The efficacy and safety of TacroBell® in deceased donor

kidney transplantation

Yeong Hoon Kim, MD, PhD

Department of Internal Medicine, Inje University Busan-Paik Hospital, Korea

• Derive from the soil fungus Streptomyces

clavuligerus CKD1119

• Better results of graft survival rate in comparison

to CsA

• Lower incidence of rejections

• Contribute to improving survival rate and quality

of life.

• Excellent cost-effective

• Allowed date(2004.07), Release date(2005.09)

TacroBell®

TacroBell®

Reference. Transplantation Proceedings, 41, 1671-1674 (2009)

장기이식 현황(골수, 각막 포함)

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

뇌사 231 212 164 284 359 397 596 665 1134 1118 1108 1548

사후 130 183 113 130 160 253 243 230 191 364 245 252

생존시 942 1381 1462 1462 1553 1433 1505 1467 1533 1688 1782 1997

0

500

1000

1500

2000

2500

2011 KONOS annual report

(명)

신장이식 현황

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

뇌사이식 99 99 68 123 164 171 263 278 480 488 491 680

생존시 454 689 674 685 687 589 672 646 663 749 796 959

2011 KONOS annual report

(명)

신장 이식 환자의 생존율

3개월 1년 3년 5년 7년

생존시 99.05 98.39 97.46 96.39 94.8

뇌사이식 97.37 96.07 94.08 92.15 89.56

84

86

88

90

92

94

96

98

100

2011 KONOS annual report

(%)

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

0 3 6 12 24 36 48 60

Deceased donor Living donor

2010 SRTR/OPTN annual report(UNOS)

(%)

(m)

Acute rejection

Incidence of first acute rejection among adult patients receiving a kidney transplant in 2005–2009

7%

11.6%

14.4%

Study Objective

유효성 평가변수

• 뇌사자 신이식 환자에게 타크로벨 ® 캡슐을 투여 후, 이식 후 96주간 발생한

급성거부반응의 발현율(Banff’s Criteria, ‘97)

• 96주 시점의 이식신 생존율 및 환자 생존율

안전성 평가변수

이상반응 발현율, 실험실검사 결과, 신체검진 등을 통한 안전성 평가

뇌사자 신이식 환자를 대상으로 타크로벨 ® 캡슐의 유효성 및

안전성 평가

Study Design

2009.8(FPI) ~ 2012.11(예정) Study Period

Target subject

Hypothesis

Deceased donor Kidney transplant recipients,30 subjects

Pilot

Center No. 1 center in Korea

Open label, Phase 4

* FPI: First Patient IN

Inclusion Criteria

• 19세 이상 65세 이하의 뇌사자 신장이식 환자

• 이식수술 당일 경구 투여가 가능한 피험자

• 가임기 여성의 경우, 이식 전에 소변이나 혈청 임신검사가

음성이어야 하고, 피임에 동의한 피험자

• 환자 동의서에 서면 동의한 피험자

Exclusion Criteria

• 신장 이외 다른 장기 동시 이식 수혜자

• 이식 수혜자 또는 기증자가 HIV에 양성 반응을 보이는 경우

• 현재 또는 과거 5년 이내에 악성종양 병력이 있는 피험자

• 중대한 간질환이 있는 피험자; AST(SGOT) /

ALT(SGPT)≥3xUNL for 1month

• 만성 또는 조절되지 않은 질환에 동시 감염환자

• 면역억제제를 복용하고 있거나 이식하기 전 30일 이내에 복용

한 적이 있는 환자

• 임산부 및 수유부

Study Flow

Study Period: Total 96weeks

Tx

Intraoperative 5~10mg/kg i.v.

Methyl-PD

Day 4

Day 0 or 1

Methyl-PD p.o. 최소유지용량 2.5mg/day

Visit4 4wks

TacroBell ®

adjust daily based on daily trough levels

Basiliximab

20 mg IV

0.05~0.1mg/kg/day

Visit10 96wks

Target trough level : 5~15 ng/mL

MPA: 500~1500mg/day Mycophenolate acid

Study Population

FAS, N=23명(77%)

Discontinued study medication N=2명(8.7%)

Analysis Population

FAS, N=23명(100%)

PP, N=21명(91.3%)

Safety population, N=23명(100%)

Interim Review

N=23명

Total enrolled

N=30명

Completion study medication N=21명(91.3%)

Drop out Reason N(%)

MPA 약물중단 2명(8.7%)

• FAS= Full Analysis Set

(all patients after Kidney

transplantation)

• PP= Per Protocol

(all patients who

completed study without

major protocol deviations)

• Safety population= all patients

who received at least one

dose of IP(investigational

product)and had at least

one post baseline safety

assessment

N= 총 30명 N(%)

Gender

Male 16(53.3)

Female 14(46.7)

Total 30

Age(year)

18~30미만 3(10.0)

30~40미만 8(26.7)

40~50미만 9(30.0)

50~60미만 10(33.3)

Mean±SD 43.8±10.3

Min~Max 25~59

혈액형

A 12(40.0)

B 3(10.0)

AB 8(26.7)

O 7(23.3)

Patient Characteristic

8명(26.7%)

7명(23.3%)

4명(13.3%)

11명(36.7%)

(총 30명, N(%))

Hypertension

Glomerulonephritis

DM

Unknown

Patient Characteristic : 이식 원인 질환

Patient Characteristic : 병력

1

1

1

1

1

1

1

4

4

23

0 5 10 15 20 25

Tinea pedis

Prostatis

OA

Hearing impairment

Hypothyroidism

Hyperuricemia

Artrial fibrillation

Hyperlipidemia

DM

Hypertension

(N)

(총 30명, N)

Donor Characteristic

N= 총 30명 N(%)

Gender

Male 18(60.0)

Female 12(40.0)

Total 30

Age(year)

<18 4(13.3)

18-30미만 5(16.7)

30-40미만 3((10.0)

40-50미만 13(43.3)

50-60미만 5(16.7)

Mean±SD 36.3±15.5

Min~Max 1~59

Donor Characteristic

HLA mismatching(N=30), N(%)

A B DR Total

0 1 2 0 1 2 0 1 2 0~2 3~4 5~6

5(16.7) 13(43.3) 12(40.0) 3(10.0) 11(36.7) 16(53.3) 4(13.3) 12(40.0) 14(46.7) 5(16.7) 10(33.3) 15(50.0)

2 2 1

4

6

10

5

0

2

4

6

8

10

12

0 1 2 3 4 5 6

HLA mismatching (N)

(Mismatching no.)

2

4

6

8

V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10

TacroBell® 방문별 1일 평균 투여량(N=23)

Morning Evening Total

Immunosuppressant : TacroBell®

V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10

mean 7.56 6.96 7.40 5.76 6.67 5.97 6.60 5.75 6.37

3.00

5.00

7.00

9.00

11.00

13.00

15.00

17.00

Tacrolimus TDM

(mg)

(ng/dl)

250

500

750

1000

1250

1500

1750

V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10

Mycophenolate acid 방문별 1일 평균투여량(N=23)

Morning Evening Total

Immunosuppressant : Mycophenolate acid

(mg)

V 1 V 2 V 3 V 4 V 5 V 6 V 7 V 8 V 9 V 10

Steroid 513.9 437.5 50.7 20.5 12.2 6 4.2 4.2 4.5 4.2

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

550

각 방문별 기타 면역억제제(Steroid)1일 평균복용량(N=23)

Immunosuppressant : Steroid

(mg)

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

14.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

AR rate

(%)

(month)

Overall incidence of first acute rejection : during 18months in 30 patients enrolled

(13.3%)

(10.0%)

(6.7%)

Study Result : Acute rejection

1명(2건)

1명

2명

0

2

4

6

8

IA IIB III

* III(ACR 1 건, Acute AMR 1건)

4명(5건)

(명)

*Banff’s criteria (97’) *Treatment – 모두 Steroid Pulse therapy 시행 후 완치

2

1 0

1 1

0

1

2

3

4

5

6

0~1 1~3 3~6 6~12 12~24

4건(4명)

5건(4명)

(건) AR 발생(총 30명 중) AR 발생시기(누적)

(Month)

Study Result : Acute rejection

3건(3명)

2건(2명)

Study Result : Patient/Graft survival

Efficacy Secondary FAS 시험군(N=23)

환자

생존기간

N 23

Mean ± SD 578.13 ± 226.949

Median(day) 667

Min ~ Max 33 ~ 728

Kaplan–Meier estimate of Survival of patient.(Full Analysis Set)

▪ Patient survival: 100%, ▪ Graft survival: 100%

Gra

ft s

urv

ival ra

te (

%)

66.6 67

60

65

70

75

96주 96주 이후

(mL/min/1.73m2) GFR

Day after Tx (day)

N= 총 23명 N(%)

Total AE 23(100.0%)

ADR 19(82.61%)

SAE 19(82.61%)

Serious ADR 11(47.8)

* AE: Adverse Event *ADR: Adverse Drug Reaction *SAE: Serious Adverse Event

Study Result : Summary of adverse event

Adverse events leading to death and withdrawal of the study medication

N(%)=Event

Withdrawal of the study medication 5(21.7)

Temporary 3(13.0)

Relation(Chicken pox, Pneumonia, UTI)

Permanent 2(8.7)

Relation(WBC decrease)

Study Result

8

6

9

12

6 7

6

13

8

0

10

20

≥ 6 events of Total PT(Preferred Term)

PT (Preferred Term)

(N)

Study Result: Adverse event

System Organ Class 이상반응명(총 N=23명) 명(%)

Metabolic & Nutritional disorder

NODAT 3(13.0%)

Hyperlipidemia 5(21.7%)

Cardiovascular disorder Heart failure 1(4.3%)

Resistance mechanism disorder

BK virus nephropathy 2(8.7%)

CMV infection 4(17.4%)

Urinary tract infection 1(4.3%)

Herpes simplex 1(4.3%)

Others( Rhinovirus, flu.Chicken pox, pneumonia) 4(17.4%)

Neoplasm Renal cell carcinoma 1(4.3%)

* NOTDM: New onset transplantation DM= FBS≥126mg/dl, 2회

NODAT

Case No Visit1 Visit2 Visit3 Visit4 Visit5 Visit6 Visit7 Visit8 Visit9 Visit10

002

Tacro TDM 4.2 7.5 4.2 3.8 11.9 11.4 10.4 7.9 7.9

Glucose 91 91 139 188 107 108 126 118 168

019

Tacro TDM 0.4 4.5 5.4 3.6 5.8 4 2.8 4.8 3

Glucose 92 367 188 206 108 137 139 107 159 108

023

Tacro TDM 5.9 5.7 6.8 5.1 10.2 5.2 4.2 4.6 4

Glucose 96 286 105 165 163 127 107 110 102

BK, CMV

month 1 3 6 9 12 18 24

BK - 1(#1) - - 1(#23) 1(#17) 1(#24)

CMV - 3 (#7, 19,22)

1(#22) 1(#20) 1(#22) 1(#22)

1(#22)

#1, #23 ; BKVN #17, 24 ; (+) ---(-) #7, 19, 20 ; antirejection therapy #22 ; CMV colitis

Summary

1. 뇌사자 신이식 환자에게 TacroBell® 을 주면역억제제로 한 4제

면역억제요법을 투여 후 96주간 발생한 급성거부반응 발현은

총 4명에서 5건(13.3%) 이었다.

2. 96주간 생검으로 확진한 급성거부반응은 ACR IA(2건), ACR

IIB(1건), ACR III(1건), Acute AMR III(1건)으로, 3개월 이내에

3명(3건), 8개월 시점 후에 1명(2건) 발생하였으며, 모두 치료

후 회복되었다.

3. 뇌사자 신이식 후 96주간 사망한 피험자와 이식편 소실은 없었

다.

Summary

4. 뇌사자 신이식 후 96주간 총 23명의 피험자에서 나타난 이상반

응 중 Hyperlipidemia가 5명에서 발생하였고NODAT, BK virus

infection, CMV infection이 각각 3명, 2명, 4명에서 발생하였

다.

Conclusion

TacroBell® 은 뇌사자 신장이식에서 효과적이고 안전하게

투여할 수 있을 것으로 사료된다.