testiculos habet, et bene pendentes
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Testiculos habet, et bene pendentes. Cryptorchidism - Facts. The most frequent congenital defect of the urogenital tract Orchidopexy is the most common operation on all males Higher risk of infertility and testicular cancer in adulthood Aetiology is for the most part unknown. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Testiculos habet, Testiculos habet, et bene pendenteset bene pendentes
Cryptorchidism - FactsCryptorchidism - Facts
• The most frequent congenital defect of the urogenital The most frequent congenital defect of the urogenital tracttract
• Orchidopexy is the most common operation on all malesOrchidopexy is the most common operation on all males
• Higher risk of infertility and testicular cancer in adulthoodHigher risk of infertility and testicular cancer in adulthood
• Aetiology is for the most part unknownAetiology is for the most part unknown
CRYPTORCHIDISMAetiopathogenesis
Embryonic defect in the physiological descent of the testis
into the scrotum
Aetiology is for the most part unknownAetiology is for the most part unknown
Cryptorchidism does not present with a Cryptorchidism does not present with a unified symptomaticunified symptomatic
LocationLocation: abdominal / inguinal: abdominal / inguinal LateralityLaterality: bilateral / unilateral: bilateral / unilateral Spontaneous descentSpontaneous descent IsolatedIsolated (unique symptom) / (unique symptom) / associated withassociated with
other developmental defects of the male other developmental defects of the male reproductive organs (TDS) / reproductive organs (TDS) / associated withassociated with other other symptoms of complex diseasessymptoms of complex diseases
Spermatogenic consequencesSpermatogenic consequences: from azoospermia : from azoospermia to normozoospermia (age at orchidopexy?)to normozoospermia (age at orchidopexy?)
Normally descended testisNormally descended testis in cases of unilateral in cases of unilateral cryptorchidism: completely normal / SCO / cancercryptorchidism: completely normal / SCO / cancer
CRYPTORCHIDISM MIGHT BE CRYPTORCHIDISM MIGHT BE CONSIDERED A DISEASE WITH CONSIDERED A DISEASE WITH
MULTIFACTORIAL AETIOPATHOGENESISMULTIFACTORIAL AETIOPATHOGENESIS HAVING AS PREDISPOSING CAUSES HAVING AS PREDISPOSING CAUSES HORMONAL HORMONAL FACTORS, FACTORS, MECHANICALMECHANICAL
FACTORS, FACTORS, GENETICGENETIC FACTORS FACTORS
MECHANICALGUBERNACULUMINGUINAL CANAL
ABDOMINAL PRESSURE
HORMONALGnRH - LH - (FSH)
AMH, INSL3 TESTOSTERONE
INTERACTIONS OF FACTORS
D E S C E N T
DESCENT AND DEVELOPMENT OF THE TESTIS
GENETIC
Primordial germ cells
Supporting cell precursors
Bipotential gonadBipotential gonad
Steroidogenic precursors
TestisTestis
Pro-spermatogonia
Sertoli cells
LeydiLeydig g
cellscells
OvaryOvary
OocytesInternal theca cells
Follicular cells
AMH TestosteroneTestosterone Androgens
Estrogens
AromataseINSL3INSL3
INSL3-dependent INSL3-dependent transabdominal transabdominal
phasephase
Androgen-Androgen-dependent dependent
inguinoscrotal inguinoscrotal phasephase Regressing
gubernaculum
Testis
GFN
T
C
Testis
Fully regressedgubernaculum
Scrotum
Inguinal ringD
Testis
Growinggubernaculum
Inguinal canal
T
INSL3
AMH
BCSL regression
LS
Posterior abdominal wall
Abdominal wall (inguinal ring)
Testis
CSL
Gubernaculum
Epidydimis and ductus deferens
A
• INSL3:INSL3: Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12) Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12)• RXFP2:RXFP2: Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1) Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1) G-protein coupled receptorG-protein coupled receptor
• INSL3INSL3 is produced by Leydig cells is produced by Leydig cells• RXFP2RXFP2 is expressed in is expressed in gubernaculumgubernaculum
Testicular descent
INSL3-RXFP2INSL3-RXFP2
• INSL3:INSL3: Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12) Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12)• RXFP2:RXFP2: Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1) Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1) G-protein coupled receptorG-protein coupled receptor
• INSL3INSL3 is produced by Leydig cells is produced by Leydig cells• RXFP2RXFP2 is expressed in is expressed in gubernaculumgubernaculum
• INSL3/RXFP2 INSL3/RXFP2 mutations are associated with human mutations are associated with human cryptorchidismcryptorchidism
• Insl3Insl3 KO mice: cryptorchidism KO mice: cryptorchidism• Rxfp2Rxfp2 KO mice: KO mice: cryptorchidismcryptorchidism
INSL3-RXFP2INSL3-RXFP2
Testicular descent
Cryptorchidism
EpidemiologiaEpidemiologia
3-5% dei bambini nati a termine Fattori di rischio:
nascita pretermine (9-30%) basso peso alla nascita (20-25% dei nati con
peso <2.5 kg) In Italia si possono quindi ipotizzare dai 25.000 ai
75.000 casi all’anno Poiché circa la metà dei testicoli criptorchidi alla
nascita discende spontaneamente nei primi mesi di vita (entro i 4-6 mesi), soprattutto nei nati pretermine, la prevalenza del criptorchidismo ad un anno di vita è circa 1-2%
Risk FactorsRisk Factors IUGR, prematurity (“paraphysiological”)
Environmental factors (estrogens, ED) Familial cases Smoking, diabetes (mother) Seasonal (especially winter) ... ...
IdiopaticoIdiopatico
Cause endocrineCause endocrine: non sono frequenti, ma alcuni Autori sostengono che tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo grado di ipogonadismo relativo
Cause geneticheCause genetiche: circa il 5-10% dei casi non associati ad altre anomalie dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei casi di criptorchidismo bilaterale, non si associano a discesa spontanea dei testicoli dopo la nascita
Fattori materniFattori materni
Anomalie anatomicheAnomalie anatomiche (frequenti)
IdiopaticoIdiopatico Fattori di rischio maggiori:• basso peso alla nascita• prematurità• piccolo per età gestazionale (SGA)
Cause endocrineCause endocrine: non sono frequenti, ma alcuni Autori sostengono che tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo grado di ipogonadismo relativo
Cause geneticheCause genetiche: circa il 5-10% dei casi non associati ad altre anomalie dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei casi di criptorchidismo bilaterale, non si associano a discesa spontanea dei testicoli dopo la nascita
Fattori materniFattori materni
Anomalie anatomicheAnomalie anatomiche (frequenti)
IdiopaticoIdiopatico Fattori di rischio maggiori:• basso peso alla nascita• prematurità• piccolo per età gestazionale (SGA)
Cause endocrineCause endocrine: non sono frequenti, ma alcuni Autori sostengono che tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo grado di ipogonadismo relativo
• ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di Kallmann, altri difetti genetici)
• ipogonadismo ipergonadotropo
Cause geneticheCause genetiche: circa il 5-10% dei casi non associati ad altre anomalie dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei casi di criptorchidismo bilaterale, non si associano a discesa spontanea dei testicoli dopo la nascita
Fattori materniFattori materni
Anomalie anatomicheAnomalie anatomiche (frequenti)
IdiopaticoIdiopatico Fattori di rischio maggiori:• basso peso alla nascita• prematurità• piccolo per età gestazionale (SGA)
Cause endocrineCause endocrine: non sono frequenti, ma alcuni Autori sostengono che tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo grado di ipogonadismo relativo
• ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di Kallmann, altri difetti genetici)
• ipogonadismo ipergonadotropo
Cause geneticheCause genetiche: circa il 5-10% dei casi non associati ad altre anomalie dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei casi di criptorchidismo bilaterale, non si associano a discesa spontanea dei testicoli dopo la nascita
Monogeniche:• mutazioni del gene INSL3 e del suo recettore (RXFP2)• mutazioni del gene per il recettore degli androgeni• mutazione del gene per il recettore dell’LHCause cromosomiche e sindromi genetiche complesse:• sindrome di Klinefelter (cfr cap 3c)• maschio 46,XX• sindrome da insensibilità agli androgeniQuadri clinici:• sindrome di Down• sindrome di Noonan• sindrome di Beckwith-Wiedemann• sindrome di Prader-Willi• FG syndrome (o s. di Opitz-Kaveggia)• del 22q11.2• del 1p36
Fattori materniFattori materni
Anomalie anatomicheAnomalie anatomiche (frequenti)
IdiopaticoIdiopatico Fattori di rischio maggiori:• basso peso alla nascita• prematurità• piccolo per età gestazionale (SGA)
Cause endocrineCause endocrine: non sono frequenti, ma alcuni Autori sostengono che tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo grado di ipogonadismo relativo
• ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di Kallmann, altri difetti genetici)
• ipogonadismo ipergonadotropo
Cause geneticheCause genetiche: circa il 5-10% dei casi non associati ad altre anomalie dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei casi di criptorchidismo bilaterale, non si associano a discesa spontanea dei testicoli dopo la nascita
Monogeniche:• mutazioni del gene INSL3 e del suo recettore (RXFP2)• mutazioni del gene per il recettore degli androgeni• mutazione del gene per il recettore dell’LHCause cromosomiche e sindromi genetiche complesse:• sindrome di Klinefelter (cfr cap 3c)• maschio 46,XX• sindrome da insensibilità agli androgeniQuadri clinici:• sindrome di Down• sindrome di Noonan• sindrome di Beckwith-Wiedemann• sindrome di Prader-Willi• FG syndrome (o s. di Opitz-Kaveggia)• del 22q11.2• del 1p36
Fattori materniFattori materni • diabete• fumo• alcool• assunzione di sostanze ad attività estrogenica o anti-
androgenica in gravidanza
Anomalie anatomicheAnomalie anatomiche (frequenti)
IdiopaticoIdiopatico Fattori di rischio maggiori:• basso peso alla nascita• prematurità• piccolo per età gestazionale (SGA)
Cause endocrineCause endocrine: non sono frequenti, ma alcuni Autori sostengono che tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo grado di ipogonadismo relativo
• ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di Kallmann, altri difetti genetici)
• ipogonadismo ipergonadotropo
Cause geneticheCause genetiche: circa il 5-10% dei casi non associati ad altre anomalie dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei casi di criptorchidismo bilaterale, non si associano a discesa spontanea dei testicoli dopo la nascita
Monogeniche:• mutazioni del gene INSL3 e del suo recettore (RXFP2)• mutazioni del gene per il recettore degli androgeni• mutazione del gene per il recettore dell’LHCause cromosomiche e sindromi genetiche complesse:• sindrome di Klinefelter (cfr cap 3c)• maschio 46,XX• sindrome da insensibilità agli androgeniQuadri clinici:• sindrome di Down• sindrome di Noonan• sindrome di Beckwith-Wiedemann• sindrome di Prader-Willi• FG syndrome (o s. di Opitz-Kaveggia)• del 22q11.2• del 1p36
Fattori materniFattori materni • diabete• fumo• alcool• assunzione di sostanze ad attività estrogenica o anti-
androgenica in gravidanza
Anomalie anatomicheAnomalie anatomiche (frequenti)
• impervietà del canale inguinale• ernia inguinale• brevità del funicolo spermatico
Evidence supporting a genetic Evidence supporting a genetic cause of human cryptorchidismcause of human cryptorchidism
Unilateral cryptorchidism: spermatogenic impairment and cancer from the normally descended testis
Familial cases
Animal models
Ferlin, A. et al. JAMA 2008;300:2271-2276.
Ferlin, A. et al. JAMA 2008;300:2271-2276.
Klinefelter syndromeKlinefelter syndromeRXFP2 mutationsRXFP2 mutations
Ferlin, A. et al. JAMA 2008;300:2271-2276.
04/21/23From: Skakkebaek NE et al., 2001From: Skakkebaek NE et al., 2001
Testis cancer
Impaired spermatogenesi
s
Impaired spermatogenesi
s
Undescended testis
Impaired spermatogenesi
s
Undescended testis
Hypospadias
Testicular dysgenesis Testicular dysgenesis syndromesyndrome
Cause di infertilità nel Cause di infertilità nel criptorchidismocriptorchidismo
1.1. Alterazioni istologiche del testicolo Alterazioni istologiche del testicolo omolaterale e del testicolo controlateraleomolaterale e del testicolo controlaterale
2.2. Anomalie associate apparato riproduttivo Anomalie associate apparato riproduttivo (dissociazione didimo-epididimaria)(dissociazione didimo-epididimaria)
FASE FASE FASE FASE FASE NEONATALE STATICA ACCRESCITIVA MATURATIVA PUBERALE
IN UTERO
SPERMATOGONI FETALI
2 - 3 m 6 m - 4 a 4 a - 9 a 9 a - 12 a > 12 a
SVILUPPO MORFO-FUNZIONALE DEL TESTICOLO
SPERMATOGONISPERMATOGONI
AdSPERMATOGONI
B SPERMATOCITI
I - II SPERMATIDI
SPERMATOZOI
N
DISTROFIA TUBULARE E FIBROSI DIFFUSA
IPOPLASIA GERMINALE E TUBULARE GRAVE
IPOPLASIA GERMINALE E TUBULARE MARCATA
AUMENTO INDICE SERTOLIANO
PUBERTÀ
6-12 anni
2 - 6 anni
1 - 2 anni
6 mesi RIDUZIONE INDICE SPERMATOGONIALE
EVOLUZIONE LESIONI ISTOLOGICHE
Effect of orchidopexyEffect of orchidopexy
% Normozoospermia% Normozoospermia
Persistent bilateralPersistent bilateral 00
Operated bilateralOperated bilateral 3030
Persistent unilateralPersistent unilateral 5050
Operated unilateralOperated unilateral 7070
FERTILITA’ POST - ORCHIDOPESSI
30
9 - 12 5 - 8 < 2 > 12 anni 3 - 4
15 30 38 46
8282
Criptorchidismo e tumore Criptorchidismo e tumore testicolaretesticolare
Il rischio di sviluppare un tumore del testicolo Il rischio di sviluppare un tumore del testicolo criptorchide è 4.8 volte rispetto alla popolazione criptorchide è 4.8 volte rispetto alla popolazione generalegenerale
Rischio maggiore se cripto bilateraleRischio maggiore se cripto bilaterale L’orchidopessi, anche se effettuata in età L’orchidopessi, anche se effettuata in età
precoce, non annulla il rischio di neoplasia precoce, non annulla il rischio di neoplasia testicolaretesticolare
Il posizionamento del testicolo in sede scrotale Il posizionamento del testicolo in sede scrotale permette una migliore osservazione clinicapermette una migliore osservazione clinica
Testicoli intraddominali hanno un rischio Testicoli intraddominali hanno un rischio più elevato di sviluppare una neoplasia, 4 più elevato di sviluppare una neoplasia, 4 volte superiore di quelli ritenuti nel canale volte superiore di quelli ritenuti nel canale inguinaleinguinale
L’aumento del rischio di tumore non è L’aumento del rischio di tumore non è limitato al testicolo criptorchide, ma anche limitato al testicolo criptorchide, ma anche al controlaterale non criptorchide (15-20% al controlaterale non criptorchide (15-20% dei casi)dei casi)
• Common cause (hereditary and/or environmental factors)– Early origin (in utero) TDS– No effect of age at orchidopexy– TC in the contralateral testis
• Cause-effect mechanism– Effect of aberrant position (micro- and macro-
environment)– Effect of age at orchidopexy
Intrinsic causes: Bilateral cryptorchidism is frequent Progressive testicular damage also of the normally
descended testis in cases of unilateral cryptorchidism Increased risk of infertility and testicular cancer Early orchidopexy might reduce the risk of these sequelae,
but doesn’t abolish it Genetic alterations are frequent
Extrinsic causes: Include for example low birth weight, prematurity, or
complications during pregnancy such as maternal diabetes or pre-eclampsia,
Frequent spontaneous descent in the first months of age Minor risk of testicular degeneration, especially if
orchidopexy is performed early Genetic causes are far less frequent
2 groups of cryptorchidism2 groups of cryptorchidism
Ferlin, A. et al. JAMA 2008;300:2271-2276.