (42) ,67 (17) ,59 (41) ,57 (43) ,55 (13) ,43 (27) , 4r (60) ; HRMS:M.-C(CH3)3, encontrado: I 85' I I 70. Calculado para ClsH¡7O3: I 85' I I 78.

(Rt,S*)-l-(3-Etoximetoxi-1-ciclohexen-Z-il)-2,2-dimetil-1-propanol [(R*,,S*)-13i]. t,12'01; R¡ 0'55 (hexano/acetato de etilo: 7/3); v (film) 3470 (OH), 2862 (OCH),1650 (HC:C), 1181, 1101, 1028 cm-t1CO;;6H 0',93 (9H, s, CMe3), 1',24 (3H,t,J:7'0, MeCH), l'55-1'70,l'95-2'15 P y 3H, respectivamente, 2m, (CH)3 y OH],3'60-3'80 (2H, m, CIl2Me), 3'88 (lH, s, Cf/OH), 3'90-3'95 (lH, m, C¡IOCH2),4'68, 4'79 (l y lH, respectivamente, 2d, J=7'3, OCHzO), 6'00-6'05 (lH, m,CH:C); 66 l5'05, 16'7, 24'8, 26'05 (3C), 27'4, 36'0, 63'4, 72' 5, 78'25, 93'85,128'65,140',60; mlz 185 (M"-Bu" 3%),139 (77), LlO (18), 109 (100), 81 (40),79

+ n .o .e



(38), 67 (10), 59 (40), 57 (43),43 (2t),4t (55); HRMS: M*-C1CH3)3, encontrado:185'1 169. Calculado para C¡6H17O3: 185'1 178.

3-(3-Etoxímetoxi-l-ciclohexen-2-il)pentan-3-ol (13j). t, 13'05; & 0'19 (hexano/acetato de etilo: 8.12);v (film) 3506 (OH), 2878 (OCH2), 1650 (HC:C), I180, 1159,1103, 1027 cm-' (CO); 6¡1 0'78, 0'85 (3 y 3H, respectivamente,2t, J:7,6,2xMeCH2C), l'22 (3H, t, J=6'9, MeCH2O), l'25-l'70, 2'00-2'15 l7 y 3H,respectivamente, 2m, (CHz): y CH2CCH2f,3'02 (1H, s, OH), 3'64 (2H, q, J=6,9,OC.ÉlzMe), 4'25-4'30 (lH, m, CHO), 4'73, 4'79 (l y lH, respectivamente, 2d,J=7 '0, OCH2O), 5 '70-5 '75 (1H, m, CH=C); 66 7 '65, 8 '15, l4 '95,16 '4,25 '2,28 '1,32 '5 ,33 '0 ,64 '1 ,71 '0 ,77 '6 ,94 '2 ,127 '05 ,139 '25 ;m/2213 (M* -E t ,2%) ,167 (4 t ) ,138 ( l l ) , 137 (100 ) , 109 (20 ) ,79 (15 ) , 67 (13 ) , 59 (29 ) , 57 (84 ) , 55 (11 ) , 43 (17 ) , 41(26); HRMS: M*-CHrCHr, encontrado: 213'1479. Calculado para C¡2H21O3:213',1491.

l-(3-Etoximetoxi-1-ciclohexen-2-il)ciclopentan-l-ol (13k). t, 9'3; Rr 0'40 (hexano/acetato de etilo: 812); v (film) 3463 (OH), 2868 (OCH2), 1650 (HC:C), I l8t, I l0l,1032 cm-r (co); 6¡1 l'22 (3H, t, J:6',g, Me), l'50-2'20 [14H, m, (CHz), y (CHz)¿],3'20 (lH, s, OH), 3'65 (2H,q,J=6'8, C//zMe), 4'35-4'40 (lH, m, CHO), 4'75,4,84(l y lH, respectivamente,2d, J:7'0, OCH2O), 5'95-6'00 (lH, m, CH=C); 6c (da-DMSO) 14',4, 15',9, 22',05, 24',9, 27'4, 3l'9, 32'25, 62'4, 69'45, g2'g5, 93'15,127'2, 142'05; mlz 193 [M*-(EI+H2O), <l%], 149 (12), l4B (92), t4i (37), t46(100), 145 (15), 133 (32), 131 (s7), t20 (21), ttg (32), tr9 (24), tl7 (53), I t5 (ts),107 (19), 106 (17), l0s (42), t04 (23),93 (16), 92 (23),91 (83), 81 (19), 80 (30), 79(s3), 78 (18),77 (28),67 (39),65 (16), 59 (27), 55 (12), 53 (l l) , 5t ( l l ) , 4l (52);HRMS: M*, encontrado: Irrf-(OCH2CH3 + H2O) 177'lZSg. Calculado para C¡2H¡70:177' ,1279.

I-(3-Etoximetoxi-I-ciclohexen-2-il)ciclohexan-l-ol (l3l). t, 9'7; Rr 0'43 (hexano/acetato de etilo: 812); v (film) 3487 (OH), 3047, 1645 (HC:C), 2861 (OCH2), I 180,1102, 1026 cm-' 1CO¡; 6u 1',22 (3H, t, J:7',0, Me), 1',45-l '70,1,g5-2,50 [13 y 3H,respectivamente, 2m, (CHz)¡ y (CHz)r], 3'15 (1H, s, OH), 3'60-3'70 (2H, m,CflzMe), 4'40-4'45 (lH, m, CHO), 4'73, 4'83 (1 y lH, respectivamente, ?d, J=7'3,OCH2O), 5'92 (lH, f, J=3'7, CH=C); 6s l4'9, 16'9,22'2,25'3,25'8 (2C),28'3,37 '2 ,37 '3 ,64 '15 ,71 '05 ,73 '2 ,94 '0 ,126 '55 ,141 '85 ; m /2254 (M* , l%) ,208 (14 ) ,r79 (12) , r78 (86) , 162 ( r3) ,161 (30) , 160 (34) , ts0 (18) , r49 (44) ,145 (10) , 136(3s), l3s (66), 133 (l l) , 13 I (18), 122 (17), t2t (19), r20 (14), I 19 ( l 1), 117 (23),109 (34) , 108 (97) , 107 (45) , 10s (15) , 104 (18) ,97 (16) ,95 (30) ,94(44) ,93 (2s) ,92 (15),91 (42),82 (10), 81 (62),80 (37), 79 (92),78 (15), 77 (33),69 (ls), 67 (42),65 (14), 59 (49), ss (66), 53 (22), 43 (45), 42 (12), 41 (100); HRMS: M*,encontrado : 25 4' 1 87 8. Calculado para C 1 5H26 O 3: 25 4' 1882.

I-Trimetilsililciclohexeno (17). t, 9'l; Rr 0'84 (hexano); v (film) 1600 (HC=C),1247,833,750 cm-r [Si(CH¡)¡]; 6¡1 0',05 (9H, d, J=4',9,3xMe), l'25-2'05, (gH, m(CHz)+], 5'90-5'95 (lH, m, CH:C); 6s -0'40 (2C), -0'25, 20'75, 25'70, 26'25,




27'95, 134',65, 141',25; mlz 154 (M*, 5%), 80 (15), 73 (100);encontrado: I 54 ' I I 83 . Calcu lado para CeH¡ sS i: 154' I 17 8.

3-(3-Metoxi-l-ciclopenten-2-il)pentan-3-ol (f9a).1, I l'1; R¡0'67 (hexano/acetato deetilo:713); v (film) 3439 (OH), 3057 (HC:C),2854 (OMe), 1080, 1024 cm-' (CO);6H 0'77 y 0'89 (3 y 3H, respectivamente,2t, J=7'3, CMe), 1'55-l '70 (4H, m,2xC,É/2Me), l'80-1'90, 2'10-2'30 y 2'45-2'55 ll,2 y lH, respectivamente, 3m,(CHz)zl, 3'33 (3H, s, OMe), 3'61 (lH, s, OH), 3'80-3'85 (1H, m, CHO), 5'65-5'70(1H,m,HC=C) ; 697 '60 ,8 '40 ,29 '0 ,29 '9 ,31 '25 ,32 '55 ,56 '0 ,75 '57 ,87 '3 ,129 '40 ,146'35; mlz 166 (M*-HzO, <l%o), 155 (l l), 123 (37), 95 (20), 57 (100), al (ló);HRMS: M*, encontrado: 184'1486. Calculado paraC¡HzoOz: 184'1463.

1-(3-Metoxi-l-ciclopenten-2-il)ciclohexan-I-al (19b). t. 11'05; & 0'56 (hexano/acetato de eti lo: 713);v (f i lm) 3506 (OH),3058 (HC:C),2853 (OMe), 1085 cm-r(CO); 6s 1'35-l '90 y 2'15-2'45 (l I y 3H, respectivamente, 2m, 7xCH2),3'33 (3H,s, Me),3'47 (lH, s, OH), 4'55-4'60 (lH, m, CHO),5'75-5'80 (lH, m, HC=C); 6s22',25,22',3,25',9,29',2,29'9,36',65,37'7, 56',05, 70',85, 86',7, 128'7, 148',2; mlz196 (M*, 2%), 164 (35), 146 (32), l3l (25), l2l (25), 1 l8 (11), 117 (29), 109 (l l) ,108 (14) , 107 (13) , 105 (14) , 97 (20) ,95 (26) ,94 (89) ,93 (53) , 92(r5) ,91 (41) ,81(30) ,80 (52) ,79 (53) ,78 (15) ,77 (31) ,67 (45) ,66(46) ,65 (39) ,55 (64) ,53 (26) ,51(18), 43 (31), 42 (13), 4l (100), a0 Q3); HRMS: M", enconttado: 196'1464.Calculado para C12H26O2: 196' 1463.

5,5'-Di(t-etil-I-hidroxipropil)-2,2'-biciclopenta-1,3-dieno (20a). t, 20'7; R¡ 0'55(hexano/acetato de etilo:713); v (film) 3371 (OH), 3058, 303l, 1633 (HC=C), 1128

+ n.o.ecm-' (CO); 6n 0'90-1'00 (14H, m,4xMe y 2xOH), l '55-l '85 (8H, m,4xCHz), 3'60-3'65 (2H, m,2XCHCO),6',15-6',20, 7',15-7',20 (2 y 4H,respectivamente, 2m, 6xHC:C); 6g8'15 (2C), 8'6 (2C), 29'15 (2C),29',7(2C), 46',95 (2C), 77',0 (2C), 125',35(2C), 128'9 (2C), 131',0 (2C), 137',45(2C); mlz 266 (M--2xflz0, lYo), 198(20),170 (1s), 169 (100), r4t (2s),r29

(15) , 128 (34) ,87 (4s) ,69 ( l l ) ,57 (93) ,4s (6s) ,43 (1s) ,41 (47) ; HRMS: M. -2xH2O, encontrado 266' 203 5 . Calculado para C26H26 : 266' 203 4.

M*,

+ H

HO

+ n.O.e+ HMBC



H+ n.O.e + HMBC

(hexano/acetato de etilo: 7/3); v(film) 3382 (OH), 3028 (HC=C),1147 cm"t (CO); 6s l'25-l'95(22H, m,l0xCH2 y 2xOH), 3'50-3'55 (2H, m, 2xCHCO), 6'15-6',20, 7'15-7',20 (2 y 4H,respectivamente, 2m, 6xHC:C);6c 22'25 (2C), 22'4 (2C), 25'7(2C),37',7 (2C), 38'0 (2C), 50'65(2C), 73',4 (2C), 125'39 (2C),t28',6 (2C), l3t ' t (7c), 136,8

(2C); m/z 2t0 {M.-[(CH2)5COH+OH], 100%], 168 (10), 167 (48), 154 (14), 153(r0), t42 (30), 141 (24), 129 (17), r28 (74),99 (38), 8l (41), 55 (12); HRMS: M12xHzO, encontrado : 29 0' 20 42. Calcu lado p ar a C 22H26: 29 0' 203 4.

3.2 Desprotección del compuesto 131. Síntesis del dieno 33

Procedimiento: Sobre una disolución del compuesto l3l (0'25 mmor) enacetona (5 ml) se añadió lentamente HCI (2M, 5 ml) a temperatura ambiente. Traslh, se añadió una disolución de NaHCO3 (sat.) hasta pH>7. La mezcla resultante fueextraída con acetato de etilo (2x10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2Soaanhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida (15 Torr), obteniéndose elcompuesto 33 con el rendimiento de 84%. Los datos fisicos, analíticos yespectroscópicos se dan a continuación:

2-(l -ciclohexen-l -il)-2-ciclohexen-1 -ol (33). t, 7'38; Rr 0'30 (hexano/acetato deeti lo: 8/2); v (f i lm) 3381 (OH),3036 (HC:C), 1056 cm-' qCO¡;6H 1,50-2,20 (15H,m, TxCHz y OH), 4'50-4'55 (lH, m, CHO), 5'83, 6'00-6'05 (t y lH,respectivamente, t y m, respectivamente, J=4'0,2xHC:C); 6s 16'85, 22,3,22,9,25',75,25',8,25',85, 3l '15, 63',25, 122'95, 124'55, 134'9, 139,05; mlz l7g (M*,28%),149 (100), 135 (20), 131 (10), 121 (13), 108 (13), t07 (20),94(22),93 (25),92 (3t),91 (s4),81 (58), 80 (30), 79 (78),78 (25),77 (38),67 (s6),65 (23),55 (32),53 (28), 52 (18), 42 (2q,41 (75), a0 QZ); HRMS: M", encontrado: 178'1350.Calculado para C12H¡3O: 178'1358.

+ n.O.e



III. CAPITULO il'rSíntesis de derivados de

litiofenilalq u il-litio"



Ant ec ed ent es bib I io gráfi co s



Capítulo II. Antecedentes bibtiogr

. . Loi compuestos orgánicos potifuncionarizados están muy presentes en Ianaturaleza,'asícomo en otros campos de interés industrial, porlo que su síntesis esuno de. los -.principales objetivos de los químicos orgánicos. una forma deprepararlos directamente es mediante la utilización de ¡tit".*"¿¡os polianiónicos.Dentro de este conjunto de sintones,2 ros.equivarentes poriiitiaaos son de granutilidad, ya que pres.:ll?n una mayor reactiviáad qu. ro.'J"- otros merares de rosgrupos principares. utirizando este tipo de intermedios se pueae tener acceso amoléculas orgánicas polifuncionalizadas en tan solo una reaccibn.

Los métodos más utilizados para preparar estos iintermedios con algúnenlace Csp) - , , - __ r"*-_ vrLvJ l t t lQl¡ l l t ru lus con alqun

_^fl,to" la metalación directar y el intercambio heteroátomo_titio,i t;#;;través de reacción con reactivos de alquil_litiro, como a través de reducciones usandolitio metálico activado (Figura l).

OXOX

1

X = CONEtz, OCH2OCH3

r,,\t,Lii l l\..rYl

Li

4

Figura L

L'

)"- Li

Barton, D.; Nakanísky, K.; Meth-cohn, o. comprehensive Natural products chemistry,Pergamon: Exeter, I 999.Foubelo, F.; Yus, M. Trends Org. Chem. lggg, T, l.(a) Kuehm-caubére, c.; Adach-Becker, s. ; Fort, y.; caubére, p. Tetrahedron 1996, 52,9087. (b) Parsons, A. S.; García, J. M. ; snieckus, v. A. rátronuiron Lett. 1994, 3s,7537.(a) Nifant'ev, I. E.; Ivchenko,

1.,y. organoryetyltics rgg7, 16, zr3. (b) Huerra, F.;Gómez, C.; Guijarro, A.; yus, M. Tetrahldron 1995, 5 t, 337i. q"j Cr¡urro, A.; Ramón,D. J.; Yus, M. Tetrahedron-1993,49,469. (d) Duerr, B. F.; Chung, y._S.; Czarnik, A. W.J. Org. Chem. 1988, 53,2120.



72 Capítulo I I. Antecedentes bibliográficos

Este tipo de intermedios se puede emplear en la construcción muy directa demoléculas orgánicas polifuncionalizadas al hacer crecer la molécula original por dosextremos diferentes. Dentro de una clasificación de reacciones, aquellas que utilizancompuestos con dos grupos reactivos, tanto electrofilicos como nucleofilicos,reciben el nombre de síntesis u homologaciones bidireccionales.5 Esta aproximación,en concreto, se conoce como homologación bidireccional simultánea e implica lareacción simultánea del dinucleófilo con dos equivalentes del mismo electrófilo.Otra vía de síntesis bidireccional es la que permite crecer la molécula por dosextremos pero de manera secuencial, de esta forma se puede introducir diferentesfragmentos electrofílicos en cada uno de los extremos en crecimiento. Es lo que seconoce como ho mol o gac i ón b idir e c c ional s e cuenc ial.

En este capítulo de la memoria se van a emplear ambas aproximacíones enla preparación de moléculas orgánicas polifuncionalizadas usando intermediospolilitiados del tipo_ 6, de los que se conoce muy poco en la bibliografía dada suelevada reactividad.o Además, al ser los dos enlaces carbono-litio diferentes podríanllevarse a cabo las dos posibles vías de homologación bidireccional.

6

X=O,CH2n=1 ,2

Poss, C. S.; Schreiber,S.L. Acc. Chem. Res.1994,27,9.Maercker, A.; Berkulin, W.; Schiess, P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1983,22,246.

l,r'>^v"]



Dis cusíón de resultados



Capítulo II. Discusión de resultados


Los compuestos dihalogenados 9 y 10 fueron sintetizados a partir de loscorrespondientes alcoholes cloro- y bromofenetílicos 7 y 8.Para ello ie generó elcorrespondiente mesilato, que en presencia de cloruro de litio conduio a losproductos de partida 9 y l0 con buenos rendimientos (Esquema l ).7

OH

9 : X = C l ( 8 6 - 9 1 % )1 0 : X = B r ( 7 3 - 9 1 % )

Esquema l. Reactivos y condiciones: (i) MsCl, NEt3,PhMe,0'C; ( i i ) DMF, LiCl,25"C; ( i i i ) H2O.

2. HOMOLOGACIÓN SIIIÍULTÁNBA BIDIRECCIONAL

En printer lugar, se llevó a cabo la litiación de los sustratos diclorados 9empleando litio en exceso y una cantidad subestequiométrica de naftalenos en THF a-78"C y en presencia del correspondiente electrófilo (condiciones Barbiere)obteniéndose, después de hidrólisis, los dioles esperados l1 (Esquem a2 y Tabla l).

t >

clt-il1

7 :X=C l8 :X=Br

t , i l

E;Uueqa 2. Reactivos y condiciones: (i) Li, C¡6Hs (g% molar),R'COR' = ¡-BuCHO, PhCHO, Me2CO, EI2CO, (CH2)5CO,PhCOMe, THF, -78oC; (ii) H2O, -78 a25oC.

Hamashima, Y.; Sawada, D.; Nogami, H.; Kanai, M.; Shibasaki,M. Tetrahedron200l.57 ,905.Revisiones: (a) Yus, M.; Ramón, D. J. Lan. Kim. z. z0oz,7g. (b) yus, M. synlett200l,1197' (c) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. org. chem.2000,zz5. (d) yus, M.-chem. soi.Rev. 1996, 25,155.(a) Alonso, F.; Yus, M. Recent. Res. Devel. Org. Chem.lgg7, 1,397. (b) Blomberg, C.The Barbier Reaction and Related one-step processes; Springer-verlag: Berlin, ió93.(c) Blomberg, c.; Hartog, F. A. synthesis 1977,18. (d) Barbier, p. c. R. Acad. paris1899,128,t t0.

X



76 Capítulo II. Discusión de resultados

Tabla 1. Síntesis de los dioles 11.

Sustrato

Entrada no Sustitución E* no R' r..^' Rto.1%¡o

Producto'

I

2

J

4

5

6

8

9

l0

11

t2

t {

t4

9a

9b

9b

9b

9b

9b

9c

9c

9c

9c

9c

9c

1,2-

1,2-

1,2-

1,3-

1 ,3 -

1,3-

1 ,3 -1 ^

1,4-

1,4-

1,4-

1,4-

1,4-

9t

9a

ButCHO lla H But 38''o(45)'' '

Et2CO llb

(CH2)5CO 1lc

Bu'cHo lld

PhCHO lle

Et2CO llf

(CH2)5CO 11g

PhCOMe l lh Me

Bu'CHO lli

PhcHo 1lj

Me"CO llk Me Me

EbCO 111 Et Et

(CH2)5CO 11m -(CHz)s-

PhCOMe lln Me Ph

Et Et

-(CHz)s-

H Bu'

HPh

Et Et

-(CHz)s-

Ph

Bu'

Ph

5 l

65

7of (33f

68c

76

63

53 f

7gc

60f

60

85

73

54f

H

H

" Pureza de los compuestos 1l: >95% (300 MHz 'H-RMN yio CG).b Rendimiento de producto aislado después de cromatografia en columna (gel de sílice neutr4

hexano/acetato de etilo) basado en el producto de partida 9." Relación de diastereoisómeros aprox. l:1 (300 MHz 'H-RMN del crudo de reacción).d Los dos diastereoisómeros fueron separados." Rendimiento obtenido al hacer la reacción por etapas, litiación y posterior reacción con

electrófilos.r Relación de diastereoisómeros aprox. l: I (HPLC del crudo de reacción).s Relación de diastereoisómeros aprox. 2: I (HPLC del c¡udo de reacción).

La reacción de l-cloro-2-(2-cloroetil)benceno (9a) con litio en exceso y una

cantidad subestequiométrica de naftaleno a -78oC en presencia de pivalaldehído

condujo al diol l la con un rendimiento del 38% (Tabla 1, entrada l). Esta misma

reacción se llevó a cabo empleando un método por etapas, que consiste en llevar a

iabo la litiación del sustrato de partida 9a en las condiciones anteriores, y auandotodo el sustrato se ha consumido (después de la hidrólisis de una alícuota se ve Iadesaparición del producto de partida de la reacción y la aparición de etilbenceno porCG-MS) se añade el electrófilo (Tabla l, entrada I y nota e). Bajo estas condicionesel rendimiento apenas varió respecto al obtenido haciendo la reacción encondiciones Barbier. La reacción de l-cloro-3-(2-cloroetil)benceno (9b) con litio y



Capítulo IL Discusión de resultados

una cantidad subestequiométrica de naftaleno a -79oC en presencia de pivalaldehídodió el producto lld con un 70e/o de rendimiento (Tabla l, entrada 4). cuando lareacción se llevó a cabo empleando el método por etapas, el rendimiento descendióhasta el 33% (Tabla l, entrada 4 y nota e). Con todo lo anterior se optó por llevar acabo las reacciones de los sustratos diclorados 9 en condiciones Barbier, que danlugar a un rendimiento químico igual o superior a aquellas condiciones que implicandos etapas, una primera de litiación y una posterior de reacción con los electrófilos.

Una vez estudiada la reacción de litiación de 9a en presencia de un atdehídocomo electrófilo, se pasó a estudiar su reacción con cetonas, obteniéndose comoproductos los dioles terciarios esperados 11b y 1lc con rendimientos similares a losobtenidos con aldehídos (Tabla l, entradas 2y 3).

La reacción de l-cloro-3-(cloroetil)benceno (9b) con litio y una cantidadsubestequiométrica de naftaleno a -78"C en presencia de benzaldehído condujo aldiol esperado 11e con buen rendimiento (Tabla l, entrada 5). Cuando se emplearoncetonas alifáticas y aromáticas como electrófilos, se obtuvieron los dioles llf-l1hcon rendimientos entre 53 y 76% (Tabla l, entradas 6-8).

Por último, se llevó a cabo la misma litiación con l-cloro-4-(2-cloroetil)benceno (9c) empleando como electrófilos aldehídos aromáticos yalifáticos obteniéndose los dioles 1li y ll j (Tabla l, entradas 9 y l0). Cuando loselectrófilos utilizados fueron cetonas alifáticas o aromáticas, los productos fueronlos dioles terciarios esperados 11k-lln con rendimientos comprendidos entre 54 y85% (Tabla l, entradas I l-14).

En los casos en los que se utilizaron compuestos carbonílicosproestereogénicos como electrófilos, se obtuvo una mezcla de diastereoisómeros deproporc iones l : l ó l :2 (Tab la 1 , en t radas 1 ,4 ,5 ,8 ,9 , 10 y 14 , no tas c , f y g ) y queen algúrn caso pudo ser separada mediante cromatografía en columna (Tabla 1, notad) .

Con el fin de saber cuál es Ia especie intermedia en todas estas reacciones,se litió el sustrato 9a y tras th en estas condiciones se añadió agua, obteniéndosecomo único producto etilbenceno, lo que demostró que el intermedio organolíticoque intervierne en estas reacciones es 12, En ningún caso, cuando se llevó a cabo lareacción en condiciones Barbier, se detectó por CG-MS el producto que contuvieseun equivalente de electrófilo y un átomo de cloro, lo que es una prueba directa deque el proceso de doble litiación es más rápido que el de reacción con compuestoscarbonílicos y, por lo tanto, es el intermedio 12 el que probablemente se forma.

77



78 Capítulo IL Discusión de resultados,l1 2

A continuación se llevó a a cabo la reacción del sustrato 13, que presenta un

metileno más, con litio en exceso y una cantidad subestequiométrica de naftaleno a-78"C utilizando como electrófilos pivalaldehído ó 3-pentanona (Esquema 3). En el

caso de utilizar pivaladehído como electrófilo, se ensayó de nuevo el método

Barbier y por etapas obteniéndose el diol esperado 14a con rendimiento de 65 y

600á, respectivamente, y una proporción de diastereoisómeros 1:1 aproximadamente(HPLC del crudo de reacción). Cuando se usó la cetona como electrófiIo, el

producto fue el diol terciario l4b con un 52Yo de rendimiento, empleando la

metodología de Barbier.

R1

t¡\¡"-'-'^ct i,i¡t t I

c tN

R2

l4a R1 = H, R2 = But (65%) Barbier(60%) Etapas

14b R1 = R2 = Et (52Yo) Barbier

Esquema 3. Reactivos y condiciones: Método Barbier: (i) Li, CroH¡ (8% molar),

n'con'? : f-BucHO, Et2CO, THF, -780C; (ii) H20, -78 a 25'C. Método por

etapas: (i) Li, CroHs (870 molar), THF, -78"C; después de th: RTCOR2 : f-

BuCHO, EtzCO; (ii) H2O, -78 a25oC.

Finalmente se pasó a estudiar la influencia de la presencia de un átomo de

oxígeno en el sistemaga,para lo que se eligió como sustrato de partida el éter 15.

La reacción de litiación de (4-clorofenil) clorometil éter (15) con litio en exceso y

una cantidad subestequiométrica de naftaleno a -78oC en presencia de una cetona

como electrófilo condujo a los dioles 16 con rendimientos de 53 y 86%

respectivamente (Esquema 4). En este caso fue necesario llevar a cabo la reacción

en condiciones Barbier para evitar la descomposición del intermedio organolítico c[-

funcionalizado 17.10

13



Capítulo II. Discusión de resultados 79

l6a R1 = R2 = Et (53%) 17

16b R1-R2 = (CHz)s (86%)

Esquema 4. Reactivos y condiciones: (i) Li, C¡6Hs (8% molar), RtCORt : EI2CO,(CH2)5CO, THF, -78oC; (ii) H2O, -78 a25"C.

3. IIOMOLOGACION SECUENCIAL BIDIRECCIONAL

Debido a que en el sustrato diclorado 9 no es posible diferenciar los dosenlaces carbono-cloro para introducir dos electrófilos diferentes, se pensó en lalitiación de los compuestos 10, que al tener dos halógenos diferentes podría ser másfácil diferenciarlos regioselectivamente." Cuando los sustratos bromados 10 sehicieron reaccionar con n-Buli en THF a -100oC se generó el intermedioorganolítico 18, que se atrapó por reacción con un compuesto carbonílico comoprimer electrófilo generándose el correspondiente alcóxido 19. Éste, a su vez, sehizo reaccionar in situ con litio y una cantidad subestequiométrica de naftaleno a-78oC obteniéndose el intermedio organolítico 20 que finalmente se hizo reaccionarcon 3-pentanona obteniéndose, después de hidrólisis con agua, los dioles 21(Esquema 5 y Tabla 2). Como primer electrófilo se utilizó tanto benzaldehído comociclohexanona, no habiendo un cambio sustancial en los rendimientoscorrespondientes. La sustitución relativa en el sistema de partida (orto-, meta-, para-10) tampoco tuvo una gran influencia en los rendimientos, aunque podemos decirque con el sistema meta-l0los rendimientos son ligeramente superiores.

tt 1a¡ Molander, G. A.; Kóllner, C. J. Org. Chem. 2000, 65, 8333. (b) Hodgetts, K. J.Tetrahedron Lett. 2000, 4 I, 8655.

t5



80 Capítulo II. Discusión de resultados

18

a'^ot"-'.--ttl

*J¿ ILiJ'R' 20 l

10

i l l iv ,v

Esquema 5. Reactivos y condiciones: (i) n-Buli, THF, -100"C; (ii) E.: (CH2)5CO,

PhCHO; (ii i) Li, CroHs (8% molar), THF, -78oC; (iv) EtzCO; (v) H2O, -78 a25'C.

Tabla 2. Síntesis de los dioles 21.

\

Vo-J(^,

Sustrato

Entrada no Sustituc. E*

Productou

R' R' Rto.(%)"

1 10a 1,2- PhCHO 2ta

2 lDa 7,2- (CH2)5CO 2lb

3 10b 1,3- PhCHO 2lc

4 tob 1,3- (CHr)5CO zld

5 10c 1,4- PhCHO 2le

6 10c 1,4- (CIü)sCO 2lf

HPh

-(CHz)'-

HPh

-(CHz)s-

HPh

-(CHz)s-

55

64

70

85

50

45

u Purezade los compuestos 2l: >95%(300 MHz IH-RMN ylo CG).b Rendimiento de producto aislado después de cromatografia en columna (gel de sílice neutra,

hexano/acetato de etilo) basado en el producto de partida 10.



4. DESHIDRATACION DE DIOLES

Algunos de los dioles obtenidos fueron tratados en condiciones dedeshidratación. Así, cuando eI diastereoisómero (R*,.9+)-11a (diastereoisómero máspolar aislado en columna cromatográfica) fue deshidratado utilizando condicionesMitsunobu,l2 se obtuvo, después de cromatografía en columna, el cis-oxepano 22,cuyo estudio estructural permitió deducir la estereoquímica relativa del diol departida (Esquema 6).

o*"1, i,ii -\-\-, (

(R., S)-11a cis-22 (79%)

Esquema 6: Reactivos y condíciones: (i) PPh3,Pr'O2CN:NCOzPr' (DIAD), benceno, 80"C; (ii) H2O.

Cuando la misma reacción se llevó a cabo con el otro diastereoisómero, [elcompuesto (R*,R*)-11a, diastereoisómero menos polar aislado en columnacromatográfica], no se obtuvo el oxepano esperado, siendo el producto mayoritariode la reacción el diol de partida. El mismo resultado se obtuvo cuando se trató bajoestas mismas condiciones el diol terciario 11c, incluso después de tres días a reflujose recuperó el producto de partida. Otras condiciones de deshidratación que seusaron condujeron a la doble deshidratación de los correspondientes dioles. Así,cuando se trataron los dioles 1lc, g, m con ácido fosforico al 85%t3 bajo reflujo detolueno se obtuvieron las olefinas 23 con buenos rendimientos (Esquema 7). Estasdiolefrnas se podrían utilizar a su vez como ligandos diénicos bidentados para lapreparación de compuestos organometálicos.ra

Capítulo IL Discusíón de resultados

Soler, T.; Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo,2000,11 ,493.

Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry

(a) Alonso, E,; Ramón, D. J.;Yus, M.J. Org. Chem.1997,62,417. (b) Gil, J. F.;Ramón,D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50,7307.(a) Cameron, T. M.; Ghiviriga,I.;Abboud, K. A.; Boncella, I.M. Organometallics200l,20, 4378. (b) Mashima, K.; Fukumoto, H.; Tani, K.; Haga, M.-A.; Nakamura, A.Organometallics 1998, I 7, 410.



82 Capítula II. Discusión de resultados

11c: 1,2-119 : 1 ,3 -11m: 1,4-

23a: 1,2- (91%)23b:'1,3- (99%)23c: 1,4- (96%)

Esquema 1 . Reactivos y condiciones: (i) H3PO 4 85yo, tolueno, 1 l0"C'



Parte experimental



Capítulo II. Parte experimental

1. GENERAL

Véase la parte experimental del capítulo I, en página 55.La determinaciónde las proporciones de los diastereoisómeros obtenidos se llevó a cabo por HPLCen un sistema Shimadzu que incluye un cromatógrafo modelo LC-l0AD, undetector espectrofotométrico de tIV modelo SPD-IOA y un procesador de datosChromatopac modelo C-R6A. Todas las medidas se realizaron a I : 254 nm. Lossustratos de partida 13 y 15 fueron comercialmente asequibles en Maybridge yAldrich, respectivamente.


Procedimiento general:tt Sobre una disolución de alcohol 4-clorofenetílicoo de alcohol 4-bromofenetílico (20 mmol), en tolueno seco (40 ml) a OoC seadicionó cloruro de mesilo (30 mmol) y trietilamina (50 mmol). Después de lh, seañadió DMF seca (a0 ml) y LiCl (100 mmol) a temperatura ambiente. Tras 24h, seañadió agua (2x50 ml) y la mezela se extrajo con acetato de etilo (3x40 ml). Todasla fases orgánicas se lavaron con una disolución saturada de NaCl (2x100 ml) y sesecaron sobre MgSOq anhidro. Tras filtración, los disolventes fueron evaporados apresión reducida (15 Torr), obteniéndose los sustratos de partida con losrendimientos que aparecen en el Esquema 1. Los datos físicos, espectroscópicos yreferencias bibliográficas se dan a continuación:

t-Ctoro-2-(2-cloroetil)benceno (9a).t6 t, 8'7; R¡ 0'62 (hexanolacetato de etilo: 4/l);v (film) 3062,3019,1594 cm-r (HC=C); 6H 3',15 (2H, t, J:7',3, CH2CH|CI),3',69(2H, t, J='7'3, CI{2Cl), 7'l0-7'25,7'30-7'35 (3 y I H, respectivamente, 2m, ArH); 6c36'7, 42'9, 126'7 , 128'25, 129'45, 13 I '15, 133'85, 135'4; m/z 178 (M*+4, 2%), 176(M-+2, 9), 17 4 (M-, l 5), 127 (.32), 125 (1 00), 89 (1 0), 77 (10), 5 1 (19), 50 (l l ).

t-Cloro-3-(2-cloroetil)benceno (9b).'t t,9'0; Rr 0'69 (hexano/acetato de etilo:7/3);v (film) 3063, 1599 cm'' 1HC=C); 6H 3'04 (2H, t, J:7',3, Ci./2CH2Cl),3',70 (2H, t,J=7'3, CH2CI), 7 '05-7'15,7'20- '7 '30 (1 y 3H, respect ivamente,2m, ArH), ; D6 38'6,44'45, 127'0, 127'05, 128'95, 129'75, 134'3, 140'0; m/z 178 (M*+4, 5o/o), 176(M*+2, 28), t74 (M*'42),139 (10), 127 (60), t26 (16),125 (100), 103 (16), 89 (25),77 (23),75 (t8),63 (15).

t-Ctoro-4-(2-cloroetil)benceno (9c).t7 t,9'2; Rr0'63 (hexano/acetato de etilo:7/3);v (fitm) 3028, 1598 cm-' IHC:C); 6H 3',01 (2H, t, J:7',0, CH2CH2CI), 3',67 (2H, t,

t 7

Véase referenciaT en página75.Imamoto, T.; Yoshizawa, T.; Hirose, K.; Wada, Y.; Masuda, H.; Yamaguchi, K.; Seki, H.Heteroatom Chem. 1995, 6, 99.Lee, K. H. J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 2 1973,693.

85



86 Capítulo II. Parte experimental

J=7'0, CH2CI), '7'I0-7'15 y 7'25-7'30 (2 y 2H, respectivamente, 2m, ArH); 6638'25,44'65, 128'6 (2C), 130'l (2C), 132'6, 136'4; m/z 178 llrrf+4, zyo), 176(M-+2, t2), t74 (M-, 18), t27 (39),125 (100), 89 (13), 77 (tt),51 (22),50 (15).

I-Bromo-2-(2-cloroetil)benceno (10a).'8 t, 7'3; R¡ 0'71 (hexano/acetato de etilo:4ll); v (film) 3058, 1591 cm-' (HC:Q); 6¡¡ 3'20 (2H, t, J:7'3, CH2CH}CI),3'73(2H, t, J: ' l '3, CH2CI), 7'10-7'15, 7'25-7'30 y 7'50-7'55 (1, 2 y lH,respectivamente, 3m, ArH); 66 39'3, 43'15, 124'35, 127'5, 128'65, 131'3, 132'9,137',2; m/2222 (M*+4, 8%),220 (M*+2, 36),218 (M*, 27),l7l (g2), 169 (100), l3g(1 l), 103 (r7),102 (l t), 90 (28), 89 (21),77 (26),7s ( l l) , 63 (19), 5l (33), 50 (26),49 (11).

l-Bromo-3-(2-cloroetit)benceno (10b).te \ 8'2; Rr 0'70 (hexano/acetato de etilo:7/3); v (film) 3059, 1595 cm-' IHC=C); 6n 7'40-7'35 y 7'25-7'10 (2 y 2H,respectivamente, 2m, ArH), 3'68 (2H, t, J:7'2, CH2CI), 3'01 (2H, t, J=7'2,CH1CH1CI);6¿ 140'25,131'8, 130'05, 130'0, 127'45,122'5,44'45,38'5; m/z 222(6, M*+4¡, 220 (28,M*+2),218 (22, M*), 171 (72),170 (11), 169 (100), 104 (12),103 (13),90 (35), 89 (22),77 (26),75 (r2),63 (15), 51 (4s), 50 (27).

1-Bromo-4-(2-cloroetil)benceno (10c).20 t, 8'2; Re 0'66 (hexano/acetato de etilo:4ll); v (film) 3027, 1595 cm-t IHC:C); EH 3',00 (2H, t, J:7',2, CH2CH2CI),3',67(2H, t, J:7'2, CH2CI), 7'08 y 7'43 (2 y 2H, respectivamente, 2d, h8'2, ArH); 6c38'35, 44'55, l2O'7,130'5 (2C), 13l '6 (2C), 136'95; m/z 222 (lvf+4, 5%),220(M-+2,28),218 (N{-, 23), t7t (78),169 (100), 90 (23),89 (16), 77 (13),51 (30), 50(20).

3. LITIACIÓN NN LOS SUSTRATOS DIHALOGENADOS

3.1 Homologación bidireccional simultánea. Síntesis de los dioles 17,14 y 16

Procedimiento general: A una suspensión verde o violeta oscuro de litio enpolvo (100 mg, 14 mmol) y naftaleno (20 mg,0'16 mmol) en THF (8 ml), se añadiólentamente (aproximadamente l5 min) una disolución del sustrato de diclorado 9, 136 15 (2 mmol) y el correspondiente compuesto carbonílico (5 mmol) en THF (2 ml)a -78oC en atmósfera inerte y se mantuvo en estas condiciones durante 4h. Sehidrolizó con agua (10 ml). A continuación se añadió NFI4CI (sat. 25 ml) y se extrajola mezcla con acetato de etilo (3x20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSOaanhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr),obteniéndose un residuo que fue purificado mediante cromatografía en columna (gelde sílice neutra, hexano/acetato de etilo), obteniéndose los productos 11, 14 y 16 con

tt Véase referencia 1la en página 79.te Molchanov, A. P.; Pecheritsyna, V. P.; Kostikov, R.

Chem. Abstr. 1990, I 1 2, 98086m.20 Véase referencia l7 en página 85.

Org. Khím. 1989, 2 5, ll95;



Capítulo IL Parte experimental

los rendimientos que figuran en la Tabla I y Esquemas 3 y 4. Los datos físicos,analíticos y espectroscópicos se dan a continuación:

(R*,R*)-/-p -(l -Hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilJ -4,4-dimetil-3-pentanol [(R*,R*)-11a1. t, l4'5; Rr0'68 (hexano/acetato de eti lo: 713);v (f i lm) 3435 (OH),3062,3023,1603 (HC:C), 107't, 1040, 1006 cm-r (CO); 6s 0',87 y 0',96 (9 y gH,respectivamente,2s,6xMe), 1'50-1'65 y l '80-l '90 (1 y 3H, respectivamente,2m,CHzCOH, OH),2'75-2'95 (2H, m, CCH2), 3'15-3'20 ( lH, m, CC11OCH2),4'86(iH, s, CCHOC), 7'20-'l'25 y 7'45-7'50 (3 y 1H, respectivamente,2m, ArH); 6g25',65 (3C), 26',2 (3C), 29',8, 33'25, 34',95, 36',7, 76',75, 79'25, 125',35, 127', 15,727 '7,128 ' ,75,140 ' ,2 ,140 '25; m/2278 (M*, <1%), 185 ( l l ) ,147 (13) ,146 (14) ,145(100), 143 (29), 133 (1 1), 129 (17), 1 19 (17), t l1 (41), tos (10), 9t (33), 87 (35),7l (13),69 (19), 59 (67),57 (66),55 (10), 43 (49),4 (57); HRMS: M*, encontrado:27 8' 2259. Calculado para C¡sH3sO 2: 27 8' 2246.

(R*,St)-/-/2 -(l -Hidroxi-2,2-dimetilpropiffinilJ -4,4-dimetil-3-pentanol [(R*,^t*)-l lal. t , 14'6; Rr0'62 (hexano/acetato de eti lo: 713);v (f i lm) 3439 (OH),3061,3022,1602 (HC:C), 1074, 1040, 1005 cm-' (CO); 6H 0'88 y 0',97 (9 y 9H,respectivamente, 2s, 6xMe), l'45-l'85 (4H, m, CHzCOH, OH), 2'55-2'65 y 3'05-3'15 (1 y 1H, respectivamente,2m, CCH2), 3'20-3'25 ( 1H, m, CCIIOCH2),4'85(1H, s, CCHOC), 7'20-7'25 y 7'45-7'50 (3 y 1H, respectivamente, 2m, ArH); 6c25',65 (3C), 26',2 (3C), 30',45, 33'55, 34',95, 36',7, 77',0, 79',75, 125',4, 127',1,128',05, 129',15, 139',95,140',35; m/z 260 (M*-H2O, <lyo), 185 (11),147 (13), 146(13) , 145 (100) , 143 (29) ,133 (11) ,129 ( i7) , 1 t9 (17) ,117 (42) ,105 (11) ,91 (33) ,87 (36), 7l (14), 69 (19), 59 (68), 57 (68), 43 (49), al 67); HRMS: M*-OH,encontrado : 26 1' 2225 . Calculado para C 1 sH2eO : 26 l' 221 8.

3-Etil-l-[2-(l-etil-I-hídroxipropiffinilJ-3-pentanoi (11b). t,14'91, Ri 0'54 (hexano/acetato de etilo: 713); v (flm) 3423 (OH), 3058, 1600 (HC=C), I184, 1156, ll27cm-tlCO¡; 5¡¡ 0'79 y 0'89 (6y 6H, respectivamenfe,2t,J:7'3,4xMe), l '53, l '70-l '75, l '80-l '90 y l '95-2'10 (4, 2, 2 y 2H, respectivamente, q y 3m,respectivamente, J:7'3, 5xClIzCO), 2'18 (2H, s, 2xOH), 2'90-2'95 (2H, m,CH2CH1CO),7'10-7'15 y 7'23 (3 y lH, respectivamente, m y d, J=6'7, ArH); 8c7', 95 (2C), 8',2 (2C), 28', 15, 30"10 (2C), 34', 55 (2C), 41', 65, 74',7 5, 79', 5, 125',05,726 '5,127 '4,131 '85, 141 '5, l4 l '9 ;m/2249 (M*-Et , lyo) ,231 (11) ,213 (22) ,171(30), 159 (t4),157 (19), t46 (12),145 (100), 143 (39),131 (14), t29 (27), t28 (16),1t7 (46) , l l5 (13) ,91 (31) ,87 (80) , 69 (14) ,57 (68) , 55 (21) ,45 (39) ,43 (53) ,41(3 5); HRMS M*-Et, encontrado: 249' 1860. Calculado para C¡6H25 C'2: 249' 1855.

1-{2-t2-(1-hidroxiclclohexlffinilletit}-l-ciclohexanol (llc). t, l8'3; Rr 0'24(hexano/acetato de eti lo: 7/3);v (ft lm) 3415 (OH),3058,3009, 1600 (HC=C), 1171,1145, l l34 cm-'(CO);6¡1 l '20-l '85, l '95-2'00 (20 y 2 H, respectivamente,2.m,2x(CH2)5 y ATCH2CH),2'42 (2H, s,2xOH),3'00-3'05 (2H, m, CH2Ar),7'05-7'25y 7'33 (3 y lH, respectivamente, m y d, respectivamente, J:7'3, ArH); 66 2l'95(2C),22',3 (2C),25',45,25',85,27'6,37',6 (2C),38',2 (2C), 45',2, 7|',5,74',5, 125',25,125',3,126',8,132',0, 141',95,145',7; m/z 302 (M*, l%), 284 (Il),266 (19),213 (43),



88 Capítulo II. Parte experimental

202 ( t5) ,201 (100) , 200 (13) , 195 (16) , 184 (20) , 183 (57) , 182 (15) , 170 (20) ,157( t2 ) , t 45 (39 ) , 144 (11 ) , 143 (37 ) , t 42 (22 ) , 141 (42 ) , t 34 (16 ) , 133 (15 ) ,132 (11 ) ,131 (21), 130 (35), t29 (47), 128 (19), 1 19 (28), 117 (22), 1 15 (19), 105 (14), 99(30 ) ,95 ( l l ) , 91 (41 ) , 8 t (47 ) ,79 ( t7 ) ,77 (14 ) ,67 (13 ) ,57 (14 ) ,55 (77 ) ,53 (n ) ,43(45), 4l (57); HRMS: M'-H2O, encontrado: 284'2115. Calculado para C2¡H23O:284',2140.

R*,Rr/E*,Sr-I-[3-(f -Hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilJ-4,4-dimetil-3-pentanol

[(R*,R*/(n*,,S*)-l1d]. t 15'0; Rr 0'49 (hexano/acetato de etilo:7/3); v (film) 3439(OH), 3026, 1606 (HC=C), 1048, 1010 cm-' 1CO¡; 6¡1 0'86 y 0'90 (9 y 9H,respectivamente, 2s, 6xMe), 1'55-l'60 y l'75-l'85 (1 y lH, respectivamente, 2m,CH2CO), 2'2 (2H, s ancho, 2xOH), 2'55-2'65 y 2'85-2'90 (l y lH,respectivamente,2m, CCH2),3'15-3'20 (lH, m, CCHOCH2),4'34 (1H, s, CCHOC),7'10-7'25 (4H, m, ArH); 6¿25'6 (3C),25'9 (3C),33'2,33'25 (diastereoisómerominoritario),33'3,34'85,35'5,79'05 (diastereoisómero minoritario),79'15,82'25,125'0 (diastereoisómero minoritario), 125'I, 127'3 (diastereoisómero minoritario),127'4, 127'45 (diastereoisómero minoritario), 127'65, 127'75, l4l'5, 142'3; m/z260 (M.-H2O, 5yo),227 (10),203 (t2), 172 (14), 160 (12), 159 (3 1), 157 (t4), 147(r7) , t45 (16) , 143 (15) , 133 (24) ,129 (13) , 128 (10) , 120 ( l 1) , I t9 (57) ,1t7 (27) ,l l s (11 ) , 105 (50 ) ,91 (46 ) ,83 (18 ) ,77 (11 ) ,7 l (20 ) ,69 (36 ) ,57 (63 ) , s5 (23 ) ,44(28),43 (41),41(100), a0 Q2); HRMS: M'-HzO, encontrado: 260'2120. Calculadopara C ¡ 3H2s O: 260' 21 40; FIPLC (DAICEL CHIRALCEL ODH, hexano/2-propanol :9 : l , l '0 ml imin) t , 5 '9 , 7 '2 , 17 ' 1 ,21 ' 5 .

1-Fenil-3-f3-hidroxi(fenil)metilfenil]-I-propanol (1le). t, 2l'2; R¡ 0'73 (acetato deetilo); v (film) 3373 (OH), 3085, 3060, 3028, 1603,1493 (HC:C), 1039, 1023 cm-r(CO); 6s l'80-1'95 (2H, m, CH2CO),2'50-2'60 (2H, m, CH1CH¡CO),2'97 (2H, sancho, 2xOH), 4'40-4'55 (lH, m, CCHOCH2), 5'60 (lH, s, CCHOC), 7'00-7'25(14H, m, ArH); 66 31'8,40'05, 73'45,75'9, 124'05, 125'8 (2C), 126'35, 126'4(2C),126 '45,126 ' ,55,127 ' ,2 ,127 ' ,3 ,128 ' ,2 (4C),141 '8, 141 ' ,85, 143 ' ,9 ,144 ' ,35; m/z318 (M*, <lyo),301 (14), 300 (60), 196 (12),194 (38), 193 (37),181 (19), 180 (94),179 (51) , 178 (22) , 166 (10) , 165 (48) , 119 (13) , 117 ( f i ) , l l5 (18) , r07 (71) , 10s(98), 92 (15), 91 (51), 79 (100), 78 (20), 7'1 (99),51 Qü; HRMS: M*, encontrado:318'1644. Calculado para C22H22Oz: 318'1620; HPLC (DAICEL CHIRALCELODH, hexano/2-propanol: 93:7, | '0 ml/min) t, 78'8, 84'2,96'3,98'2.

3-Etil-1-[3-(I-etil-1-hidroxipropyl)fenil]-3-pentanol (11f). t, 15'3; R¡ 0'71 (hexano/acetato de etilo: l/2); v (film) 3453 (OH), 3023, 1604 (HC:C), I159 cm-' (CO); 6¡10'75 y 0'89 (6 y 6H, respectivamente, 2t,J:7'5,4xMe), l '50-l '55 y l '70-l '90 (4y6H, respectivamente, q y m, respectivamente, J=7'5,5xCH2CO), l'95 (2H, s,2xOH), 2'60-2'65 (2H, m, CH1CH¡CO), 7'00-7'05 y 7'15-7'25 (1 y 3H,respectivamente, 2m, ArH); 6¿ 7'65 (4C),29'9,30'65 (2C),34'55 (2C), 40'15,77 '1,77 '4,122 '75,125 '3,125 '9,127 '65,142 '1,145 '8; m/2260 (M'-H2O,4%),242(26),231 (18), 213 (18), 160 (14), 159 (73), t57 (r7), t47 (12),143 (r3), 131 (16),t29 (23) ,128 (16) , 117 (21) ,115 (15) ,9 l (19) , 87 (17) ,83 ( t2) ,57 (100) ,55 (31) ,




45 (22),43 (22), al (55), HRMS: Ivf-HzO, encontrado: 260'2132. Calculado paraC¡sH2sO: 260'2140.

l-{2-[3-(1-Hidroxiciclohexil)fenilJetil]-l-ciclohexanol (llg). p.f. 84-86"C (acetatode etiloftrexano); t, 18'5; Rr 0'71 (hexano/acetato de etilo: l/2);v (fundido) 3415(oH), 3023, 1604 (HC=C), l169, l l33 cm-r(CO); 6s I ' ,25- l '70122H, m, 2x(CH2)5y ArCH2CH2], l '98 (2H, s, 2xOH), 2'65-2'70 (2H, m, CH2Ar),7'00-7'05,7'20-7'30 y 7'35 (1,2y 7H, respectivamente, m, ffi Y s, respectivamente, ArH); 6s22'0(2C), 22',15 (2C), 25',4, 25',7, 29',45, 37',3 (2C), 38',65 (2C), 44',2, 71',3, 72'95,l2l '85, 124'55, 126'5,128'0, 142'55, 149'55; m/z 284 (M*-H2O, 20o/o),267 (16),266 (83) ,223 ( l l ) , 190 (15) , 186 (14) , 185 (19) , 184 (47) , 183 (18) , 173 (15) ,172(68) , 171 (100) , 170 (19) , 169 (12) ,158 (11\ ,157 (22) ,15s (15) , 145 (18) , 144 (12) ,143 (34),142 (20), l4l (35), l3l (12),130 (26),129 (59),128 (47),127 (12),1t8(12), t t7 (29),1 15 (32), 105 (27), 104 (22),99 (27),95 (37),93 (13), 9l (45), 8l(62), 80 (24),79 (4r),77 (28),67 (39), 65 (13), 55 (77),53 (29),43 (33), 41 (85);Ana!. Encontrado: C, 79'38Y0; H, 10'08%. Calculado para C2gH36O2: C, 79'42%o;H,10 '00%.

2-Fenil-4-{[3-(l-hidroxi-l-fenil)etilJfenil]-2-butanol (11h)' t,20'6; R¡ 0'85 (acetatode eti lo); v (f i lm) 3438 (OH),3085,3057, 3025, 1601, 1493 (HC:C), 1066, 1028cm-' 1CO;;6H 1'52 y 1'86 (3 y 3H, respectivamente,2s,2xMe),2'05-2' 15 (3H, m,CH2CO y OH), 2'35-2'60 (3H, m, OH y CHzCH2CO), 6'95-7'00 y 7'10-7'40 (l yl3H, respect ivamente,2m, ArH);6s 30 '25, 30 '45,30 '7,45 '7,74 '55,76 '05,123 '35,124',65 (2C),125',65,125',7 (2C),126'5,126',1 (2C),128'0, 128',1 (4C), 142'0 (2C),147'45,148'0; m/z 328 (M*-HzO, 3%),310 (37), 217 (10),208 (27),207 (29),206(32) ,20s ( l l ) , 193 (s7) ,192 (11) , 191 (23) , r79 (18) , 178 (s6) , 165 ( l l ) , 130 (20) ,t29 (18) , l2 l (62) ,115 (24) ,103 (43) ,91 (49) ,7 ' ,7 (25) ,51 (14) , 43 (100) ; HRMS:M*, encontrado 346' 1945. Calculado para CzqHzeOz: 346'1933; HPLC (DAICELCHIRALCEL ODH, hexano/2-propanol: 95:5, l '0 ml/min) t,94'1,96'2, 103'5,106 '5 .

I-[4-0-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilJ.4,4-dimetil-3-pentanol(11i). p.f. 112-ll4"C(acetato de etilo/hexano); t, l5'2; R¡0'47 (hexano/acetato deetilo: 713);v (fundido)3439 (OH), 3088, 3048, 1614, l5l 1(HC:C), 1048, 1009 cm-t 1CO¡; 6H 0'87 y 0'91(9 y 9H, respectivamente, 2s, 6xMe), l '55-l '60 y l '75-1'90 (l y 3H,respectivamente,2m,2xOH y CH2CO), 2'55-2'65,2'85-2'95 y 3'15-3'20 (1, I ylH, respectivamente, 3m, CHzCH1CHO),4'34 ( lH, s, CCHAC),7'15-7'20 (4H, m,

ArH); 6¿25'6 (3C),25 '9 (3C),32 '95,33 '35,34 '9,35 '55,79 '3,82 '15,127 '6 (4C),t3g'65, l4l '35; m/z 278 (M*, <lolo), 260 (15),222 (r0),221 (73),203 (18), 185(12) ,172 (s2) ,160 (17) , 1s9 (100) , 158 ( l r ) ,157 (26) ,147 (22) ,145 (18) , 143 (23) ,133 (56) , 131 (13) , 129 (27) ,128 (15) , nA (27) ,119 (73) , 117 (48) , 114 (16) , 105(86 ) ,92 (11 ) ,91 (91 ) ,77 (11 ) ,71 (22 ) ,69 (40 ) ,57 (77 ) ,55 ( r5 ) ,43 (28 ) ,41 (81 ) ;Anal. Encontrado: C, 77'61%o;H,l0'760/0. Calculado para C¡sH3sO2: C, 77'65Yo;H,10'86%; HPLC (DAICEL CHIRALCEL ODH, hexano/2-propanol:9:1, 1'0 ml/min)t r6 ' ,8 ,7 ' ,6 ,8 ' ,8 ,9 '8 .

89




t-Fenil-3-f4-hidroxi(enil)metilfenilJ-1-propanol (11j). p.f. 109-l I loC (acetato deetilo/hexano);t,22'3; Rr 0'18 (hexano/acetato de etilo:7/3); v (fundido) 3543,3369.(OH), 3085, 3060,3028, 1602, 1511, 1493 (HC=C), 1058, 1035, 1024, 1016 cm-'(CO); 6H l'19-2'70 (6H, m,2xOH y CH2CH2), 4'55-4'60 (lH, m, CCHOCH¡),5'72(lH, s, CCHOC), 7'05-7'10 y 7'20-7'30 (1 y 13H, respectivamente, 2m, ArH); 663l'6,40',25,73"7,75',9, 125'85 (2C), 126',4 (2C), 126',6 (2C), 127',35, 127'55,l2g'35 (2C),128',4 (2C),128',45 (2C),141',05, 741',35,143'85, 144',4; m/2318 (M*,< tyo ) ,196 (11 ) , 195 (15 ) , 194 (72 ) ,193 (40 ) , 181 (17 ) , 180 (100 ) , 179 (15 ) , 178(16) , 165 (15) , I 17 (12) , I l5 (14) , 107 (80) , 106 ( l l ) , 105 (80) , 92 (12) ,91 (36) ,79(46),77 (51), 5l (10); Anal. Encontrado: C,82'85%o; H, 6'9lyo. Calculado paraC22H27O2: C, 82'99oA; H, 6'96Vo; HPLC (DAICEL CHIRALPAK AS, hexanol2-propanol: 95:5, l '0 ml/min) t,84'0, 89'9,91'7,99'0.

4-[a-Q-Hidroxi-1-metiletíl)fenilJ-2-metil-2-butanol (1f k). t, 12'7; R¡ 0'37 (hexano/

acetato de eti lo: l /1); v (f i lm) 3371 (OH),3088,3052,3023,1613, 1510 (HC=C),

1212, 1169,1146 cm-r(CO); 6H l '26 y l '55 (6 y 6H, respectivamente, 2s, 4xMe),l'75-l'80 (2H, m, CH2CO),2'18 (2H, s,2xOH),2'65-2'70 (2H, m, CH¡CH1CO),7'15 y 7'38 (2 y 2H, respectivamente, 2d, J=8'5, ArH); 6c29'15 (2C),30'1, 3l '6(2C), 45',55,70',75,72',2, 124',4 (2C), 127',95 (2C), 140',7, 146',55; m/z 222 (M-,<tyo) ,204(r3) ,189(33) , 186(32) ,171(19) , 143(22) ,133 ( l l ) , 131 (74) ,129(r8) ,128 ( l l ) , 115 (15 ) , 105 (10 ) , 91 (21 ) ,59 (4 r ) ,43 (100 ) , a l (15 ) ; HRMS: M"encontrado : 222' | 6 | 5 . Calculado para C 1aH22O 2: 222' | 620.

3-Etil-1-[4-(l-etil-l-hidroxipropyl)fenilJ-3-pentanol (1ll). t, 15'6; Rr 0'54 (hexano/

acetato de eti lo: 713);v (f i lm) 3439 (OH),3089,3051,3022, 1614, l5l1 (HC=C),

1159 cm-r (CO); 6H 0'75 y 0'90 (6 y 6H, respectivamente,2t, J=7'3,4xMe),1 '50. I '5 5 y I '70- 1 '85 (5 y 7H, respectivam ente, 2m, 5xCH2CO, 2xOH), 2'60-2'65(2H, m, CHzCHzCO),7'16 y 7'30 (2 y 2H, respectivamente, 2d, J:7'9, ArH); 667'75 (2C),7',8 (2C),29',3,30',9 (2C),34',7 (2C), 40',1,74',55, 77',2, 125',45 (2C),127'8 (2C), 140',5, 143'15; m/z 260 (<1, Ivr-H2O),242 (18), 160 (13), 159 (100),129 (13), 57 (17), al Q\; HRMS: M", encontrado: 278'2210. Calculado paraC¡sH3eO2: 278'2246.

1-{2-[a-Q-HidroxiciclohexiffinilJetil]-l-ciclohexanol (11m). p.f' 114-116"C(acetato de etilo/hexano);t, 19'6; R¡0'32 (hexano/acetato de etilo: 7/3);v (fundido)

3394 (OH), 3022, 1613,1513 (HC=C),1147,1133 cm-r(CO); 6s 1 '25-1 ' ,80 (24H,m, 2x(CHz) s. ATCHzCHz y 2xOH), 2'65-2'70 (2H, m, CH2Ar), 7'l8 y 7'42 (2 y 2H,

respectivamente, 2d, J:7'9, ArH); 6¿22'2 (2C),22'25 (2C),25'5,25'8,28'9,37'5(2C), 38',85 (2C),44',25, '7\ ' ,4,72',95,124',65 (2C),128' 15 (2C), 141',2,146'85; m/z284 (M*-HzO,4yo),266 (34),184 (15), 172 (17),171 (100), 141 (15), 129 (16),128(16) , 115 (15) , 9 l (22) ,81 (15) ,79 (10) ,55 (14) , a \ Q6) ; Anal . Encontrado: C,79'28%o;H,9'91oA. Calculado para C2sH3sO2: C, 79'42Yo; H, l0'00%.

2-Fenil-4-{[4-(I-hidroxi-l-fenit)etilJfenil]-2-butanol(1ln). t,20'7;Rr0'61 (hexano/

acetato de eti lo: l /1); v (f i lm) 3439 (OH),3086,3057,3025, 1601, 1494 (HC:C),




1066 cm-t(CO); 6¡1 l '55 y 1'87 (3 y 3H, respectivamente,2s,2xMe), 2,00-2,20(3H, m, CH2CO, OH}2'35-2'60 (3H, m, OH y CH2CH2CO), 7'00-7'05 y 7'10-7'45(2 y l2H, respect ivamente, 2m, ArH); 6c 29 '85,30 '3,30 '7,45 '7,74 '55,75 '95,124',7 (2C), 125',7 (2C), 125',9 (2C), 126',55, 126'7, 127'95 (4C), l2g'15 (2C),140 '8, 145 '4,148 '05,747 '45;m/2328 (M*-H2O,3Yo),311 (11) ,310 (44) ,208 (15) ,207 (25) ,206 ( t2) ,194 (17) ,193 (100) , t9L ( t2) ,178 (3 t ) ,129 (13) , t2 t (40) , I l5(17), 103 (34),91 (27),77 (16),43 (81); HRMS: M*-H2O, enconrrado: 328'1923.Calculado para C2aH2aO: 328'1827; HPLC (DAICEL CHIRALCEL ODH,hexano/2-propanol: 9: 1, l '0 ml/min) t,23'6, 30'2, 40'9, 55'9.

6-[4-(l-Hidroxi-2,2-dimetílpropil)fenilJ-2,2-dimetil-3-hexanol g{g. t, l6'0;Rr0'57(hexano/acetato de etilo: 7/3); v (film) 3416 (OH), 3091,3A46, 1614, 1514 (HC:C),1068, 1049, 1007 cm-r(CO); E¡1 0'86 y 0'90 (9 y 9H, respectivamente, 2s, 6xMe),1'20-l '35, 1'50-1'65 y 1'90-1'95 (1,2 y 3H, respectivamente, 3m, CH2CHzCO y2xOH), 2'50-2'70 (2H, m, CCH2), 3'15-3'20 (1H, m, CH¡CHO),4'33 (lH, s,CCHOC),7'17 y 7'18 (2 y 2H, respectivamente,2d,J:7'9, ArH); 6c 25'6 (3C),25',9 (3C),28',8,31',05,34',9,35',45,35',5,79',65,92'1,127'45 (4C), 139'55, l4l '4;m/2274 (M*-H2O, 1306),217 (24),199 (20), 189 (t4),173 (13), t72 (gl), l6l (13),1s9 (29), 157 (35), 147 (16), 145 (13), 143 (19), 133 (48), 13l (68), 129 (31), 128(15) , 120 (10) , l 19 (50) , I 17 (18) , I 1s (12) , lOs (s1) , 91 (7s) , 8s (18) , 79 ( t4) ,77(l l) , 71 (17),69 (63),57 (67), s5 (24),45 (rz),43 (61), 4l (100); HRMS: M*-H2O,encontrado: 274'2283. Calculado para C¡eH3¡O: 274'2297; HPLC (DAICELCHIRALCEL ODH, hexano/2-propanol: 95:5, l '0 ml/min) t,2l '1,23'7,31'4,34'3.

3-Etil-6-[4-(l-etil-l-hidroxipropiffinilJ-3-hexanol (14b). t, 16'1; R¡ 0'52 (hexano/acetato de eti lo: 713);v (f i lm) 3a39 (OH), 3089, 3051, 3023, 1613,1511 (HC:C),I 159, I 123 cm't (CO); 6H O',70-0'85 (12H, m, 4xMe), 1',40-l ' ,45, l '55-1'65 y l '75-l'90 (4,4 y 6H, respectivamente, 3m, 2xOH, 5xCHzCO y CH2CH2CO),2'59 (2H,t,J:7'3,CH2Ar),7'14y 7'27 (2 y 2H, respectivamente, 2d,J:7'9, ArH); 6c7'6 (2C),1', 7 5 (2C), 25', 25, 30', g (2C), 34', 7 (2C), 3 5', 95, 37', 5 5, 7 4' 5, 7 7' 15, 125' 35 (2C),127',85 (2C), A\ ' ,z5, 143'05; m/2274 (tvf-Hzo, t%),245 (t4),172 (52), 159 (16),143 (14) , l17 (11) ,57 (100) , s5 (14) , 45 (12) ,43 ( rz) ,ar Qg; HRMS: M*-H2O,encontrado: 27 4' 227 0. Calculado para C1 eH3¡O : 27 4' 2297 .

2-Etil-1-[4-(1-etil-I-hidroxipropil)fenoxi]-2-butanol (l6a). t, l5'3; P.¡0'27 (hexano/acetato de eti lo: 713);v (f i lm) 3465 (OH),3038,1609, 1510 (HC:C), l l75 cm-'(CO); 6s 0'76 y 0'93 (6 y 6H, respectivamente, 2t, J=7'4,4xMe), l'60-l'70 y l'75-1'90 (5 y 4H, respectivamente,2m, OH y 4xCH2CH3),2'04 (lH, s ancho, OH),3'82(2H, s CH2O), 6'88 y 7'28 (2 y 2H, respectivamente, 2d, J:8'8, ArH); 6c7'7 (2C),7',8 (2C), 28',4 (2C), 34',85 (2C), 72',45, 73',95, '/7',1, Il4'0 (2C), 126'6 (2C),138',25, 157',25; nt/z 280 (M*,zyo),262 (27),252 (10),251 (62), 176 (32), t62 (53),16r ( r7) , 151 (80) , t47 (32) , r33 (76) ,1 ls (13) , 107 ( l l ) , 105 (18) ,91 (20) ,87(86) ,77 (16) ,69 ( ls) , s7 (100) , 55 (27) ,4s (84) ,43 (s8) , a l (61) ; HRMS: M*,encontrado : 280' 2037 . Calculado para C ¡7H2sO 3: 280' 2038.

9 l




1-[4-(1-Hidroxicyclohexil)fenoxi]metilciclohexanol (l6b). p.f. 129-l3loC (acetatode etilo/hexano); tr l8'3; R¡ 0'19 (hexano/acetato de etilo: 713);v (KBr) 3581,3436(oH), 3062,3038, 1607, l5l 1 (HC:C), I 170, 1038 cm-' 1CO¡; 6H l'30-1 ',80

122H,m, 2x(CH2)5COH)1, 3'79 (2H, s CH2O), 6'87 y 7'41 (2 y 2H, respectivamente, 2d,F8'8, ArH); 6c 2l'7 (2C), 22'2 (2C), 25' 5, 25'8, 34'3 (2C), 38'85 (2C), 70'7 5,72'7,75'35,174'15 (2C),125'8 (2C),l4l '95,157'55; m/2286 (M*-H2O, 27%),188( t7) ,175(r3) ,174 (100) , r73(14) ,159(25) ,146(38) , r45(25) , l3 l ( l l ) ,129(13) ,128 (12), 1 1s (17), 107 (10), 99 (23),91 (20), 81 (34), 80 (1 l), 79 (19), 77 (r5),67(13) , 55 (36) , 53 (14) ,43 (33) ,41(56) ; Anal . Encontrado: C,74 '8504;H,9 '1906.Calculado para CleH2sO { C, 7 4' 96Yo; H, 9' 2704.

3.2 Homologación bidireccional secuencial. Síntesis de los dioles 2l

Procedimiento general; Sobre una disolución del sustrato de partida 10 (2mmol) en THF (5 ml) en atmósfera inerte se añadió lentamente (aproximadamente 5min) una disolución de n-Buli (2'1 {mol) en hexano a -l00oC. A los 5 min seanadió el correspondiente compuesto {arbonílico (2'2 mmol) y a los l5 min setransfirió la disolución vía cánula a una $uspensión verde de litio (100 mg, 14 mmol)y naftaleno (20 mg, 0'16 mmol) en TH$ (5 ml) a -78oC. Lamezcla se agitó durante30 min a esta temperatura y se añadió 3fpentanona (4'5 mmol). Después de 30 min,se hidrolizó la mezcla con agua (10 ml) y a continuación se añadió NH4CI (sat.,25ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). La fase orgánicase secó sobre MgSOa anhidro, se filtró $ se evaporó el disolvente a presión reducida(15 Torr), obteniéndose un residuo qu{ fue purificado mediante cromatografia encolumna (gel de sílice neutra, hexano@cetato de etilo) obteniéndose los dioles 2lcon los rendimientos que figuran en fa Tabla 2. Los datos fisicos, analíticos yespectroscópicos se dan a continuación:

3-Etil-l-[2-hidroxi(fenil)metilfenil]-3-pé,ntanol (2la). t, l5'4; Rr 0'23 (hexano/acetato de eti lo: 713); v (f i lm) 3387,3p62,3027, 1602 (HC:C), I176, l0l9 cm-r(CO);6s 0 '80-0 '85 (6 H, m,2xMe), l l40- l '70 (8H, m,2xOH y 3xCH2CO),2 '55-2'75 (2H,m,CH2Ar),6'10 (lH, s, CCH,OC), 7'15-7'40 (9H, m, ArH); 6s7'75 (2C),26'05,30',45, 30',6, 40',1,72',8,74',75, 126',0, 126',9 (2C), 127',25, 127',45, 127',7,128'25 (2C), 129'6, 140'5, 140'95, 143'5); m/z 280 (M*-H2O, l%),251 (25), 196(36) , l9s (30) , 194 (18) , 193 (18) , 179 [3 ] ) , 178 (18) , l16 (14) , l ls (18) , 105 (12) ,91 (41), 187 (14), 77 (r7), s7 (100), +5 (22),43 (12), al (18); HRMS: M--HzO,encontrado: 280'1839. Calculado para O2eH2aO: 280'1827 .

3-Etil-1-[2-(1-hidroxiciclohexil)fenilJ-3-pentanol Qlb). p.f. 48-50"C (acetato deetilo/hexano); t, l4'8; R¡ 0'39 (hexano/acetato de etllo 713); v (fundido) 3416 (OH),3103,3057,3011, 1600 (HC=C), 1171, l l34 cm-r (CO);6u 0 ' ,90 (6H, t ,J=7 '5,2xMe), 1'25-1'30, l '53 y 1'60-2'05 U,4 y l3H, respectivamente, m,9 Y m,respectivamente, J=7'5, (CH2)5COH, 3xCH2CO y OH], 2'95-3'00 (2H, m, CH2Ar),7'10-7'20 y 7'37 (3 y 1H, respectivamente, m y d, respectivamente, J=6'7, ArH); 6c7',9 (2C),22',0 (2C),25',5,27',95,3Q',75 (2C), 38',3 (2C), 41'8, 74',55,74'8, 125',35,




125'45, 126'95, 132'05, l4l'9, 145'7; m/z 272 (M*-H2O, Zyo),254 (16),225 (24),201 (49) ,184 (18) , 183 (100) , 182 ( t7) ,171 (29) ,170 (30) , 169 (15) , 157 (11) , t45(19), 143 (35),142 (21), t4l (47), t3 I (15), 130 (28), 129 (9t), r28 (27),1 l9 ( l l) ,t t 7 (28 ) , t 15 (26 ) ,105 (15 ) ,91 (39 ) ,87 (25 ) ,81 (18 ) ,79 (10 ) ,77 ( t2 ) ,69 (12 ) ,57(43), 55 (53), 45 (42),43 (39), 4l (59); Anal. Encontrado: C,78'57oA;H, t0,4to6.Calcu lado para C 1 eH3¡O 2: C, 7 8' 5 6Yo; H, l0' 42Yo.

3-Etil-I-[3-hidroxi(fenil)metilftnilJ-3-pentanol (21c). t. l5'8; R¡ 0'20 (hexano/acetato de eti lo:713);v (f i lm) 3371 (OH),3058,3027, 1602,148'7 (HC:C), 1179,1149, l03 l cm' ' 1CO¡; 6u 0 '86 (6H, t , J=7 '5,2xMe), l '50 (4H, q, J=7 '5,2xCH2CH3), 1'65-1'70 (2H, m, CH2C¡{2CO>,2'02 (2H, s ancho,2xOH),2'55-2'60(2H, m, CH2AI), 5'77 (lH, s, CCHOC), 7'05-7'35 (9H, m, ArH); 6c 7'75 (2C),29',8,30',8 (2C), 40',2,74',65,76',15, 124',A, 126'45, 126'5 (2C), 127'4, 127'45,128'35 (2C), 128'45, 142'95, 143'85, 143'95; m/z 280 (M+-H2O, Z3yo),251 (37),t94 (29),180 (20), 179 (98), 178 (18), t65 (23), t4s (47), I 19 (33), 107 (100), 105(46) ,91 (51) ,87 (44) ,79 (48) ,78 ( r2) ,77 (57) ,69 (14) ,65 (12) ,57 (24) ,55 (16) ,45(59),43 (25),41 (31); HRMS: M*-H2O, encontrado: 280'1826. Calculado paraCzoHz+O: 280'1827.

3-Etil-l-[3-(l-hídroxiciclohexiffinilJ-3-pentanol (zld). t. l5' l; R¡ 0'21 (hexano/acetato de etilo: 713); v (film) 3409 (OH), 3025, 1603 (HC:C), 1169, ll34 cm-r(CO); 6H 0'91 (6H, t, J:7'3,2xMe). l '50-l '85 (18H, m, (CH2)5COH, 3xCH2CO yOH),2'60-2'70 (2H, m, Cll2Ar), 7'05-7'10 y 7'25-7 '35 (l y 3H, respectivamente,2m, ArH); Eq 7 '8 (2C),22 ' 15 (2C),25 '5,30 ' 1 ,30 '9 (2C),38 '8 (2C),40 '45,73 '7,74'6, l2l'95, 124'55, 126'65, 128'2, 142'6, 149'6; m/z 272 (M*-H2O, l7%),254(32),225 (29), t86 (12),172 (28),17t (100), 169 (1 l), 157 (33), 145 (42),143 (24),t42 (15) , 141 (33) , 131 (15) , 130 (18) , 129 (67) ,128 (s3) , t27 (14) ,1 l8 (18) , I 17(29), n 5 (34), 105 (23), 103 (10), 99 (13), 9t (34),87 (42),83 (20), 8l (63),79(28),77 (24),69 (21),67 (13), 65 (t2),57 (20), 55 (79),53 (r2),4s (43),43 (30), 4l(57); HRMS: M", encontrado:290'2224. Calculado para C¡eH3sO2: 290'2246.

3-Etil-I-[4-hidroxi(fenil)metilfenil]-3-pentanol (21e). t. 16'l; Rr 0'16 (hexano/acetato de etilo: 713); v (film) 3382 (OH), 3058,3026; 1604, 1493 (HC=C), 1136,1023 cm'r (co); 6n 0'89 (6H, t, J:7',5,2xMe), 1',50-1'55 (6H, m,2xCI{2CH3,2xOH), l '70-l '75 (2H, m, CH2CH2CO),2'60-2'65 (2H, m, CH2Ar),5'83 (lH, s,CCHOC), 7'15-7'20 y 7'25-7'40 (2 y 7H, respectivamente, 2m, ArH); 6c 7'8 (2C),29',5,30',9 (2C), 40'3,74',55,76',1, 126',45, 126',65 (2C), 127',5, 129',4 (3C), 129',5,t28',55, t4t',3 (2C),142',15; m/2280 (M*-H2O, l5o ),251 (22),194 (14), 179 (10),145 (35), 107 (95), 105 (100), 9l (53), 87 (31), 79 (29),77 (39),57 (23),55 (12), 51(11) ,45 (61) ,44 (19) ,43 (29) ,41 (36) ,40 (12) ; HRMS: M*-H2O, encontrado:280' 1829. Calculado para C2eH2aO : 280' 1827 .

3-Etil-l-[4-(l-hídroxiciclohexil)fenilJ-3-pentanol (2lf). t. l5'5; & 0'21 (hexano/acetato de eti lo: 713);v (f i lm) 3a13 (OH), 3085, 1601, l512 (HC=C), 1173, 1136cm-¡ 1co¡; 6H 0'90 (6H, t, J:7'6,2xMe), 1'50-l '85 [18H, m, (cH2)scoH,3xCHzCO y OHl, 2'60-2'65 (2H, m, CH2Ar),7'20y 7'40 (2 y 2H, respectivamente,

93




2d, J:8'2, ArH); 66 7'8 (2C),22'2 (2C\,25'5,29'35,30'9 (2C), 38'8 (2C), 40'25,72'95, 74'55, 124'65 (2C), 128'1 (2C), l4l'05, 146'85; m/z 272 (M*-H2O, 10%),254 (32) ,225 (32) , 172 (17) ,171 (100) , ls7 (26) ,141 (14) , 129 (19) ,128 (1 1) , I l5(l l) , 91 (23), 87 (17), 8l (14), 55 (12), 45 (21), 43 (10), 41 (21); HRMS: M*,encontrado: 290' 223 I . Calculado para C1eH3sC,2: 290' 2246.

4. DESHIDRATACIÓN DE DIOLES

4.1 Síntesis del oxepano 22

Procedimiento: A una disolución del diol 11a (0'4 mmol) en benceno (8 ml)y trifenilfosfina (0'96 mmol) bajo argon, se añadió gota a gota azodicarboxilato dediisopropilo (DIAD, 0'96 mmol) a25"C.Lamezcla de reacción se calentó a 80oC enun aparato Dean-Stark durante 3h. Posteriormente, los disolventes fueronevaporados a presión reducida (15 Torr) y el residuo resultante se hidrolizó con agua(15 ml), extrayéndose con acetato de etilo (3x20 ml). La fase orgánica se secó sobreMgSOa anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Ton),obteniéndose un residuo que fue purificado mediante cromatografía en columna (gelde sílice, hexano/acetato de etilo), para aislar el compuesÍo 22 con un rendimientode 79%. Los datos físicos, analíticos y espectroscópicos se dan a continuación:

cis-1,3-Di(terc-butil)-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzoxepano (cis-7.2), t, 12'6; Rr 0'47(hexano); v (frlm) 3l 13, 3063, 3022 (HC:C), 1094, i069 cm-' (CO); 6s 0'85 y l'19(9 y 9H, respectivamente, 2s, 6xMe), l'70-l'80 (2H, m, CFI2CHO),2'75-2'90 y3'05-3'15 (2 y lH, respectivamente, 2m, OCHCHzCHz),4'56 (1H, s, Cl1Ar), 7'15-7'20 y 7'45-7'50 (3 y lH, respectivamente,2m, ArH); 6¿26'65 (3C),26'95,28'05(3C), 31',3, 35',05, 35',85, 79',7, 83',2, 125',65, 127',25, 127',75, 128',85, 136',2,142',t5; m/z 203 (M*-57, 4lyo),185 (14), 159 (10), 147 (20),146 (14),145 (100),143 (32),133 (13), 131 (13), 129 (20), l l7 (52),91 (30), 87 (32),7l (10), 69 (15),59 (61), 57 (65),55 (l l) , 43 (59),al 69); HRMS: M*-Bu', encontrado: 203'1429.Calculado para C¡aHleO: 203' 1436.

4.2 Síntesis de los dienos 23

Procedimiento general: Sobre una disolución del diol de partida 11 (0'34mmol) en tolueno (2 ml) se añadió H3POa (85yo, 0'74 mmol) a 25"C y acontinuación se refluyó durante 6h. Posteriormente, se enfrió la disolución y seañadió una disolución de NaHCO3 (sat., 15 ml). La mezcla se extrajo con éter (2x20ml) y la fase orgánica se secó sobre MgSOa anhidro. Se evaporó el disolvente apresión reducida (15 Torr), obteniéndose los compuestos 23 con los rendimientosque aparecen en el Esquema 7. Los datos fisicos, analíticos y espectroscópicos sedan a continuación:



Capítulo II. Parte experimental 95

I-(l-Cictohexenil)-2-[2-(l-ciclohexenil)etilJbenceno (23a). tr 16'2: R¡ 0'58(hexano); v (f i lm) 3021, 1600 cm-'(HC=C);6H 1'40-l '70 y 2'75-2'20 [14 y 4H,respectivamente, 2m, 2x(CHz)¿ y CHzCHzArf,2'65-2'70 (2H, m, CH2Ar),5'55-5'60(lH, m, CH¡CH:CCH2), 6'05-6'10 (lH, m, Cll :CAr), 7'00-7'05 y 7'10-7'20 (l y3H, respectivamente, 2m, ArH); 6s 22'15,22'3, 23'75,25'35,25'8,29'65, 3l '1,37',45 (2C),44',75, 125',5, 125',6, 126',6, 128',65 (2C), 129',2 (2C), 138'6, 139',8,144',35: m/z 266 (IVr, l5%), 184 (21),183 (100), 182 (25), l7l (11), 170 (35), 143(t9), t42 (27), l4l (60), 130 (14), 129 (61), 128 (26), 1 17 (2q, 115 (25), 99 (13),91(24) ,81 (21) , 79 (11) ,77 (11) ,67 (14) ,55 (38) ,53 ( l l ) ,43 (18) , a l (0) ; HRMS:M*, encontrado 266' 1987. Calculado para C2eH26: 266'2034.

t-(t-Cictohexenil)-3-[2-(l-ciclohexenil)etilJbenceno (23b). t, l6'6; R¡ 0'62(lrexano); v (f i lm) 3023, 1602,1484 cm-'(HC:C); 6H l '55-l '80, l '95-2'00,2'20-2'25 y 2'35-2'45 [8, 4, 4, y 2H, respectivamente, 4m, 2x(CHz)qy CHzCH2AT),2'65-2'70 (2H, m, CH2Ar), 5'40-5'45 (lH, m, CH2CH:CCHz), 6'05-6'10 (lH, ffi,CH=CAr), 7'00-7'05 y 1'75-7'20 (1 y 3H, respectivamente, 2m, ArH); 6¿ 22'2,22 ' ,55,23 ' ,0 ,23 ' ,05,25 '25,25 ' ,85,2J '45,28 ' ,5 ,34 ' ,6 ,40 ' ,1 ,121 ' ,75,122 ' ,35,124 ' ,45,125'05, 126'55,128'0, 136'75, 137'35, 142'35, 142'65; m/z 266 (M*,64yo), 184(15 ) , 183 ( l l ) , 173 (20 ) ,172 (80 ) ,171 (100 ) , 170 (13 ) , 157 (14 ) ,155 (11 ) ,144 (14 ) ,r43 (31) , 142 (13) , 141 (24) ,130 (18) , 129 (47) ,128 (40) , l17 (12) ,115 (25) , l0s(25 ) , t 04 (23 ) ,9s (46 ) ,93 (14 ) ,92 (10 ) ,91 (37 ) ,81 (20 ) ,80 (18 ) ,79 (30 ) ,77 (22 ) ,67 (34),65 (13), 55 (35), 53 (23), al (58); HRMS: M*, encontrado:266'2041.Calculado para C2sH26: 266' 203 4.

I-(l-Ciclohexenil)-4-[2-(l-ciclohexenil)etilJbenceno (23c). t, 17'2; & 0'65(hexano); v (f i lm) 3022, 1606,1513 cm'' (HC:C); 6s l '55-l '80, l '95-2'00,2'20-2'25 y 2'35-2'4018,4,4 y 2H, respectivamente, 4m, 2x(CHz)qy CHzCH2AT),2'65-2'70 (2H, m, CH2Ar), 5'40-5'45 (lH, m, CHzCH:CCH2), 6'05-6'10 (1H, m,CIl:CAr), 7'lO-7'15 y 7'25-7'30 (2 y 2H, respeotivamente, 2m, ArH); 6s 22'2,22', 55, 23',05, 23', l, 25',25, 25',85, 27',35, 28', 5, 34',05, 39',95, lzl', 15, 123',95,124'75 (2C\, 128' 15 (2C), 136'35, 137'4, 140'05, 140'9; m/z 266 (lvf ,2-lo ), 172(24), t7l (100), 143 (10), r2g (13),128 (16), I l5 (12), 9r (26), al (19); HRMS: M*,encontrado : 266' 2028 : Calcul ado para C2sH26 : 266' 203 4 -



IV. CAPITULO NIo'Generación de equivalentes

a oon-dilitiotolueno.Síntesis de Tamoxifen"



Ant eced ent es b íb lio gr áfi co s



Capítulo II I. Antecedentes bibliogr áficos

Los intermedios organodilíticos' son muy útiles en síntesis orgánica ya quepermiten preparar, mediante reacción con electrófilos, molégulas orgánicaspolifuncionalizadas en un solo paso de reacción. Esto es, permite llevar a cabosíntesis u homologaciones bidireccionales' al reaccionar el intermedio dianiónicocon agentes electrofílicos, creciendo la molécula por dos extremos diferentes, comose ha señalado en el capítulo anterior. A pesar de esta utilidad sintética, sistemas tansimples como los intermedios del tipo o,n-dilitiotolueno (1) apenas han sidoestudiados y usados en síntesis orgánica. Algunos ejemplos de síntesis de estosintermedios es Ia metalación directa de tolueno con n-butil-litio en presencia deN,N,N',N'-tetrametiletilendiamina que requiere un gran exceso de agente metalantey conduce a una mezcla de productos mono-, di- y tri-litiados que se han atrapadopor reacción con cloruro de trimetilsililo.' Una alternativa a Ia metalación directa esla litiación reductora de los correspondientes sistemas diclorados utilizando litio enpolvo y una cantidad subestequiométrica de un arenoo y reacción in situ concompuestos carbon ílicos.5

1

Otra forma de obtener este tipo de intermedios implica la utilización de ungrupo estabiiizante en la posición bencílica del intermedio. De esta forma, dibencilmetil fosfina ha sido doblemente litiada utilizando n-butil-litio para dar elintermedio 2 que ha sido caracterizado a través de su estructura de rayos X.o

I

zJ

Foubelo, F.; Yus, M. Trends Org. Chem. 1998, 7, l.Poss, C. S.; Schreiber,S.L. Acc. Chem. Res.1994,27,9.West, R.; Jones, P. C. J. Am. Chem. Soc.1968,90,2656.Revisiones: (a) Yus, M.; Ramón, D. J. Lan. Kim. 2.2002,79. (b) Yus, M. Synlett,200l,1197. (c) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem.2000,225. (d) Yus, M. Chem. Soc.Rw.1996,25 ,155.(a) Gómez, C.; Ruiz, S.; Yus, M.Tetahedron1999,55,7017. (b) Gómez, C.; Ruiz, S.;Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1397. (c) Gómez, C.; Huerta, F. F.; Yus, M.Tetrahedron 1998, 54, 1853. (d) Gómez, C.; Huerta, F. F.; Yus, M. Tetrahedron Lett.1997, 38,687.Winkler, M.; Lutz, M.; Müller, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1994,33,2279.

l 0 l

, ]

Li Li

'¡ótAr\9r, 'r.D



102 Capítulo IlL Antecedentes bibliográficos

Estas aproximaciones implican siempre una homologación bidireccionalsimultánea que no permite la introducción regioselectiva de dos fragmentoselectrofilicos distintos.

Otra aproximación en este tipo de síntesis u homologaciones bidireccionaleses la que permite crecer la molécula por dos extremos pero de manera secuencial, esdecir, permite introducir dos electrófilos diferentes en cada uno de los extremos encrecimiento de la molé_cula. Esta aproximación se conoce como homologaciónbidireccional secuencial' y apenas ha sido desarrollada con este tipo de intermedios.Para llevar a cabo este tipo de síntesis, es necesario que la molécula de partida poseados enlaces carbono-heteroátomo diferentes y un agente de litiación capaz dediscriminar entre los dos enlaces. Así por ejemplo, es posible distinguir entre unenlace bencílico carbono-estaño y un enlace arílico carbono-bromo en la mismamolécula (3) empleando como agánte de litiación n-butil-litio o terc-butil-litios conlo que se pueden generar sintones del tipo 1 y hacerles reaccionar con electrófilosdiferentes de forma resioselectiva.

,1,f\snue3i l l%e'.

3

Con estos antecedentes, se creyó interesante llevar a cabo una homologaciónbidireccional secuencial con este tipo de intermedios organolíticos, empleando la

metodología de litiación puesta a punto en nuestro departamento. La molécula departida debía poseer dos enlaces carbono-heteroátomo díferentes y nuestro agente delitiación debía ser capaz de distinguirlos. Como se ha visto en los capítulosanteriores, los enlaces carbono-cloro son fácilmente litiados con litio en exceso y

una cantidad subestequiométrica de un areno a baja temperatura, generalmente-78oC. Además, en nuestro departamento, esta metodología de litiación ha sidoutilizada para preparar reactivos de alil- y bencil-litio a partir de losco.."spondientes alcoholes.e Todo esto nos hizo pensar que los alcoholes n-clorobencílicos 4 comercialmente asequibles, podrían ser sustratos de partidaadecuados para llevar a cabo la síntesis bidireccional secuencial y poder, de estaforma, introducir dos electrófilos diferentes regioselectivamente en intermedios del

tipo cr,n-dilitiotolueno.

OH

7 Véase referencia 2 en página l0l.t de Boer, H. J. R.; Akkerman, O. S.; Bickelhaupt, F. Organometallics 1990,9,2898.e Alonso, E.; Guijano, D.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 5l ,11464.



Discusión de resultados



Capítulo III. Discusión de resultados

1. HOMOLOGACION SECUENCIAL BIDIRECCIONAL

Cuando una disolución de un alcohol clorobencílico 4 en THF se adicionósobre una suspensión de litio en exceso y una cantidad subestequiométrica de 4,4'-di+erc-butilbifenilo (DTBB) en THF a -78oC en presencia de n.butil-litio comoagente de desprotonaciónl0 se obtuvo, después de 30 min, el intermedio organolíticofuncionalizado del tipo 5, que mediante reacción con una cetona alifática oaromática dió lugar al dialcóxido 6. Posteriormente, se dejó subir la temperatura dereacción hasta 25oC obteniéndose el intermedio organolítico del tipo 7 en el que tansolo se ha litiado reductiva y regioselectivamente el enlace carbono-oxígenobencílico primario y no el terciario del intermedio 6 [incluso en el caso de serdoblemente bencílico (7, Rt : Ph)]. La posterior reacción a -40oC con un segundoelectrófilo condujo, despues de hidrólisis, a los alcoholes 8 (Esquema I y Tabla 1).Los mejores rendimientos se obtuvieron utilizando ciclohexanona como primerelectrófilo (entradas 3,4 y 7-9). En cuanto a la posición relativa en el sistema departida, ésta tuvo una gran influencia en los rendimientos, y hay que mencionar, queen el caso del sustrato orlo-sustituído no se logró la adición al segundo electrófilodel intermedio 7, obteniéndose en todos los casos ensayados el derivado de toluenocorrespondiente que provine de la abstracción de hidrógeno por parte del derivadode benci l - l i t io 7 (8, E: H).

oHt' ' lL''

4

Esquema L Reactivos y condiciones: (i) n-Buli, Li, DTBB (4oA molar),THF, -78"C; (ii) R'COR":Et2CO, (CH2)5CO, PhCOMe; (iii) de -78 a25"C,ah; (iv) E*: Me¡sicl, ButHo, PhcHo, Er2co, (cH2)4co, THF, -40"c; (v)H2O, -40 a25C.

r0 Veáse referencia 5c en página l0l.



106 Capítulo III. Discusión de resultados

Tabla l. Preparación de los compuestos 8.

Entrada no

Sustrato

Sustitución E*

Producto

RIno R' Rto.(%)"

1 a

1 a- t -

1,3-1 a. , -

7 ,4-

7,4-

1,4-

t 4 -

1,4-

Rendimiento de producto aislado después de cromatografia en columna (gel de sílice,hexano/acetato de etilo) basado en el producto de partida 4.Se utilizaron como electrófilos PhCHO ó EI2CO.Sólamente se aisló el compuesto del tipo 8 donde E: H.


Los dioles obtenidos en el apartado anterior de pueden deshidratarregioselectivamente obteniéndose en todo los casos la olefina trisustituída conjugadacon el anillo aromático. Así, cuando dioles 8c, 8g y 8i se trataron con ácido fosfóricoalllYott en tolueno a temperatura ambiente se obtuvieron, después de hidrólisis, losalcoholes 9 con rendimientos excelentes sin necesidad de purificación (Esquema 2 yTabla 2).

l l (a) Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. J. Org.D. J.; Yus, M. Tetrahedron 7994, 50,7307 .

l 4a

24b

34b

44b

54c

64c

74c

84c

94c

8a

Me:SiCl 8b

PhCHO 8c

EI2CO 8d

Me¡SiCl 8e

Bu'cHo 8f

PhCHO 8g

Et2CO 8h

(cH2)4co 8i

-(CHz)s-

Me Ph

-(CHz)s-

-(CHz)s-

Me Ph

Et Et

-(CHz)s-

-(CHz)s-

-(CHz)s-

63"

L I

52

48

J )

18

J I

51

10



Capítulo III. Discusión de resultados 107

,t\tt'-'.-.tOHl l , | - / - p ' i

HO\Y,/ R '\ +

( )

8c: 1,3-, R=Ph R'=H8g: 1,4-, R=Ph R'=Hgi: 1,4_, p,p,= -(CH2)+_

9a: 1 ,3 - (91%)9b: 1,4- (97%)9c: 1,4- (90%)

Esquema 2. Reactivos y condiciones: (i) H3PO 4 85yo, tolueno, 25oC.

Tabla 2. Preparación de los alcoholes 9.

Sustrato Producto

Entrada no Sustitución no R' Rto.(%)"

91

97

90

HPh

HPh

9a

9b

9c

8c

8g

8i

I

2

{

t ? -

1,4-1 ^ -(CHz)¿-

Rendimiento del crudo de reacción

En las condiciones indicadas, únicamente tiene lugar la anteriormente citadadeshidratación regioselectiva. Con el fin de deshidratar el otro grupo hidroxi, setrataron los sistemas 9 con ácido fosfórico al 85% bajo reflujo de toluenoobteniéndose, después de hidrólisis, los dienos 10 con excelentes rendimientos(Esquema 3). Estos sistemas pueden ser utilizados a su vez como ligandos diénicosbidentados para la preparación de compuestos organometálicos. r2

(a) Cameron, T. M.; Ghiviriga, I.; Abboud, K. A.; Boncella, J.M. Organometallics 2001,20, 43'18. (b) Mashima, K.; Fukumoto, H.; Tani, K.; Flaga, M.-A.; Nakamura, A.Organometallics 1998, I 7, 410.

t2



108 Capítulo IIL Discusión de resultados

r*Y¿o

P h

1 ,3 -1,4-

l 0a : 1 ,3 - (95%)l0b: 1,4- (92%)

Esquema 3. Reactivos y condiciones: (i) H3PO q 85yo, tolueno, I 10"C.

En el caso de los alcoholes 9a y 9b solo había un posible producto dedeshidratación para dar los sistemas conjugados 10a y 10b, pero en el compuesto 9cla deshidratación condujo a una sola olefina 10c de todas las posibles.Sorprendentemente, el producto aislado presenta el segundo grupo olefínico noconjugado con el anillo aromático (Esquema 4).

10c (88%)

Esquema 4. Reactivos y condiciones: (i) H3PO a85oA, tolueno, 11OoC.

3. SINTESIS DE TAMOXIFEN

La reactividad de estos sistemas nos llevó a pensar que la ruta anteriorpodría ser utilizada para preparar sistemas con interes farmacológico como es elcaso de Tamoxifen (lf). El compuesto 11 ha sido utilizado durante casitres décadasparatratar el cáncer más frecuente en la mujer, el cáncer de mama. Su acción se creeque radica en la reducción o eliminación de los efectos de los estrógenos en elcuerpo de las pacientes. Además, recientemente ha sido aprobado por la FDA para laquimioprevención de esta enfermedad, de ahí que su síntesis sea un objetivo

9c



Capítulo III. Discusión de resultados

1 1

De acuerdo con la metodología presentada en este capítulo, este compuestopodría ser sintetizado mediante la reacción del sistema de bencil-litio 12 con lafenona 13 como electrófi1o, seguido de deshidratación ácida. Además los sistemasdel tipo cr,n-dilitiotolueno nos conducirían siguiendo un procedimiento similar adistintos sistemas derivados del tamoxifen de difícil obtención por otros métodos.

ill olñ-l ñArñF2 ) \2 \z\o."---N-.-

(a) Busch, F. R.; De Antonis, D. M. En Grignard Reagents. New Developments;R\chey,H. G. Ed.; John Wiley and Sons: Chichester, 2000, p. 165. (b) Olier-Reuchet, C.; Aitken,D. J.; Bucourt, R.; Husson, H.-P. Tetrahedron Lett. 1995,36,8221. (c) McCague, R J.Chem. Soc., PerkinTrans. I1987, l0ll.(a) Top, S.; Kaloun, E. B.; Vessiéres, A.; Laios, I.; Leclercq, G.; Jaouen, G. J.Organomet. Chem.2002,643-644,350. (b) Detsi, A.; Koufaki, M.; Calogeropoulou, T. ./.Org. Chem. 2002, 67, a608. (c) Top, S.; Vessiéres, A.; Cabestaing, C.; Laios, L;Leclercq, G.; Provot, C.; Jaouen, G. J. Organomet" Chem. 2001, 637-639, 500. (d)Jaouen, G.; Top, S.; Vessiéres, A.; Pigeon, P.; Laclercq, G.; Laios, l. Chem. Comm.200l383, (e) Lashley, M. R.; Nantz, M. H. Tetrahedron Lett.2000,41,3295.

109

importante para los químicos orgánicos y se hayan publicado diferentes rutas paraobtener este compuestol3 o derivados del mismo.la

1312

I J

í =t z l

t 4



1 1 0 Capítulo III. Discusión de resultados

- Síntesis del precursor del sistema de bencil-litio 12

Se pensó en sintetizar 11 a partir del correspondiente sistema clorado 17,que se preparó fácilmente a partir de clorobenceno (14). Así, cuando clorobencenose hizo reaccionar con litio en exceso y una cantidad subestequiométrica denaftaleno a -78oCr5 se generó fenil-litio (15) gue, mediante reacción conpropionaldehído a la misma temperatura dió, después de hidrólisis, el alcoholbencílico L6 con un rendimiento de 95% (Esquema 5).

lo-']Esquema 5. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (4%o molar), THF,-79oC; (ii) CH3CH2CHO, -78oC; (ii i) H2O, -78 a25oC.

El alcohol 16 fue transformado fácilmente en el sistema clorado 17 mediantereacción con ácico clorhídrico en hexano a temperatura ambiente (Esquema 6).16

Esquema 6. Reactivos y condiciones: (i) HCI (35%), hexano, 25oC.

-Síntesis de lafenona 13

La fenona 13 se preparó mediante alquilación de 4-hidroxibenzofenona(17)con 2-cloro-N,N'-dimetiletilamina a reflujo de una disolución de acetona/agua(Esquema 7).r7

't Gu¡arro, A.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1993,49,469.'u Pourahmady, N.; Vickery, E. H.; Eisenbraun, E. J. J. Org. Chem.1982,47,2590.tt Véase referencia l4b en página 109.

OH

rí=lt"\2

16 (e5%)

l'\1"' i-iiil l I +

\r'1514

cl

r-v=-i l l\?

17 (75o/o)

OHI

fí\-\2

16



Caoítulo III. Discusión de resultados

ñ/Y\ ' rí\¿ñ |\/ 9o,

+ \2 \z\o,'--t--N--

r3 (85%)

Esquema 7. Reactivos y condiciones: (i) K2CO3, CICH2CH2N(CH¡)2,acetona/agua, reflujo.

Unavez sintetizados los sustratos de partida, y sobre una suspensión de litioen exce3o y una cantidad subestequiométrica de 4,4'-dí-terc-butilbifenilo (DTBB) a-78oC se anadió lentamente una disolución de los compuestos 17 y 13 (condicionesBarbier)r8 obteniéndose, despues de hidrólisis, una mezcla casi equimolecular de loscompuestos diastereoisómeros 19 (Esquema 8).

I

ríW i,iiv

o$N-

I

17 1e (45%)

Esquema 8. Reactivos y condiciones: (i) Li, DTBB (4%), 13, THF,-78"C. (ii) H2O, -78 a25oC.

Por ultimo, lamezcla de los diastereoisómeros 19 se trató en condiciones dedeshidratación obteniéndose una mezcla ZIE de Tamoxifen. Hay que señalar que alas pacientes se les administra directamente una mezcla de las dos olefinas, ya queen el medio fisiológico las olefinas isomerizan regenerándose constantementeaquella que es consumida (Esquema 9).re

oo

18

CI

't 1a¡ Alonso, F.; Yus, M. Recent. Res. Devel. Org. Chem.The Barbier Reaction and Related One-Step Processes;(c) Blomberg, C.; Hartog, F. A. Synthesis 1977, 18. (d)1899, 128, I 10.

'' Véare referencia 13c en página 109.

1997, I, 397. (b) Blomberg, C.Springer-Verlag: Berlín, 1993.Barbier, P. C. R. Acad. Paris

í =.- .4

1e (45%)



tt2 Capítulo III. Discusión de resultados

o$N '

Io-r^*-

1e 11 (88%)

Esquema 9. Reactivos y condicones: (i) HCI (35%), etanol, reflujo.

o)

\ - , 1i



Parte experimental



Capítulo III. Pqrte experímental

1. HOMOLOGACIÓN SECUENCIAL BIDIRECCIONAL. SÍNTBSIS DELOS COMPUESTOS 8

Procedimiento general: A una suspensión turquesa de litio en polvo (200mg, 28 mmol) y DTBB (85 mg, 0'32 mmol) en THF (5 ml), se añadió unadisolución de n-buti l- l i t io ( l '6 M,1'25 ml). A los l0 min se añadió una disolucióndel alcohol 4 (2 mmol) en TFIF (3 ml) y tras 30-60 min se añadió la cetona (2'2mmol). A los 15 min se dejó subir la temperatura a25oC y después de 4h (una nocheen el caso de 1,2) a esta temperatura se anadió el segundo electrófilo (2'2 mmol) a-40oC. Se hidrolizó con agua (10 ml) y se añadió una disolución de NH4CI (sat., 25ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3x20 ml) y la fase orgánica se secósobre MgSOa anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15Torr) El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna (gel desílice, hexano/acetato de etilo) obteniéndose los productos 8 con los rendimientosque figuran en la Tabla L Los datos físicos, analíticos, espectroscópicos yreferencias biblográficas se dan a continuación:

I-(2-Metilfenil)-I-ciclohexanol (8").to t, I 1'8; R¡ 0'38 (hexano/acetato de etilo: 9/l);v ( f i lm) 3451 (OH), 3104,3057,3014, 1608 (HC=C), 1171, 1132 cm-r(CO); 6¡11'20-2'00 [lH, m, -(CHz)r- y OH], 2'61 (3H, s, Me), 7'10-7'25 y 7'40-7'45 (3 y1H, respectivamente, 2m, ArH); 66 22'05 (2C),22'3,25'5,37'25 (2C),74'15,125'2, 125' 5, 126'8, 132'8, 136' 45 , 146' l; m/z 190 (M*, I 5%), I 75 ( I 0), l7Z (10),t47 (62),134 (18),129 (t7), l l9 (100), 9l (38), 65 (10), 55 (40).

fl-Fenil-1-(3-trimetilsililmetilfenil)letanol (8b). t, l4'7; Rr 0'64 (hexano/acetato deefi lo:713); v (f i lm) 3407 (OH),3055,3027,1599 (HC:C), l l53 cm-r (CO);6" 0(9H, s, SiMe3), 2'00 (3H, s, CMe), 2'12 (2H, s, CH2), 2'20 (lH, s ancho, OH), 6'90-6'95, 7'07 y 7'20-7'50 (1, I y 7H, respectivamente, tn, s y m, respectivamente,ArH); 6c -2'0 (3C),27'1,30'75, 76'2, l2l '3, 125'8 (3C), 126'6, 726'8, 127'9,128'0 (2C),140'3, 147'75,148'2; m/z 284 (M', <l%), 194 (42),180 (10), 179 (66),lOs (r2), 77 (10), 7s (ts), 74 (11), 73 (100), 4s (37), a3 (50); HRMS: M*,encontrado: 284' 157 6. Calculado para C¡sH2aSiO: 284' 1596.

1-[3-(2-Hidroxi-2-feniletiffinilJ-1-ciclohexanol (8c). t, 18'0; R¡ 0'27 (hexano/acetato de etilo: 713); v (film) 3405 (OH), 3061,3028, 1604, 1493 (HC=C), 1043cm-'1Co¡; 6¡1 1'55-1'75 u0H, m, (CH2)51, 2'12 (2H, s ancho,2xOH), z'gs-3'00(2H, m, ArCH2),4'80-4'85 (1H, m, ArCHO), 7'05-7'10 y 7'20-7'30 (1 y 8H,respectivamente, 2m, ArH); 6c 22'05 (2C), 25'4, 38'7 (2C), 46'2,73'05,75'25,122',8, 125'9, 127',05, 127',45, 127',8, 128',2, 128',3 (2C), 137',9, 143',9, 149',5; m/z278 (M*-H}O,3oA),173 (t4),172 (100), 157 (20),144 (13),143 (17), r30 (t2),t29(30 ) ,128 (18 ) , 115 (16 ) , 107 (80 ) , 105 (27 ) ,104 (23 ) ,91 (19 ) ,80 (16 ) ,79 (89 ) ,78(10),77 (54), 51 (16),41(12); HRMS: M*-H2O, encontrado: 278'1656. Calculadopara C2sH22O: 27 8' | 67 l.

20 Thurkauf, A.; de Costa, B.; Yamaguchi, S.-I.; Maütson, M.V.; Jacobson, A.E. ; Rice, K.C. ; Rogawski, M. A. J. Med. Chem.1990, 33,1452.

I l 5



l16 Capítulo III. Parte experimental

l-[3-(2-Etil-2-hidroxibutiffinilJ-1-ciclohexanol (8d). tr l6'0; R¡ 0'27 (hexanolacetato de eti lo: 7/3);v (f i lm) 3411 (OH),3041,3025, 1604 (HC:C), 1168, 1131cm-' (co); 6H 0'93 (6H, t, J=7',4,2xMe), L',45 (4H, c, J:7',4,2xCHzMe), 1',55-1',85(12H, m, (CHr)s y 2xOH), 2'75 (2H, s, ArCH2), 7'10 y 7'25-7'40 (l y 3H,respectivamente, d, J:7'3 y m, respectivamente, ArH); 66 8'0 (2C), 22'l(2C),25',45,30',3 (2C), 38'75 (2C), 44',95,73',0,74'55, 122'6, 126'95, 127'9, l2g'9,137'25, 149',3; m/2258 (M*-H2O, <tyo), 173 (16),172 (100), 161 (10), 147 (13),144 (19), 143 (46), 130 (1t),129 (14), 106 (12), 105 (12), 104 (47), 91 (19), 87(48) ,81 (25) ,69 (12) ,67 ( t3) ,57 (38) ,55 (41) ,45 (85) ,43 (32) ,41(43) ; HRMS:M*-H2O, encontrado: 258'1962. Calculado para C1sH26O: 258'1984.

[1-Fenil-l-(4-trimetilsililmetilfenil)Jetanol (8e). t, 15'0; Rr 0'67 (hexano/acetato deeti lo: 7/3); v (f i lm) 3466 (OH), 3079, 3056, 1605, 1507 (HC:C), 1155 cm-r(CO); 6u0 (9H, s, SiMe3), l'84 (lH, s, OH), l'94 (3H, s, CMe), 2'07 (2H, s, CH2), 6'95-7'00y 7'25-7'45 (2 y 7H, respectivamente, 2m, ArH); 6c -l'0 (3C), 26'55, 30'9, 76'1,125',7 (2C),125',75 (2C),126',7,127',75 (2C),128',05 (2C),139',25,143',4,148'35;m/z 284 (M*,zyo) ,194 (55) ,179 (20) ,105 (15) , 77 (11) ,75 (10) , 74 (12) ,73 (100) ,45 (39), a3 65); HRMS: M*, encontrado: 284' 1614. Calculado para CrrHz¿SiO:294',1596.

l-[4-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutil)fenilJ-3-pentanol (8f). t, 14'4; Rr 0'38 (hexano/acetato de eti lo: 713);v (f i lm) 3454 (OH), 1614 (C:C), 1159, 1069 cm-t1CO¡;6"0'76 (6H, t, J:7',4,2xMeCH), 1',00 (9H, s, CMe3), l '50-l '70 (3H, m, 2xOH yCHO), 1'75-l'85 (4H, m,ZxCH2Me),2'90 y 3'44 (l y I H, respectivamente, 2dd,J:2, J:10'8, ArCH2), 7'19 y 7'32 (2 y 2H, respectivamente, 2d, J=$' 1, ArH); 6c7',85 (2C),24',9,25',85 (3C), 34'8, 34',85, 37',9, 77',3, 90',45, 125'75 (2C), 128',9(2C), 137'65, 143'85; m/2235 (M'-Et, 100%), 166 (20), 149 (44),104 (14), 9l (19),87 (30), 69 (20), 57 (99), 45 (42), 43 (41), 4l (55); HRMS: Ir,f-CH¡CHz,encontrado: 23 5' 167 2. Calculado para C ¡ 5H4O 2: 23 5' 1 698.

I-[4-(2-Hidroxi-2-feniletiffinilJ-I-ciclohexanol (8g). t, l8'4; Rr 0'22 (hexano/acetato de etilo: 7/3); v (film) 3a03 (OH), 3061, 3028, 1604, l5l2 (HC=C), 1037cm-'(CO); 6¡1 l '60-1'85 i l lH, m, (CH2)5 y oHl,2' l l ( lH, s ancho, oFI),2'90-3'05(2H, m, ArCH2), 4'85-4'90 (1H, m, ArCHO), 7'15-7'45 (9H, m, ArH); 6c 22'1(2C),25',45,39'75 (2C), 45',6, 72',95, 75',2, 124',75 (2C), 125',85 (2C), 127',55,128'35 (2C), 129'25 (2C), 136'45,143'85, 147'7; m/z 278 (tvf-H2o, 2%), 173 (15),172 (100), t7t (t8), 157 (26), 144 (tt), 129 (20), 128 (15), 1 l5 (15), 107 (50), 105(12), 104 (33),91 (20),79 (52),77 (32),51 (l l) ; HRMS: M*-H2O, encontrado:27 8' 167 4. Calculado para C2qH22O : 27 8' 167 l.

1-[4-(2-Etil-2-hidroxibutil)fenilJ-1-ciclohexanol (8h). t'. l4'5; & 0'33 (hexano/acetato de et i lo :713) ;v ( f i lm) 3400 (OH),3087,3053, 1613, l5 l0 (HC=C), 1146,I 128 cm-t(CO); SH 0'91 (6H, t, J=7'4,2xMe), 1'43 (4H, c, J:'7'4,2xCH2Me),l'60-l'80 [2H, m, (CH2)5 y 2xOH], 2'70 (2H, s, ArCH2), 7'17 y 7'41 (2 y 2H,



Capítulo III. Parte experimental

respectivamente,2d, J=7'9, ArH); 6c 7'9 (2C),22' l (2C),25'45,30'3 (2C),38'7(2C),44'2, ' lZ'8,74'5,124'35 (2C), 130'3 (2C), 135'65, 141'45; m/2258 (M'-H2O,<l%o),173 (13) ,172(90) ,157 (16) ,147 (16) ,144 (10) , 143 (14) , 134 (13) , 129 (21) ,128 (13 ) , 105 (16 ) , 104 (100 ) ,99 (14 ) ,91 (19 ) , 87 ( s4 ) , 81 (18 ) ,69 (18 ) , s7 (26 ) ,5s(24),45 (82),43 (25),41(a0); HRMS: M*, encontrado:276'2076. Calculado paraC1sH2sO2: 276'2089.

I-[4-(l-HidroxiciclopentilmetiffinilJ-]-ciclohexanol (8i). t, 17'5; Re 0'24 (hexano/acetato de etito: 713);v (frlm) 3a06 (OH), 1644 (C:C), 1086, l02l cm-r(CO); 6H1'55-l '80 [20H, m, (CH2)5, (CHz)¿ y 2xOH], 2'86 (2H, s, ArCH2), 7'21y 7'43 (2y2H, respectivamente, 2d, J=8'5, ArH); 6c 23'15 (2C),24'45 (2C),26'5,39'8 (2C),40'35 (2C), 47',55,73',95,83',1, 125',55 (2C), 131',0 (2C), 137',6, 148',55; m/z 274(M*, < l%), 190 (15) , 173 (15) , t72 ( t00) ,147 (27) ,134 (19) , 129 (12) ,119 (10) ,105 (14), 104 (81), 91 (20), 85 (48), 81 (1 1), 67 (34), 57 (17),55 (52), 43 (29), 41(aa); HRMS: M*-H2O, encontrado: 256'1797. Calculado para C¡sH2aO:256'1827.


2.1 Síntesis de los alcoholes 9

Procedimiento general: Sobre una disolución del diol de partida 8 (0'13mmol) en tolueno (l '3 ml) se añadió H3POa (85%,0'29 mmol) a25oC y se agitódurante 8h. A continuación se añadió una disolución de NaHCO3 (sat., 10 ml) y lamezcla se extrajo con éter (2x15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO¿ anhidroy se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Ton), obteniéndose loscompuestos 9 con los rendimientos que aparecen en el Esquema 2 y Tabla 2. Losdatos fisicos, analíticos y espectroscópicos se dan a continuación:

2-[3-(l-CiclohexeniffinilJ-l-fenil-l-etanol (9a). t, l7'8; & 0'55 (hexano/acetato deeti lo: 713); v (f i lm) 3538, 3391 (OH), 3058, 3029, 1601 (HC:C), 1046 cm-r(CO); Dn1'60-l '80 (4H, m, CH2(CH2)zCH),2'10 (lH, s ancho, OH}2'20-2'40 (4H, m,CH2(CH2)2C H2), 2' 90-3' 05 (2H, m, ArCH2), 4' 8 5-4' 90 ( t H, m, ArCHO), 6' 05-6' 1 0( lH, m, CH2CH=), 7 '05-7 '35 (9H, m, ArH); 66 22 '1,23 '0,25 '8,27 '35, 46 '25,75'25, 123',3, 124',9, 125',85, 126',15, 127',5, 127',6, 128',3 (2C), 128',35 (2C), 136',4,137',7, 142',95, 143',8; m/z 278 (M*,3oA),216 (16), 173 (14), 172 (100),157 (18),144 (tt), 143 (15), l4l (t 1), 130 (l l) , 129 (26), 128 (16), I l5 (14), 107 (66), 105(15 ) , 104 (19 ) ,91 (18 ) ,80 (13 ) , ?9 (69 ) ,77 (42 ) ,5 r (13 ) ,41 ( l l ) ; HRMS: M- ,encontrado : 27 8' 1 664. Calcu lado para C2¡H22O : 27 8' | 67 | .

2-[4-(l-Ciclohexenil)fenilJ-l-fenil-l-etanol (9b). t' l8'4; R¡ 0'60 (hexano/acetato deetilo:7/3); v (film) 3534,3442 (OH), 3029, 1605 (HC=C), 1049 cm-'(CO);6s l'50-l'80 [5H, m, CH2(C¡¿)2CH2 y OH], 2'15-2'20 y 2'30-2'40 12 y 2H,respectivamente,2m, CH2(CH2)2CH2f,2'90-3'05 (2H, m, ArCH2), 4'85-4'90 (lH,m, ArCHO),6'10-6'15 (1H, m, CH2CliL),7'10-7'35 (9H, m, ArH);6c 22'15,23'0,25',85,27',3, 45',7,75',25, 124',45, 125',0 (2C), 125',85 (2C), 127',55, 128'35 (2C),

tt7



I l 8 Capítulo IIL Parte experimental

129',3 (2C),136'1 (2C),141',O, 143'8; m/z 278 (M*,2yo),173 (15), 172 (100), l7l(17) , I 57 (25) ,144 (10) , 129 (18) , 128 (13) , l 15 (13) , 107 (47) ,105 (1 l ) , 104 (30) ,9l (18), 79 (47),77 (26); HRMS: M*, encontrado:278'1664. Calculado paraC26H22O: 278'1671.

1-[4-(I-Ciclohexenil)bencilJ-1-ciclopentanol (9c). t, l6'5; Rr 0'52 (hexano/acetatode eti lo: 7/3);v (f i lm) 3429 (OH), 3022, 1644 (HC:C), 1013 cm-r(CO);6s l '55-1'80 [3H, m, (CH2)a, (CH)1CH1C: y OH], 2'20-2'25 y 2'30-2'40 (2 y 2H,respectivamente, 2m, CH2C:CHCH2), 2'86 (2H, s, ArCH2), 6'70-6' 15 (lH, m,CH2CFI:), 7'18 y 7'33 (2 y 2H, respectivamente, 2d, J:8'3, ArH); 6¿22'75,23'05,23',45,25',85,27',3,29'7,39',35 (2C), 46',65,82',15, 124',45, 124'75 (2C), 129',95(2C), 136 ' ,15, 136 ' ,4 ,140 ' ,8 ; m/z 256 (M*,4yo) ,235 (11) ,173 (14) ,172 (100) , l7 l(12) ,151 (45) ,144 (18) , 129 (37) ,128 (20) , 115 (19) , 104 (s3) ,9r (22) ,8s (s7) ,80(13),79 (12), 67 (46), 57 (16), 55 (20), 43 (21), 4l (52); HRMS: M*, encontrado:256' 1824. Calculado para C¡3H2aO'. 256' 1827 .

2.2 Síntesis de los dienos l0

Procedimiento general: Sobre una disolución del alcohol de partida 9 (0'06mmol) en tolueno (l ml) se añadió H¡PO¿ (85yo,0'5 mmol) a25oC y a continuaciónse refluyó durante 2h. Después de ésto, se enfrió la disolución y se añadió unadisolución de NaHCO3 (sat., l0 ml). La mezcla se extrajo con éter (2x20 ml) y lafase orgánica se secó sobre MgSO¿ anhidro. Se evaporó el disolvente a presiónreducida (15 Torr), obteniéndose los compuestos 10 con los rendimientos queaparecen en los Esuqemas 3 y 4. Los datos fisicos, analíticos y espectroscópicos sedan a continuación:

(E)-1-t3-(l-Ciclohexenit)fenilJ-2-fenil-l-eteno (10a). t, l8'3; Rr 0'30 (hexano); v(film) 3025, 1599 cm-r(HC:C); 6s 1'80-1'95 [4H, m, CHz(C,É12)zCHz], 2'30-2'40 y2'50-2'60 (2 y 2H, respectivamente, 2m, CH2C:CHCH2), 6'25-6'35 (lH, m,CH2CH:), 7'25-7'50 y 7'60-7'65 (9 y 2H, respectivamente, 2m, 9xArH yArCH:CH); 6c 22'15, 23'05, 25'85,27'5, 123'3, 124'4, 124'65, 125'1, 126'45(2C),127'55,128',5,128',65(2C),r28',95,129',0,136'55,137'1,137',4,143',15;m/z260 (M*, 100%), 217 (14),215 (14),203 (l l) ,202 (16), 180 (13), 179 (r7), 178(19) , 16s (12) ,153 (13) , 141 (31) ,129 (10) , 128 (26) ,115 (23) ,108 (21) , 101 (14) ,9l (34),77 (15),51 (11), al Q$; HRMS: M*, encontrado:260' 1550. Calculadopara C2eH26: 260'1565.

(E)-l-[4-(1-Ciclohexenil)fenilJ-2-fenil-]-eteno (10b). t, 18'6; & 0'40 (hexano); v(film) 3022, 1598 cm-r (HC:C); 6n 1',80-l'95 [4H, m, CH2(CH)2CH2],2',30-2',40 y2'50-2'60 (2 y 2H, respectivamente, 2m, CH2C=CHCH1), 6'30-6'35 (lH, m,CH2CH:),7'35-7'65 (l lH, m, gxArH y ArCH=CH);6s 22'15,23'0,25'95,27'2,124',9, 125',1 (2C),126',35 (2C),126',4 (2C), 127',45,127',95, 128',45,128',65 (2C),135 '55, 136 '05, 137 '45, t4 l '85; m/2260 (M-, 100%),232(12) ,217 (12) ,215 (11) ,202 (14), 179 (lt), 178 (16), 153 (13), 14r (25), 130 (1 1), 128 (25), I l5 (19), I 14



Capítulo III. Parte experimental

(10) , 107 (12) , l0 l ( l l ) , 91 (25) ,77 (15) , 51 (10) ,41 (13) ; HRMS: M*, encontrado:260' 1566. Calculado para C2sH2s: 260'1565.

I-(l-ciclohexenil)-4-(l-ciclopentenilmetil)benceno (lae. \ l5'4; Rr 0'2g (hexano);v (f i lm) 3047,3024,1601, 1511 cm-rIHC:C);6¡, 1'65-l 'g5 [6H, m,CH2(CH2)zCHzy :CCH2CH2CH2CH=I 2'20-2'40 [8H, m, CH2(CH)yCH2 y :CCH2CH2CH2CH=f,3'36 (2H, s, ArCH2), 5'30-5'35 (lH, m, HC:CAr), 6'10-6,15 (lH, m,HC=CCH2Ar), 7'10 y 7'34 (2 y 2H, respectivamente,2d, J=8,2, ArH); 6¿ 22,2,23 ' ,5 ,25 ' ,85,27 ' ,35,29 '7,32 '45,34 '9,37 '55, 124 '7 (2C), 125 '25, 127 '75, l2g '6(2C),130 ' ,9 ,136 ' ,3 ,14l ' ,2 ,143 ' ,9 ; m/2239 (M*, 100%), l7 l (10) , 170 ( l l ) , 157 (61) ,l5s (13), 142 (18), t4t (23), 130 (l t), 129 (62), t28 (27), n 5 (28),9l (45), 8l(25) , 80 (20) ,79 (35) ,77 ( r7) ,67 (22) ,6s ( l l ) , 53 (19) , 4 l (47) ; HRMS: M*,encontrado: 238'1706. Calculado para C1sH22: 238'1721

3. SÍNTESIS DE TAMOXIFEN

3.1 Preparación del sustrato clorado 17

3.1.1 Síntesis del alcohol 16

Procedimiento:zt A una suspensión verde de litio (100 mg, 14 mmol) ynaftaleno (20 mg,0'16 mmol) en TFIF (10 ml) se añadió clorobenceno L4 (2 mmol)a -78oC en atmósfera inerte. Después de 45 min a esta temperatura, se añadiópropionaldehído (2'5 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min más a estatemperatura y a continuación fue hidrolizada con agua (l ml) y después NFIaCt (sat.,20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml) y las fases orgánicas sesecaron sobre MgSOa anhidro. Se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida(15 Torr), obteniéndose el alcohol 16 con un95oA de rendimiento. Los datos fisicos,espectroscópicos y referencia bibliográfica se dan a continuación:

I-Fenilpropan-I-ol (16).t' t,7'l; Rr 0'74 (hexano/acetato de etilo: l/l); v (film)3374 (QH),3A25,1605 cm-'1HC=C);6s 0'85 (3H, t, J: '1,6, Me), l '60-1,g5 (2H, m,CH),2'56 (1H, s, OH),4'48 (1H, t, J=6"7, CHO),7'15-7'35 (5H, m, ArH); 66l0'0, 3l '7,75'7, 125'9 (2C), 127'2, 128'15 (2C), 144'5] ' m/z 138 (M*+2, <l%), 137(M*+1, l ) , 136 (M*, 17) , 108 (11) , 107 (100) , 105 (10) .

Véase referencia l5 en página I 10.Prieto, O.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, I I, 1629.

n9



120 Capítulo III. Parte experimental

3.1.2 Síntesis del compuesto 17

Procedimiento'.z3 El alcohol f6 (10 mmol) se disolvió en hexano (100 ml)y se añadió HCI (35%, 5'1 ml) a temperatura ambiente . La mezcla se agitó duranteth y a continuación se añadió una disolución de NaHCO¡ (sat., 50 ml). La faseorgánica se lavó con agua (2x50 ml) y se secó sobre MgSO+ anhidro. Se filtró y eldisolvente se eliminó a presión reducida (15 Torr), obteniéndose el compuesto 17,que fue destilado antes de su utilización, con un rendimiento del 75%. Los datosfísicos, espectroscópicos y referencia bibliográfica se dan a continuación:

I-(l-Cloropropil)benceno (17).24 t, 7'2; Rr 0'4 (hexano/acetato de etilo: 9/1); v(f i lm) 3063,3031, 1600, l49l cm-t(HC:C); 6H 0'99 (3H, t , J:7 '3,Me),2'00-2'20(2H, m, CHz), 4 '77 ( lH, t , J:7 '2, CHCI), 7 '25-7'40 (5H, m, ArH); 6s 7l '65,33'2,65'45, 126'95 (2C), 128' 15, l2B'55 (2C), l4l'75; m/z 156 (M'+2, 8%), 154 (M-,23), 127 (20), 125 (62), fi 9 (69), I I 7 (1 1), 1 1 5 ( I 1), 91 ( 1 00), 89 ( I 4), 5 I (1 1).

3.2 Preparación de la fenona 13

Procedimíento:zs Se disolvió el clorohidrato de N,N-dimetil-2-cloroetilamina (40 mmol) en una disolución (a00 ml) de acetona./agua: l9l7 a OoC yse anadió K2CO3 (80 mmol) agitándose la mezcla durante 0'5h. A continuación sedisolvió 4-hidroxibenzofenona (18) en la disolución anterior (200 ml) y se añadióK2CO3 (23 mmol) calentando la mezcla a reflujo durante 4h. Se enfrió la disolucióny se filtró el K2CO3. Los disolventes se evaporaron a presión reducida (15 Torr),obteniéndose la cetona 13 con un 85% de rendimiento. Los datos fisicos,espectroscópicos y referencia bibliográfica se dan a continuación:

4-(2-Dimetilaminoetoxi)benzofenona (13).'u t,17'0; R¡ 0'1 (acetato de etilo/metanol:9/1); v ( f i lm) 3058, 1600, 1508 (HC:C), 1653 (C:O), 1173, 1149 cm-r(CO); 6¡12,33 (6H, s, 2xMe), 2'74 (2H, t, J:5'6, CH2N), 4'13 (2H, t, J:5'6, CH2O), 6'97,7'40-7'55 y 7'70-7'80 (2,3 y 4H, respect ivamente, dd, J:6'9, J=l '9 y 2m,respect ivamente, ArH); 56 45'65 (2C),57'85,66'05, 113'85 (2C), 127'9 (2C),129'45 (2C), 129'9, 731'6, 132'25 (2C), 138'0,162'25,195'15; m/z 269 (M", 1%),10s (s) ,77 (6), s8 (100).

Véase referencia 16 en página I 10.Orlovic, M.;Kronja, O.;Humski, K.; Borcic, S. J. Org. Chem.1986,51,3253.Véase referencia l4b en página 109.Véase referencia l3b en página 109.

23

24

25

¿0



Capítulo IIL Parte experimental

3.3 Reacción de la fenona 13 con el compuesto 17 y deshidratación

3.3.1 Preparación del alcohol l9

Procedimiento: A una suspensión turquesa de litio (100 mg, 14 mmol) yDTBB (42 f f ig,0'16 mmol) en THF (3,5 ml) se añadió lentamente(aproximadamente th) una disolución del sustrato clorado 17 (1'5 mmol) y lafenona 13 (3'2 mmol) en THF (3'5 ml) a -78oc en atmósfera inerte. Después de laadición se mantuvo la mezcla de reacción a -78oC durante lh más y a continuaciónfue hidrolizada con agua (l ml) y después NFIaCI (sat., 20 ml). La mezcla se extrajocon acetato de etilo (2x30 ml) y las fases orgánicas se secaron sobre MgSOaanhidro. Se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida (15 Ton),obteniéndose un residuo que fue purificado mediante cromatografía en columna (gelde sílice, acetato de etilo/metanol) para dar la mezcla de diastereoisómeros 19 conun 45% de rendimiento. Los datos físicos, espectroscópicos y referenciabibliográfica se dan a continuación:

E*,R*)/E* ,S*)-l-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenilJ-1,2-difenil-]-butanol [(R*,R*)/(R*,,S*)-19] .27 t,22'3,22'5;R¡0'12 (acetato de etilo/metanol: 9i l); v (fundido) 3339(oH), 3084, 3058,3026,1606 (HC:C), 109g, 1031 cm-r (CO), 6H 0'70-0'g0 (6H, m,2xMeCH), 1'75-l'85 (4H, m,2xNfeCH2),2'30-2'35 (14H, m, 2xNMe2 y 2xOH),2'65-2'75 (4H, m, 2xCHN), 3 '50-3'60 (2H, m,2xArCH), 3 '94 y 4'07 (Z y 2H,respectivamente,2f, J=5'8,2xCH2O), 6'63 y 6'90-7'55 (2 y 26H, respectivamente,d, J:8'6, y m, respect ivamente, ArH); 6s 12'55,23'3,45'75 (2C),45'8 (ZC),56'4,56',45, 58'15, 58',25, 65'65, 65',9, g0'7, 113'6 (2C), 1 14'05 (2C), 125'7, 126'0,t26',25 (2C),126',35,126',55 (2C), t27'0 (2C), t27'5 (2C),127'7 (2C>,129'0 (2C),130 ' l (2c) , 130 '2 (2C), 139 ' ,35, l3g '9 , l3g '9 , l39 '95, 146,15, 146 '65,156 '95,157'45 m/z (primer diastereoisómero) 389 (M*, <10lo), 270 (lg),91 (10), 72 (100),58 (75); m/z ( segundo diastereoisómero) 388 (M.-l , <7Yo),270 (18), 9l (9),72(100) , s8 (70) .

3.3.2 Obtención de Tamoxifen

Procedimiento:z8 A una disolución del alcohol 19 (0'046 mmol) en etanot (lml) se añadió HCI (35%, 170 ¡tl) y la mezcla se calentó a reflujo duranre 20 min. Seenfrió la disolución, se añadió una disolución de NaOH (3M, l5 ml) y se extrajo conéter (2x15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSOa anhidro, se filtró y eldisolvente se eliminó a presión reducida (15 Ton), obteniéndose una mezcla ZIExlll de tamoxifen (11) con 88% de rendimiento. Los datos fisicos, espectroscópicosy referencia bibliográfica se dan a continuación:

Véanse referencias l3b y c en página 109.Véase referencia l3c en página 109.

t2l

27

28



122 Capítulo III. Parte experimental

(Z|E)-N,N-Dimetit-2-[4-(1,2-difenil-I-buteniffinoxíJ-l-etanamina l(ZlE)-1\.2e tr20'2,20'5; Rr 0'14 (acetato de etilo/metanol: 9/l); v (fundido) 3074,3059,3028,1604 (HC=C),1097,1030 cm-r(co); 6H 0'85-0'95 (6H, m, 2xMeCH),2'28 y 2'35(6 y 6H, respectivamente,2s,2xNMe2), 2'65 y 2'75 (2y 2H, respectivamente,2t,-/:5'8 y J=5'8,2xCH2N), 3'92 y 4'09 (2 y 2H, respectivamente, 2t, J=5'8 y J=5'8,2xCH2O), 6'55,6'75y 6'85-7'35 (2,2y 24H, respectivamente,2d,J:8'7 y J=8'7 ym, respectivamente, ArH); 66 13'5, 28'95,29'65,45'8 (2C), 45'85 (2C), 58'25,5g'35,65'6,65',85,113',4 (2C), l l4' , l (2C), 125',6, r25',95, 126',45 (2C), 127',25(2C),t27',7,r27',8 (2C), 128',0 (2C),128',15,129',45 (2C),r29',65 (2C), 130',5 (2C),130'75 (2C), 131',8 (2C), 135',55, 136',05, 138',25, 138',4, 141',3,741'9, 142',4,143'3,143'8, 156'7,157'55; m/z (primer diastereoisómero) 371 (M*, 4%),72 (24),58 (100); m/z (segundo diastereoisómero) 371 (M*, 3oÁ),72 (24), 58 (100).

2e Véanse referencias l3b y c en página 109.



V. CAPITULO IV:ttPreparación de heterociclos

nitrogenados funcionalizados apartir de los correspondientes

sistemas cloradosot



Ant e c e d ent es bib li o gr áfi co s



C ap ítulo I V. Antecedent es b ibliográJicos

Los heterociclos.aromáticos nitrogenados de seis eslabones, llamados deforma genérica azaínas,' constituyen una familia única dentro de la QuímicaOrgánica, abarcando más del 50% del total de p^ublicaciones.2 Además, juegan unpapel decisivo en la vida y en la sociedad,' formando parte de numerososcompuestos de interés biológico como son los ácidos nucleicos, algunas coenzimasy vitaminas, como la tiamina (1) que presenta un anillo de pirimidina en suestructura (Figura 1). Igualmente podemos encontrar heterociclos nitrogenadosformando parte de una gran cantidad de productos de interés farmaceútico, agrícolao industrial como por ejemplo, las triazinas prometryna, propazina y simazina (2)que son pesticidas de amplio espectro que han reemplazado con éxito al DDT o elderivado de quinolina llarnado cloroquina (3), que ha sustituido a la quinina en eltratamiento de la malaria.

RHNYNYNHR

*Y*R'

2a R = Pl , R '= SMe2b R = Pr i , R '= Cl2c R = Et , R '= Cl

3

Figura I

Debido al papel tan importante que juegan en la vida y la sociedad, existe ungran número de formas de sintetizar compuestos que contengan estos heterociclos ensu estructura. La mayoría de los métodos se basan en la sustitución o modificaciónde algún grupo unido al anillo heteroaromático. Esta aproximación es especialmenteútil cuando se generan íntermedios de heteroaríl-litio, ya que en su reacción con

' Gilchrist, T. L. En Química Heterocíclica; Addison-Wesley Iberoamericana:_ Wilmington, 1995, p.125. (b) ibid,p.249.' Eicher, T.; Hauptmann, S. En The Chemistry of Heterocycles; G. Thieme Verlag:. Stuttgart, 1995, capítulo 6.' Pozharskii, A. F.; Soldatenkov, A. T.; Katritzky, A.R. Heterocycles in life and Society;

John Wilev & Sons: Chichester. 1997.

NHrt -

N-Yi l l

4N"

+

N

ct



128 Capítulo IV. Antecedentes bibliográficos

electrófilos dan lugar a sistemas heteroaromáticos polifuncionalizados. Los métodosmás utilizados en la síntesis de este tipo de intermedios organolíticos son:

- orÍo-Metalación

Esta metodología ha sido ampliamente utilizada en la síntesis de derivadosde piridina y quinolinao con una gran variedad de grupos orto directores como sonmetoxi, flúor, cloro, bromo, heterociclos o amidas. También se ha empleado estaaproximación en la funcionalización de piridazinas, pirimidinas, pirazinas ybenzodiazinas con alcóxidos o halógenos como grupos orto directores.t Lafuncionalización de triazinaso empleando este método está más limitada debido a lacompetencia de las reacciones de desprotonación y adición nucleófila por parte de labase de alquil-litio.

- Intercambio bromo ó iodo-litio usando un alquil-litio

Representa una alternativa a la metodología anterior y se ha utilizado parapreparar intermedios de piridil-litio a partir de sistemas bromados y iodados.'También se conocen algunos casos usando quinolinas y pirimidinas bromadas.t Sinembargo, hay que señalar que esta metodología no funciona con los sistemasclorados, que son por otra parte materiales de partida más estables y asequibles.

- Transmetalación

Derivados de alquil piridil teluro pueden ser util izados como materiales departida en la preparación de derivados de piridil-litio mediante reacción conreactivos de alquil-litio. Estos reactivos dan lugar a una sustitución nucleófila sobre

(a) Mongin, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron200l, 57,4059. (b) Albanese, D.; Penso, M.;Zenoni,M. Synthesis 1999,1294. (c) Hu, W.; Pai, C. C.; Chen. C. C.; Xue, G.; Chan, A.S. Tetrahedron: Asymmetry 1998,9,3241. (d) Arzel,E.; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard,A.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6a65. (e) Zoltewicz, J. A.; Dill, C. D.Tetrahedron 1996, 52, 14469. (f) Smith, K.; Anderson, D.; Matthews, I. ,./. Org. Chem.1996, 6 I ,662.(a) Turck, A.; Plé, N.; Mongin, F.; Quéguiner,G. Tetrahedron 2001, 57,4489. (b) Pollet,P.; Turck, A.; Plé, N. Quéguiner,G. J. Org. Chem. 1999,64,4512. (c) Plé, N.; Turck,A. ; Heynderickx, A, ; Quéguiner, G. Tetrahedron 1998,54,9701.Plé, N.; Turck, A.; Quéguiner, G. ; Glassl, B. ; Neunhoeffer, H. Liebigs Ann. Chem.1993,583.(a) Wang, X.; Rabbat, P.; O'Shea, P.; Tillyer, R.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P. J.Tetrahedron Lett.2000, 41,4335. (b) Wishka, D. G.; Graber, D. R.; Seest, E. P.; Dolak,L. A.; Han, F.; Watt, W; Morris, J. J. Org. Chem.1998,63,7851.(a) Shimura, A.; Momotake, A.; Togo, H.; Yokoyama,M. Synthes¡lr 1999,495. (b) Davis,S. E.; Rauckman, B. S.; Chan, J. H.; Roth, B. J. Med. Chem.1989, 32,1936.



Capítulo IV. Antecedentes bibliográficos 129

el átomo de teluro actuando el heterociclo como grupo saliente, generándose así losintermedios de heteroaril-l itio.e

-Intercambío cloro-lítío usando lítío metal

La litiación reductora de cloropiridinas utilizando naftalenuro de litio encantidades estequiométricas'u también ha sido ensayada como método dederivatización de piridinas, pero presenta el problema de la separación de losderivados de piridina de los productos que provienen del naftaleno. Hay querecordar que se necesitan al menos 2 equivalentes de litio y 2 equivalentes denaftaleno para la reacción, aunque lo normal es la adición de 3 o más equivalentes.

Debido a que apenas aparece en la literatura algún ejemplo defuncionalización de heterociclos clorados por reducción de los mismos, se pensó enemplear la metodología puesta a punto en nuestro departamento (litiación catalizadapor un areno) para funcionalizar anillos aromáticos nitrogenados a partir de lossistemas clorados.ll

e 1a¡ Sugimoto, O.; Sudo, M.; Tanji, K.-1. Tetrahedron Lett.1999,40,2139.(b) Kondo,Y.; Shilai, M.; Uchiyama, M.; Sakamoto, T. J. Chem. Soc., perkin Trans. I 1996.1 7 8 1 .

r0 Kondo, Y.; Murata, N.; Sakamoto ,T. Heterocycles 1994, 37, 1467.rr Revisiones: (a) Yus, M.; Ramón, D. L Latv. k¡^. Z.Z0AZ,79. (b) yus, M. Synlett,Z00l,1197.(c) Ramón, D. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem.2000,225.(d) yus, M. Chem. Soc.Rev.1996, 25,155.



Dts cusión de resultados



o IV. Discusión de resultados

1. LITIACIÓN NB AZAÍNAS CLORADAS

1.1. optimización de las condiciones de reducción de halo-azaínas

Con el fin de comprobar que la litiación de azainas cloradas utilizando litiometálico y una cantidad subestequiométrica de un areno es el mejor procedimientopara obtener heterociclos nitrogenados funcionalizados (después de la reacción conelectrófilos e hidrólisis final), se estudió la reactividad tanto de 2-bromopiridina (4)como 2-cloropiridina (5a), variándose la cantidad de litio y areno utilizados.Asimismo, se estudió el efecto de algunas variables como la temperatura y el tipo deareno, y se ensayó tanto el método Barbierr2 como el método por etapas (Ésquema Iy Tabla l).

ñ-N-A

Esquema L. Reactivos y condiciones: (i) Li, areno (4%o molar), E* =l-BuCHO, THF, -78oC ó 0oC; (ii) H2O, -78"C ó OoC a 25oC.

4 :X=Br5a :X=C l

I t l

- ñl-ru^ri.l

7a

Tabla l. Condiciones óptimas de litiación. Obtención del com sto 6a.

Entrada Sustrato Litio Areno T'CC)

Producto 6a

Método Rto.(%)a

20

40

93

80

0b

0"

-78

-78

-78

-78

-78

0

4

4

5a

JA

5a

f,a

I

2

3

a

5

6

exceso CroHs

exceso CroHs

exceso CroHs

exceso

l '2 eq CroHs

l '2 eq DTBB

Barbier

Etapas

Barbier

Barbier

Barbier

Barbier- Rencllmlento alslado después de cromatografia en columna (gel de alúmina basica,. hexano/acetato de etilo) basado en el producto de partida 4 ó 5a.o Se recuperó el material de partida intacto.

(a) Alonso, F.; Yus, M. Recent. Res. Devel. Org. Chem.1997, 1,397. (b) Blomberg, C.The Barbier Reaction and Related one-Step Processes; springer-Verlag: Berlín, 1993.(c) Blomberg, C.; Hartog, F. A. Synthesis 1977,18. (d) Barbier, p. C. R. Acad. paris1 8 9 9 , 1 2 8 , 1 1 0 .



t34 Capítulo IV. Discusión de resultados

En primer lugar, se estudió la funcionalización de 2-bromopiridina (4)mediante litiación con un exceso de litio y una cantidad subestequiométrica denaftaleno a -78oC y posterior reacción con pivalaldehído. Se ensayó el métodoBarbier (Tabla 1, entrada 1), que consiste en efectuar la litiación en presencia delelectrófiIo, obteniéndose el compuesto 6a con un rendimiento del 20% después decromatografía en columna.La misma reacción se efectuó por el método secuencial(Tabla l, entrada 2), en el que se genera el intermedio organolítico (7a) yposteriormente se añade el electrófiIo, obteniéndose el compuesto 6a con un mayorrendimiento, después de cromatografía en columna. En ambos casos, la reaccióntuvo lugar en tan solo 2'5h. A continuación se empleó 2-cloropiridina (5a) comomaterial de partida, en las condiciones anteriormente ensayadas, esto es, a través deun proceso Barbier (Tabla l, entrada 3) obteniéndose el producto en tan solo 0'5h.Cuando la litiación anterior se llevó a cabo en ausencia de areno (Tabla l, entrada4), se obtuvo el producto 6a con un buen rendimiento, después de 4h. Hay queseñalar que en los primeros estadios de la reacción se obtienen productos deacoplamineto entre piridinas y estos sistemas bipiridínicos pueden actuar comotransportadores de electrones en el posterior proceso de litiación.I3 También seensayó la litiación de 2-cloropiridina 5a empleando una cantidad estequiométrica delitio (Tabla l, entradas 5 y 6,) diferentes arenos y temperaturas, recuperándose entodos los casos la cloropiridina de partida sin reaccionar.

A partir de los datos de la Tabla l, se llegó a la conclusión de que la litiaciónde 2-cloropiridina empleando litio en exceso y una cantidad subestequiométrica denaftaleno a -78oC a través de un proceso tipo Barbier son las mejores condiciones demodificación de cloropiridinas y son las que se emplearon para las restantes cloro-azainas.

1.2 Heterociclos con un solo átomo de nitrógeno

Una vez encontradas las condiciones óptimas de litiación y reacción conpivalaldehído, se pasó a estudiar el proceso de lítíación y reacción en condicionesBarb ier de distintas c loropiridinas (Esquem a 2 y T abla 2).

En primer lugar se estudió la reacción de 2-cloropiridina (5a) con distintosaldehídos alifáticos y aromáticos para dar los correspondientes productos 6 (Tabla 2,entradas I y 2). En el caso de usar cetonas, se obtuvieron después de hidrólisis, loscorrespondientes alcoholes terciarios (Tabla 2, entradas 3-7). Hay que señalar que enel caso de utilizar la cetona derivada de la D-Glucosa 8, la adición tuvo lugar deforma diastereoselectiva, encontrándose tan solo uno de los posiblesdiastereoisómeros (6e), asignándose la configuración relativa mediante

13 Guijarro, A.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrshedron 7993, 49, 469. (b) Ramón, D. J. TesisDoctoral, Universidad de Alicante, 1993.



Capítulo IV. Discusión de resultados

experimentos n.O.e. Estudios previos de mecánica molecularla indican que la caramenos impedida de esta cetona es la cara p, como así se pudo comprobarexperimentalmente. También en el caso de utilizar la canforsulfonamida de partida 9se obtuvo un único diastereoisómero 6f. Sin embargo.,_ en este caso la reacción sellevó a cabo en presencia de tricloruro de cerio anhidro'' para evitar en lo posible losproblemas de desprotonación de la cetona por parte del reactivo de piridil-litio,mejorando de esta forma los rendimientos químicos. Sistemas similares derivados decanforsulfonamida se han utilizado como ligandos quirales en la adiciónenantioselectiva de reactivos de dialquilzinc a aldhehídosr6 y cetonasli en presenciade alcóxidos de titanio.ls En el caso de utilizar cetonas a,B-insaturadas, incluso conun fuerte carácter de aceptor Michael, el único producto que se obtuvo fue el deadición 1,2 (Tabla l, entrada 7). Hay que señalar que cuando se usóbencilidenacetona como electrófi1o, la reacción con etil- y metil-litio bajocondiciones símilares a las ensayadas aquí, dió tugar a un proceso tipo Michae{ .re

5a:2-Cl5b: 3-Cl5c :4 -C l

Esquema 2. Reactivos y condiciones: (i) Li, CroHs (4%o molar), E* =r-PrCHO, ¡-BuCHO, PhCHO, EI2CO, (n-C5H¡¡)2CO, phcoMe, g, g,PhCH=CHCOMe, PhCH:NPh, 10, Me(CH2)5CON(CH2)4, PhCN,Pr'O2CN={CO2Pr', THF, -78oC;(ii) H2O, -78o a25oC.

ttLh Y{¿f ffi-'o Soler, T.; Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo, F. Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry

1998,9,3939.15 lpaktschi, J.; Eckert, T. Chem. Ber.1995, 128,ll7l.16

1a¡ Prieto, O.; Ramón, D.J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, ll,1629. (b)Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8,2479.

17 1a¡ Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry2002, /3, en prensa. (b)Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1239. (c) Ramón, D. J.; yus, M.Tetrahedron 1998, 54, 565 1.

18 Ramón, D. J.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1998,2,489.re Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52,14341.

t J )

[.o]

ot l

/^o

10



136 Capítulo IV. Discusión de resultados


Producto

Entrada Sustrato E* Rto. (%)"

I2J

Af

56

8910l ll 2l 3t4l 5l 6t7l 8t9202 l22

3a5aJA

f,a

3a

f,a

f,a

5a

f,a

5a

f,a

f,a

5b5b5b5b5b5b5b5c3C

f,c

6a6b6c6d6e6f6g6h6i6j6k6t

6m6n6ñ6o6p6q6r6s6t6u

BU.CHOPhCHOEt2CO

PhCOMe89

PhCH:CHCOMePhCHNPh

l0Me(CHz)sCON(CIü)4

PhCNPriorcN=NCozPri

PT"CHOBu.CHOPhCHOEr2CO

PhCOMe(n-CsHn)zCO

PhCNButcHoEhCO

PhCOMe

BUTCHOHPhCHOHEt2COH

PhC(OH)Me

PhCH:CHC(OH)MePhCHNHPhco(cH2)3oHco(cH2)5cIü

PhCOPriorcN¡NHCo2Pri)

Pr'CHOHBUTCHOHPhCHOHEt2COH

PhC(OH)Me(r-CsH¡r)zCOH

PhCOBu'CHOHEt2COH

PhC(OH)Me

9368645035 '

5gc,d,f

2025l0304620l0c6950s5825s25l0c1 ^I A

4826

" Rendimiento de producto aislado (pureza superior al95%o en CG y/o 300MHz 'H-RMN) despuésde cromatografia en columna (gel de sílice, hexanolacetato de etilo) basado en el producto de

. partida 5.o Véase estructura 6e.

Basado en el electrófilo utilizado.d Se utilizaron dos equivalentes de 2-piridil-litio generado in situ y tricloruro de cerio." Véase estructura 6f.r Rendimiento del crudo.s Cromatografia en columna (alúmina basica, hexano lacetato de etilo).

oNl l

6f



Capítulo IV. Discusión de restiltados

Esta reacción también se puede llevar a cabo usando iminas, lactonas oamidas como electrófilos para dar las correspondientes aminas, hidroxicetonas ycetonas (Tabla 2, entradas 8-10). En elcaso de usar benzonitrilo como electrófilo seobtuvo, después de hidrólisis ácida, la correspondiente fenona 6k. Por último hayque señalar la utilización de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) como agenteelectrofilico de aminación,20 para dar la correspondienté piiidilamina 61.

Esta metodología se pudo trasladar fácilmente a 3-cloropiridina (5b, Tabla2, entradas 13-19) y 4-cloropiridina (5c, Tabla2, entradas 20-zz) obteniéndose losderivados de piridina 20m-u con rendimientos similares a los obtenidosanteriormente. Hay que destacar que el alcohol 6q (Tabla 2, entrada 18) es unpotente fungicida que evita la proliferación del hongo Verticíllium albo-atrum en laplanta de tomates.2l

Hay que señalar que si se desea atrapar la imina que se genera por reaccióndel correspondiente organolítico 7a con benzonitrilo, se puede lograr cuando seañade a la mezcla de reacción una mezcla de un reactivo de Grignard (cloruro debutilmagnesio) e isopropóxido de titanio en tolueno,22 obteniéndose así lacorrespondiente amina 11 (Esquema 3).

137

r^\ i-ivl l l +PhCNé-NAcr

NHz

Sa f e2o/o)

Esquema 3. Reactivos y condiciones: (i) Li, CloHs (4% molar), phCN, THF, -78oC;(ii) Ti(OPr')a, PhMe,25'C; (ii i) n-BuMgCl, PhMe,25"C; (iv) H2O,25oC.

Del mismo modo como se litiaron los derivados de piridina, se litiaron 2-cloroquinolina (lZa) y 2-clorolepidina (12b) (Esquema 4 y Tabla 3). La litiación de2-cloroquinolina (12a) con litio en polvo y una cantidad subestequiométrica denaftaleno en presencia de aldehídos alifáticos y aromáticos (Tabla 3, entradas 1 y 2)condujo a los correspondientes alcoholes. En el caso de utilizar benzaldehído comoaldehído no se obtuvo el alcohol esperado, el cual parece inestable y se oxida enpresencia de aire obteniéndose la cetona 13b. Cuando se llevó a cabo la reacción conla quinolina 12a y eetonas tanto alifátieas como aromáticas (Tabla 3, entradas 3 y 4)se obtuvieron los alcoholes terciarios esperados con bajos rendimientos, después decromatografía en columna (gel de sílice neutra). En ambos casos, se observó unagran cantidad de producto de intercambio cloro-hidrógeno, lo que indica que el

20 Evans, D. A.; Nelson, S. G. J. Am. Chem. Soc. 1997, I 1g,6452.:: Krumkalns, E. V. Patente U. S. A. 4,039,675. Chem. Abstr.1977,87,159; 147058e." Charette, A. B.; Gagnon, A.; Janes, M.; Mellon, C. Tetrahedron Lett.lgg8,39,5147.



1 3 8 Capítulo IV. Discusión de resultados

intermedio del tipo 14 es suficientemente básico para desprotonar a las cetonascorrespondientes.

l , l l+

Esquema 4. Reactivos y condiciones: (i) Li, CrcHB (4yo molar), E* =

f-BuCHO, PhCHO, Et2CO, PhCOMe,l¡¡p, -78oC; (ii) H2O, -78 a25'C.

Tabla 3. Preparación de las quinolinas 13.

Producto

Entrada Sustrato E* E Rto.(%)"

1 4131 2 a : R = Hl2b: R = Me

no

tI

2

3

4

5

6

12a

12a

L2a

12a

Lzb

tzb

Bu.CHO

PhCHO

Et2CO

PhCOMe

ButcHo

Et2CO

13a

13b

13c

13d

13e

13f

Bu'cHoH zg (6qb

Phco" 56

Et2COH 20

PhC(OH)Me 20

Bu'cHoH zsd (62)b

EI2COH 2s (7rb

Rendimiento de producto aislado (pureza superior al 95oA en CG y/o 300MHz 'H-RMN)

después de cromatografia en columna (gel de sílice neutra, hexano/acetato de etilo) basado en

. el producto de partida 12.b Rendimiento del crudo de la reacción." No se obtuvo el alcohol secundario esperado, sino que se aisló la correspondiente cetona.d Cromatografia en columna (gel de alúmina básic4 hexano/acetato de etilo).

Cuando 2-clorolepidina (12b) se litió y se hizo reaccionar con aldehídos ycetonas alifáticos (Tabla 3, entradas 5 y 6) se obtuvieron los correspondientesalcoholes con buen rendimiento, aunque su aislamiento mediante cromatogtafía encolumna, hizo que los mismos descendieran por una descomposición parcial de losproductos.

En general, los anillos benzo condensados 12 necesitaron tiempos dereacción superiores a los de cloropiridinas (5), obteniéndose en todos los casos unacantidad variable del producto que proviene del intercambio cloro-hidrógeno.



Capítulo IV. Discusión de resultados

1.3 Heterociclos con más de un átomo de nitrógeno

En primer lugar, se comenzó estudiando la litiación de las pirazinas 15(Esquema5yTab la4) .

í*Y*RAN-Acr

t , t l r*Y*RAruAT l-¡-x,l

139

17l 6l S a : R = Hl5b: R = Me

Esquema 5. Reactivos y condiciones:¡-BuCHO, PhCHO, Et2CO, (CH2)5CO,THF, -78oC; ( i i) H2O, -78 a25C.

(i) Li, CroHs (4oA molar), Eu :

PhCOMe, PhCH=NPh, PhCN,

Tabla 4. Preparación de las pirazinas 16.

Producto

Entrada Sustrato E* no Rto.(%)a

I

2aJ

4

5

6n

8

9

10

l5a

15a

15a

l f ,a

15b

15b

l5b

15b

15b

15b

l6a

16b

16c

16d

16e

t6f

l6g

r6h

16i

r6j

< A

27b

48

30

3 l '

70b

ButcHO

PhCHO

Et2CO

PhCOMe

ButcHO

PhCHO

(cH2)5co

PhCOMe

PhCH:NPh

PhCN

BUTCHOH

PhCHOH

EtzCOH

PhC(oH)Me

BUTCHOH

PhCHOH

(cH2)scoH 38 (60)"

PhC(OH)Me

PhCHNHPh

Phco

50'

l0 '

12"" Rendimiento de producto aislado (pureza

después de cromatografia en columna (gel95Yo en CG y/o 300MHz 'H-RMN)superior al

de síl ice,hexano/acetato de etilo) basado en elproducto de partida 15.

b Aislado por extracción ácido-base." Cromatografia en columna (ahimina básic4 hexano lacetato de etilo).d Rendimiento del crudo.



t40 Caoítulo IV. Discusión de resultados

La litiación usando litio en polvo y una cantidad subestequiométrica denaftaleno, como en los casos anteriores, de cloropirazina (15a) con aldehídos

alifáticos y aromáticos condujo a los alcoholes secundarios esperados (Tabla 4,

entradas I y 2).Igualmente, cuando se emplearon cetonas alifáticas y aromáticas se

obtuvieron los correspondientes alcoholes terciarios (Tabla 4, entradas 3 y 4). La

litiación de 2-cloro-3,6-dimetilpirazina(15b) y reacción in situ con cetonas alifáticasy aromáticas (Tabla 4, entradas 5-8) condujo a los alcoholes secundarios y terciarios

correspondientes con los rendimientos similares a los del sistema 15a. Hay que

señalar que el sistema 15b presenta hidrógenos ciertamente ácidos(pseudobencílicos) que podrían reaccionar con el intermedio organolítico; sin

embargo, en ningún caso se observó dicha migración. El uso de bencilidenanilina y

benzonitrilo como electrófilos condujo a las correspondientes amina secundaria y

fenona respectivamente (Tabla 4, entradas 9 y l0).

Posteriormente, este método de litiación y reacción con electrófilos se

extendió a azainas sustituidas con grupos metoxi (Esquema 6, Tabla 5).

OMeI

yA t ti l t

ctAu^orr¡e

{8a : Y = CHl 8 b : Y = N

OMe

vAr.r=A*Aot"

OMe

vAt t

r-¡Ar.¡Aor'¡"i , i i

20t9

Esquema 6. Reactivos y condiciones: (i) Li, CroHs (4% molar), E : r-BuCHO,

PhCHO, MezCO, EI2CO, i-PrCOMe, THF, -78oC; (ii) H2O, -78 a25oC.

La cloro-azaína de partida 18a se hizo reaccionar con litio en exceso y una

cantidad catalítica de naftaleno para generar el intermedio del tipo 20a el cual

reaccionó in situ con aldehídos alifáticos y aromáticos obteniéndose los alcoholes

secundarios correspondientes (Tabla 5, entradas I y 2). En el caso de utilizar

benzaldehído, la reacción se llevó a -3OoC, ya que a menor temperatura se producían

fenómenos de precipitación que dificultaban el proceso de litiación. De igual forma,

se emplearon cetonas alifáticas para dar los correspondientes alcoholes terciarios

(Tabla 5, entradas 3 y 4).Dada la gran inestabilidad de los productos 19a-d en

medio ácido, éstos se aislaron mediante cromatografía en columna empleando gel de

sílice neutra.

La reacción anterior también se puede llevar a cabo con la triazína 18b. Así,

su litiación bajo las condiciones estudiadas y reacción in situ con cetonas condujo a

los alcoholes 19e y l9f (Tabla 5, entradas 5 y 6).



Capítulo IV. Discusión de resultados t41


Producto

Entrada Sustrato E* no Rro. (%)"

I

2

5

4

5

6

18a

18a

l8a

l8a

18b

18b

19a

19b

19c

19d

l9e

19f

60

35b

45

25

t0

50

Bu.CHO

PhCHO

Et2CO

PricoMe

Me2CO

Et2CO

Bu.CHOH

PhCHOH

ET2COH

Pr'C(OH)Me

Me2COH

Et2COH

Rend im ien todep roduc toa i s l ado (pu rezasupe r i o ra |95%oen@después de cromatografia en columna (gel de sílice neutra, hexano/acetato de etilo) basado en elproducto de partida 18.

o La reacción se llevó a cabo a -30oC.

La cloro-pirimidina 21 y cloro-piridazina 22 se intentaron litiar bajo lasanteriores condiciones estándar, pero debido a la insolubilidad de las mismas, lalitiación no tuvo lugar en ningún caso. Cuando se aumentó la temperatura dereacción para favorecer el proceso de solubilización, la reacción de litiación tuvolugar pero en ninguno de los casos ensayados se adicionó el intermedio organolíticoesperado al electrófilo usado.

rft-NAct

21

OMe

l^ryY'

cl

22



t42 Capítulo IV. Discusión de resultqdos

2. SÍNTESIS DE DERIVADOS DEL ÁCIDO ORÓTICO

El uracilo (23) y sus derivados,t' son compuestos interesantes debido a laparticipación del primero como constituyente de los ácidos nucleicos. Algunos desus derivados poseen propiedades anticancerosas, forman parte de la estructura deimportantes antibióticos y pueden ser utilizados para la preparación deoligonucleótidos biológicamente activos. Concretamente el uracilo 6-sustituido 24,conocido como ácido orótico, ha sido utilizado en la producción enzimáticaindustrial de nucleótidos de pirimidina y colina, así como en la preparación decompuestos de paladio y platino con actividad antitumoral. Además, se sabe quefavorece la asimilación del ácido fólico y la vitamina B¡2, ayudando en eltratamiento de la esclerosis múltiple.

ol t

rA**i l lt¡.lAo

l ln

ot l

l^Ttgooc^rrlAo

H

23 24

Por todo esto, se consideró interesante preparar compuestos derivados de 24a partir de las pirimidinas 19, previamente preparadas por nosotros. Mediantehidrólisis árcid*a de estas pirimidinas se obtuvieron los compuestos 25 (Esquema 7 yTabla 6).

OMe

--N

uAorr¡"

oA*,*,s{*Ao

O H HOH

1 9 a : R = H , R ' = B u t1 9 c : R = E t , R ' = E t .19d: R = Me, R '= Pr '

Esquema 7. Reactívos y condiciones: (i) FIBr (45%), AcOH glacial, reflujo.

(a) Palacios, F.; Aparicio, D.; Ochoa de Retana, A. M.; de los Santos, J. M.; García, J.Oyarzabal,J.Tetrahedron1999,55,3l05. (b) Peters, D.;Hórnfeldt, A.-B.; Gronowitz, S.J. Heterocyclic Chem.1990,27,2165. (c) Strekowski, L.; Harden, D.; Watson, R. A.Synthesis 1988, 70. (d) Schinazi, R. F.; Prusoff, W. H. "I. Org. Chem.1985, J0, 841.Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. J. Org. Chem.1997,62,417.

25



o IV. Diseusión de resultados


Entrada Sustrato fio R' Rto.(%)'

I

2aJ

Bu'

Et

Prio Rendimiento segrln el crudo de reacción

Hay que señalar que en todos los casos el único producto obtenido, despuésde la hidrólisis ácida, fue el compuesto 25.

t9a

l9c

l9d

25a

25b

25c

H

Et

Me

90

30

50



Parte experimental



Capítulo IV. Parte experimental

1. GENERAL

Véase la parte experimental delcapítulo I, en página 55.

La medida de los valores de rotación específica se realizó a temperaturaambiente utilizando un polarímetro DIP-1000 JASCO.

Los análisis de espectrometría de masas (DIP) se hicieron con unEspectrómetro de Masas de baja resolución Hewlett-Packard modelo HP-5988Aequipado con un cromatógrafo de gases HP-5890, una sonda de introducción directade muestras (DIP) a la fuente de iones y un equipo concentrador de muestras OIAnalítical modelo 4560.

Todos los sustratos de partida fueron comercialmente asequibles en Aldrich.

2. LITIACIÓN NN AZAÍNAS CLORADAS

2.1Litiaciín y reacción con electrófilos de las cloropiridinas 5

Procedirniento general: A una suspensión verde o violeta oscuro de litio enpo lvo (50 mg,7 '2mmol )y na f ta leno (20mg,0 '16 mmol ) enTHF(10mI) y a-78oC se adicionó la cloropiridina 5 (2 mmol) y el elechófilo correspondiente (2'5mmol). La reacción se agitó a -78'C hasta que no hubo aumento de rendimiento (CGo EM). Lamezcla resultante se hidrolizó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato deetilo (2x25 ml). La fase orgánica se lavó con disolución de NaCl (sat., l5 ml) y sesecó sobre Na2SOa anhidro. Tras filtración, se evaporó el disolvente a presiónreducida (15 Torr) y el residuo orgánico fue purificado por cromatografía encolumna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) o (gel de alúmina básica,hexano/acetato de etilo) o extracción ácido-base (HCl 2M, NaOH 3M). Losrendimientos de los productos 6 aparecen en las Tablas I y 2.Los datos físicos,analíticos, espectroscópicos y referencias bibliográficas se dan a continuación:

2,2-Dimetil-l-(pirid-2-il)-1-propanol (6u).tt tr 9'6; R¡ 0'52 (hexano/acetato deetito: 1/1); v (film) 3386 (OH), 3088, 3064, 1595 (HC:C), 1063 cm-' 1CO¡; 6H 0'90(9H, s ,3xCH3) ,4 '35 (1H, s , C I IOH) , 4 '46 ( .1H, s , OH) , 7 '15-7 '20 ,7 '23 ,7 '60-7 '65y 8'48 (1, l, 1, y lH, respectivamente, m, d, m, y d, respectivamente, J=7'9,J=4'9,respect ivamente, ArH); 6c 25'6 (3C), 35'75, 80'15, 727'9,122'45,735'25,14.7'3,160 '2 ;m/2166 (M*+1, <1oA) ,150(M--CH3, l ) , 109(100) ,79(21) ,78(17) ,53 (11) ,52 ( t r ) ,41 (16).

I-Fenil-1-(pirid-2-il)metanol (6b).26 t, 13'4; Ri 0'70 (acetato de etilo); v (film) 3350(OH),3060,3028, 1593 (HC:C), 1051, 1026 cm-' (CO);6¡1 5'49 (1H. s, OH), 5 '73

25 Chelucci, G,; Soccolini ,F. Tetrahedron : Asymmetry 1992, 3, 1235.'u Stoner, E. J.; Cothron, D. A.; Balmer, M. K.; Roden, B. A. Tetrahedron 1995,51, I1043.



1 4 8 Capítulo IV. Parte experimental

(1H, s, C/1OH), 7'10-7'35,7'54 y 8'46, ( 7, I y lH, respectivamente, m, t, J=7'6,yd, J:4'3, respectivamente, ArH); Es 75'0, 121'7,122'2 (2C),126'8,127'5,128'35(2C),136',7, 143',05',5, 147',7,161',1; mlz 186 (M*+1, 4o/o),185 (M*, 34),184 (20),108 (34 ) , 105 (11 ) ,80 (31 ) ,79 (100 ) ,78 (43 ) ,77 (40 ) ,53 (13 ) , 52 (33 ) ,51 (41 ) ,50(14),44 (12).

3-(Piríd-2-il)-3-pentanol (6c). t, 8'7; &0'20 (hexano/acetato de etilo: l/l); v (film)3327 (OH),3033, 1605 (HC:C), l l50 cm-r(CO); 6H 0'68 (6H, t,J:7'4,2xCH3),l '65-2 '05 (4H, m, 2xCH2),5 '28 (1H, s , OH), 7 '15-7 '30,7 '65-7 '75 y 8 '50-8 '55 (2,2 y lH, respectivamente, 3m, ArH); 6c7'7 (2C),34'65 (2C),76'4, l l9'6, l2l '55,136'75, 147'05, 163'35; mlz 150 (lvf--CH3, 2yo), 137 (17),136 (100), I 18 (25), 117(22), 80 (2r), 79 (24), 78 (16), 53 (r3), 52 (23), sl (17). HRMS: M'-CH¡,encontrado: 150'0917. Calculado para CeHl2NO: 150'0919.

t-Fenil-1-(pirid-2-il)etanol (6d).27 t, l3'2; R¡ 0'59 (hexano/acetato de etilo: l/l); v( f i lm) 3385 (OH),3087,3059, 1591 (HC=C),1062 cm- ' (CO);6s 1 '91 (3H, s , CH3),5 '85 (1H , s , OH) , 7 '10 -7 '15 ,7 '75 -7 '25 ,7 '25 -7 '35 ,7 '45 -7 '50 ,7 '55 -7 '65 y 8 '47 (1 ,1,3,2,1 y lH, respectivamente,5m y ld,J:4'8, respectivamente, ArH);6s29'05,74',95, 120',15, 121'85, 125',75, 126',8 (2C), 128',05 (2C), 136'85,747',0,747',25,164',6; mlz 200 (M*+1, 9%\ 199 (M*, 66), 184 (47),180 (23), 156 (15), 122 (47),t? t (n ) , 106 (30) , 105 (22) ,104 (14) ,91 (16) ,80 (34) ,79 (85) ,78 (74) ,77 (40) ,52(30) , s l (40) , 50 (12) ,43 (100) .

1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-3-(pirid-2-il)-a-D-alofuranosa (6")." p.f. 129-I3I'C

2%(acetato de etilolhexano); t, l6'3; &0'70 (hexano/acetato de etilo: lll); [cr]o : +61'4 (c=l'9,CH3COCH3); v (fundido) 3472 (OH), 3059, 1591cm-r lHC:c), 1071 (co); D¡¡ I'18 (3H, s, cH¡),l'38 (3H, s, CH3), 1'40 (3H, s, CH3), 1'65 (3H, s,CH¡), 3'20-3'25 (1H, m, C.F/CH2),3'55-3'60 (2H,m, CH2), 3'79 (lH, s, OH), 4'23 (lH d, J=5'5,C/1CHCH2),4'66 (1H, d, J=3"1, C,I/CHO2), 6'15(1H, d, J:3'7, OCHO), 7'20-7'25, 7'65-7'75 y8'52 (1,2 y lH, respectivamente, 2m y d, J=4'9,respectivamente, ArH); 6s 25'0, 26'7, 26'3, 26'7,65 ' ,35, 73 ' ,55, 81 ' ,5 , 83 '15, 83 ' ,65, 105 '5, 108 '45,l l2 '2 , l2 l '1 , 122 '5, 136 '0, 147 ' ,9 ,158 ' ,45; mlz 338

1t%

1M*+t, 4yo),337 (M*, 4oÁ), 322 (43),279 (13),236 (12) ,220 (16) ,207 (30) ,204 (18) , 178 (10) , 164 (10) , 162 ( r7) ,150 (27) ,149(100), 148 (15), 132 (r1), l3 I (18),122 (16), l2l (74), 120 (28), 106 (24), 104 (13),

van der Schaaf, P. A.; Abbenhuis, R. A. T. M.; van der Noort, W. P. A.; de Graaf, R.;Grove, D.M.; Smeets, W. J. J.; Spek, A. L.; van Koten, G. Organometallics 1994, 13,1433.Peterson, M. A.; Mitchell, J. R. J. Org. Chem. t997, 62,8237.

HO



capítulo IV. Parte experimental l4g

l0 l (20) , 100 (29) , 93 (s3) , 92 (12) ,85 (21) , 80 (1 l ) , 79 (57>,78 (s5) , 65 (10) , 59(44) ,52 (17) ,51( t2) ,43 (68) , 42(19) ,4r (22) .

(ls,2R,4s)-N-Isobutil-7,7-dimetil-2-hidroxí-2-(pirid-2-il)bicicro[2.2. r Jhept-r-ilmetanosulfonamida (6f)." t, l4'3; R¡ 0'4 (hexanolacetato de etilo: 713); lc,)e=+80_'3 (c:0'1, CHzClz); v (film) 3404 (OH,NH), 1593 (HC:C), 1139 (CO), 1076cm't 1so¡;6H 0'95 [6H, d, J:6,7,(cru)2c{7,1'05 (3H, s, cH3c), 1,30 (3H,s,cH¡),l'45-2'00 [8H, m, CHzCHz, CH2CH2, CFI2COH, CH2CH2C¡I y CH(CH3)2J,2,75-2'95 (2H, m, C112NH), 2'97 y 3'70 (l y lH, respectivamente, 2d, J=15,3, CHzS),4 '80 ( lH, m, NH),6 '01 ( lH, s , OH), 7 '25-7 '30, i '47,7,70-7,7 y 8,50-8,55 (1, l , Iy lH, respectivamente, m, d, J=7'9 y 2m, respectivamente, ArH); 6c 19,95 (2C),2 l ' 55 (2C) ,26 ' , 45 ,27 '2 ,29 '95 , 44 '75 , 47 '6 , 50 '25 , 5O '7 , 53 '25 ,55 '1 , g2 '05 ,I I 1'55, 122'15, 122'6, 136'65, 146'6; mlz 331 (M"-35, <Lyo),201 (l l) , 160 (17),t46 (2s), t22 (37), t2t (29),108 (3 r),107 (10), 106 (21),93 (9s), 9l (1 t), 80 (14),79 (75) ,78 (100) , 67 (20) ,55 (14) , 53 (20) ,52 (18) , 51 (27) ,44 (18) , 43 ( t7) ,41(60).

@)-4-Fenil-2-(pirid-2-il)-3-buten-2-ol (69).30 p.f. 106-r08"c (aceraro de etilo/hexano); t, 15'5; R¡.0'49 (hexano/acetato de etilo: l/l); v (fundido) 3256 (OH),3084, 3055, l5g0 cm-r (HC=C), I lg0 (Co); 6H 1,72 (3H, s, CH3), 5'55 (lH, s, OH),6'46 (1H, d, J:75'9, CHCO), 6'73 (1H, d, J=15'9, CIICHCO), 7,15-7,30, 7,35-7 '40,7 '65-7 '70 y 8 '50-8 '55 (4,3, I y lH, respect ivamente,4m, ArH); 66(cD3cocD) 2g'7,75'1, 120'45, 122'75 (2C), 127'2 (2C), 127'5, t2g'0, 129,3(2C), 137',65, 137',90, 14g'6, 165'g; mli 226 (M*+1, 4yo),225 (Nr, ', 209 (17),208 (100), 207 (19),206 (26), 182 (25), t22 (t3), 106 (17), 104 (36), toz (tt),79(23),78 (44),77 (17),52 (14), 51 (21),43 (33).

N-Fenil-N-/-fenil-l-(pirid-2-il)Jmetanoamina 16h).3' t, 17,g; R¡ 0,49 (hexano/acetato de etilo: 4ll); v (film) 3392 (NH), 3052,3024, l60l cm-r (HC=C); 6H 5,50( lH, s , NH), 5 '55 ( lH, s , CHNH), 6 '60-6 '65,7 '05-7 '10,7,10-7130, 7 '30-7,40 y8 '50-8 '55 (3,3,4,3 y lH, respect ivamente,5m, ArU);6g 63,0, i l3 '4 (3C), l l7 '2 ,l2l '65,127',95,127'15 (2C), l2g'6 (2C), l2g'g (2C), 136'6,142'3,146'g, l4g'9,160 '6; mlz 261(M*+1 ,9Yo) ,260 (M*, 46) , 183 (29) ,182 (100) , 169 (13) , 168 (91) ,167 (60) , 166 (10) , 104 (13) , 78 (10) , 77 (37) , s l (21) .

4-Hidroxi-l-(pirid-2-il)-l-butanona (6i). t, 8'8; R¡ 0'49 (acetato de etilo); v (film)3372 (OH), 1584 (HC:C), 1696 (C:O), 1044 cm-r (CO); 6¡1 2,00-2'10 (2H, m,CH2CH2CH2),2'49 (1H, m, OH),3'33 (2H,t,J:6'7, CH2C:O),3'70-3,75 (2H, m,CH2OH), 7'45-7'50, 7-80-7'90, 8.00-8.05 y 8'65-8'70 (1, l , I y lH,respectivamente, 4m, ArH); 6s 27'65, 34'25, 62'0, 72I'85, lZ7'25, 137,1, 148,85,153',4,202',45; m/z 1661lvf+1, <lyo),165 (M*, 2), 134 (4g), 122(16), 121 (13), l lg

No se pudo realizar HRMS debido a la ausencia de la señal correspondiente a M*.Cussac, M.; Boucherle, A.; Pierre, J. L.; Hache, J. Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1974,9, 65 | -657 ; C hem. A b s tr. 197 5, B 2, 5 12;17 0626u.Bachman, G. B.; Karickhoff, M. J. Org. Chem. 1959,24,1696.

29

30




(1 l), 107 (16), 106 (30), 93 (24), 80 (20),79 (100), 78 (99),55 (l l) , 53 ( l l) , 52(50), 5l (58), 50 (17), 43 (13),41 (22). HRMS: M*, encontrado: 165'0790.Calculado para CeHl¡NO2: 165'0789.

1-(Pirid-2-il)heptan-1-ona (6j).32 t, l2'2; Rr 0'73 (hexano/acetato de etilo:713); v(f i lm) 305a,3007,15S4 (HC:C), 1697 cm'r 1C:O;; 6H 0'89 (3H, t, J-2' l ,CH3),l '30- l '40, 1 '65- l '80 [6 ,2H,2m, CH3(C112)4] ,3 '21 (2H, t ,J :7 '3 ,CH2C:O),7 '40-7'50,7'75-7'85, 8'00-8'05 y 8'65-8'70 (1, l , I y lH, respectivamente,4m, ArH);6c13' ,9 ,22 ' ,4 ,23 ' ,8 ,28 ' ,9 ,31 ' ,55,37 ' ,55,121 ' ,6 ,126 '8,136 ' ,7 ,148 '75,153 ' ,45,202 ' ,05;mtz t92 (M*+1, 3%\l9l (M*, l2), 148 (14), 135 (14), 134 (56), r22 (10), l2r (22),120 (32),109 (14), 107 (16), 106 (53), 93 (27),80 (20), 79 (100), 78 (85), ss (11),

52 (25),51 (32), 43 (36),41 (37).

Fenil (pirid-2-il) cetona (6k).33 t, 13.'3; R¡ 0'53 (hexano/acetato de etilo: 713); v(f i tm) 3056, 1597 (HC=C), 1668 cm-' (C=O); 6n 7',40-7',50,7',50-7',60,1',80-7',90,7'90-8'10 y 8'65-8'70 (3, 1, l , 3 y lH, respectivamente, 5m, ArH); 6c 124'35,125',95, 127',9 (2C),130',75 (2C), r32'65, 136',05, 136'85, 148',3, 154',8, 193'55;mlz 184 (M*+1, 4Vo),183 (M*,29), 182 (55), 155 (86), 154 (36), 105 (85),78 (20),

77 (100) , 52(r2) ,51 (66) ,5o (21) .

2-(pirid-2-il)-3-isopropoxicarbonilcarbazato de isopropito (61).34 t, 14'8; Rr 0'72(acetato de etilo); v (film) 3309 (NH), 1727 (C:O), 1594 (HC:C), I105 cm'' (CO);

6s l '25-l '35 (12H, m,4xCH3), 4'95-5' 10 [2H, m,2xCH(CH3)2], 7'05-7'10,7'60-7'80 y 8'35-8'40, (I,2 y 1H, respectivamente, 3m, ArH); 6c 2l '8 (4C),69'6,70'85,

118'5, 120'7,137'6, 147'6, 155'75, 153'2, 153'95; mlz 237 (M*-44, <loÁ), 135(62), t09 (38), 108 (20), 80 (1 l), 79 (23),43 (100),41 (33).

t-(Pirid-3-it)-l-butanot (6m).35 t, l0'4; R¡ 0'31 (acetato de etilo); v (film) 3373(oH), 1594 (HC:C), 1026 cm-t(CO);6s 0'94 (3H, t, J:7',3, CH:), l '30-l '50 y1'60-1'80 (2 y 2H, respectivamente,2m,ZxCH),2'73 (lH, s, OH), 4'70'4'75 (lH,

m, C/r 'OH),7'25-7'30,7'65-7'70 y 8'45-8'50, (1, I y 2H, respectivamente,3m,ArH); 6c 13'85, l8'8,41'2,71'85, 723'45, 133'6, 147'75 (2C), 148'6; mlz 152(M*+1, 4yo) ,151 (N, f* ,6) , 108 (100) , 80 (35) , 78 ( l l ) , 53 (18) , 51 (12) .

2,2-Dimetil-t-(pirid-3-it)-t-propanol (6n).36 t, 9'9; Rr 0'45 (acetato de etilo); v(film) 3409 (OH), 1605 (HC:C), 1064,1015 cm-' (CO); 6s 0'93 (9H, s, 3xCH3),4'35-4'45 (1H, m, C//OH), 4'85-4'95 (lH, m, OH),7'20-7'30 y 8'45-8'55 (2y 2H,

respect ivamente, 2m, ArH); 6c 25 '65 (3C),35 '7,79 '95, 120 '45, 122 '7,135 '15,

" Moore, E. J.; Pretzer, W. R.; O'Connell, T. J.; Hanis,Grimmer. S. S. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114,5888.

L.; Chou,

Wibaut, J. P.; De Jonge, A. P.; Van Der Voort, H. G. P.; Otto, P. P. H. L. Recl. Trov,

Chim. Pays-Bas 1951, 70,1054.Véase referencia29 en página 149.Sperber, N.; Papa, D.; Schwenk, E.; Sherlock,M. J. Am. Chem' Soc. 1949' 71,887.

Bolm, C.; Ewald, M. ; Felder, M.; Schlingloff, G. Chem. Ber.1992' 125,1169'

J )




148'4, 149'55; mlz 166 (M.+1, 4Vo>,165 (M*, 1), 109 (100), 10g (73), g0 (21),7g( l l ) , 57 (35 ) ,53 (21 ) ,52 ( l l ) , 51 (17 ) .

1-Fenit-I-(pirid-3-it)metanot (6ñ).37 t, 13'9; & 0'17 (hexano/acetato de etilo: l/2); v(f i lm) 3408 (OH), 1594 (HC:C),t02t cm-'1CO¡; 6n 4'65 (lH, s, OH),5'86 (lH. s,CllOH),7'25-7'35,7'70,8'43 y 8'56 ( 6, l , I y 1H, respectivamente, m, d,J=7,9,m y d, -I=l '8, respectivamente, ArH); 6c (CD3OD) 74'5,125'0,lZ7'5 (2C),IZB'5,129'5 (2C),136'5,142'5,145'0, 148'55, 148'7; mlz 186 (M*+1, 6%),lg5 (M*, 44),I 84 (20), 108 (12), r07 (14), 106 (37), t}s (24),80 (85), 79 (100), 78 (63), 77 (45),53 (17) ,52 (23) ,5t (5r ) , 50 (17) .

3-(Pirid-3-il)-3-pentanol (6o).38 t, 9'6; R¡ 0'18 (hexano/acetato de etilo: l/l); v( f i lm) 3259 (OH),3045,1604 (HC:C), l l6 t cm-r (CO); 6H 0 '76 y 0,78 (7H,2t ,J:7'3,2xCH3, OH), l '80-1'95 (4H, m, 2xCH2), 7'20-7'30,7'70-'7'80 y 8'45-8'65(1, I y 2H, respect ivamente, 3m, ArH); 6¿ 7 '6 ,7 '65,34 '8,34 '95,76,15, 120,9,122',9,147',4,14J',5,149',4;mlz 165 (M*, <1%), 136 (100), 94 (45),93 (17),7g (15),57 (26),51 (23),43 (37).

t-Fenit-l-(pirid-3-it)etanol (6p).3e t, l3'9; Rr 0'48 (acetato de etilo); v (film) 3205(OH), 3085, 3058, 1597 (HC=C), 1207 cm'' (CO); 6¡i 1'91 (3H, s, CH3), 4'50 (lH,s , OH) , 7 '75 -7 '30 ,7 '35 -7 '40 ,7 '70 -7 '75 ,8 '25 -8 '30 y 8 '49 (4 ,2 , l , I y lH ,respectivamente, 4m y d, J:1'8, respectivamente, ArH); 6s 30'5, 74'5, 120,9,123',0, 125'75 (3C), 127',05, 729'2, 733'9, 743'95, 147'25, l4g'0; mlz 200 (M*+1,1%), 199 (M*, 5), 185 ( 13), 184 ( 100), 121 (13), 106 (73), 79 (27),78 (43), 77 (32),s I (35), s0 (1 1), 43 (88).

6-(Pirid-3-il)-6-undecanol (6q).40 t, l5'l; & 0'54 (hexanolacetato de etilo: l/l); v(f i lm) 3380 (oH),3046,1576 (HC:C), 1026 cm-r (CO); 6H 0'82 (6H, t, J:6'7,2xCH3), l'20-l'25 (12H, m, 6xCH2), l'75-l'85 (4H, m, 2xCH2), 2'36 (lH, s, OH),7'20-7'25,7'70-7'75, 8'40-8'45 y 8'61 (1, 1, 1 y lH, respectivamente, 3m y d,J=l '9, ArH); 6s 13'95 (2C),22'45 (2C),23'0 (2C),32' l (2C), 42'85 (2C),75'8,122'9, 133'3, 147'2, 147'35, 149'35; mlz 231 (M*-H2O, <lyo), 179 (12),17g (100),106 (rs), 43 (17),41 (22).

Fenil (pirid-3-il) cetona (6r).art, 13'4; Rr 0'67 (acetato de etilo); v (film) 3059,1584 (HC:C),1662 cm-r 1C=O¡;6y17'45-7 ' ,65,7 'gO-7 'g5, g '10-g,15, g ,g0-g,g5 y8'95-9'00 (4,2,1,1y lH, respectivamente, 5m, ArH); 6s 123'5,128'55 (2C),130'0(2C),133'1,137' l , 150'9 (2C),152'8 (2C),192'55; mlz 184 (M*+1, 9%), 183 (lvf,66), t82 (26),106 (23), 105 (100), 78 (38), 77 (9t),51 (78), 50 (27).

Jt Véase referencia2í enpágina 147.38 Trécourt, F.; Breton, G.; Bonnet, V.; Mongin, F. ; Marsais, F.; Quéguiner, G.

Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4339.3e Epsztajn, J.; Bieniek, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1985,213.a0 Véase referencia 2l enpáginal37.4t Véase referencia 33 en página 150.

t 5 l



152 Capítulo IV. Pqrte experimental

2,2-Dimetil-l-(pirid-4-il)-l-propanol (6s).42 t, 7'4; R¡ 0'33 (acetato de etilo); v(f i lm) 3376 (OH), 1644 (HC=C), 1064, cm-t1CO¡; 6H 0'92 (9H, s,3xCH3), l '25( I H, s, OH), 4'3 5 ( 1H, s, C¿IOH), 7'25 y 8' 48 (2 y 2H, respectivamente, 2d, J=5'8,ArH); 6s25'7 (3C), 35'5, 80'85, 122'85 (2C), 148'8 (2C), l5l '3; mlz 166 (M*+1,<to6),165 (M*, <l), I l0 (100), 109 (22), 57 (36), 43 (t2), 4l (37).

3-(Pirid-4-il)-3-pentanol (6t).43 t, 9'9; R¡ 0'41 (acetato de etilo); v (film) 3409(OH), 1605 (HC=C), 1161 cm'' lCO¡; 6n 0'76 (6H, t, J=7'3,2xCH), l '75-1'85(4H, m, ZxCH),1'88 (1H, s, OH), 7'30 y 8'55 (2 y 2H, respectivamente, 2d, J:6'l,ArH); 6c 7'5 (2C), 34'8 (ZC),76'8,l2A'9 (2C),149'5 (2C),155'05; mlz 166 (M"+1,<tyo) ,165 (M*, < l ) , 136 (100) , 94 (61) ,79 ( l l ) ,78 (13) , 57 (37) ,52( l l ) ,51 (26) ,43 (3e).

I-Fenil-1-(pirid-4-il)etanol (6u).aa p.f. I l7-118oC (acetato de etilo); t, 74'4; Rr 0'41(acetato de eti lo); v (tundido) 3159 (OH),3084,3054, 1598 (HC=C), 7221 cm''(CO); 6H l '91 (3H, s , CH3),2 '58 ( lH, s , OH),7 '25-7 '50 y 8 '37 (7 y 2H,respectivamente, m y d, J:6' 1, respectivamente, ArH); 6c (CD3OD) 30'1, 75'85,122',7 (2C), 123',1, 127',0 (2C), 128',2, 129',3 (2C), r49',8 (2C), 160'5; mlz 200(M*+1, l%),199 0, f ,6) , 185( l l ) , 184(80) , l2 l (29) ,106 (58) , 105 (12) ,79(50) ,78 (39) , 77 (29) ,51 (43) ,50 (13) ,43 (100) .

2.2 Preparación de la amina 11

Procedimiento: A una suspensión verde o violeta oscuro de litio (100 mg,l4'4 mmol) y naftaleno (40 mg, 0'31 mmol) en THF (15 ml) y a -78oC se adicionó2-cloropiridina (4'0 mmol) y benzonitrilo (5 mmol). La reacción se agitó a -78oC

hasta que se formó la imina (detectada por CG de una alícuota previamentehidrolizada). Se añadió tolueno (30 ml) y se dejó subir la temperatura a 20oC. Seadicionó seguidamente isopropóxido de titanio (8 mmol) y por último cloruro debutilmagnesio (16 mmol). Después de24hlamezcla resultante se hidrolizó con unadisolución de NaOH (3M, 10 ml). Se filtraron las sales de titanio y se extrajo conacetato de etilo (2x25 ml). La reunión de las fases orgánicas se lavó con disolucióndeNaCl (sat., l5 ml). Lafase orgánicaresultante se secó sobreNa2SOa anhidro, sefiltró y el disolvente se evaporó a presión reducida (15 Tom). El residuo orgánicofue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo)obteniéndose el compuesto 11 con22Yo de rendimiento. Los datos físicos, analíticosy espectroscópicos se muestran a continuación:

1-Fenil-1-(2piridil)pentamina (ll). t, 15'0; & 0'31 (hexano/acetato de etilo: l/l);v(film) 3329 (NH), 3059,3025, 1587 cm-' (HC=C); 6¡1 0',88 (3H, t, J=7',0, CH3),

a2 Traynelis, V.J.; Yamauchi, K.; Kimball, J P. J. Am. Chem. Soc.1974,96,7289.43 Zymalkowski, F.; Reimann,E . Liebigs Ann. Chem. 1968, 7I5,98.on Véase referencia 39 en página l5l.



ulo IV. Parte ex

1'25-l'40 y l'45-l'55 [2 y 2H, respectivamente,2m, CH3(CH¡)2],2,19 (2H, s,NHz), 2'57 (2H, t, J='7'3, CH2CN), 7'05-7'10,7,20-7'30,7'40-7,45 y 7,55-.7,60 y8'50-8'55 (1, 4, 2, I y lH, respectivamente, 5m, ArH); 6s 13'95, 20,45, 32,35,47',75, 69',6, 121'75, 121'9, 127'15, 127,6 (2C), l2g'45 (2C), 136'45, 142'96,t49',05, 162',9; m/z 241(Nrf+I, <tyo), l7o (16),169 (100), l6g (71), 167 (3t), t62(16), 106 (10), 83 (14). HRMS: M*, encontrado: 240'1641. calculado paraCraHzoNz: 240'1626.

2.3 Litiación y reacción con electrófilos de las quinolinas 12

Procedimiento general: A una suspensión verde de litio (aproximadamente50 mg,7'2 mmol) y naftaleno (20 mg,0'16 mmol) en THF (10 ml) y a -7goC seadicionó la cloroquinolina 12 (2'0 mmol) y el electrófilo correspondiente (2'5mmol) La reacción se agitó a -78oC hasta que no hubo aumento de rendimiento (CGo EM). La mezcla resultante se hidrolizó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato deetilo (2x25 ml). La reunión de las fases orgánicas se lavó con disolución de NaCl(sat', 15 ml). La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, sefiltró y el disolvente se evaporó a presión reducida (15 Torr). El residuo orgánicofue purificado por cromatografía de columna (gel de sílice neutra, hexano/acetato deetilo o gel de alúmina básica, hexano/acetato de etilo). Los rendimientos de losproductos 13 aparecen en la Tabla 3. Los datos físicos, analíticos, espectroscópicosy referencias bibliográficas se dan a continuación:

2,2-Dimetil-I-(quinol-2-il)-1-propanot (r3a).as p.f. 58-60"c (acetato de etilo/hexano); t, l4'3; R¡ 0'62 (hexano/acetato de etilo: 713); v (fundido) 3415 (oH),3061,3046,1601 (HC:C), 1063, 1016 cm- ' (CO); 6¡ ¡ 0 '9g (9H, s ,3xCH3), 4 ,52y4'83 (l y lH, respectivamente, 2d,J=6'7, CFIOH, OH), 7'31,7,50-7,55,7,65-7,7ó,7'80-7'85 y 8'07 (1, l , l , 1 y 2H, respectivamente, d, F8'5, 3m y d, J:g,5,respectivamente, ArH); 66 26'05 (3C), 36'65, 80,45, 120,9 (2C), 126,2, 127,4,128 '85, 129 '45,135 '25,146 '4,160,55; mlz 216 (M*+1, < lyo) ,159 (64) ,15g (100) ,130 (13) , 129 ( t4) ,128 (30) , 77 ( t t ) ,41 (15) .

Fenil (quinol-2-il) cetona (13b).46 p.f.97-99"c (acetato de etlo/hexano); t, l7'1; &0'71 (hexano/acetato de etilo: 713); v (KBr) 3442 (oH),30s5,3023,1663 (HC:c),I168 cm- ' (CO); 6¡1 7 '50-7 '55,7 '60-7 '70,7 'J5-7 'g0,7 'g l , g , l l , g ,2o_g,25 y g,35(2,2, l , l , l , 3 y lH, respectivamente, 3m, 2d, J=9'1, 8,5, m y d, J:8,5,respectivamente, ArH); 6s 120'7,127'6, 128'l (2C), 128,35 (2C), l}8,g, 130,0,130'45,l3l '4,133'0, 136'1, 137'0, L46'7,154'65, 193,7; mlz 234 (lrr l*+1, 8%),233(M*,45) , 232 (3s) ,206 ( t t ) ,205 (70) ,204 (88) , 105 (68) , l0 l ( t7) ,77 (100) , 75(13 ) , s r (40 ) ,50 (16 ) .

o.:. Gros, P.; Fort, Y.; Caubére, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I lgg7,35g1l .a6 Fontana, F.; Minisci, F.; Noguerira Barbosa, M. C.; Vismara, E. J. Org. Chem. 1991, 56,2866.



t54 Capítulo IV. Parte experimental

3-(Quinol-2-il)-3-pentanol (l3c). t, 14'0; R¡ 0'55 (hexano/acetato de etilo: 713); v(f i lm) 3a0a (oH),3059, 160l (HC:c), l l59 cm-' (co);6H 0'69 (6H, t, J=8',5,2xCH3), l '80-2 '05 (4H, m, 2xCH2), 5 '84 (1H, s , OH), 7 '35,7 '50-7 '55,7 '70-7 '75,7 '82,8 '09 y 8 '15 (1, l , 1 , l , I y lH, respect ivamente, d , / :8 '5 ,2m,2d,J=7'9y d,J:8'5, respectivamente, ArH); 6s 7'75 (2C), 34'35 (2C), 76'6, Il7'4 (2C), 126'3,128'8 (2C), 129'65,137'05,145'7,163'4; mlz 200 (M*-CH3, l '4oA),187 (24),186(100), 168 (18), 167 (20), 130 (33), 129 (19), 128 (13). HRMS: M* -CH3,encontrado: 200' 1069. Calculado para C13H1aNO: 200' 1 075.

I-Fenil-t-(quinol-2-il)etanol (l3d).47 p.f .95-97"C (acetato de etilo/hexano);t, l7'2;Rr 0'70 (hexano/acetato de etilo: 7/3); v (KBr) 3340 (OH), 3059, 3024, 1597(HC:C), I 126 cm-' (CO); 6H 2'00 (3H, s, CH3), 6'69 (1H, s, OH), 7'20-7'35,7'50-7 '55,7 '70-7 '80 y 8 '05-8 '15 (5, 2 ,2 y 2H, respect ivamente, 4m, ArH); 6s28 '6,75',0,118'45, 126',25 (2C),126',6 (2C),127',1,127'15,127',4,128'25,128'8, 129',9,137'25, 145'5, 146'4, 164'3; mlz 250 (M'+1, lzyo),249 (M-, 55), 234 (34),230(12), t72 (46), t28 (58), 102 (19), 101 (16),77 (32),5 I (20), 43 (100).

2,2-Dimetil-l-(4-metilquinol-2-il)-I-propanol (13e). t' l5'2; R¡ 0'40 (hexano/acetato de etilo: l/l); v (film) 3404 (OH), 3065,1602 (HC=C), 1073 cm-r (CO); 6H0'98 (9H, s, 3xCH3), 2'71 (3H, s, CH3C:C),4'47 (lH, s, C¡IOH), 4'85 (lH, s, OH),7 '16,7 '50-7 '55,7 '65-7 '70,7 '98 y 8 '07 (1, 1 , 1 , I y lH, respect ivamente, s ,2m y2d, J:7'3, respectivamente, ArH); 6c l8'9, 26'15 (3C),36'7, 80'3, l2l '65, 723'65,126'0,127'5,129'15,l2g'5,143'4(2C),160'2;m/2214(M+-CH3, l '8o/o),173(46),172 (100), 143 (12), 142 (14),1l5 (12), 4l (11). Anal. Encontrado: C, 78'15%o;H,8'34%o; N, 5'93%. Calculado para C¡5H1eNO: C, 78'56oA;H,8'35oA; N, 6'1 l%.

3-(4-Metilquinol-2-il)-j-pentanol (l3f). t, 14'9; Rr 0'49 (hexano/acetato de etilo:713); v (film) 3384 (OH), 3061, i603 (HC:C), l163 cm-r (CO); 6s 0'69 (6H, t,J:7'3,ZxCHtCH), l'80-2'05 (4H, m, 2xCH2), 2'70 (3H, s, CH3C:C), 5'90 (1H, s,OH),7 '18,7 '50-7 '55,7 '65-7 '70,7 '96 y 8 '07 (1, 1 , l , 1 y lH, respect ivamente, s ,2m,2d, J:8'5, respectivamente, ArH); 6c7'7 (2C), l9'0, 34'25 (2C),76'35,1l7'8,123'55 126'0, 128'6, l2g'2, 129'25,145'15, 145'4, 162'95; mlz 230 (M*+1, <lo6),201 (32),200 (100), 186 (12), 167 (18), 143 (15), 115 (15). HRMS: M", encontrado:229'1461. Calculado para C15H¡eIrtrO: 229'1467 .

47 Wolf, A. P.; McEwen, W. E.; Glazier, R. H. J. Am. Chem. .9oc. 1956, 78,861.




2.4Litiación y reacción con electrófilos de las cloropirazinas 15

Procedímiento general: sobre una suspensión verde de litio en porvo (50mg,7'2 mmol) y naftaleno (20 mg, 0'16 mmol) en THF (10 ml) y a -78oC seadicionó la cloropirazina 15 (2 mmol) y el electrófilo correspondiente (2'5 mmol)La reacción se agitó a -78oc hasta que no hubo aumento de rendimiento (cG o EM).La mezcla resultante se hidrolizó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo(2x25 ml). La fase orgánica se lavó con disolución de Nacl (sat., l5 ml) y se secósobre Na2SO¿ anhidro. Tras filtracíón, el disolvente se evaporó a presión reducida(15 Torr). El residuo orgánico fue purificado por cromatografía en columna (gel desílice, hexano/acetato de etilo o gel de alúmina básica, hexano/acetato de etito) oextracción ácido-base (HCl 2M, NaoH 3M). Los rendimientos de los productos 16aparecen en la Tabla 4. Los datos físicos, analíticos, espectroscópicos y referenciasbibligráficas se dan a continuación:

2,2-Dimetil-l-pirazilpropanol (16a).48 t, 9'7; R¡ 0'63 (acetato de etilo); v (film)3400 (OH) ,3052, (HC=C) , 1071, l0 l7 cm-r (CO) ; 6 ¡1 0 '94 (9H, s ,3xCH3) , 3 ,71y4'46 (l y 1H, respectivamente, 2s, CHOH, OH), 8'50-8'55, (3H, m, ArH); 6s25,7(3C) ,36 '4 ,78 '95 ,142 '85 ,143 '3 ,144 '4 ,155 '9 ; mlz l5 l (M*-CH3, < lyo) ,110(100) ,s7 (38),41 (38).

t-Fenil-1-pirazilmetanol (16b).4e t, l3'1; R¡ 0'54 (acetato de etilo); v (film) 3330(oH),3060,1666 (HC=C), 1062 cm-r (CO);6n 4 'g2 ( lH, s , OH),5 'g5 (1H, s ,CHOH), 7'25-7'40,8'38, 8'43 y 8'60 (5, 1, I y lH, respectivamente, s y 2d, J:2,4,d, J: l '2, respectivamente, ArH); 6s74'25,126'7 (2C),128'0, lZ8'6 (ZC),141'8,142'85, 143'0, 143'7, 157'25; mlz 187 (M*+1, 7yo), lg6 (M*, 55), lg5 (lz), lg4( r7 ) , 170 (10 ) , 169 (31 ) , 168 ( l l ) , 156 (14 ) , 107 (29 ) , 105 (78 ) ,91 (13 ) ,81 (42 ) ,80(76) ,79(66) ,78(17) ,77 (100) ,53(34) ,52(36) ,51(s5) ,50(21) ,44(40) ,43(24) .

3-Pirazil-3-pentanol (16c). t, 8'8; R¡ 0'73 (acetato de etilo); v (film) 336d (OH),1660, (HC=C), l l4 l cm- ' 1CO¡; 6HO'72 (6H, t , J :7 '3 ,2xCH3), l 'g5- l 'g5 (4H, m,2xCH), 4'26 (lH, s, OH), 8'45-8'50 y 8'65-8'70 (2 y lH, respectivamente, Zm,ArH); 6s7'6 (2C),34'3 (2C),76'15,142'15,142'45,142'65,159'25; mlz 166 (M*,<tyo) ,138 (18) , 137 (100) , 1 t9 (32) ,94 ( l l ) , 92 (10) , 8 t (22) ,80 (15) , 57 (13) ,54(10), 53 (21),52 (19),45 (16). HRMS: M", encontrado: 166'1098. Calculado paraCgHrNzO: 166 '1106.

I-Fenil-l-piraziletanol (l6d). t, 13'4; R¡ 0'70 (acetato de etilo); v (film) 3360 (OH),3082,3057, 1667 (HC=C), 1090 cm-t1CO¡;6H 1'gg (3H, s, CH¡),), 7'25-7'35,7'47,8'45-8'50 y 8'71 (4, 2, 2 y lH, respectivamente, m, d, J:7'3, m y d, J=l'2,respectivamente, OH, ArH); 6s 29'1,74'85,125'7 (2C),127'4,128'45 (2C),142'3,142',7,142'9 (2C),160'4; mlz2011M*+1,zYo),200 (M*, 13), l2l (16), 105 (20), g0

o' Griffrn, D. A.; Rice, M. J. ; Elliot, R. Eur. Pat. Appl. Ep 296,722; Chem. Abstr. 1989,I 10,288;207836n.

o' Plé, N.; Turck, A.; Couture, K. ; Quéguiner, G. J. Org. Chem.lgg1, 60,37g1.




(12),79 (12),77 (13),52 (10),51 (12),43 (100). HRMS: M*, encontrado:200'0943.Calculado para C¡2H12NzO: 200' 0950.

2,2-Dimetil-l-(3,6-dimetilpirazil)propanol (l6e). t l0'9; &0'3.8 (hexano/acetato deetilo: l/1); v (film) 3462 (OH), 3044,1573 (HC:C), 1054 cm-' (CO); 6u 0'93 (9H,s, 3xCH3CCO),2'51 (3H, s, CH3C=C),2'55 (3H, s, C113C:CH),3'8' l y 4'59 (l ylH, respectivamente, 2d, J:9'8, OH y CtlOH),8'26 (lH, s, HCN); 66 20'8, 2l'35,25'8 (3C), 37'8, 75'65, 147'9, 148'05, 149'05, 152'85; mlz 194 (M*, <l%), 138(66) , t37 (100) , 122 (10) ,120 (10) , 107 (31) ,57 (23) ,42 (34) ,41 (38) , 40 ( l l ) .HRMS: M*, encontrado: 194'1415. Calculado para C1¡H1gN2O: 194'1419.

t-Fenitl-t-(3,6-dimetilpirazil)metanol (16f.50 t, 14'2; Rr 0'36 (hexano/acetato deetilo: 1/l);v (film) 3384 (OH), 3060,3029,1602 (HC:C), 1046 cm-' lCO¡; 6u2'27(3H, s, CH3CC), 2'52 (3H, s, Cll3CCH),5'72 (1H, s, OH), 5'76 (lH, s, C¡/OH),7'24 y 8'22 (5 y lH, respectivamente, 2s, ArH); 6s 20'15,20'4,72'0, 127'1 (2C),127'45, 128' l (2C),141'0, 141'75,147'9,148'55, 152'15; m/z 215 (M"+1, 16%),214 (M*, 100), 195 (12), 137 (24), 109 (28), 108 (82), 107 (67),91 (22),81 (1 1), 80(16),79 (38),77 (45),52 (l l) , 5 | (25),42 (62),41 (13), 40 (14).

I-(3,6-Dimetilpirazil) ciclohexanol (169). t, l3'2; Rr 0'59 (hexano/acetato de etilo:l /1); v (f i lm) 3382 (OH), 3036, 1569 (HC:C), 1119 cm-' 1CO¡; 6¡¡ l '25-1'40, 1'50-l '55, 1 '60-1 '65, l '70-1 '95 y 2 '05 '2 '15 f2 ,2,2,2 y 2H, respect ivamente, 5m,(CHz)sl, 2'51 (3H, s, CH3CC), 2'75 (3H, s, C,I/¡CCH),5'49 (1H, s, OH), 8'26 (1H,s, HCN); 66 20 '5, 23 '65,21 '75,25 '2 (2C),35 '4 (2C),72 '6, l4 l '7 , 147 '5, 147 '7,156',55; mlz 207 (M*+1, 4%),206 (M"27),188 (15), 187 (19), 178 (40), 177 (r l),r73 ( t4) ,164 (19) , 163 (89) , 159 (17) , 151 (38) , 149 (15) , 146 (11) , 145 ( r2) ,136(22),135 (92),133 (14),122 (82), 109 (57), 108 (76),107 (75), 8l (24),67 (1 l), 66(13), 55 (29), 54 (15), 53 (t9), 43 (32), 42 (100), 4l (49), 40 (28). HRMS: M-,encontrado: 206' 1416, Calculado para C¡2H¡6N 20: 206' 1419 .

I-(3,6-Dimetilpirazit)-1-feniletanol (16h). p.f. 105-l06oC (acetato de etilo/hexano);t, 14'4 R¡0'55 (hexano/acetato de etilo: 1/1); v (fundido) 3349 (OH),3059,3027,1573 (HC:C), I175 cm't 1CO¡; 6¡1 1',93 (3H, s, CH3CO), z',10 (3H, s, CH3CC), 2'58(3H, s, C&CCH), 6'29 (lH, d, J:2'4, AH),7'28 y 8'29 (5 y lH, respectivamente,2s, ArH); 6c 20'65, 22'3, 26'4, 74'0, 126'25 (2C), 127'25, 128'l (2C), 142'0,744 ' ,65,147 '5,148 '7,155 ' ,8 ; mlz2291Vt*+1, 5%),228 (M*,37) , l5 l (11) , 121 (18) ,109 (16), 108 (100), 107 (36),77 (16),51 (10),43 (89), 42(39). Anal. Encontrado:C,73 '39Yo; H,7 '06%o; N, 1 l '89%o. Calcu lado para Cr¿HrNzO: C,73 '66Yo; H,7 '06o4;N,12 '27o/o.

N-Fenil-N-fl-fenil-(3,6-dimetilpirazil)Jmetamina (16i). t' l8'3; & 0'71 (hexano/acetato de etilo:1/l);v (film) 3386 (NH), 3048,3026,1602 cm-t (HC=C); E¡¡ 2'56 y2'58 (3 y 3H, 2s, ZxCH), 5'73 (1H, s, C-É11'{H), 6'65-6'70, 7'70-7'30, 7'40-7'45 y

s0 Hirschberg, A.; Peterkofsky, A,; Spoerri, P. E. I Heterocyclic Chem. 1995, 2, 2091'Chem. Abstr. 1965, 63, 7010h.



-Capítulo IV. Parte experimental 157

8'22 (3,6,2y 1H, respectivamente,3m y s, respectivamente, NH, ArH); 6c 2l '15(2C),58',2, 173',7,117',55 (2C), 127',5, 127'95 (2C), l2g'55 (2C), l2g'15 (2C),140'55, l4l '9, 146'55, 147'8, 150'25, 152'5; mlz 290 (M*+1, 4%),289 (M*, 2l),197 (42), 183 (14), 182 (100), 104 (13), 77 (37), sl (13), 42 (r7). HRMS: M*,encontrado: 289'1583. Calculado para C¡eH1eN 3: 289'1579.

(3,6-Dimetilpirazil) fenil cetona (16j). t 14'2; R¡ 0'59 (hexano/acetato de etilo:l l l ) ; v (f i lm) 3055, 1596 (HC=C), 1673 cm-' (C:O);6¡12'57 (6H, s, 2xCH3),7'45-7'65,7'85-7'90y 8'49 (3,2y lH, respectivamente,2m y s, respectivamente, ArH);66 21 '0, 21 ' ,2 ,728 ' ,55 (2C),130 ' ,5 (2C), 133 ' ,8 , 141 ' ,85, 144 ' ,55 (2C), l4g '25, l4g '7 ,194'25; m/z 213 (M*+1, 6yo),212 (Mo, 40), 2tt (28), 183 (25), 105 (100), 77 (68),51 (24), 42 (30). HRMS: M*, encontrado: 272'0946. Calculado para Cr¡HrzNzO:212',0950.

2.5 Litiación y reacción con electrófilos de las azaínas 18

Procedimiento general: A una suspensión verde o violeta oscuro de litio (50mg,7'2 mmol) y naftaleno (20 mg,0'16 mmol) en THF (10 ml) y a -78"C (-30"C enel caso de obtener el producto 19b) se adicionó 18 (2 mmol) y el electrófiloconespondiente (2'5 mmol) La reacción se agitó a -78"C hasta que se hubocompletado (CG o EM). La mezcla resultante se hidrolizó con agua (5 ml) y seextrajo con acetato de etilo (2x25 ml). La fase orgánica se lavó con disolución deNaCl (sat., 15 ml) y se secó sobre Na2SOa anhidro. Tras filtración, se evaporó eldisolvente a presión reducida (15 Ton) y el residuo orgánico fue purificado porcromatografía de columna (gel de sílice neutra, hexano/acetato de etilo). Losrendimientos de los productos 19 se dan en la Tabla 5. Los datos físicos, analíticos yespectroscópicos se muestran a continuación.'

2,2-Dimetil-l-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-I-propanol (f9a). tr l2'7; & 0'79(hexano/acetato de etilo: l/l); v (film) 3441 (OH), 1598 (HC:C), ll04 cm-' lCO¡;6H 0'93 (9H, s, 3xCH3C), 3'83 y 4'17 (l y lH, respectivamente,2d, J=7'3, OH,CHOH),3'97 y 3'98 (3 y 3H, respectivamente, 2s, 2xOCH j), 6'28 (lH, s, HC:C);6¿25',7 (3C), 35',8, 53',7, 54',5,79'85,99',95, 164',3, 77}' ,7, 17l '2; mlz 221 (M*+1,<lyo),170 (48), 169 (100), ls5 (2r), 72(15),57 (16), 42 (10),41 (23). HRMS: M*,encontrado: 226' 1310. Calculado para C11H1sN2O3: 226' 1317 .

(2,6-Dimetoxipirimidin-4-il)-l-fenilmetanol (19b). p.f. 122-l24oC (acetato de etilo/hexano); t, l5'9; R¡ 0'42 (hexano lacetato de etilo: l/1); v (KBr) 3234 (OH),3106,1592 cm't (HC=C), 1050 cm-r (Co); 6s 3'91 y 3'98 (3 y 3H, 2s,2xoCH3), 4'50(lH, s, OH), 5'55 (1H, s, CHOH), 6'25 y 7'25-7'40 (l y 5H, respectivamente, s y m,respectivamente, ArH); 66 53'85, 54'7,74'55,97'95, 126'7 (2C), 127'9, 128'4(2C), | 41', 65, | 64', 7, 17 2', 0 (2C); ml z 247 (M*+ l, l3%), 246 (M*, 85), 245 (39), 229( l 1) , 169 (100) , t4 t ( t7) ,140 (60) , 139 ( l t ) ,125 (41) , 105 ( t2) ,82 (18) , 79 (26) ,77(48) ,72 (19) , 51 (21) . Anal . Encontrado: C,63 '530/0; H,5 '63Yo; N, l l ' \zYo.Calculado para Cr:Hr¿N2O3: C,63'40Yo;H, 5'73Yo; N, I l'38%.



158 Capítulo IV. Parte exoerimental

3-(2,6-Dimetoxipirimidin-4-il)-3-pentanol (l9c). p.f. 55-57"C (acetato de etilo/hexano); t, l2'7; R¡ 0'63 (hexano/acetato de etilo: l/l); v (fundido) 3450 (OH),1594 (HC=C), 1205 cm-t1CO¡; 6H 0'75 (6H, t, J:7'3,2xCHzCH),l '70-l 'g0 (4H,m,2xCH2) ,3 '98 y 4 '02 , (3 y 3H ,2s ,2xOCH3) ,4 '15 ( lH , s , OH) ,6 '34 (1H , s ,HC:C); Ec 7'55 (2C), 34'00 (2C), 53'9,54'7,76'6,96'9, 164'35, l7Z,ZS, 175,0;mlz 227 (M*+1, 4yo),198 (28), l97 (100), lg3 (15), 72(21). Anal. Encontrado: C,58 '71%o;H,8 '05Yo;N, l1 '79yo. Calcu lado para Cl rHrsNzO¡: C,58 '39oA;H,8 '02%o;N, 12',38%.

2-(2,6-Dimetoxipírímidin-4-il)-3-metil-2-butanol (19d). t, 12'6; Rr 0'70 (acetato deeti lo); v (f i lm) 3441 (OH), 1596 (HC:C),1207 cm-r lCO¡; 6H 0,75 y 0,96 [3 y 3H,respectivamente,2d, J:7'3, (Cru)2CHl, l'42 (3H, s, CH3CO), l'90-2'05 [1H, hept.,C1{CH3)21, 3'98 y 4'01, (3, 3H, 2s, 2xOCH3), 4'05 (1H, s, OH), 6'36 (lH, s,HC:C); 66 l6'75, 17'05, 25'3, 37'85, 53'95, 54'75, 75'85, 96'9, 164'3, 172'2,176'45; m/z 227 (M*+1, 4yo), 184 (22),183 (100), 15 | (12),72(25), 43 (31), 42(10), 4l (13). HRMS: M*, encontrado: 226'132"1. Calculado para C¡¡H¡3N2O3:226'1317.

2-(4,6-Dimetoxi-l,3,5triazin-2-il)-2-propanol (l9e). t, 10'9; & 0'52 (hexano/acetato de eti lo: 1/ l); v (f i lm) 3417 (OH), 1023 cm-r(CO);6u l '55 (6H, s,(C113)2CO), l'60 (lH, s, OH), 4'08, (6H, s, 2xOCH3); 6s 28'9 (2C\, 55'4 (2C),72'9,172'5 (2C), 186'95; mlz 184 (M*-CH3, 100%), l4l (3 l), 126 (24), 72 (51), 70 (33),69 (17), 59 (20),58 (36), 43 (49), 42 (58), 4I (12). HRMS: M'-CH3, encontrado:1 84' 07 25 . Calculado para C7H¡3N 30 3: 184' 07 22.

3-(4,6-Dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-3-pentanol (190. t, 12'4; R¡0'74 (hexano/acetatode etilo: l/l); v (film) 3472 (OH), 1108, 1066 cm-' 1CO¡; 6H 0'75 (6H, t, J:'t'6,ZxCftCH), 7'75-2'00 (4H, m, 2xCH2), 3'77 (lH, s, OH), 4'08, (6H, s, 2xOCH3);6¿ 7',4 (2C),33',00 (2C), 55',05 (2C),77',75, 172',0 (2C), 195',45; mlz 229 (W+1,<|yo), 199 (14),198 (100), 72 (39),70( t2),58 (26),57 (15),42 (30). HRMS: M*,encontrado : 227' 1285 . Calculado para C ¡ ¡H ¡ 7N3O3 : 227' 127 0.

3. PREPARACIÓN DB LOS DERIVADOS DE URACILO 25

Procedimiento general:st El cornpuesto 19 (0'3 mmol) se disolvió en ácidobromhídrico (45%,3 ml) y ácido acético glacial (3 ml). La disolución resultante semantuvo a reflujo durante 3h y se hidrolizó con agua (5 ml), extrayéndose la mezclaasí obtenida con acetato de etilo (2x25 ml). La reunión de las fases orgánicas se lavócon disolución de NaCl (sat., 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SOaanhidro, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida (15 Ton). El sólidoobtenido se recristalizó de metanol, acetato de etilo y hexano. Los rendimientos de

5r Véase referencia} en página 142.




los productos 25 aparecen en la Tabla 5. Los datos físicos, analíticos yespectroscópicos se dan a continuación:

6-(2,2-Dimetil-I-hidroxipropil)uracilo (25a): p.f .243-245oC (descompone); Rr 0'44(acetato de etilo); v (fundido) 3368,3232 (OH, NH), 1693 (C:O), 1628 (C=C),1087 cm-r (co), 6¡r (cD3oD) 0'93 [9H, s, (CH3)3C],4',0, (1H, s, CI1OH), 5'49 (1H,s ,HC:C) ;6c (CD3OD)26 '5 (3C) ,36 '5 ,78 '2 ,99 '6 ,153 '1 , 159 '7 ,167 '05 ;m lz (D IP)199 (M*+1, t%),198 (Mt ,4) , 142 (80) , 7 l (16) ,70 (17) ,68 (26) ,57 (100) , 44 (10) ,43 (19) ,42 (22) ,41 (67) . Anal . Encontrado: C,5 l '53%o;H,6 '93Yo;N, 12 '4504.Calculado para CeH I aNzO¡' 3/4HzO: C, 5 l' 050/o ; H, 7' 38oA; N, 1 3' 23010.

6-(l-Etíl-l-hidroxipropil)uracilo (25b): p.f. > 300"C; R¡ 0'44 (acetato de etilo); v(fundido) 3393 (OH, NH), 1708 (C:O), 1666 (HC:C), I173 cm-r (CO); 6s(cD3socD3) 0'71 (6H, t, J:7',3,2xCH3), l '45-l '60 y 1',70-1',80 (2 y 2H,respectivamente, 2m, 2xCH2), 4'97, (1H, s, OH), 5'48 (1H, s, HC=C), 10'16 y10'92 (l y lH, respectivamente, 2xNH); 6c (CD:SOCD3) 7'4 (2C), 3l'5 (2C),74',55,97',5,151',65,159',75,164; mlz (DIP) 199 (M*+1, 1%),198 (M*, 5), 170 (48),169 ( ls) , 126 (100) ,84 (10) , 70 ( r7) ,68 (37) , 57 (66) ,55 (13) ,45 (15) , 44 (12) ,43(28),42 (15), 4l (27). Anal. Encontrado: C,54'5804; H,7' 15%; N, 14'0804.Calculado para CeH¡aN 2O3: C, 5 4' 53Yo; H, 7' l2Yo; N, 1 4' I 30¿.

6-(1,2-Dimetil-I-hidroxipropil)uracilo (25c): p.f. 201-203oC (metanol/acetato deetilo/hexano); R¡ 0'44 (acetato de.etilo); v (fundido) 3208 (OH, NH), 3041, 1660(HC:C) 1712 (C-O), 1087 cm-' (CO); 6ri (CD3OD) 0'82 y 0'92 (3 y 3H,respectivamente,2d, J:3'7,4'9, (CH)2CH), l '37 (3H, s, CH3CO), 1'85-l '90 [H,m, (CH3)2CLil, 5'55 ( lH, d, J=3"7, HC:C); 6c (CD3OD) 16'7, 77'3,25'0,37'6,75'35, 97'4, 153'15, 164'55,167'4; mlz (DIP) 156 (M.-42, 6Vo),70 (8), 68 (8), 57(6) ,45 (8) ,44 (11) ,43 (100) , 42 (16) ,41 (43) . Anal . Encontrado: C,54 '48Yo;H,7'09%o;N, l4'09%. Calculado para CeH¡aN2O3: C, 54'5304;H,7' l2Yo;N, l4'13%.

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VI. CONCLUSIONES



Conclusiones

Con todo lo expuesto anteriormente podemos concluir que la metodologíade litiación utilizada, que implica el uso de litio en polvo y una cantidadsubestequométrica de una areno como transportador de electrones, es un buenmétodo para la preparación de intermedios organolíticos con hibridación sp2 a partirde cualquier sistema clorado.

Esta metodología es compatible con diversas funcionaridades, lo quepermite preparar compuestos polífuncionalizados en un solo paso de reacción alreaccionar con electrófilos y transferir al producto la funcionalidad del intermedio.Así, en el capítulo I, se han preparado intermedios organolíticos B-funcionalizados,en los capítulos II y III, se han preparado distintos sistemas óxidofuncionalizados yen el capítulo IV se han funcionalizado heterociclos nitrogenados con diversasfuncionalidades extra, sin verse afectadas en ninguno de los c¿sos dichasfuncionalidades.

Del mismo modo, se puede emplear esta metodología para prepararintermedios diorganolíticos inestables a partir de sistemas diclorados para llevar acabo litiaciones simultáneas. Además, este método de litiación es compatible conotros métodos de litiación como es el uso de un alquil-litio para llevar a cabo unintercambio bromo-litio, lo que ha permitido llevar a cabo litiaciones secuenciales(capítulo II).

Por último, hay que mencionar que esta metodología permite reafizardiferentes rupturas reductivas de enlaces carbono-heteroátomo dependiendo de latemperatura y del enlace carbono-heteroátomo a ser litiado, lo que permite introducirdos restos electrofilicos diferentes en un mismo intermedio empleando el mismoagente de litiación (capítulo III).

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VII. BIOGRAFÍA



BiograJía

Nací al día 3 de noviembre de 1976 en Callosa de Segura (Alicante).

Realicé los estudios de E. G. B. en el colegio "La Purísima" de Callosa deSegura y los de B. U. P. y C. O. U. en el instituto "Vega Baja" de la mismalocalidad.

Entre los cursos 1994-95 y 1997-98 realicé los estudios correspondientes ala licenciatura de Ciencias Químicas en la Facultad de Ciencias de la Universidad deAlicante.

En septiembre de 1998 me incorporé al Departamento de Química Orgánicade la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, donde realicé mi Tesis deLicenciatura, la cuál defendí en octubre de 1999 y por la que obtuve la calificaciónde sobresaliente y recibí el Premio San Alberto Magno otorgado por la RealSociedad Española de Química, Sección Local de Alicante.

En julio de 2001 obtuve la suficiencia investigadora con la calificación desobresaliente y desde 1999 hasta la actualidad he estado preparando mi TesisDoctoral, cuyos resultados se recogen en la presente memoria.

Desde enero de 1999 disfruto de una Beca Predoctoral de FPI concedida por

elMinisterio de Ciencia y Tecnología.

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VIII. INDICE



indice

1. COMPUBSTOS ORGANOMBTALICOS . . l 81.1 Síntesis de reactivos de alquenil- y arilmagnesio.

Reactivos de Grignard ................ .................191.2 Síntesis de reactivos de alquenil- y arilzinc. ..................211.3 Síntesis de reactivos de alquenil- y arilcobre.............................,.....231.4 Síntesis de reactivos de alquenil- y aril-|itio.....................................25

2. ARBNOS COMO TRANSPORTADORES DE ELBCTRONES........3O

II. CAPÍTULO I: "Compuestos organolíticos p-funcionalizadoscon hibridación sp""... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33

Antecedentes bibliográfico.s.............. .......35Discusión de resu1tado,s................. ..........41

1. PREPARACIÓN DE LOS SUSTRATOS DE PARTIDA...........,......,.432. LITIACIÓN NT LOS SISTEMAS CICLOHEXÉNICOS........... ........443. LITIACIÓN ON LOS SISTEMAS CICLOPENTÉNICOS.................484. DESHIDRATACIÓN DE ALCOHOLES .......5I

Parte experimental....... .........531. GENERAL ................ ......................55

1.1 Disolventes y reactivos............... ..................551.2. Instrumentación..... ...................551.3. Cromatografia .......56

2. PREPARACIÓN DB LOS PRODUCTOS DE PARTIDA.........,.........572.1 Cloración oxidativa de cicloalquenonas. Preparación de los

compuestos 10 ............... .............;..... ............572.2 Reducción de clorocicloalquenonas. Preparación de los

alcoholes 11 ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . , . ,572.3 Obtención de Ios productos 12........... ..........58

3. DERIVADOS DE CICLOHEXENIL- Y CICLOPENTENIL.Lrrro....... .....................593.1 Litiación catalizada por naftaleno. Preparación de

los compuestos 13, 17,19 y 20................ . . . . . . . . . . . . . . . . .593.2 Desprotección del compuesto 131. Síntesis del dieno 33.................65

III. CAPÍTULO U. "Síntesis de derivados de litiofenilalquil-Iitio".........,.....67An t e c e dent e s b ib I io gr áfi c o s ...,......... . . . . . . . . . .69Discusión de resu1tados................. ,.........73

1. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE PARTIDA...................?52. HOMOLOGACIÓN SIMULTÁNEA BIDIRECCIONAL.................. 753. HOMOLOGACIÓN SECUENCIONAL BIDIREC CIONAL..... ...,....7 9



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4. DESHTDRATACION DE DIOLES.............. .......................8rParte experimental....... .........83

1. GENERAL ................ ......................852. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE PARTIDA...................853. LITIACIÓN NN LOS SUTRATOS DtrIALOGENADOS................... S6

3.1 Homologación bidireccional simultánea. Síntesis de losdioles l1, l4y 16.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86

3.2 Homologación bidireccional secuencial. Síntesis de losdioles 2l ............... .....,.........,.,..,..92

4. DESHIDRATACIÓN DB DIOLBS.... ..............944.1 Síntesis del oxepano 22............... ..................944.2 Síntesis de los dienos 23............... .................94

IV. CAPÍTULO III: "Generación de equivalencias a cr,n-dilitiololueno.Síntesis de Tamoxifen''............... ...................97

Antecedentes bibliográfico,s............. ........ 99Discusión de resu1tados................. ........ 103

1. HOMOLOGACIÓN SECUENCIAL BIDIRECCIONAL................. I O52. DESHIDRATACIÓN DE DIOLES.... ............1063. SÍNTESIS DE TAMOXTFEN... ......................108

Parte experimental,...... ....... I 131. HOMOLOGACIÓN SECUENCIAL BIDIRECCIONAL.

sÍNTEsIsDELoscoMPuEsros8........ .....................1152.DESHTDRATACIÓNDEDrOLES.... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117

2.1 Síntesis de los alcoholes 9................. ..........1172.2 Síntesis de los dienos 10............... ............... 1 18

3. SÍNTESTS DE TAMOXIFEN... ......................1193.1 Preparación del sustrato clorado 17 .............. ..............119

3.1.1 Síntesis del alcohol 16.... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1193.1.2 Síntesis del compuesto 17..... ................120

3.2 Preparación de Ia fenona 13.............. ........1203.3 Reacción de la fenona 13 con el compuesto 17 y

deshidratación.............. ............ 1213.3.1 Preparación del alcohol 19.............. ....1213.3.2 Obtención de Tamoxifen ......................121

V. CAPÍTULO "Preparación de heterociclos nitrogenadosfuncionalizados a partir de los correspondientessistemas clorados" .....................123

Antecedentes bibliográficos............. ...,..125Discusión de resu1tados................. ........ l3l

1. LITIACIÓN NT AZAÍNAS CLORADAS................ ........I331.1 Optimización de las condiciones de reducción de

halo-azaínas................. ............. 1331.2 Heterociclos con un solo átomo de nitrógeno.................................1341.3 Heterociclos con más de un átomo de nitrógeno............................139

indice



Indice

2. SÍNTESIS DE DERIvADoS DEL ÁcIDo oRÓTIco....................142Parte experimental....... .......145

1. GENERAL... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1472. LITTACIÓX nn AZAÍNAS CLORADAS................ ........r47

2.1 Litiación y reacción con electrófilos de las cloropidinas 5............1472.2 Preparación de la amina ll ............... ........1522.3 Litiación y reacción con electrófilos de las quinolinas l2 ............. 1532.4 Litiaciín y reacción con electrófilos de las

cloropirazinas 15......... ............. 1552.5 Litiación y reacción con electrófilos de las azaínas 18 ..................157

3. PREPARACIÓN DE LOS DERTVADOS DE URACILO 25............158

VI. CONCLUSIONES .........161

vrr. BTOGRAFÍA...... ...........165



tesis doctoral de la universidad de alicante. tesi …...in the second chapter, several dilithium...

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