The impact of biosimilars’ entry in the EU market

Joan Rovira, Jaime Espín, Leticia García

and Antonio Olry de Labry

Andalusian School of Public Health

January, 2011

  

1

                         Disclaimer This document has been prepared in the framework of a service contract with the European Commission (Directorate-General for Enterprise and Industry). The views expressed therein are purely those of the writers and should not be regarded as stating a position of the European Commission or its services. The European Commission does not guarantee the accuracy of the data included in this document, nor does it accept responsibility for the use made thereof. Acknowledgements The authors thank IMS Spain for kindly providing us with the analysis of market data from the MIDAS database. Data have been collected from the database and elaborated by Leandro Lindner and Emmanuel Jiménez. We would like also to thank Sabine Vogler (GÖG/ÖBIG), Sotiris Vandoros (LSE), Suzette Kox and Paul Greenland (EGA) and Christophe Roeland, Thomas Heynish and Hilda Juhasz (EC) for their comments and inputs. Finally, despite all the above contributions, the authors remain responsible for any errors or misunderstandings reflected in this report.

2

Table of contents  

 

EXECUTIVE SUMMARY....................................................................................................... 7

9

11

18

1819

23

2326262931

34

39

394041

43

4344

46

49

52

61

68

1. OBJECTIVES AND SCOPE OF THE STUDY .....................................................................

2. BACKGROUND .........................................................................................................

3. POLICY AND LEGISLATION IN THE EU .......................................................................

3.1 COMMON LEGISLATION AND POLICIES ........................................................................................... 3.2. NATIONAL P&R POLICIES ON BIOSIMILARS IN THE EU MEMBER STATES. .............................................

4. ANALYSIS OF BIOSIMILARS IN THE EU MARKETS ......................................................

4.1 METHODOLOGY AND DATA......................................................................................................... 4.2. RESULTS .................................................................................................................................

4.2.1. Launch dates and competition‐free periods of biological reference products. ................... 4.2.2. The Evolution of the European Biosimilars Market ............................................................. 4.2.3. The prices of biosimilars and reference products................................................................

5. PRODUCT PIPELINE ..................................................................................................

6. ASSESSING THE EXPECTED DEVELOPMENT OF BIOSIMILAR MARKETS IN THE EU AND ITS IMPACT ON NATIONAL DRUG BUDGETS .....................................................................

6.1. PREDICTIONS AND FORECASTS ..................................................................................................... 6.2. DEVELOPING MODELS OF THE MARKET DYNAMICS OF BIOLOGICALS‐BIOSIMILARS ................................... 6.3. A HYPOTHETICAL MODEL FOR ILLUSTRATIVE PURPOSES .....................................................................

7. OPPORTUNITIES AND EFFECTS OF PROMOTING THE USE OF BIOSIMILARS FOR THE MAIN STAKEHOLDERS......................................................................................................

7.1. USERS, PAYERS AND REIMBURSING AUTHORITIES............................................................................. 7.2. PRODUCERS OF BIOSIMILARS .......................................................................................................

8. CONCLUSIONS AND RECOMMENDATIONS...............................................................

REFERENCES ....................................................................................................................

ANNEX 1. TABLES.............................................................................................................

ANNEX 2 .INTERVIEWS WITH P&R OFFICIALS OF EU MEMBER STATES..............................

ANNEX 3. LITERATURE REVIEW ........................................................................................

 

 

 

3

List of tables   

Table 1. Cost to US Consumers of Some Commonly Used Biologic Medicines* 11

15

15

24

28

29

30

31

33

36

37

37

38

52

54

55

57

59

Table 2. Biosimilars Market Authorisation Applications (MAA) Procedures.

Status by October 2010

Table 3. Biosimilars in the EU: reference products and approval dates.

Table 4. Launch dates of biosimilars and of their reference products

Table 5.  Duration of the competition free market position of the reference products 

(years)

Table 6.  The global biosimilars market in Europe (in thousands €)

Table 7.  Market value: Total market, biologics and biologics with biosimilars.  

Absolute values in million € and market share in % . 2009

Table 8. Mean discount in all countries

Table 9. Expected Key‐Patent Expiry Dates for Leading Biologic Drugs, 2009‐2010

Table 10. Global market value (2008) of leading biologic drugs with estimated patent 

expiration in the EU between 2009‐2019

Table 11.  Market value (2008) of leading biologic drugs with patent expiration in the 

EU between 2009‐2019, by therapeutic class

Table 12. Estimated biosimilar market potential: 2009 value of products whose 

patent is expected to expire between 2009‐2019.  In absolute value and as % of 

biologicals’ market.

Table A.1. Relative price discounts between the reference product and biosimilar 

prices

Table A2 .  Estimating the financial impact of biosimilars

Table A3. Sales of originators and biosimilars in European markets: value in €, 

average price (€ per DDD) and estimated units sold (DDDs)

Table A4. Sales of originators and biosimilars in European markets: value in €. 

average price (€ per DDD) and estimated units sold (DDDs)

Tabla A.5. Percentage  of biosimilars sales with respect to originals in the EU market

 

4

 

List of Figures 

Figure 1. Sales of originators and biosimilars in German markets. ......................... 30

32

33

39

42

Figure 2. Price of Filgastrim and biosimilar in euro. Year 2009...............................

Figure 3. Inter‐country price variations (France, Germany, Italy, Spain and UK) ......

Figure 4. Market Size ........................................................................................

Figure 5. Evolution of consumption and expenditure per year in each scenario ......

5

Acronyms – List of Abbreviations 

CARG       Cumulative annual growth rate 

CKD      Chronic Kidney Disease 

DDD      Defined Daily Doses 

EC      European Commission 

EGA      European Generics Association 

EMEA  /EMA    European Medicines Agency 

EU      European Union 

FDA      Food and Drug Administration 

GBP      Great Britain pound 

GH      Growth hormone 

HIV/AIDS          Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immune Deficiency Syndrome 

I&D      Innovation and Development 

IMS      Intercontinental Marketing Services 

INN      International Non‐proprietary Name   

IP      Intellectual property 

LMWH     Low‐molecular weight heparins 

MAA      Market Authorisation Approval 

MNC      Multinational Corporation 

MPA      Medical Products Agency 

MS      Member State 

P&R      Pricing and Reimbursement 

R&D      Research and Development 

UK      United Kingdom 

US      United States 

WTO      World Health Organization 

      

6

  

Executive Summary   Biologicals constitute a growing segment of the medicines market. Biological medicines  have  made  substantial  contributions  to  improving  the effectiveness of  therapies  in many disease  areas  and  they are expected  to continue  to  do  so  in  the  future.  But  these  benefits  come  at  increasingly higher  treatment  costs,  which  endanger  accessibility  and  the  financial sustainability  of  health  systems.    The  expiration  of  patents  and  other intellectual property  rights of biological  innovators opened  the opportunity for  biosimilars  to  enter  the  market  and  increase  competition  among producers of biologicals. However, the characteristics of biological medicines, particularly the nature of their production process and the need to guarantee the patient safety, require higher standards for authorising competitors than those  required  for  conventional  generics.    While  generics  of  small‐size molecule  medicines  are  only  required  to  carry  out  relatively  small  and inexpensive bioequivalence trials in order to obtain market authorisation and be  considered  therapeutically  equivalent  to  the  reference  medicine  (and hence substitutable), the situation is very different for biosimilars. Obtaining marketing  authorisation  for  biosimilars  requires  a  extensive  and  costly process  of  clinical  development  and  does  not  automatically  ensure substitutability with the reference product. Therefore, the market dynamic of biological medicines  is  likely  to  diverge  from  that  of  conventional  small  ‐molecule medicines: The price reduction due to competition and the degree of  competitors’ market penetration  is  significantly  lower, which might  lead  to  smaller  savings  in  expenditure  when  compared  with  small  molecule generics..  Still,  in  absolute  terms,  given  the  high  prices  of  the  patented biological medicines, even  small   price  reductions might  lead  to  substantial savings.  The EU has led the process of regulating the authorisation of biosimilars and has  become  a  benchmark  for  other  countries.  However,  biosimilars  only began  to  enter  EU  markets  in  2007.  As  of  October  2010,  the  EMA  has approved  14  biosimilars  medicines  ‐  out  of  18  submissions  ‐  which correspond  to  three  reference  products:  somatropin,  epoetin  alfa  and   filgrastim. The empirical evidence on the evolution of biosimilars markets  is therefore  limited  and  no  precise  pattern  of  the market’s  dynamics  can  be inferred with confidence.   A  quantitative  analysis  of  the  biosimilar market  in  the  EU Member  States estimates the growth of   biosimilars’ market value: from 33 million Euros  in 2007 to 65 million Euros in 2009. The market penetration of biosimilars rose on average from 0.34% to 6.64% in the same period.  The price of biosimilars is on average between 10 % and 35 %  lower  than  the  respective  reference products.  These  figures  have  to  be  taken with  caution,  because  they  are 

7

based on list prices, which do not take into account the discounts and rebates often accorded by suppliers, especially to hospitals and other  institututional buyers.   An estimate of the market value of existing original biologic products which will  lose  patent  protection  in  upcoming  years,  suggests  that  by  2019 aproximately  50 %  of  the market will  correspond  to  off‐patent medicines, thus suggesting a high market potential for biosimilars. To what extent such market potential will be achieved  is, however, difficult to assess. The future evolution  and  market  penetration  of  biosimilars  will  depend  on  several factors.  Most  EU  Member  States  are  opposed  to  automatic  substitution. Doctors  and  patients  are  often  reluctant  to  substitution,  as  well. Market projections  vary  significantly  since  they  depend  on  a  set  of  parameters (mainly price differentials between biosimilars and the reference product as well  as  biosimilars’ market  penetration)  for which  existing  evidence  is  still limited,  therefore,  they  must  be  based  on  the  subjective  judgements  of experts.   Member States concerned about accessibility to medicines and the financial sustainability  of  health  systems will  face  difficult  challenges  in  the  case  of biologic medicines. Generic competition will not play  the  same  role  in  that sector  that  it  plays  in  the  case  of  conventional medicines. National  health authorities  can,  nevertheless,  promote  and  disseminate  research  on  the quality  and  safety  of  biosimilars  and  on  the  feasibility  of  substitution  in particular  cases.  They  might  also  introduce  incentives  to  substitution  to patients  and  doctors  when  there  is  enough  evidence  that  it  does  not compromise the treatment’s effectiveness and safety.    Finally, the relatively  limited effectiveness of competition  in reducing prices when exclusivity rights expire means that authorities concerned by escalating treatment costs will have to rely more on alternative strategies, such as value ‐based pricing and reimbursement. 

8

 

1. Objectives and scope of the study  The objectives of the present study are:  

To analyse the characteristics of biosimilars and the development of the EU’s biosimilars market in order to improve Member States’ understanding of the market and its mechanisms.  

To explore the likely impact of biosimilars on future pharmaceutical budgets based on different scenarios and models.  

To identify opportunities and challenges for industry, patients and payers,as well as appropriate pricing and reimbursement options and other policy practices, in order to encourage the exchange of knowledge and the adoption of best practices  in addition to stimulating joint actions. 

 Section  1  presents  the  objectives  and  outlines  the  structure  and  content  of  the report.  Section  2  defines  and  briefly  discusses  key  concepts  related  to  biological  and biosimilar medicines while  also outlining  similarities  and differences  in  relation  to chemically  produced  small‐molecule  medicines  and  generics.  It  is  based  on  the results of the literature search and on input from selected experts.  Section 3 explores  the  specific  regulation of biosimilars and on‐going  initiatives  to promote biosimilar penetration in the EU and several Member States. It is based on interviews with several members of  the EU P&R Network  (Italy, Spain and  the UK) and from presentations at meetings, in addition to interviews with experts.  Section 4 includes a quantitative analysis of the EU biosimilars markets based on the IMS MIDAS database.  It provides  information at the country  level on unit sales and market  value,  unit  prices  of  existing  biosimilars  and  their  respective  reference products, and biosimilar penetration.   Section  5  provides  an  overview  and  quantitative  estimate  of  the  future  potential market  for biosimilars based on estimated expiry dates of patents  for a  set of  the most important biologicals.  Section 6 discusses the methodology, data requirements and assumptions necessary for modelling  the  future  impact of biosimilars on pharmaceutical expenditure and develops a simple impact model for illustrative purposes.  Section 7 identifies a set of opportunities and challenges for the various stakeholders involved,  based  on  the  literature  review,  the  statements  of  stakeholders  and  the authors’ analysis.  

9

In section 8 the report presents several conclusions and recommendations for policy makers.  Annex  1  contains  tables with  data  provided  by  IMS  that  have  been  used  in  the analysis contained in Section 4. Annex 2 includes the full, completed questionnaires sent  in written  form or obtained by telephone  interviews with members of the EU P&R Network. Annex 3 contains a comprehensive description of the methodology of the  literature  review  along  with  a  brief  summary  of  the  relevant  documents selected.   

10

2. Background  Biopharmaceuticals  (“biologicals”)  are  a  rapidly  growing  class  of  pharmaceuticals which  have  provided  the  best  available  therapies  for  several  life‐threatening diseases  such as cancer, multiple  sclerosis, diabetes and  some  rare diseases. Their elevated potential  to effectively  treat diseases  for which no appropriate  therapies currently exist, has been widely accepted. But biologicals also have a negative side:  high  prices  which  restrict  access  and  generate  added  stress  on  health  systems’ already  costly  pharmaceutical  budgets.  Biological  products  are  usually  very expensive; some annual treatment costs fall in the range of US$25,000 to $100,000 (35,000 to 140,000 euros), others can be as high as $200,000 (280,000 euros) (Table 1).   

Table 1. Cost to US Consumers of Some Commonly Used Biologic Medicines* 

        

 

Drug Name  Indication Annual Cost ($) 

Etanercept (Enbrel, Amgen and Wyeth) 

Rheumatoid arthritis  26,247 

Trastuzumab (Herceptin, Genentech) 

Breast cancer  37,180 

Interferon beta‐1a (Rebif, EMD Serono and Pfizer) 

Multiple sclerosis  39,505 

Adalimumab (Humira, Abbott) Rheumatoid arthritis and Crohn’s disease 

50,933† 

Imatinib (Gleevec, Novartis) Leukemia and gastrointestinal Stromal tumor 

56,424† 

Epoetin alfa (Epogen, Amgen) Anemia of chronic renal disease 

8,447 

Imiglucerase (Cerezyme, Genzyme) 

Gaucher’s disease  200,000 

Source: Engelberg, 2009; * Full cost estimates were annualized on the basis of a reasonable course of therapy for the given indica on. † Costs are for the treatment of Crohn’s disease and gastrointestinal stromal tumors 

The  cost of biologic  therapies  in Europe  is assumed  to be  lower due  to  the  lower prices of medicines.  The only  reference  found on  that  issue  estimates  the  annual cost of  treatment with Erythropoesis‐stimulating  agents  in Germany  in  a  range of 4,000 to 4,800 euros1.  

1 Expenses per year:  Epoetin alfa (Erypo®): 4,163 euros; Epoetin beta (Neorecormon®): 3,933 euros; Epoetin zeta (Silapo®, Retacrit®): 3,095 euros; Darbepoetin (Aranesp®): 4,743 euros;  Cera (Mircera®): 4,440 eros. Source: Lauertaxe, 2010. Quoted by G. Lonnemann, Biosimilar epoetin zeta in nephrology – a single‐dialysis center experience. Biosimilar Medicines. 8th EGA International Symposium. London, 2‐3 September 2010. 

11

Biosimilars are medicines  intended  to have  the  same mechanism of  action  as  the original  biological  medicine  and  to  be  used  in  treating  the  same  disease.  The development of biosimilars  is based on  the comparability  to a  reference biological product (originator biopharmaceutical). In fact, the legal term introduced in the year 2003  in  the EU Directive 2003/63/EC  (amending 2001/83/EC)  is  “similar biological medicinal product”, although such products are commonly known as “biosimilars”. In this  directive,  they  are  defined  as  a  biological medicine with  proven  similarity  to another  biological medicine  previously  licensed within  the  EU2,3.  Biosimilars  have also been referred to in other terms: follow‐on‐biologics (the usual name in the US), subsequent  entry  biologics  (Canada),  similar  biotherapeutic  products  (WHO), biogenerics, biocomparables, follow‐on proteins, etc.   The  term  biogenerics  is  probably  misleading  as  biosimilars  usually  differ  from generics both  in  their own characteristics as  in the regulations  that apply  to  them. Generics of chemically manifactured small molecules are based on bioequivalence, while biosimilars are based on  similarity  to  the  reference product  (e.g. biologically manufactured recombinant proteins. A generic is defined by the EMA as “a medicine which  is  similar  to  a medicine  that  has  already  been  authorized”  (the  ‘reference medicine’). A generic medicine contains the same quantity of active substance(s) as the reference medicine. Generic and reference medicines are used at the same dose to treat the same disease, and they are equally safe and effective.”4 Generics are not required  to  carry  out  the  same  type  of  clinical  tests  as  the  original  drug  they replicate, only equivalence tests. Therefore, the development costs for generics are much lower than for originators. This is not the case with biosimilars. Also biosimilars need  to establish a pharmacovigilance  system and a  risk management plan  that  is assessed  as  a  part  of  their  marketing  authorization  application.  Regarding pharmacovigilance, Sierakoviak and Syed (2009, p.45) suggest that in order to ensure that  any  adverse  event  is  attributed  to  the  right  product  “ideally,  the  physicians should be able to report adverse events by reporting more than  just the  INN. They should report INN + brand name + batch number, which would avoid attribution of adverse  events  to  a  product  from  another  manufacturer,  e.g.  in  case  of immunogenicity reaction.” This view also reflects the EGA’s position. Of course that recommendation would  apply  to  biosimilars  and  originators  alike.  As  a matter  of fact,  the new EU pharma  legislation on pharmacovigilance  stipulates  that Member States will  ensure  the  tracibility  of  biological  products  by  brand  name  and  batch number  by  collecting  information  and,  when  necessary,  by  following  up  on suspected  adverse  reaction  reports.  This  adds  to  the  cost  of  biosimilars  and represents an essential difference with generics. 

2  (Sierakoviak  and  Syed,  2009).    (EMA  definition  in  2006 was:    “medicines which  are  similar  to  a biological medicine that has already been authorized (the ‘biological reference medicine’). The active substance  of  a  biosimilar  medicine  is  similar  to  the  one  of  the  biological  reference  medicine. Biosimilar and biological reference medicines are used in general at the same dose to treat the same disease. Since biosimilar and biological reference medicines are similar but not identical, the decision to treat a patient with a reference or a biosimilar medicine should be taken following the opinion of a qualified healthcare professional. The name, appearance and packaging of a biosimilar medicine differ from those of the biological reference medicine.” 3 Roger, 2006. p. 341‐6 4 EMA, 2007 p. 1.

12

 Health policy makers tend to see the potential of biosimilars as a force  in reducing prices  and  expenditures  while  creating  broader  access  to  treatments  once  the exclusivity  rights of original products have expired. The availability of  lower‐priced biosimilars  is  likely  to  allow  increased  access,  because  some  products might  be funded  for  indications  which  are  presently  not  covered  because  of  a  high  cost‐effectiveness  ratio  and/or  to  control  expenditure.  This  view  is  based  on  the experience of the market dynamics of conventional small molecule medicines, where the entry of generics  (when exclusivity rights expire and depending on  the policies applied) can reduce the drug’s price by up to 80% of the originators pre‐expiry price.   The  present  system  to  promote  pharmaceutical  innovation  is  mainly  based  on granting patents and test data protection to innovative products. Its alleged aim is to permit the recovery of investment costs in R&D and to earn a profit appropriate for the  R&D‐associated  risks  it  faces.  Patents  provide  temporary  exclusive marketing rights to the the right’s holder, which allows that entity to charge prices  far above those  that would  prevail  under  competition. Data  protection  does  not  confer  the right  of  market  exclusivity,  as  no  one  is  prevented  from  entering  the  market. However, the subsequent market authorisation holder can not refer to or rely on the data  submitted  by  the  originator.  Thus,  while  not  a  legal  exclusivity  right,  it nevertheless  implies that competitors must carry out their own clinical trials, which increases  the costs of  launching  their products and  reduces  the  feasibility of price competition. According the TRIP´s agreement all countries which are members of the WTO must provide a minimum protection period of 20 years to a patent, irrespective of  the  nature  of  the  invention.  This  system  has  always  faced  criticisms,  since  no theoretical agreement exists on what should be an efficient or optimal duration of the exclusivity and whether it should be the same for all technologies. Moreover, in practice, the effective duration of the exclusivity might  extend  beyond the said 20 years  because  products  are  usually  protected  by  several  patents  –  e.g.  process patents  that define  the biological properties of  the medicine –  and   by  strategies applied  by  the  patent  holders  (e.g.  evergreening,  defensive  patenting),  as  the Commission’s  Pharmaceutical  Sector  Inquiry  has  shown  (European  Commission, 2009).  Finally,  no  guarantees  exist  that  the  monopolistic  extra‐revenues  will  be invested  in  future  R&D  rather  than  activities  of  questionable  social  value,  e.g. aggressive marketing, defensive patenting, lobbying, etc. On the other hand, patents are not a guarantee of market monopoly  in economic terms, as on‐patent products may have to compete with existing products that serve the same indications, or have its market position weakened or shortened by a competitor launching a similar or an improved  follow‐on drug, an authority  issuing a  compulsory  license5 and,  in  some jurisdictions, price regulation that greatly restricts the ability of the rights’ holders to charge  profit‐maximising  prices.    In  any  case,  the  exclusivity‐generic  competition model  has  been  the  basic mechanism  used  by  countries  that  recognise  product patents on medicines  to balance, on  the one hand,  incentives  to  innovate and, on 

5 In fact, EU Member States have a well‐established policy of refraining from promoting the use of compulsory licenses as an instrument to curb prices, using it instead as  an instrument of last resort under exceptional circumstances.  They rely mainly on mechanisms related to price regulation and other pricing and reimbursdement policies to ensure affordable prices.  

13

the other,  improve access and financial sustainability. This  is the approach decision makers expect to apply to biologicals as well.   Some experts are, however, less optimistic on the potential savings of biosimilars. It is generally agreed that “the complex nature of the manufacturing process and the molecules themselves mean that it cannot be guaranteed that they are absolutely identical to the original product. Therefore, analytical and preclinical tests are not sufficient to demonstrate the sameness of two biological products or that they are identical,” (Lewcock, 2007) but specific trials have to be carried out in order to attain market authorization.   Development and manufacturing costs are, in general, higher for biological products than for non‐biologicals, leaving less room for competition to lower prices6,7. In most jurisdictions  biosimilars  are  not  considered  for  automatic  substitution  with  the reference product. Moreover, the innovative industry is intensively lobbying against substitutability and interchangeability and engaging in the development of (second‐generation) modified versions of products whose patents expire, which reduce  the market  potential  of  biosimilars  of  previous  versions  of  the  reference  product. Substantial  opposition  to  substitution  also  comes  from  patients,  clinicians  and pharmacists.  Limited experience  is available on biosimilars  in Europe because  the  first one was launched  in  2006  and,  as of  January  2010  (Table  2), only  13 others had obtained approval  from  the  EMA.  Nonetheless,  expectations  are  that  competition  from biosimilars after patent expiry  is unlikely to reduce the prices as much as would be the  case with  conventional drugs.   However,  the  cost of biologic  treatments  is  so high that even modest price reductions might provide substantial savings in absolute terms (Shapiro, 2008). 

               

6 Grabowsky et al (2006) estimate that a plausible range of the cost of developing a biosimilar is US$10‐40 million, whereas for a chemical generic the cost to demonstrate bioequivalence for generic drugs is in the range of US$1‐2 million. 7 DiMasi JA, Grabowskib HG. The Cost of Biopharmaceutical R&D: Is Biotech Different? Manage. Decis. Econ. 28: 469–479 (2007) 

14

 Table 2. Biosimilars Market Authorisation Applications (MAA) Procedures.  

Status by October 2010 

  Source: EMA 

BIOSIMILAR  COMPANY  STATUS 

1  Omnitrope (somatropin)  Sandoz  Authorised 2  Valtropin (Somatropin)  Biopartners  Authorised 3  Alpheon (interferon alfa)  Biopartners  Negative 4  Binocrit (epoetin alfa)  Sandoz  Authorised 5  Epoetin alfa Hexal (epoetin alfa)  Hexal  Authorised 6  Abseamed (epoetin alfa)  Medice  Authorised 7  Silapo (epoetin zeta)  Stada  Authorised 8  Retacrit (epoetin zeta)  Hospira  Authorised 9  Insulin Marvel Short (human insulin)  Marvel Life Sci´  Withdrawn 10  Insulin Marvel intermediate (human insulin) Marvel Life Sci´  Withdrawn 11  Insulin Marvel Long (human insulin)  Marvel Life Sci´  Withdrawn 12  Filgrastim (filgrastim)  Ratiopharm  Authorised 13  Ratiograstim (filgrastim)  Ratiopharm  Authorised 14  Biograstim (filgrastim)  CT Arzneimittel Authorised 15  Tevagrastim (filgrastim)  Teva   Authorised 16  Filgrastim Hexal (filgrastim)  Hexal  Authorised 17  Zarzio (filgrastim)  Sandoz  Authorised 18  Nivestim (filgrastim)  Hospira  Authorised 

 The  debate  on  substitutability  and  interchangeability  of  biosimilars  ultimately addresses the question of how similar biosimilars are or should be in order to qualify for  substitutability  and  interchangeability  and,  in  general,  for  the  regulatory advantages granted to generic drugs. Given the established policy of the EC not to sacrifice  patient  safety,  how  much  variability  would  be  acceptable  in  order  to recognize both a product’s equivalence and its formulation?  Although  substitutability  and  interchangeability  are  often  used  as  synonyms8, according  to  the European Generic Medicines Association  (EGA)  interchangeability essentially  refers  to  the  “doctor’s  ability  to  prescribe  a  biosimilar  in  place  of  the reference  product”  and  substitutability  is  to  allow  “pharmacists  to  dispense  a biosimilar rather than the reference drug” (Mansell, 2007, p.259).  Substitutability is clearly a more contentious issue, as the decision is made by the pharmacists, after a prescription has  already been written.  Interchangeability might be  applied  also  to decisions at the formulary committee level.   The main  parties  in  this  debate  are  the  originators  and  the  generics/biosimilars industries  and  their  respective  trade  associations.  Other  stakeholders  are  drug regulatory agencies, WHO, insurers/payers, patients, doctors, pharmacists, etc.  

8 The term interchangeability in the US, but not in Europe, means automatic substitution which refers to the practice of dispensing one medicine instead of another equivalent and interchangeable medicine at the pharmacy level without requiring consultation with the prescriber. 

15

Although all positions are allegedly based on scientific arguments, the debate clearly reflects the perceptions, prejudices and interests of all parties involved. Acceptance of  a  biosimilar’s  substitutability  and  interchangeability might  depend  not  only  on scientific  evidence,  but  also  on  more  subjective  perceptions  of  the  product’s particular characteristics9 .    Originators make an effort to highlight the differences between reference products and  biosimilars,  along  with  the  health  risks  that  substitution  poses  to  patients, especially the possible switch from an originator's to a biosimilar product. They claim that due to characteristics of the production process, a biosimilar product cannot be identical, only similar or equivalent. Biosimilars should,  in this view, be required to present almost the same clinical evidence as the originators which, of course, would increase  the  cost  of  putting  them  on  the market. On  the  other  hand,  it  could be argued  that  it  isn’t  ethical  to  conduct  large  clinical  efficacy  trials  for well‐known molecules whose mechanism  of  action  is  already  understood.  That  is why  clinical trials for biosimilars are designed to show comparability. The position maintained by both the generics and the biosimilars  industry  is that  interchangeability  is probably the key concept for biosimilars and that the differences are greatly exaggerated by originators’  claims  in  order  to  preserve  their monopolies. Nevertheless  they  have  been very supportive of EU legislation on biosimilars and consider it a benchmark to be emulated by major trading partners.     Biosimilars  must  meet  higher  approval  requirements  than  generics  with conventional  low  molecular  weight  molecules,  including  the  conduction  of  pre‐clinical and clinical trials. The reason for applying stricter requirements on biosmilars has  to do with extreme concerns regarding  the drug’s effectiveness and  the safety conditions that prevail during the production process (cell‐based production, highly sensitive to changes in culture conditions. Unlike non‐biological medicines, which are usually produced through processes of chemical synthesis, biological medicines are produced using a living system or organism, and their constituent molecules tend to be much  larger and more complex than the relatively simple molecular structure of conventional  medicines.  Other  concerns  include  storage  conditions,  general environmental  factors, and  the consequent difficulties  involved  in  reproducing  the reference product’s characteristics. Immune response  is another  leading concern. It is  often  difficult  to  identify  these  differences  with  analytical  techniques  prior  to testing the product on humans.  The difficulties that can arise in proving comparability vary across therapeutic groups and products. In fact, problems related to the exact reproduction of a biological can 

9 Sierakoviak  and  Syed  (2009)  provide  the  following  example:  “Neupogen  (Amgen),  the  first authorized filigrastim, was initially used to diminish neutropenia in a variety of conditions. Nowadays, it  is administered to patients  in preparation for stem cell transplants.  In  later years, physicians have opted  for  pegylated  filigrastims  to  treat  neutropenic  patients.  Since  Neupogen  is  still  the  only originator non‐pegylated filgrastim on the market, physicians in Denmark are hesitant about shifting to  its biosimilar equivalents  (which are deemed unsafe).  In contrast,  several growth hormone  (GH) products  have  existed  on  the market  for  several  years  prior  to  the  development  of  biosimilars. Physicians in Denmark are, therefore, less anxious about opting for a biosimilar growth hormone.”

16

also appear  in any company (originator or biosimilar producers alike)  if the cell  line or the production plan is changed.   Producers of biosimilars might try to avoid patent barriers  linked to formulation by developing new alternatives to the originator. But differences in formulation are an additional challenge to equivalence, because biologic substances easily interact with other substances, such as additives. This might represent an additional barrier and development cost to producers of biosimilars.   Currently a big debate  is underway on how  to make biologic drugs affordable and sustainable for health systems while providing appropriate incentives for innovation. There is considerable uncertainty on the future financial burden of biologics as well as  the  savings  they  might  accrue.  Factors  such  as  regulatory  environments, technological and manufacturing barriers, market acceptance and competition will determine the market performance of biosimilars.   Given the unique traits of biosimilars and the  logical concerns  for patient safety,  it could be implied that they do not and will not follow the same market dynamics as generics once the reference product’s patent expires. Cost containment is apt to rely on  regulating  the  price  of  original  biologicals  and  biosimilars  as  well  as  on establishing  rules  and  incentives  to  allow  and  promote  substitutability  and interchangeability when evidence exists that patient safety is not endangered.  Supply policies  should also  consider  the  specific  characteristics of  that  sector. The biotechnological  industry  is a complex set of companies of varying size which often specialise  in  one  part  of  the  product  life‐cycle.  It  includes  large  multinational companies, as well  as smaller biotech companies often originated as spin‐offs from universities, and the sector is characterised by joint‐ventures, mergers, alliances and other  types  of  collaboration  models  within  biotechs  and  between  biotechs  and traditional pharmaceutical companies. The former often specialise in the first stages of drug development while the latter provide their expertise and capacities in clinical research,  regulatory  and  intellectual  property  issues, marketing,  etc.  This  type  of specialisation  and  division  of  labour  seems  to  apply  to  the  biosimilar  business  as well.  

17

 

3. Policy and legislation in the EU  

3.1  Common legislation and policies  The  EU  has  led  the  way  in  developing  a  legal  basis  for  authorising  biosimilar products10. The EMA has  issued guidelines that detail the requirements  for market approval:  guidelines  on  quality  issues  that  describe  the  requirements  regarding manufacturing  processes,  analytical  methods  to  assess  comparability,  choice  of reference  product,  and  physicochemical  and  biological  characterisation  of  the biosimilar.   The  main  regulatory  texts  for  biosimilars  in  the  EU  are  Directive  2003/63/EC, Directive 2004/27/EC and the following guidelines: Overarching Guideline (Guideline on Similar Biological Medicinal Products (EMEA/CHMP/437/04), Guideline on similar biological medicinal  products  containing  biotechnology‐derived  proteins  as  active substance,  quality  issues  (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005)  and  the  guideline  on similar  biological medicinal  products  containing  biotechnology‐derived  proteins  as active substance, non‐clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005).  The  guideline  on  non‐clinical  and  clinical  issues  sets  out  the  requirements  for pharmaco‐toxicological  assessment  (non‐clinical  studies),  and  for  studies  of pharmacokinetics,  pharmacodynamics,  efficacy  and  safety  clinical  studies  and  a guideline  on  immunogenicity.  The  guidelines  describe  the  issues  that  biosimilar companies  must  address,  including    factors  than  influence  immunogenicity,  the design  and  interpretation  of  assays  to  evaluate  the  immunogenic  potential  of  a biosimilar and its comparability to other products, and the implementation of a risk management plan. Besides  the general guidelines, product‐class‐specific guidelines have been  issued  for  recombinant erythropoietin,  somatropin, human granulocyte colony‐stimulating  factor,  human  insulin,  recombinant  IFN‐alfa  and  low‐molecular weight heparins (LMWH) (Roger 2010, p.1013).  Regarding  data  exclusivity,  two  regimes  coexist  in  the  EU.  The  old  regime, which dates back to 1983, was modified  in 2004. The new regime applies to all reference products submitted for approval on and after 30 October 2005.   The data  exclusivity period  for biologicals,  as  for other medicines, under  the new regime  is  known  as  “8+2+1”.  This means  that  a  (generic)  applicant  shall  not  be required  to  provide  the  results  of  pre‐clinical  tests  and  clinical  trials  if  he  can demonstrate that the medicinal product is a generic version of a reference medicinal product which  is or has been authorised for not  less than eight years  in a Member State  or  in  the  Community.  However,  a  generic  medicinal  product  authorised pursuant  to  this provision  shall not be placed on  the market until  ten  years have elapsed from the  initial authorisation of the reference product. Moreover, the ten‐ 10 The US has only recently (March, 23 2010) started the legislative process to set up a law that provides an abbreviated approval pathway for biological products that are demonstrated to be similar or interchangeable to with an FDA‐approved product.   

18

year period shall be extended to a maximum of eleven years if, during the first eight of those ten years, the marketing authorisation holder obtains an authorisation for one or more new  therapeutic  indications which are considered  to bring significant clinical benefits in comparison with existing therapies.   The  EU  recognises  the  so‐called  ‘Bolar’  clause, which  allows  the  development  of conventional generics and similar biologic products during the  life of an  innovator’s product  patent,  thus  removing  the  risk  of  patent  infringement  during  product development.  Directive  2003/63/EC)  covers  the  standardised  marketing  authorisation  dossier requirements applicable to any type of medicinal products  for human use and to any procedure for granting the marketing authorisation (national, decentralised or centralised procedure). Annex of  the Regulation  (EC)  726/2004 of  the  European Parliament and of the Council which  lists the medicinal products to be authorised by the Community. Among those are the medicinal products developed by means of biotechnological processes. This explains why the current biosimilars have to be approved  via  the  centralised  procedure  and  consequently  authorised  by  the European  Commission,  rather  than  by  national  agencies.  Directive  2001/83/EC ammended  lays  down  the  legal  basis  for  the  application  of  similar  biological medicinal products (article 10.4). EMA approval does not completely guarantee a biosimilar’s  interchangeability  or  substitutability with  the  originator,  but  it  does allow for interchangeability, i.e. the medical practice of changing one medicine for another  equivalent  product  in  a  given  clinical  setting  and  following  the precscriber’s initiative or consent.11.  National authorities might legislate on those issues.   As  early  as  2007  both  France  and  Spain  passed  legislation  to  ban  automatic substitution  by  the  pharmacist without  express  permission  from  the  prescriber. France  has  introduced  into  their  national  legislation  a  defintion  of  a  biosimilar medicine. According  to  it biosimilars do not  fall under  the definition of generics and  are  consequently  excluded  from  the  French  substitution  list.  Most  EU countries seem to be opposed to automatic substitution by pharmacists.  

 

3.2. National P&R policies on biosimilars in the EU Member States.   

There  is  almost no evidence or  information  in  the  literature on biosimilar‐specific national  P&R  policies.  For  that  reason,  several  EU  MS  have  been  contacted  by electronic  mails  and  conference  calls  to  collect  information  on  their  country’s situation in relation to biosimilars. Italy, Spain and the United Kingdom answered the six‐item  questionnaire12.  The  full  answers  are  included  in  Annex  2.  The  next 

11 “Since biosimilar and biological  reference medicines are similar but not  identical,  the decision  to treat a patient with a reference or a biosimilar medicine should be taken following the opinion of a qualified healthcare professional.” Source: EMA Q&A  12 The questions were related to: 

19

paragraphs  provide  a  summary  of  the  answers  and  some  extra  additional information  regarding  other  countries,  mainly  from  presentations,  published documents and personal communications.    

Italy   

Substitutability of biosimilars and biological reference products at the pharmacy level  is  not  allowed  in  the  Italian  pharmaceutical  system  due  to  the  diverse nature of biosimilars and biological pharmaceuticals. The official position of AIFA, according  to  the EMA opinion,  is  that biological medicines and biosimilars  can not  be  considered  in  the  same  way  as  other  generic  medicines,  excluding therapeutic substitutability. Consequently, in Italy the following apply:  Biosimilars available in Italy are not listed in the Transparency List. The choice to treat a patient with an originator biological medicine or a biosimilar  is a clinical decision to be made by physicians.   Legislative  Decree  n.219/2006  also  introduced  a  definition  for  “biosimilar  or bioequivalent”  and  indicated  the  documentation  necessary  to  obtain  approval for a biosimiliar.   Pricing and reimbursement procedures for biosimilars are the same as for other medicines. Nevertheless,  in order to encourage the access of biosimilars to the market, the initial price reductions applied were more flexible, ranging from 22% to  15%  of  the  initial  price.  Currently,  a  progressive  price  reduction  is  being applied: beginning with an initial price reduction, a further price reduction is set once a pre‐defined volume threshold has been achieved. Table A.2 in the Annex shows the price reductions negotiated for the 6 products approved.  AIFA constantly performs analysis on the overall pharmaceutical area,  including biosimilars,  in order  to provide pharmaceutical expenditure  governance  in  the framework of economic and financial viability   

A  proposed  law  still  under  consideration  by  the  Italian  legislature  aims  at emphasizing  the  definitions  of  unsubstitutability  for  biosimilars  at  the  pharmacy level, and to exclude the interchangeability of biosimilars from public tenders. AIFA’s opinion is that the effect of the proposed law might constitute a barrier to the entry of biosimilars in the market. 

1. The country’s official position and on‐going debates on biosimilars, especially on isues 

related to substitutability and interchangeability 2. Identification of national P&R policy papers and legislation on biosimilars 3. Specific pricing and reimbursement procedures 4. Plans for early identification of biosimilar launches 5. Existing or on‐going studies to forecast the market evolution of biological drugs and the 

impact of biosimilars.  6. Specific intentions/initiatives/pilot experiments in MS to stimulate/promote the uptake of 

biosimilars (e.g. through doctors)

20

  

 Spain  

Spain  supports  the  early  entry  of  biosimilars,  however,  automatic  substitution  in community  pharmacies  is  not  allowed.  This  problem  is  not  particularly  relevant because  these medicines  are  classified  in  Spain  as HOM  (hospital  only medicine), which implies that they can only be dispensed to out‐patients attended at hospitals. Concerning the interface management between the in‐ and out‐ patient, the trend is for a patient who has  received a specific biopharmaceutical product during  the  in‐patient  phase  to  continue  to  receive  the  same  biosimilar  during  the  out‐patient phase.  

Pharmacotherapeutic Committees (PTC) decide which biologicals are included in the hospital  pharmaceutical  formulary;  in  general,  biosimilars  are  welcome.  The acquisition  is made  through  tendering,  direct  purchase,  etc.  In  case  of  a  lack  of supply, the PTC would evaluate the product’s substitution by another one. 

Conventional generics are priced 40 percent below the reference original medicine price.  Biosimilars  are  priced  30  percent  below  the  reference  biological medicine price, as agreed with the Interministerial Commission for Pricing. A Ministerial Order will now set the price of biosimilars 30% below the price of the reference biological medicine, according to article 93.7 of the Act 29/2006, which guarantees the rational use of medicines (Medicines Act).  

There are no existing or ongoing  studies  to  forecast  the  impact of biosimilars nor specific initiatives or pilot experiments to stimulate the uptake of biosimilars.    

United Kingdom  There is no official position or specific policy paper on biosimilars.  In  the  UK,  substitution  is  not  allowed.  The  pharmacist  is  obliged  to  supply  the product specified on  the prescription. The professional standards and guidance  for the  sale  and  supply  of medicines, which  supplements  and  supports  the  Society’s Code of Ethics, currently states that “except  in an emergency, a specifically named product  is  not  substituted  with  any  other  product,  without  the  approval  of  the patient or career, and the prescriber, a hospital drug and therapeutics committee, or other similarly agreed local protocol.”   In  February  2008,  the MHRA  issued  a  recommendation  stating  that  in  order  to ensure that automatic substitution of a biosimilar product does not occur when the medicine  is  dispensed  by  the  pharmacist,  and  it  is  considered  good  practice  to prescribe by brand name.  

21

There are no special arrangements for pricing and reimbursement of biosimilars. As for  other  brand  name medicines,  they  fall  under  the  PPRS  regulation.  Regarding reimbursement, if the product is licensed and the price approved, reimbursement is at 100%, as for non‐biosimilars unless a product appears on a small negative list.  No  specific planning  for  early  identification of biosimilars, but horizon  scanning  is carried  out. No  studies  available  on  the  impact  of  biosimilars  and  no  initiative  to promote the uptake of biosimilars  UK’s National  Institute  for Health and Clinical Excellence  (NICE) has assessed seven different somatropin products,  including biosimilar Omnitrope®.   This was  the  first time that a biosimilar medicine was assessed by NICE. NICE declared that there are “no differences in clinical effectiveness”.  

Other countries  Information  from other sources provides partial  insights  into  the situation  in other EU countries:  GERMANY  Baumann (2009) reported that  in Germany there  is no substitution by pharmacists. Social  health  insurance  obtains  a  10%  rebate  for  drugs  out  of  the  same manufacturing  process.  Finally,  prescription  quotas  have  been  set  as recommendations by doctors and sickness funds to the regional boards.  In the case of EPO, the range of target quotas  in terms of prescriptions vary across regions:  Berlin:  40  %;  Hamburg:  20  %;  Nordrhein:  30  %;  Rheinland  Pfalz:  25  %; Saarland: 30 %; Hessen: 30%13.   Senior (2009) suggests some reasons why biosimilars have been highly successful in Germany: “That’s because Germany  is where pricing pressure, by and  large,  is  the greatest.  The  country’s  Federal  Healthcare  Committee  (Gemeinsamer Budesausschuss der Selbstverwaltung), which decides which products and  services are  reimbursed,  has  embraced  biosimilars whole‐heartedly.  And  individual  health insurance funds (Krankenkassen), of which there are about 250 across the country, have a  strong  influence on  local prescribing and dispensing decisions,  in particular thanks  to  a  two‐year  old  law  allowing  manufacturers  as  well  as  hospitals  and providers to negotiate rebates directly with them.   Thus  they have,  for  instance,  imposed  the  same  reference price across all growth hormone products, including biosimilars. Some regions must even meet certain pre‐defined quotas of biosimilar products.”    

13 Communication by EGA

22

HUNGARY  In Hungary (Kavács, 2009) a system of bids for biosimilar products has been started.  Bids are submitted  twice a year and winners gain preferred provider status during the next 6 months.  New patients can only be treated with the lowest‐priced product or with  products whose  price  can  be  no more  than  5%  higher  than  the  cheaper product. However, patients already on therapy are allowed to be kept under current treatment because of safety concerns. This process is currently on hold.14  NORWAY  Biosimilar  filgrastim  was  placed  on  the  substitution  list  in  Norway  when  the Norwegian Medicines Agency (NOMA) announced on 16 June 2010 the introduction of  general  substitution  of  filgrastim  products  (namely  Neupogen,  Tevagrastim, Ratiograstim) but Amgen, received a preliminary  injunction  in early‐July  (valid until end‐September).    

 4. Analysis of biosimilars in the EU markets   

4.1 Methodology and data  Tables  2  and  3  show  the  status  of  biosimilar Marketing Authorization Aplications (MAA)  as  of  October  2010  and  the  corresponding  approval  dates  and  reference products by the EC. 

 

14 Communication by EGA 

23

Table 3. Biosimilars in the EU: reference products and approval dates. 

Biosimilar  INN*  Reference product  Approval date 

Omnitrope® (Sandoz)  Somatropin  Genotropin® (Pfizer)  12 April 2006  (launched in May 2007) 

Valtropin® (Biopartners)  Somatropin  Humatrope® (Eli Lilly)  24 April 2006 

Binocrit® (Sandoz)  Epoetin alpha 

Eprex/Erypo® (Janssen‐Cilag) 

28 August 2007 (launched in July 2008) 

Epoetin alpha Hexal (Hexal) 

Epoetin alpha 

Eprex/Erypo® (Janssen‐Cilag) 

28 August 2007 

Abseamed® (Medice)  Epoetin alpha 

Eprex/Erypo® (Janssen‐Cilag) 

28 August 2007 

Retacrit® (Hospira)  Epoetin zeta  Eprex/Erypo® (Janssen‐Cilag) 

18 December 2007 

Silapo® (Stada)  Epoetin zeta  Eprex/Erypo® (Janssen‐Cilag) 

18 December 2007 

Ratiogastrim® (Ratiopharm) 

Filgrastim  Neupogen® (Amgen)  15 September 2008 

Biograstim ® (CTArzneimittel) 

Filgrastim  Neupogen® (Amgen)  15 September 2008 

Tevagrastim® (Teva)  Filgrastim  Neupogen® (Amgen)  15 September 2008 

Filgrastim (Sandoz)  Filgrastim  Neupogen® (Amgen)  13 February 2009 

Filgrastim Hexal   Filgrastim  Neupogen® (Amgen)  06 February 2009 

Zarzio® (Sandoz)  Filgrastim  Neupogen® (Amgen)  06 February 2009 

Nivestim® (Hospira)  Filgrastim  Neupogen® (Amgen)  08 June 2010 

Source: Kox, S (EGA) “Biogenerics and Legislative Issues” (Presentation for GPhA’s 2008 Annual Policy Conference – September 2008);*INN for International Nonpropietary Name. Updating by the authors  

 In  order  to  describe  the  evolution  of  biosimilars  and  their  associated  reference products  in  the  EU  we  used  the  IMS  Health  MIDAS  database.  MIDAS  provides information on  launch dates, prices per  standard unit and  sales by  standard units and  by monetary  values  of  pharmaceutical  products  of  a  large  set  of  countries worldwide.   The  database  contains  information  on  24  European  countries:  Austria,  Belgium, Bulgaria, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Hungary, Ireland, Italy, Latvia, Lithuania,  Netherlands,  Norway,  Poland,  Portugal,  Rumania,  Slovakia,  Slovenia, Spain,  Sweden,  Switzerland,  and  the  United  Kingdom.  For  20  countries  the information  in the database covers the hospital and the retail (pharmacy) markets. The  remaining  4  countries  (Estonia,  Greece,  Portugal  and  Slovakia)  only  have information on the retail market. Some countries did not have data on some of the studied  products  in  one  or more  years,  either  because  the  product  has  not  been launched  in  the  country  or  because  the  volume  of  sales  is  very  small  and  is  not reported by the sample of centres nourishing the MIDAS database.   

24

The  analysis  includes  all  biosimilars  authorised  by  the  EC  up  to  2009  and  their respective  reference  products.  Three  biological  products  have  been  reference products for at  least one biosimilar authorised by the EC: somatropin, epoetin alfa, and filgrastim. Values extracted from the database were: launch date of the studied products, their prices and sales volumes between 2007 and 2009 (in both units and euros). Prices and  sold volume  figures are  recorded by quarters  (3 months)  in  the database and were aggregated to annual figures for this analysis. Price and volume of sales aggregates were calculated  through  the mean and  the sum of  the quarter values respectively.     It must be noted  that  the accuracy of  the MIDAS data varies across  the  countries covered in this report and particularly in relation to the hospital market. Moreover, prices are likely to be list prices, which in the case of the in‐patient market might be substantially higher  than  the  actual  transaction prices, due  to  the usual discounts offered by companies to hospitals vary substantially. As several of the products have a  very  large proportion of  their  sales  in  the hospital  segment,  the data  should be handled  carefully  and  not  accepted  at  face  value,  as  they  are  likely  to  overstate prices and, as a consequence, expenditure estimates.  Three main analyses were conducted for each product, country and year:  

1. Date of approval of reference products and biosimilars  The  objective  of  this  analysis  was  to  assess  the  differences  in  availability across countries and  to estimate  the periods of exclusivity of  the  reference products in each country.  

 2. Inter‐country  comparison  of  the  prices  of  reference  products  and  of 

biosimilars.  The  objective was  to  assess  price  differences  between  reference  products and biosimilars. In order to aggregate the prices of all presentations for each product,  prices  were  expressed  as  price  per  Defined  Daily  Dose  (DDD), computed as a simple average of all  the presentations  (pack) by calculating the  price  per  DDD.  Each  pack  price  per  DDD  was  calculated  through  the formula: 

 Price  per DDD  =  (Doses  of  the  pack/DDD  of  the  product)*price  of  the product 

 The product DDD and the doses associated to each pack were collected from the World Health Organization (WHO). Once the product’s price per DDD of the  reference  products  and  the  respective  biosimilars were  obtained,  the differences were  computed  as  the  percentage  in  relation  to  the  reference product’s price  (relative discount).  If more  than one biosimilar existed  in  a country  for  one  reference  product,  all  the  biosimilars’  prices were  pooled with the same weight. This simplifying assumption was considered acceptable 

25

as the variance among the prices of biosimilars in each country was relatively small.  The  relative discount biosimilar‐reference product of all  reference products for  all  countries  was  also  calculated.  The  general  mean  discount  each products was obtained weighting each  country discount by  the quantity of reference products’ units sold.    Due to the  lack of certain  information  in the database, some product prices did not appear, even when  sales were  reported  (an  issue  that needs  to be kept in mind at this step of the analysis).  

 3. Market size 

 The  purpose  of  this  analysis  was  to  provide  an  estimate  of  size  and composition of the markets in terms of monetary values and DDDs.  Sales in DDDs were obtained through the division of the value of the market sales in euros by the average price (euros) per DDD of each product in each country.  

   

4.2.  Results    4.2.1.  Launch  dates  and  competition‐free  periods  of  biological  reference products.  Out  of  18  submissions  for  marketing  authorisation  14  were  authorised,  3  were withdrawn  and  one  received  a  negative  opinion.  The  number  of  approved submissions and submissions made by product are: Somatropin: 2/2, interferon alfa: 0/1, epoetin alfa: 3/3, epoetin zeta: 2/215, human insulin 0/3 and filgrastim: 7/7.  

Table 4  shows  the dates of  launches of biosimilars  as well  as  their  corresponding reference  products  (originator).  The  first  biosimilar  launch  in  the  EU (Omnitrope/Somatropin) occurred in Germany in 200616.   The launching profile of these products in the five larger EU markets (Germany, UK, France, Italy and Spain) for the period 2006‐2009 shows the following traits.  The  three  reference products  (originators) of  the biosimilars were  launched  in  five major  EU  countries  in  the  period between  1988  and  2001  (Table  4).  It  should  be noted that substantial differences can be found  in the  launch dates of some of the 

15 Binocrit  (epoetin  alfa)  and  Retacrit  (epoetin  zeta)  are  both  biosimilar  products,  that  is,  new biological  products  that  have  been  developed  to  be  similar  to  existing  or  ‘reference’  biological products – in this instance both are similar to Eprex (epoetin alfa).  http://www.mims.co.uk/more/NewDrugs/article/892074/Binocrit‐‐‐Retacrit/?DCMP=ILC‐SEARCH 16 Sierakoviak and Syed  (2009. p.22) claim  that Sweden was  the  first country  in  the world  to grant market approval to a biosimilar medicine in 2007 (Omnitrope, Sandoz).

26

biologic originators  in  certain  countries. For  instance,  somatropin was  launched  in France in 1997, nine years later than in the UK and in Germany (1988). Epoetin alfa was launched in France and Germany, 10 and 11 years, respectively, after its launch in  the UK and Spain  (1990) and  filgrastim was  launched  in Germany 10 years  later than in the UK and Spain.   

27

 Table 4. Launch dates of biosimilars and of their reference products  

Reference product launch date (LD) Biosimilar launch 

date 

 

87  88  89  90  91  92  93  94  95  97  98  0  1  4  5  6  7  8  9 

AUS  

G‐E 

    N                       O‐B 

R   

BEL      G      N                        O   

BUL*        E                    G          R 

DEN   G     

N‐E 

                      O  R   

FIN G       

N‐E 

                      O  B  R 

FRA            N        G      E        O  B  R 

GER    G                    E  N      O  B  R   

GRE        E                  G          B  R 

HUN          E  G  N                      B  R 

IRE      G    N        E                    R 

ITA     G        N  E                  O   

B‐R 

LAT*                     N               

O‐R 

LIT*                          N            R 

NETH    E  G    N                      O  B  R   

NOR  G      E    N                        R   

POL          E    N  G                    O  B 

POR    E                  G                 

ROM*                             N      O 

B‐R 

SLOVA      

G‐E 

  N                          R 

SLOVE*          E    N                       

O‐B‐R 

SPA       E  N  G                      O   

B‐R 

SWE  G    E    N                      O  B  R   

SWI  

G‐E 

    N                           B‐R 

UK   G    E  N                        O 

B‐R 

 

GO:Genotropin/Genotonorm‐Omnitrope;EB:Eprex/ErypoBinocrit/Silapo/Abseamed/Retacrit; NR:Neupogen‐Ratiogastrim/Tevagastrim  *unknown  LD:Lithuania(genotropin,  binocrit,eprex), Romania and Latvia (eprex,genotropin),Slovenia (genotropin),Bulgaria (neupogen)  Source: Own elaboration based on IMS data 

 In contrast with the dispersion of  launch times for the originators (1988‐2001), the launch  of  the  (first)  biosimilar  of  each  product  in  the  five  major  markets  is concentrated in the three‐year period 2007‐2009.    

28

Table 5 shows the time of total exclusivity enjoyed by the originators in the selected countries. The average total exclusivity is 14.7 years. This figure is highest for UK and Spain and lower for France and Germany.  Table 5.  Duration of the competition free market position of the reference products (years)  

  Genotropin Neupogen  Eprex  All 

ITALY  18  16  15  16.3 

UK  19  18  17  18 

FRANCE  10  17  7  11.3 

GERMANY  18  7  6  10.3 

SPAIN  15  18  19  17.3 

MEAN  16  15.2  12.8  14.7 

Source:   Own elaboration based on IMS data 

           

Genotropin,  the  first  biologic  to  face  biosimilar  competition  in  the  EU,  has experienced the largest exclusivity times among the three biologics being considered here. In some countries drugs have experienced exclusivity times as long as 19 years (Genotropin in the UK and Eprex in Spain) and as low as 6 years (Eprex in Germany).  Taking  into  account  the patent  expiry dates of  the originators which  already  face competition  from  biosimilars  (somatropin,  2003;  erythropoietin,  2004;  filgrastim, 2006)  and  the dates when  the  first biosimilar was marketed  in  the  five major  EU markets,  it can be concluded that biosimilar competition started between two and four  years  after  patent  expiry  (somatropin,  3‐4  years;  erythropoietin,  3‐4  years; filgrastim, 2‐3  years). As  the patent of many other biologicals has expired  and no biosimilar has yet been marketed – in some cases, they might never be marketed for lack  of  expected  profitability  ‐  it  can  be  concluded  that  the  previous  figures represent  a  conservative  figure  of  the  average  delay  from  patent  expiry  to  first competitor entry.  

   4.2.2. The Evolution of the European Biosimilars Market   Table 6  summarises  the evolution of  the biosimilars market  in Europe. Sales have gone up  rapidly  from 3.3 million  Euros  in 2007  to 65.5 million  in 2009, while  the market for the medicines reviewed here was practically stable under 1 billion € and sales of the respective reference products fell slightly. These data suggest that some changes  in  prescribing  practice  by  physicians  are  taking  place  and  biosimilars increase their market share from 0.34 per cent in 2007 to 6.64% in 2009.     

29

Table 6.  The global biosimilars market in Europe (in thousands €)  

Year Originators 

 (ref. products) Biosimilars  Total 

% Biosimilars 

2007  973.538  3.294  976.832  0.34 

2008  949.091  18.023  967.114  1.86 

2009  921.198  65.506  986.705  6.64 Source:   Own elaboration based on IMS data 

 Large  differences,  however,  exist  in  biosimilar  penetration  across  countries, Germany being one example of a country where biosimilars have attained a  larger penetration (Figure 1).  

Figure 1. Sales of originators and biosimilars in German markets. 

Germany

0

10.000.000

20.000.000

30.000.000

40.000.000

50.000.000

60.000.000

70.000.000

80.000.000

90.000.000

Gen

otro

pin

Om

nitr

ope

Gen

otro

pin

Om

nitr

ope

Gen

otro

pin

Om

nitr

ope

Bra

nd

Bio

sim

ilar*

Bra

nd

Bio

sim

ilar*

Bra

nd

Bio

sim

ilar*

Neu

poge

n

Bio

sim

ilar*

*

Neu

poge

n

Bio

sim

ilar*

*

Neu

poge

n

Bio

sim

ilar*

*

2007 2008 2009 2007 2008 2009 2007 2008 2009

Somatropin Epoetin Filgrastin

 *Abseamed,  Binocrit,  Epoetin  alfa  Hexal,  Retacrit  and  Silap;  **Ratiograstim,  Filgrastim  Hexal  and biograstim 

 

In  relative  terms,  the market of biosimilars  is quite  small.  The  sales of biologicals medicines with biosimilars (Somatropin, Epoietin and Filgastrim) in the 23 countries included in the analysis amounted in 2009 to 3.4% of the market value of biological and  to  0.7  %  of  the  total  pharmaceutical  market.  The  value  of  the  market  of biologicals was in the same year 20.6% of the total pharmaceutical market.   Table  7  shows  the  same  figures  at  country  level.  The  highest  and  lowest market shares  of  biologics  in  relation  to  all  pharmaceuticals  (column  2)  correspond  to Denmark  (30.2%) and Lithuania  (9.3%), respectively. The percentage of  the market of biological with biosimilars in relation to all biologicals (column 3) is highest in Italy (1.0%)  and  lowest  in Portugal  (less  than 0.1%).  Finally,  the percentage of  sales of biological with  biosimilars  in  relation  to  the  total  pharmaceutical market  is  again highest in Italy (5.4%) and lowest in Portugal (0.1%).   

30

Table 7.  Market value: Total market, biologics and biologics with biosimilars.  Absolute values in million € and market share in % . 2009 

 1.All medicines*  2. Biologics (%2/1)

3. Biologics with Biosimilars (%3/1)** 

4. %3/2 

Austria  2.996  643,6 (21,5)  24,6 (0,8)  3,8 

Belgium  4.320  972,2 (22,5)  34,0 (0,7)  3,5 

Bulgaria  670  90,5 (13,5)  1,9 (0,2)  2,1 

Czech Rep.  1.936  363,7 (18,8)  6,7 (0,3)  1,8 

Denmark  1.939  584,9 (30,2)  10,9 (0,5)  1,9 

Estonia  138  18,2 (13,2)  0,5 (0,4)  2,7 

Finland  1.877  423,8 (22,6)  5,9 (0,3)  1,4 

France  29.143  6.200,4 (21,3)  209,2 (0,7)  3,4 

Germany  29.129  6.974,9 (23,9)  169,5 (0,5)  2,4 

Greece  4.484  584,5 (13,0)  11,4 (0,2)  2,0 

Hungary  2.063  403,6 (19,6)  17,8 (0,8)  4,4 

Ireland  1.813  288,7 (15,9)  7,6 (0,4)  2,6 

Italy  19.108  3.885,4 (20,3)  208,8 (1,0)  5,4 

Latvia  238  34,6 (14,6)  1,2 (0,5)  3,5 

Lithuania  403  37,4 (9,3)  1,4 (0,3)  3,7 

Luxembourg  170  25,8 (15,2)  0,6 (0,4)  2,3 

Netherlands  3.185  603,3 (18,9)  22,4 (0,7)  3,7 

Norway  1.397  362,8 (26,0)  7,1 (0,5)  2,0 

Portugal  2.554  103,8 (4,1)  0,1 (0,0)  0,1 

Romania  2.032  361,0 (17,8)  10,4 (0,5)  2,9 

Slovakia  1.070  234,9 (22,0)  6,1 (0,5)  2,6 

Slovenia  512  92,8 (18,1)  4,7 (0,9)  5,1 

Spain  16.142  3.338,6 (20,7)  155,6 (0,9)  4,7 

Sweden  2.903  846,2 (29,1)  26,4 (0,9)  3,1 

Switzerland  3.332  599,9 (18,0)  15,2 (0,4)  2,5 

UK  14.269  2.446,1 (17,1)  62,9 (0,4)  2,6 Source:   Own elaboration based on IMS data 

   4.2.3. The prices of biosimilars and reference products  We analysed  the prices of  the  selected medicines during  the period 2007‐2009  in terms of price per DDD  (Annex 1, Table A.3). Significant differences appear across countries. The figure for each product is the simple mean of the price per DDD of all the dosages and pack sizes of the product.   In  the case of Genotropin/Genotonorm  (somatropin),  the price of  the originator  in 2009 varies from 14.8 € in Spain to 30.4€ in Germany (ratio: 2.05).   

31

The price  range  is  smaller  for Eprex  (epoietin alfa):  from 6.5€  in  the UK  to 9.5€  in Italy (ratio: 1.46)17.   The differences are highest for Neupogen (filgrastim): from 67.5€ in Spain to 149.7€ in Germany (ratio: 2.21) (Figure 2)   

Figure 2. Price of Filgastrim and biosimilar in euro. Year 2009.  

Price (Euro/DDD)

54,4

120,0

91,4

46,7

68,9

103,9

141,8

149,7

73,6

90,4

72,6

42,9

66,5

92,0

60,1

66,6

109,1

67,5

70,5

126,5

13,8

64,8

123,1

32,2

62,4

88,6

37,0

70,2

31,6

45,4

37,2

19,3

47,6

47,5

63,8

70,3 74,1

104,7

- 20 40 60 80 100 120 140 160

Austria

Belguim

Bulgaria

Denmark

Finland

France

Germany

Greece

Hungary

Italy

Latvia

Lithuania

Netherlands

Norway

Poland

Romania

Slovakia

Slovenia

Spain

Sweden

Switzerand

UK

Biosimilar Filgrastim

 Source:   Own elaboration based on IMS data  

17 It must be noted that the relatively low price in the UK is partly due to the depreciation of the SP in relation to the Euro. In 2006, when epoietin alfa was launched in the UK was 9.2€, higher than Spain and closer to the other countries, e.g. 9.4€ in Italy.  

32

Biosimilars also show great inter‐country variations in prices (Figure 3):   Omnitrope (somatrapin): Italy 10€, Germany 24.5 €; ratio: 2.45. Binocrit (epoietin alfa)18: UK 5.5€, France 8.3€; ratio: ratio. 1.51. Retracrit (epoietin zeta): UK 6.2€, Italy 7.1€; ratio: 1.14. Ratiogastrim (filgrastim): Spain: 47.6€, Germany 123.1€; ratio: 2.59.  Curiously,  the  ratio  between  the  lowest  and  the  highest  price  in  the  sample  of countries selected is often higher for biosimilars than for the reference products.  Table A1 (Annex 1) also shows that product price discounts experienced substantial variations during the period 2007‐2009. Our analysis is restricted to products already in the national markets in 2007 and which show price variations higher than 3%.  Figure 3. Inter‐country price variations (France, Germany, Italy, Spain and UK) 

 Source:   Own elaboration based on IMS data 

  The  average  discount  biosimilar‐reference  product  in  all  24  countries  shows  the following evolution:   

 Table 8. Mean discount in all countries 

     

 

18 Not launched in Spain as of December 2009.

  2007  2008  2009 

Somatropin  25.4%  25.9%  14.1% 

Epoetin  32.1%  17.3%  17.0% 

Filgrastim  ‐‐‐  10.8%  35.0% 

2.45 1 51

1.14 2.59

10,00 €

24,50 €

0,00 €

10,00 €

20,00 €

30,00 €

Italia Germany

Omnitrope (somatrapin):

Omnitrope(somatrapin):

5,50 €

8,30 €

0,00 €

5,00 €

10,00 €

UK Francia

Binocrit (epoietin alfa)

Binocrit (epoietinalfa)

47,60 €

123,10 €

0,00 €

50,00 €

100,00 €

150,00 €

Spain Germany

Ratiogastrim (filgrastim):

Ratiogastrim(filgrastim):

6,20 €

7,10 €

5,50 €

6,00 €

6,50 €

7,00 €

7,50 €

UK Italia

Retracrit (epoietin zeta):

Retracrit (epoietinzeta):

33

No  clear  pattern  emerges  so  far  from  this  data  regarding  the  magnitude  and evolution  of  the  products’  prices  and  discounts,  which  can  be  explained  by  the limited experience with biosimilars to date.  In the case of somatropin, the discount was  in the range of 25‐26% between 2007 and 2008 but fell to 14.1% in 2009.  The discount  for epoetin  alpha  shows  the highest  value  in 2007,  32.1%,  falling  to 17.3% in 2008 and to 17.0% in 2009.  Finally, filgrastim biosimilars show the lowest discount figure (10.8%) in its first year on the market, 2008, but rising to 30.5% in 2009.  These figures vary substantially at the country level. The extreme values range from a 5% discount  for  filgrastim  in  the UK  to  a 53% discount  for  the  same product  in Denmark in 2009.  In Spain and Italy no product showed price variations beyond 3%, and in France, only one product’s price, Eprex, fell by 23%.   In the UK the prices of two reference products show a substantial reduction: Eprex, 23% and Neupogen, 30%. These changes might have been caused by the  launch of biosimilars at relatively  lower prices. Of course,  the reductions are much smaller  if prices  are expressed  in  SP  (sterling pounds)  rather  than  in euros, due  to  the  said depreciation of the UK currency. Germany  is the most dynamic market  in terms of price variations over time.   These results are slightly  lower than the  figures provided  for the US    in   the   2008  Congressional  Budget  Office  report,  which  estimated  the  price  discount  of biosimilars  in  relation  to  the  reference  product    at  about  20‐40%,  with  peak biosimilar  penetration  rates    varying  from  10  to  35  percent  over  four  years. (Grabowksi, 2010).   

5. Product pipeline  Information on  the product pipeline  is  crucial  in order  to predict  the  likely  launch and market  impact  of  biosimilars.  However,  this  information  is  seldom  available unless  producers  disclose  it.19  The  usual  indirect  approaches  to  assessing  the product pipeline are based either on information on clinical trials or on patent expiry ates.  

d Analyses of clinical  trials are occasionally  found  in  the  literature  (see,  for example, Feuerstein,  2008),  however,  they  are  usually  pieces  of  information  provided  by 

19  A  partially  disclosed  commercial  publication  provides  data  on  human  growth  hormone  (hGH) products on the market and in development. Biophoenix (undated) 

34

business consultants that  focus on products with a higher commercial  interest; the methodology and search criteria are seldom described rigorously. Of course, even a successfully‐completed  trial  is not a guarantee  that  the product will be authorised nd marketed. 

ise  expiry  dates,  ignoring  other  exclusivity  rights,  such  as  test ata protection20.  

rge ales in major European markets up to 2024 and the corresponding 2008 sales21.  

tim), with 008 market sales of US$ 8 billion, have at least one biosimilar in Europe.   

 

a Patent  expiry  date  is  the most  frequently  used  approach  to  assess  the  potential entry  of  biosimilars.  Again,  patent  expiry  does  not  always  lead  to  the  entry  of biosimilars,  which  depends  on  other  factors:  perceived  profitability  by  generic producers  and  technical  and  regulatory  obstacles  to  marketing  authorization. Moreover, patent expiry  is an elusive  concept, as most products are protected by manifold  secondary  patents  – mainly,  by  patents  of  varying  quality  covering  the manufacturing  and purification processes –  in  addition  to  the main patent, which usually  covers  the  active  ingredient.  Patents  are  often  disputed  in  courts  and outcomes are always accompanied by a degree of uncertainty, often taking years to resolve. Factors such as the existence of trade secrets and specialized know‐how can also limit the access of producers of biosimilars to the knowledge required for their successful development. Most published patent expiry lists are provided with limited information  on  the  criteria  used  to  search  and  elaborate  the  information  and determine  the  precd Table 9  shows  the patent  status expiry dates of a  sample of biologicals with  las By 2009 11 patents with market sales amounting to US$ 23 billion had expired. Of these 11 products only three of them (somatropin, epoietin alfa and filgras2 

20 An apparently comprehensive list of product expiry dates is contained in a review by Belle (undated) which covers the period 1998‐2014 21 Visiongain, 2009.

35

Table 9. Expected Key‐Patent Expiry Dates for Leading Biologic Drugs, 2009‐2010 

Estimated patent expiry US, major Eur. market 

Drug  Drug Type 2008 Sales ($bn) 

Expired  Expired  Prevnar/Prevenar (pneumococcal conjugate vaccine, Wyeth) 

Vaccine  2.72 

Expired  Expired  Actrapid/Insulatard/Mixtard/Novolin (human insulin, Novo Nordisk)  

Insulin  2.33 

Expired  Expired  Avonex (interferon beta‐1a, Biogen Idec)  Interferon  2.20 

Expired  Expired  Rebif (interferon beta‐1a, Merck KGaA)  Interferon  1.94 

Expired  Expired  NeoRecormon/Epogin (epoetin beta, Roche)  Erythropoietin  1.68 

Expired  Expired  Betaferon/Betaseron (interferon beta‐1b, Bayer) 

Interferon  1.67 

Expired  Expired  Pegasys (peginterferon alfa‐2a, Roche)  Interferon  1.52 

Expired  Expired  Genotropin/Nutropin (somatropin, Pfizer/Genentech/Roche/Ipsen) 

Growth hormone 

1.34 

Expired  Expired  Humulin (human insulin, Eli Lilly)  Insulin  1.06 

Declared unenforceable 

2011  Lovenox (enoxaparin, Sanofi‐Aventis)  Heparin product 

4.00 

2009  2010  Enbrel (etanercept, Wyeth/Amgen)  AIFP  6.23 

2010  2010  Aranesp/Nespo (darbepoetin alfa, Amgen/Kyowa Hakko Kirin) 

Erythropoietin  3.58 

2010  2014  Lantus (insulin glargine, Sanofi‐Aventis)  Insulin  3.58 

2012  Expired  Epogen/Procrit/Eprex/Erypo/Espo (epoetin alfa, Amgen/Johnson & Johnson/Kyowa Hakko Kirin) 

Erythropoietin  5.07 

2013  Expired  Neupogen/Gran (filgrastim, Amgen/Kyowa Hakko Kirin) 

CSL and IL‐2 drug 

1.48 

2013  2010  Humalog and Humalog Mix (insulin lispro, Eli Lilly) 

Insulin  1.74 

2014  2014  Remicade (infliximab, Johnson & Johnson/Schering‐Plough/ Mitsubishi Tanabe) 

Monoclonal antibody 

6.21 

2014  2014  Herceptin (trastuzumab, Genentech/Roche)  Monoclonal antibody 

4.72 

2014  2014  NovoRapid/NovoLog and NovoMix/NovoLog Mix (insulin aspart,  Novo Nordisk) 

Insulin  2.62 

2015  2013  MabThera/Rituxan (rituximab, Genentech/Biogen Idec/Roche) 

Monoclonal antibody 

5.49 

2015  2015  Neulasta (pegfilgrastim, Amgen/Kyowa Hakko Kirin) 

CSL and IL‐2 drug 

3.45 

2015  2015  Gardasil (human papillomavirus vaccine, Merck & Co./ Sanofi‐Aventis/CSL) 

Vaccine  2.47 

2015  2015  Synagis (palivizumab, AstraZeneca)  Monoclonal antibody 

1.54 

2015  2016  Erbitux (cetuximab, Eli Lilly/Bristol‐Myers Squibb/Merck KGaA) 

Monoclonal antibody 

1.57 

2017  2018  Humira (adalimumab, Abbott)  Monoclonal antibody 

4.53 

2017  2018  Lucentis (ranibizumab, Genentech/Roche/Novartis) 

Monoclonal antibody 

1.78 

2017  2019  Avastin (bevacizumab, Genentech/Roche)  Monoclonal antibody 

4.82 

Source: Visiongain, Biosimilars and Follow On Biologics: The Global Outlook, 2009‐2024. 2009  

 

36

By 2020 the number of biologicals whose patent is due to expire is expected to rise to 27, with market sales of US$ 81 billion in 2008 (Table 10).  

 Table 10. Global market value (2008) of leading biologic drugs with estimated patent 

expiration in the EU between 2009‐2019 

Expiration date  # of drugs Sales 2008 US$bn 

Expired by 2009  11  23.0 

2010  3  11.6 

2011  1  4.0 

2012  0  0 

2013  1  5.5 

2014  4  17.1 

2015  3  7.5 

2016  1  1.6 

2017  0  0 

2018  2  6.3 

2019  1  4.8 

TOTAL  27  81.3          Source: Own elaboration based on Visiongain 

  Table 11 shows  the same  information by  therapeutic class. Monoclonal antibodies represent by far the group with the largest estimated market value in 2008 (30.7%), followed by Insulin (11.3%) and Erythropoietin (10.3%).  Table 11.  Market value (2008) of leading biologic drugs with patent expiration in the EU 

between 2009‐2019, by therapeutic class 

Note:  Drugs with at least one biosimilar in the EU 

Therapeutic class  Number of drugs  Sales 2008 US$bn 

Monoclonal antibodies  8  30.7 

Insulin  5  11.3 

Erythropoietin  3 (1)  10.3    (5.1) 

Interferon  4  7.4 

AIFP  1  6.2 

Vaccines  2  5.2 

CSL and IL‐2  2   (1)  4.9    (1.5) 

Heparin  1  4.0 

Growth hormone  1   (1)  1.3    (1.3) 

TOTAL  27 81.3 

Source: Own elaboration based on Visiongain  

  

37

38

Table 12 provides  a  rough estimate of  the potential market  for biosimilars  at  the country  level  based  on  information  from  table  11,  but  taking  into  account  the specific 2009 country sales of the medicines whose patents are expected to expire.    Table 12. Estimated biosimilar market potential: 2009 value of products whose patent is expected to expire between 2009‐2019.  In absolute value and as % of biologicals’ market.

Country  Million  Euros  % of biologics* 

Austria  333,5  48,0 

Belgium  518,8  49,9 

Bulgaria  45,4  48,1 

Czech Rep.  201,0  53,4 

Denmark  323,6  53,5 

Estonia  9,4  48,6 

Finland  207,9  47,6 

France  3.432,5  52,0 

Germany  3.200,5  43,5 

Greece  279,8  45,9 

Hungary  195,2  44,0 

Ireland  193,9  64,5 

Italy  1.912,6  43,8 

Latvia  17,6  47,3 

Lithuania  17,3  42,3 

Luxembourg  14,7  54,3 

Netherlands  365  56,8 

Norway  207,3  55,2 

Portugal  52,1  50,1 

Romania  188,4  49,3 

Slovakia  124,2  50,2 

Slovenia  49,5  48,3 

Spain  1.828,0  50,1 

Sweden  462,0  51,5 

Switzerland  353,7  56,4 

UK  1.351,0  50,2         Source: Own elaboration based on Visiongain and MIDAS IMS estimations  

6. Assessing  the expected development of biosimilar markets  in  the EU and its impact on national drug budgets  

 6.1. Predictions and forecasts 

 Biopharmaceuticals  represent  the  fastest  growing  segment  of  the  pharmaceutical market, a segment whose growth is expected to continue in the near future. A study by Evaluate Pharma, quoted by Sierakoviak and Syed (2009), estimates that biologics had a worldwide  CARG  (cumulative  annual  growth  rate)  of  20%  between  1990  and  2006, while small molecule medicines grew only by 11%.  The predicted figures for the period 2006‐2015 are 12% and 1% respectively.     Figure 4. Market Size  

     Source: Evaluate Pharma quoted by Sierakoviak and Syed (2009)  

 Several quantitative estimates exist on the evolution of the biosimilars market and the potential savings  implied  for pharmaceutical budgets.  It  is, however, difficult  to make comparisons  among  them  because  the  authors  use  different methodologies,  ranging from  rather  sophisticated  modelling  techniques  to  more  simple  guesstimates  by experts. Only two estimates refer to the whole EU market and two others refer to EU national markets (Poland and Germany).   Mansell  (2007,  p.246)  shows  how  predictions  on  the market  potential  of  biosimilars have changed significantly over a short period of time: from a first optimistic estimate by Frost & Sullivan in 2005 of US$16.39 billion for the US and the EU in year 2011 to a second estimate, only six months  later, of US$ 6bn22; while  recent estimates  suggest figures in the range of 3 bn.   The  estimations,  however,  use  similar  assumptions  on  one  of  the  key  parameters, namely, the average price discount of biosimilars in relation to the reference products. Most  studies  use  values within  the  range  of  20‐30%, with  two  exceptions  (18%  and 

22 For 2010

39

35%).  The  differences  in  the  values  assumed  for  this  parameter  are  due  to  several reasons: the estimates refer to different countries and periods of time and they rely on different  sources  of  data.  Moreover,  predicting  the  future  behaviour  of  market variables  requires  subjective  judgements  from  the  analysts,  even  if  they  extrapolate past trends.   

6.2.  Developing  models  of  the  market  dynamics  of  biologicals‐biosimilars 

 Predictions  regarding  the  future  development  (size  and  share)  of  the  biological  and biosimilar markets and the availability of products in different national markets can be made  by  applying  different  methods  of  varying  rigour:  from  rather  simple extrapolations of past market trends adjusted by opinion and assumptions from experts (policy makers  and  third  party  payers)  to  highly  sophisticated  simulation modelling based  on  statistical  analyses  of  available  data.  Several  plausible  scenarios  can  be considered  (e.g.  implementation  of  policies  aimed  at  making  the  market  more attractive  to  industry,  improving  conditions  for  the  entry  of  biosimilars  and competition, etc...)  When evidence is lacking, a simulation modelling exercise aimed at providing a tool for policy makers – in contrast to an essentially academic assignment ‐ should be designed and  constructed  in  consonance  with  highly  involved  and  relevant  policy  makers, responsible  for  defining  the  final  purpose  and  providing  information  and  acceptable assumptions.  The results of the previous section, “Analysis of biosimilars in EU markets,” have shown that the empirical evidence on which predictive models of the EU markets can be built is limited and contradictory; consequently, the results of the modelling exercise will be questionable.   Following are a set of reflections on modelling the probable evolution of biosimilars and its impact on pharmaceutical budgets:  1.  It  is essential to have a clear, well defined question. For  instance, what  is the  likely reduction of the expenditure?  2.  Impact analyses can be  retrospective  (e.g. what savings have been attained by  the introduction  of  biosimilars  in  the  last  three  years  in  country  X?)  or prospective  (e.g. what  impact would a specific policy aimed at making these drugs more acceptable to physicians and patients have in the next 10 years?).   3. Retrospective analysis compares  the past observed evolution of  the market with a counterfactual  or  alternative  scenario,  for  instance, what would  have  been  the  past evolution  of  pharmaceutical  expenditure  in  the  absence  of  biosimilars?  Prospective analysis might simply try to assess the evolution of the market under several alternative assumptions  (sensitivity  analysis)  or  to  assess  several  future  scenarios  reflecting 

40

alternative policies. The baseline scenario is usually continuity of the present policy, i.e. no policy changes. The impact of policies (or policy combinations) is usually defined as the difference between relevant outcomes  (prices, expenditure, consumption, access) in the corresponding scenario and the baseline scenario.    4. Policy makers might be  interested  in both types of analyses. Retrospective analyses can  provide  the  knowledge  required  for  improving  the  reliability  of  prospective scenarios.   5. Information or assumptions on a set of key parameters is needed:   

a) The minimum set would be past and present data on the prices and quantities of selected products (originators, biosimilars, and other substitutes) in a given market.   

b) Assumptions on the evolution of the price of originators, the discount price of biosimilars and the evolution of the market share of biosimilars over time.   

c) Number of  innovative biologics and biosimilars entering the market  in future years.  

d)  More  complex  models  might  require  parameters  on  demographic  and epidemiological  data  as  well  as  alternative  assumption  strategies  of  key  actors (regulators, payers, companies) regarding pricing, budget constraints, and price control.   6.  Policy  impact  analyses  additionally  require  evidence  or  estimates  on  the effectiveness  of  policy  practices,  e.g.  how  much  will  a  policy  based  on  providing incentives to prescribers to use biosimilars increase market share?  7. Although companies might be interested in market predictions at the aggregate level (EU, worldwide) policy makers are probably more interested in national markets.   

6.3. A hypothetical model for illustrative purposes  

In order to illustrate how the potential financial or budget impact of biosimilars can be estimated,  a  relatively  simple  spreadsheet  model  has  been  developed  using hypothetical, but plausible, parameters and assumptions. 

 The first step is to develop a baseline/reference scenario (See Table A2 in Annex1).  In  this example,  Scenario 1  represents  the evolution of  sales/expenditure on a given biological medicine with no biosimilars on the market, only the originator, in the period 2010‐2012. Consumption  is assumed  to be 20,000 units  in 2010 and  to grow at a 5% annual  rate.  The  unit  price  of  the  originator  is  assumed  to  be  100€  in  2010  and  to remain unchanged in the period considered.  

  

41

  Scenario  2  reflects  the  effects  of  biosimilar  entries  in  2010.  The  evolution  of consumption  in  units  is  assumed  to  be  the  same  as  in  Scenario  1.  Biosimilars  are assumed to have a market share of 5% in 2010, 15% in 2011 and remain stable at 30% thereafter.  The  price  of  the  originators  is  assumed  to  be  constant  over  time,  as  in Scenario 1, while the price of biosimilars is 90% of the originator price in 2010 and 80% thereafter.  The  result  is  a  reduction  in  expenditure  of  up  to  6%  in  relation  to  the baseline Scenario 1.  

 Scenario 3  introduces  the  likely assumption  that  the entry of  lower‐priced biosimilars might  lead  to  increased  consumption.  This  assumption  could  be  modelled  by introducing a new parameter, namely, price‐elasticity of demand  for  the medicine.  In the example developed under this scenario, price‐elasticity is assumed to be – 1, which implies that yearly expenditure is the same as in Scenario 1. Market price is assumed to be the weighted average of the originator and the prices of biosimilars.   By definition, under  these  assumptions  no  savings  result,  but  consumption  increases.  This  could reflect that the entry of  lower priced biosimilars  leads to the reimbursement of a new indication  for  the medicine  that was  initially not  reimbursed because  it was not cost‐effective at  the original price.  If prece‐elasticity  is assumed  to be smaller  than  ‐1,  for instance, ‐2, utilisation in units and expenditure will experience smaller increases.  Figure  5  shows  the  evolution  of  consumption  and  expenditure  per  year  in  each scenario. It can be observed that both variables increase annually.   

Figure 5. Evolution of consumption and expenditure per year in each scenario 

1950000

2000000

2050000

2100000

2150000

2200000

2250000

2300000

2350000

2400000

2010 2011 2012 2013

Year

Expenditure

19000

20000

21000

22000

23000

24000

25000

26000

2010 2011 2012 2013

Year

Q

Scenario 1: No entry of biosimilars

Scenario 2: Biosimilars entering in 2010

Scenario 3: Biosimilars entering in 2010 (No impact on expenditure) 

  The model  could be  further  refined;  for  instance,  it  could  consider  competition  from other medicines in the same therapeutic group. Or the existence of different consumer groups with  varying  levels  of  loyalty  to  the  originator  and,  thus,  particular  demand curves and price‐elasticities. However, an empirical analysis does not seem to justify a more complex modelling exercise because no clear patterns emerge from the available 

42

data on pricing dynamics and market penetration of biosimilars from which to credibly extrapolate the parameters required for making future projections.  

 Still, decision makers  involved  in planning and budgeting medicine benefits might find such a model useful for exploring the likely impact of biosimilars ‐ in terms of order of magnitude  ‐ based on  the  limited  information available or on expert estimates of  the key parameters.   7. Opportunities  and  effects  of  promoting  the  use  of  biosimilars  for  the  main 

stakeholders   

 

7.1. Users, payers and reimbursing authorities  

Benefits, opportunities  Biosimilars  have  the  potential  of  lowering  prices  and,  hence,  reducing  the  cost  of treatments, improving access and reducing expenditure.  Payers  and  reimbursing  authorities  have  some  tools  to  promote  the  up‐take  of biosimilars  (e.g.  to  support  the generation of  information  to doctors and patients on the effectiveness and safety of biosimilars, to provide incentives to doctors to prescribe biosimilars when this is an effective and safe option) although the scope for biosimilars penetration  is  relatively  more  limited  than  for  conventional  generics  for  technical reasons,  e.g.  the  restricted  substitutability  and  interchangeability  of  biosimilars  and reference products.   Competition from biosimilars will act as an incentive for originators to innovate in new products and improved versions of existing ones.  

Threats and difficulties  Price reductions are expected to be much lower than in the case of conventional small molecule medicines. Relative high risk  in R&D with high  investment  is accountable for lower price  reductions, but given  the high annual costs  for originator biologicals, any price reduction will bring considerable savings.  There are, however, risks, especially in the form of potential side effects for which they might be blamed and be liable. Nevertheless, long‐term safety concerns are common to all  biologicals  and  that  is  why  biosimilars  require,  like  any  other  biological,  an appropriate  pharmacovigilance  system  and  a  risk  minimization  plan  before  the marketing authorization is granted.      

43

7.2. Producers of biosimilars  

Benefits, opportunities  The market potential is large and growing.  Moreover, lower prices for biosimilars may expand the use of existing drugs to include new  indications  which  have  been  excluded  from  financing  up  until  now  due  to considerations regarding cost or cost‐effectiveness.   The  EU  has  established  a  general  legal  framework  that  permits  the  development  of biosimilars and enables them to obtain market authorisation.   Payers and national authorities have objective interests in encouraging the growth of a market for biosimilars in order to improve access and reduce treatment costs.  Monoclonal antibodies represent, by far, the group with the  largest estimated market value  in  2008  and  the  one  which,  in  principle,  offers  the  best  opportunities  and prospects of profit for producers.   However, the regulatory requirements of biosimilar monoclonal  antibodies  by  EMA  are  very  high  and  still  under  development,  which implies a high risk of failure that only large companies might be prepared to take.    

Threats and difficulties  The investment in R&D to bring a biosimilar to the market is quite high in comparison to small molecule chemical drugs.   The EU’s  regulatory  framework  served  as  a benchmark worldwide; however  it  is  still evolving  and  discussions  continue  among  interested  parties  regarding  which  EMA guidelines will be applicable  to  specific groups of medicines. Marketing authorisation decisions  are made on  a  case‐by‐case basis by  the EC, which  consequently  implies  a high level of uncertainty for producers of biosimilars.  Biosimilar  development  and manufacturing  is  a  new  and  difficult  territory  for most generic companies. It is questionable whether more than a group of the largest generic companies (10‐12?) will be able to make the investments and take the risks inherent to the biologicals sector.   The  Pharmaceutical  Sector  Inquiry  reported  that  a  growing  number  of  originator companies have acquired or are in the process of acquiring generic companies. They do so with a view to diversifying their product and risk portfolio as well as extending their geographical  reach.  Acquisition  is  seen  by  companies  as  an  alternative  strategy  to launching  its  own  generic  products  or  licensing  them  out  (Pharmaceutical  Sector Inquiry, 2009 p. 34‐35). Originator companies have started to and are likely to become increasingly  interested  in  the  biosimilar  business,  because  the  characteristics  of 

44

biosimilars make them closer than conventional generics to their traditional innovative products and its business model.   According  to  the EMA,  “Competence and knowledge are  the most vital assets  for an applicant  company. Most  problems  can  be  addressed  through  proper  comparability exercises  and  pharmacovigilance  plans”23.  Companies  should  “Seek  advice  from  the EMA before submitting MAAs. Such interactions can only be productive if the company willingly and regularly shares its data with the agency, preferably from an early stage.”  The  business  of  biosimilars  requires  a more  intensive  and  sophisticated  approach  to marketing than standard generics. This requires for many generic companies building a well trained marketing force or partnering with large companies with a well established marketing capacity.  There  is substantial resistance to substitution and  interchangeability  from prescribers, pharmacists  and  patients,  which  is  partially  the  result  of  actions  by  the  originator industry. It would seem reasonable to expect that originator companies will continue to make  intense  efforts  to  influence  regulators  at  the  political  and  technical/regulatory level in order to limit competition from biosimilars.   Biosimilar  producers  should  expect  frequent  and  intensive  legal  challenges  and disputes,  especially  on  IP  and  substitutability‐related  issues,  from  the  originator industry.  The  risk  of  side‐effects  –  particularly  related  to  immunogenicity  ‐  and  their consequences in terms of liability are substantially higher in the case of biologicals than with conventional medicines.  Originators are likely to launch improved, second generation versions of their products and  switch patients  to  the new  treatment, making  it more difficult  for biosimilars  to capture a substantial share of the market. 

23 Sierakoviak and Syed (2009. p.38) 

45

  8. Conclusions and recommendations   Biological medicines are  likely  to be one of  the main  factors  in  therapeutic advances. They should also be expected to continue pressuring health budgets.   The future role of biosimilars in the biotech market looks, in principle, promising since the number of biological products reaching patent expiry  in the coming years and the growing cost pressure will certainly create a sound basis for a promising development of biosimilars. Markets in Germany and the UK can serve as positive examples. In these markets biosimilars have  already  achieved  strong market  share positions  in  terms of units sold. The fact that several hurdles still must be overcome implies uncertainties in relation  to  the degree of penetration, price  reductions  and,  consequently,  savings  in pharmaceutical  budgets.  They  will  certainly  not  produce  reductions  in  the  price  of biological medicines when exclusivity periods expire in the same relative amounts that conventional generics do. In relation to price differentials and penetration, they might perform closer  to “me‐toos”  than  to generics,  in  the sense  that  they are not  likely  to intensively compete on prices. However, given the high prices of biologicals, savings can be substantial in absolute terms.   The main appeal of biosimilar development for consumers and payers is its capacity to reduce the costs of treatment after patent expiry. This depends on the impact on prices and on the degree of market penetration. Market penetration, in turn, depends on the technical  characteristics  of  the  products,  on  the  perceptions  of  doctors  and  patients and  on  the  incentives  for  doctors  and  patients.  Biosimilars  seem  to  encounter  less opposition in the case of new treatments, but doctors and patients are more reluctant to shift to a bosimilar or to another originator when a patient is already on treatment. National  authorities  must  strike  an  acceptable  balance  between  the  objectives  of protecting  patients’  health  and  providing  industry  with  appropriate  incentives  for innovation,  on  the  one  hand,  and  the  objectives  of  reducing  treatment  costs  and ensuring sufficient incentives for the generics/biosimilars industry on the other.   Generic companies see  their  future  in  the biosimilars segment. More  than half of  the respondents  in  the  Pharmaceutical  Sector  Inquiry  are,  or will  be  in  the  near  future, involved  in  the  biosimilars market.  Furthermore,  generic  companies  considered  that biosimilar  products  will  achieve  fundamental  cost  savings  for  national  health  care systems, since existing biopharmaceutical products are generally high‐priced medicines. However,  compared  to  chemical molecules,  the  savings expected  are  less prominent due  to  the high  costs  involved  in  the development of biosimilars.  Some  respondents stressed  the  need  to  develop  an  adequate  regulatory  framework;  the  possibility  of using the  INN name of the originator (reference) products was specifically mentioned. Smaller‐sized generic companies also raised the question of whether they will be able to tackle the financial burden associated with the R&D of biosimilar products24.  

24 Sector Inquiry, p 41 No (104) 

46

The convenience of having a clear and precise regulatory framework applies to market authorisation criteria as well as  to P&R  rules. Similarly, doctors, patients, and payers, should  be  reassured  about  the  characteristics  of  biosimilars.  The  balance  should  be based  on  scientific  evidence  and  consensus  among  experts. Of  course,  political  and economic arguments are likely to play an important role in defining a biosimilars policy ‐ e.g. cost‐effectiveness considerations‐ ‐ but the debate should be transparent so due attention can be paid to the arguments and views of all parties involved.  The  issue  of  INN  is  a  key  one,  because  if  a  biosimilars’  INN  differs  from  that  of  the reference product then patients and doctors will probably be less inclined to take them as equivalent. Consequently, substitutability and exchangeability ‐ and ultimately, price competition  ‐are  less  likely  to occur. While WHO,  is  the organisation  responsible  for that  issue,  national  authorities  should  actively  participate  in  the  debate  ensuring transparency and the consideration of their national public health interests.  “Regarding the INN policy, the EU view is that the INN is a classification system based on molecular structure  and  mechanism  of  action.  The  assignment  of  INNs  to  biological  drug substances should be based on scientific criteria.  It  is  recognised  that  ‘biosimilar’  is a regulatory and legal term and is distinct from the INN assignment process for biological drug  substances.  There  should  be  no  specific  process  applied  for  the  naming  of biosimilar  substances,  rather  the  policy  for  the  assignement  of  INNs  should  be applicable to biologicals in general. The EU recognizes the complexity of biologicals and that variability may exist between  innovator biological products with the same  INN or even within the same manufacturer. Postranslational effects  in the  field of biologicals contribute  to  that  complexity  and  variability.”25  The  FDA position  is  that  INN  should continue to be granted based on the molecular characteristics and the pharmacological class of the active ingredient” (Mansel 2007, p.261).  

 

Some  of  the  recommendations made  to  governments  that  are  aimed  at  promoting faster  up‐take  of  biosimilars  suggest  promoting/subsidising  studies  on  the  long‐term safety of substitution  in order  to change doctors’ and patients’ perceptions and  their present reluctance to use biosimilars (Chauhan et al, 2008). This option seems a good idea, as  it will  facilitate  the entry of medium‐size  firms  into  the market and enhance competition.  However,  it  is  highly  unlikely  that  such  a  strategy will  suffice  to  bring enough competition  into the market, which  is apt to acquire the form of an oligopoly with product differentiation and, for some products, an actual monopoly.  Price control seems,  therefore,  unavoidable  even  after  patent  (market  exclusivity)  expiry  of  the originator, especially  if the number of suppliers  in a given product market  is  low. The modality of  value‐based pricing, with  all  its  limitations, would  appear  to be  the best candidate.    Other  suggestions  point  to  subsidising  fixed  costs,  for  instance,  by  generating  post‐marketing data on safety and reducing regulatory bureaucracy.   

25 See WHO Informal Consultation on International Nonproprietary Names (INN) Policy for Biosimilar Products, Geneva, 4-5 September 2006, at page 8, available at http://www.who.int/medicines/services/inn/BiosimilarsINN_Report.pdf

47

An  appropriate  management  of  IP  rights  in  order  to  avoid/limit  abuses  such  as “evergreening” strategies with allegedly new products that do not bring any substantial therapeutic advantage might also be considered.  

48

References  ACCENTURE.  Biosimilars:  Emergence  of  a  Third  Market  Dynamic  Between  Original Products  and  Generics.  Current  situation,  strategic  options  and  recommendations. (Accessed  April  29,  2010).  Available  at: http://www.accenture.com/Global/Services/By_Industry/Life‐Sciences/R‐and‐I/Biosimilars‐Generics.htm   Baumann  S.  Biosimilars.  Country  perspective  (Germany).  Presentation  at  the Networking Meeting of  the Competent Authorities  for Pricing and Reimbursement of Pharmaceuticals. Stockholm, December 15, 2009.  Belle D. New Generic Drugs. Off‐Patent by Year. Drugs Off‐Patent Reports. International Journal of Generic Drugs. (Accessed August 15, 2010)Available at: www.locumusa.com  Biosimilar, Biogenerics and Follow‐on Biologics. Script Reports 2007 (Accessed May 29, 2010).  Available  at: http://www.scripintelligence.com/multimedia/archive/00000/BS1342_117a.pdf  Biosimilar: How strong a Market? PPR October 2007; pp:286‐287.  Biosimilars  seminar  OHE.  June  2009  (Accessed  April  30,  2010).  Available  at: http://oheuk.wordpress.com/tag/biosimilars‐seminar/  Biophoenix.  Biosimilars,  Biogenerics  and  Follow‐on  Biologics.  Informa  UK  Ltd, September 2007. (Accessed August 15, 2010) Available at: http://www.scripintelligence.com/multimedia/archive/00000/BS1342_117a.pdf  Biophoenix. Biosimilars and biobetters: Positioning for a New Market (Sample Selection 4.3.3), undated. (Accessed August 19, 2010)  Chauhan  D,  Towse  A, Mestre‐Ferrandiz  J.  The market  for  biosimilars:  evolution  and policy options. OHE Briefing, 2008. (Accessed April 29, 2010). Available at:  http://www.ohe.org/page/publications/publication.cfm?catid=29&itemid=623.   CRS  (Congressional  Research  Service).  Follow‐on  biologics:  Intellectual  Property  and Innovation Issues. March 5, p.1. Quoted by Ehrlich and Wright, 2007.  DiMasi  JA, Grabowskib HG. The Cost of Biopharmaceutical R&D:  Is Biotech Different? Manage. Decis. Econ. 28: 469–479 (2007)  Ehrlich E and Wright E.  Biogenerics: What They Are, Why They Are Important and Their Economic  Value  to  Taxpayers  and  Consumers.    Citizens  Against Government Waste, May 2, 2007.  EMA, Questions and Answers on generic medicines. 2007: London, UK. p. 1.  

49

Engelberg AB, et al. Balancing  Innovation, Access and Profits – Market Exclusivity  for Biologics. NEJM, 361; 20. November 12, 2009  European Commission, DG Competition, Pharmaceutical Sector Inquiry, July 2009  European Round Up. PPR March 2009 pp 87   Feuerstein  A.  Biotech  Clinical  Trials  to Watch  in  2009.  The  Street,  2008.  (Accessed August 15, 2010) Available at: www.thestreet.com/print/story/10453881.html  Grabowski HG,  Ridley DB,  Schulman  KA.  Entry  and  Competition  in Generic  Biologics. Manage Decis Econ. 2007;28:439‐451.  Grabowski,  H,  Cockburn  I,  Long  G.  The market  for  follow‐on  biologics.  How  will  it evolve? Health Affairs. 2006. 25 pp 186‐199.  Grabowski H. Follow‐on biologics: data exclusivity and the balance between innovation and competition. Nature Reviews. Drug Discovery. 2008;7:479‐488  Grabowski,  H.  Data  Exclusivity  for  Biologics:  What  Is  the  Appropriate  Period  of Protection?.  AEI.  2009.  (Accessed  April  29,  2010).  Available  at: http://www.aei.org/outlook/100068 North American Round‐up. PPR August 2009 pp: 250‐251.   

Grabowski, H. Biologics  and Data  Exclusivity: Balancing  Incentives  for  Innovation  and 

Cost Savings. In: Mattison N, Mestre‐Ferrandiz J, Towse A (Eds). Biosimilars: How Much 

Entry and Price Competition Will Result?. London: OHE, December 2010 

 

Huguet IT. Los biosimilares, un mercado emergente. (Unidad Editorial). 2010 April; Sect. 

I+D Medicamentos.  

 Kavács  T.  Current  issues  in  the  reimbursement  of  biosimilars.  Hungary‐Country Perspective. Presentation at the Networking Meeting of the Competent Authorities for Pricing and Reimbursement of Pharmaceuticals. Stockholm, December 15, 2009.  Lewcock A   French  law disallows  'generic' biosimilars. In‐pharma Technologist, 19‐Feb‐2007. (Accessed September 20, 2010) Available at: http://www.in‐pharmatechnologist.com/Industry‐Drivers/French‐law‐disallows‐generic‐biosimilars.   Mansell P. New Dynamics and Challenges in the Generics Market, 2007. SCRIP Reports. Informa UK Ltd, 2007. (Accessed August 15, 2010)  

50

Pisani J, Bonduelle, Y. Opportunities and barriers in the biosimilar market: evolution or revolution  for  generics  companies?  (Accessed  April  30,  2010).  Available  at: http://www.ableindia.org/biosimilars.pdf    Roger, S.D., Biosimilars: how similar or dissimilar are they? Nephrology (Carlton), 2006. 11(4): p. 341‐6  Roger  SD.  Biosimilars:  current  status  and  future  directions.  Expert. Opin.  Biol.  Ther. (2010) 10(7) p. 1011‐1018.  Senior M, (2009). BioPharma Today. Available at: http://www.biopharmatoday.com/2009/05/european‐biosimilars‐market‐performance‐mirrors‐us‐legislative‐progress‐slow‐but‐steady‐.html  Sensabaugh SM. Biological generics: A business case. J Gen Med. 2007;4:186‐199.  Shapiro RJ, Singh K, Mukim M. The Potential American Market  for Generic Biological Treatments  and  the  Associated  Savings.  February  2008.  [Access:  18  April  2010]. Available at: www.pharma‐mag.com.   Sierakoviak  A,  Syed  T.    Key  decision makers’  characterization  and  analysis  of  their attitudes  towards  the authorization process and market of biosimilars  in Sweden and Denmark. Karolinska Institute. LIME (UBE) Master thesis in medical science with a major in medicine. Working Paper version 2.0. Stockholm, 2009.  Visiongain.   Biosimilars and Follow‐on Biologics. The Global Outlook. Source: Partially disclosed report by, 2009. (Accessed August 15, 2010) Available at:  Biosimilars_and_Follow‐On_Biologics_Report__The_Global_Outlook_2009‐2024_‐_SAMPLE[1].pdf   

51

ANNEX 1. Tables   

Table A.1. Relative price discounts between the reference product and biosimilar prices 

Country International generic name 

Launch date (LD)brand 

LD first biosimilar 

dec‐07 

dec‐08 

dec‐09 

Somatropin  feb‐88  nov‐07  NA  ND  ND 

Epoetina alfa  dec‐88  nov‐07  NA  ND  28,0% 

Austria 

Filgrastim  jun‐91  nov‐08  NA  NA  ND 

Somatropin  may‐89  mar‐08  NA  NA  18,8% 

Epoetina alfa  jun‐89          

Belgium 

Filgrastim  sept‐92          

Somatropin  jul‐04         

Epoetina Alfa  apr‐90          

Bulgaria 

Filgrastim    nov‐09  NA  NA  70,4% 

Somatropin           

Epoetina Alfa           

Check Republic 

Filgrastim           

Somatropin  mar‐88  jan‐07  NA  ND  ND 

Epoetina alfa  mar‐91          

Denmark 

Filgrastim  jun‐91  dec‐08  NA  NA  53,3% 

Somatropin  oct‐87  sept‐07   NA  5,8%  5,8% 

Epoetina alfa  mar‐91  nov‐08  NA  NA   ND  

Finland 

Filgrastim  agos‐91  mar‐09  NA   NA   39,9% 

Somatropin  mar‐97  may‐07  20,0%  20,0%  20,0% 

Epoetina alfa  febr‐01  jul‐08  NA  NA  26,1% 

France 

Filgrastim  febr‐92  mar‐09  NA  NA  38,1% 

Somatropin  jun‐88  may‐06  23,0%  25,2%  19,4% 

Epoetina alfa  agos‐00  oct‐07  31,6%  28,5%  33,0% 

Germany 

Filgrastim  nov‐01  nov‐08  NA  11,8%  17,8% 

Somatropin  jan‐01         

Epoetina Alfa  jan‐90  apr‐08  NA  51,2%  30,8% 

Greece 

Filgrastim    apr‐09  NA  NA  NA 

Somatropin  jul‐92         

Epoetina Alfa  jan‐91  ago‐08  NA  NA  33,9% 

Hungary 

Filgrastim  jan‐93  jan‐09  NA  NA  49,8% 

Somatropin  sept‐89          

Filgrastim  jul‐91  mar‐09   NA  NA   21,7% 

Ireland    Epoetina alfa  oct‐95     NA  28,2%  ND 

Somatropin  abr‐89  mar‐07  36,3%  37,0%  39,0% 

Epoetina alfa  jan‐94  may‐09  NA  NA  10,5% 

Italy 

Filgrastim  mar‐93  jun‐09  NA  NA  22,3% 

Somatropin    jan‐09  NA  NA  36,5% 

Epoetina Alfa           

Latvia 

Filgrastim  sept‐98  febr‐09  NA  NA  56,5% 

Somatropin, Epoetin Alfa 

         Lithuania 

Filgrastim  mar‐01  mar‐09  NA  NA  ‐5,9% 

Netherlands  Somatropin  jan‐89  abr‐06  NA  20,0%  20,0% 

52

Epoetina alfa  nov‐88  agos‐07   NA  ND   ND  

Filgrastim  mar‐01  sept‐08  NA   NA   ND  

Somatropin  nov‐87          

Epoetina Alfa  nov‐90     NA  NA  16,8% 

Norway 

Filgrastim  agos‐92  dic‐08  NA   NA   ND  

Somatropin  may‐94  jun‐08  NA  42,1%  57% 

Epoetina Alfa  jan‐91  ago‐09      * 

Poland 

Filgrastim  oct‐93  oct‐09  NA  NA  80,4% 

Somatropin  nov‐98          Portugal 

Epoetina alfa  dec‐88          

Somatropin    jul‐08  NA  52,5%  26% 

Epoetina Alfa    jul‐09  NA  NA  50,4% 

Romania 

Filgrastim  ago‐05  may‐09  NA  NA  44,2% 

Somatropin  jan‐90         

Epoetina Alfa           

Slovakia 

Filgrastim  oct‐92  mar‐09  NA  NA  38,1% 

Somatropin    oct‐09  NA  NA  NA 

Epoetina Alfa  jan‐91  feb‐09  NA  NA  33,6% 

Slovenia 

Filgrastim  jul‐93  nov‐09  NA  NA  82,3% 

Somatropin  octu92  may‐07  18,2%  19,6%  19,6% 

Epoetina alfa  apr‐90  jan‐09  NA  NA  23,5% 

Spain 

Filgrastim  sept‐91  jan‐09  NA  NA  29,5% 

Somatropin  jan‐87  apr‐06  62,3%  62,7%  22,3% 

Epoetina Alfa  oct‐89  ago‐07  NA  38,5%  2,8% 

Sweden 

Filgrastim  jan‐91  sept‐08  NA  NA  32,6% 

Somatropin  jun‐08         

Epoetina Alfa  sept‐88  dec‐09  NA  NA  * 

Switzerland 

Filgrastim  sept‐91  jan‐09  NA  NA  49,6% 

Somatropin  dici‐88  febr‐07  20,8%  20,8%  20,8% 

Epoetina Alfa  abri‐90  mayo‐08  NA  10,5%  10,5% 

UK 

Filgrastim  abri‐91  octu‐08  NA  8,9%  5,3% NA (no biosimilar to compare); ND (no price information in database) * Error in database leading to incoherent results 

  

53

54

 Table A2 .  Estimating the financial impact of biosimilars 

Scenario 1:  No entry of biosimilars Assumptions: Po=100 (no change) Qo=20,000/year, Annual growth Q = 5% 

Year  2010  2011  2012  2013 

Units  20000  21000  22500  23625 

Price  100  100  100  100 

Expend  2000000  2100000  2250000  2362500 

Scenario 2: Biosimilars entering in 2010  Assumptions: Po=100 (no change) Pbi= 0.9Po (if i=0); Pbi=80 (if i>0); Qo=20,000/year, Annual growth Q = 5% 

Year  2010  2011  2012  2013 

Units  20000  21000  22500  23625 

Share orig  0.95  0.85  0.7  0.7 

Share bios  0.05  0.15  0.3  0.3 

Units orig  19000  17850  15750  16537,5 

Units bios  1000  3150  6750  7087,5 

Price orig  100  100  100  100 

Price bios  90  80  80  80 

Expend  1990000  2037000  2115000  2220750 

Savings  10000  63000  135000  141750 

Savings in %  0,5  3  6  6 

Scenario 3: Biosimilars entering in 2010  Assumptions: Po=100 (no change) Pbi= 0.9Po (if i=0); Pbi=80 (if i>0); Expenditure: the same as in Scenario 1  

Year  2010  2011  2012  2013 

Share orig  0.95  0.85  0.7  0.7 

Share bios  0.05  0.15  0.3  0.3 

Price orig  100  100  100  100 

Price bios  90  80  80  80 

Average price  99.5  97  94  94 

Expend  2000000  2100000  2250000  2362500 

Units  20101  21649  23936  25133 

Incr. units  101  649  1436  1508 

% Incr. Units  0.5  3.1  6.4  6.4 

 

Table A3. Sales of originators and biosimilars in European markets: value in €, average price (€ per DDD) and estimated units sold (DDDs) 

    Year  Austria  Belgium  Bulgaria  Cz.Rep.  Denmark  Estonia  Finland  France  Germany  Greece  Hungary  Ireland  Italy  Latvia 

2007  3.193.00  8.431.00  546.70  3.782.16  4.297.20  434.40  1.735.60  46.426.90  63.964.10  ‐  2.238.20  2.445.17  16.794.20  741.90 

2008  3.795.60  8.684.00  916.60  3.393.87  4.981.10  558.60  1.670.30  48.840.10  68.408.20  1.30  1.866.00  2.519.51  16.777.90  644.60 Somatropi

n 2009  3.199.20  9.092.80  731.20  3.491.59  5.322.40  593.70  1.644.30  49.777.70  74.207.40  ‐  2.139.30  2.561.59  16.848.40  766.70 

2007  ‐  ‐  ‐  ‐  0.30  ‐  ‐  918.90  1.480.90  ‐  ‐  ‐  687.10  ‐ 

2008  0.80  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  81.10  4.565.80  3.258.40  ‐  ‐  ‐  2.090.40  ‐ Biosimilar 

2009  76.00  562.50  ‐  ‐  ‐  ‐  221.20  7.810.00  5.010.20  ‐  ‐  ‐  3.716.20  31.60 

2007  17.577.90 

21.541.90  920.20  1.209.05  4.837.60  ‐  151.70  124.829.90  19.327.00  743.30  10.505.50  913.51  161.790.40  515.00 

2008  16.771.80 

21.296.20  2.160.90  1.044.71  5.080.10  ‐  134.70  113.310.20  9.672.30  561.50  9.353.40  916.27  173.100.00  502.10 Epoetine alpha 

2009  8.644.40  19.484.70  112.10  1.544.04  1.744.30  1.70  103.80  109.585.20  4.414.40  2.885.40  8.703.40  642.33  189.300.20  339.00 

2007  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  8.10  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐ 

2008  205.10  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  27.30  ‐  3.840.40  227.20  ‐  4.00  0.60  ‐ Biosimilar 

2009  2.186.40  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  125.00  3.353.20  4.979.90  7.398.00  364.60  2.03  547.30  ‐ 

2007  11.763.00 

5.098.40  570.10  2.091.04  4.808.10  ‐  3.543.90  36.669.30  46.962.70  ‐  5.400.80  4.318.47  15.287.60  697.20 

2008  11.598.60 

4.667.70  612.70  1.736.20  4.036.80  ‐  3.785.90  37.914.90  47.849.10  ‐  6.062.00  4.525.71  6.714.30  618.20 Filgrastim 

2009  8.331.40  4.928.80  628.00  1.716.33  3.549.50  ‐  3.884.50  36.290.50  31.052.70  ‐  6.194.90  4.440.11  148.30  87.40 

2007  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐ 

2008  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  283.20  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐ 

Sales value in thousands of Euros 

Biosimilar 

2009  2.171.50  ‐  0.50  ‐  317.80  ‐  1.20  1.717.10  5.276.90  1.184.40  413.30  5.40  192.50  67.00 

2007  22.00  17.30  5.70  16.00  23.70  11.20  19.80  18.50  28.20    7.90  18.9  16.00  10.60 

2008  22.00  17.60  8.70  16.00  26.00  11.20  19.80  18.50  29.40  3.60  13.70  18.9  16.20  10.60 Somatropi

n 2009  22.00  17.20  5.30  16.00  26.00  11.20  19.80  18.50  30.40  ND  15.60  18.9  16.40  10.60 

2007          ND      14.80  21.70        10.20   

2008              18.70  14.80  22.00        10.20   Biosimilar 

2009    14.00          18.70  14.80  24.50        10.00  6.70 

2007  10.80  10.10  7.50  9.4  12.10    6.90  11.40  10.90  6.20  9.00  10.5  9.40  7.20 

2008  10.60  9.90  6.10  9.7  12.10    7.40  8.80  9.60  6.40  7.20  10.3  9.50  9.40 Epoetine alpha 

2009  10.50  9.90  5.40  10.1  11.90  2.10  5.70  8.80  9.30  7.30  7.40  10.3  9.50  6.20 

2007                  5.20           

2008              7.00    7.10  3.10    7.4  4.30   Biosimilar 

2009  7.50            5.90  7.40  6.50  5.00  4.90    7.80   

2007  120.10  92.70  88.70  65  69.00    103.90  141.90  136.90    73.60  113.4  90.00  107.60 

2008  120.10  91.50  79.70  86.7  69.00    103.90  141.90  146.60    73.60  113.4  90.00  99.10 

Price (Euro/DD

D) 

Filgrastim 

2009  120.00  91.40  46.70  91.9  68.90    103.90  141.80  149.70    73.60  113.4  90.40  72.60 

55

2007                             

2008                  129.30           Biosimilar 

2009      13.80    32.20    62.40  88.60  123.10  54.40  37.00  88.8  70.20  31.60 

     Year 

Lithuania 

Netherlands Norway Poland  Portugal Romani

a Slovaki

a Slovenia Spain  Sweden  Switzerand UK  TOTAL 

2007  108.40  18.033.10  5.701.40  7.223.60  19.00  1.885.30  79.10  557.20  30.259.10  16.736.30  3.975.10  21.879.10  259.042.06 

2008  279.90  17.659.10  5.756.60  3.680.60  30.40  1.778.10  320.10  615.40  39.019.00  15.494.90  4.120.70  16.543.40  265.836.37 Somatropi

n 2009  284.10  17.852.10  5.695.70  3.076.60  41.50  2.220.50  47.60  675.80  43.679.80  13.657.60  4.257.30  24.675.10  283.978.39 

2007  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  153.80  22.80  ‐  22.20  3.286.00 

2008  ‐  0.80  ‐  2.571.60  ‐  33.30  ‐  ‐  404.20  112.20  ‐  35.50  13.154.10 Biosimilar 

2009  ‐  6.70  ‐  2.396.80  ‐  477.60  ‐  2.90  1.672.80  1.296.80  ‐  223.40  23.504.70 

2007  1.258.60  2.433.80  445.60  35.40  ‐  5.512.50  6.546.80  2.806.60  78.554.70  7.618.20  4.991.10  9.973.10  484.125.85 

2008  1.189.50  2.178.10  338.10  118.40  ‐  4.479.70  4.740.30  3.055.20  69.536.80  6.860.80  3.623.00  14.788.10  463.895.91 Epoetine alpha 

2009  494.50  2.129.90  201.60  217.70  110.20  1.813.80  3.070.10  2.524.30  71.272.80  4.425.30  2.993.50  18.193.30  454.309.64 

2007  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  8.10 

2008  ‐  0.20  4.40  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  133.80  ‐  ‐  4.439.00 Biosimilar 

2009  ‐  9.30  5.90  43.80  ‐  219.40  ‐  51.30  2.138.20  1.188.20  17.40  174.10  22.802.00 

2007  ‐  2.853.80  1.333.90  17.383.40  ‐  2.268.80  103.30  1.283.70  37.973.20  5.583.20  8.232.70  20.461.70  230.369.84 

2008  362.00  2.674.50  1.385.90  15.790.80  ‐  3.952.30  111.80  1.215.30  38.048.30  5.824.80  8.326.70  16.070.10  219.358.90 Filgrastim 

2009  452.00  2.589.90  1.086.10  16.339.80  ‐  4.439.00  98.50  1.493.90  35.009.80  5.604.20  7.033.90  11.950.90  182.910.33 

2007  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  0.00 

2008  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  ‐  146.20  429.40 

Sales value in thousands of Euros 

Biosimilar 

2009  233.30  58.50  153.40  25.30  ‐  1.255.30  17.70  3.70  2.465.40  265.00  391.90  2.987.80  19.199.50 

2007  12.30  28.10  19.70  4.70  22.40  11.70  6.50  18.00  14.80  20.60  28.70  14.90   

2008  12.40  28.10  20.20  4.80  16.30  11.60  15.60  17.80  14.80  20.60  30.60  14.90   Somatropi

n 2009  12.70  28.10  19.40  5.90  16.30  13.00  10.10  17.50  14.80  20.00  26.00  14.90   

2007                  12.10  7.80    11.80   

2008    22.50    2.80    5.50      11.90  7.70    11.80   Biosimilar 

2009    22.50    2.50    9.60    3.20  11.90  15.50    11.80   

2007  7.30  7.00  8.60  1.90    6.90  7.70  8.30  8.50  5.70  11.00  6.30   

2008  6.00  7.60  8.50  2.20    7.60  7.30  8.50  8.50  5.50  7.80  6.30   Epoetine alpha 

2009  5.70  7.60  8.50  2.40    4.90  7.60  7.40  8.50  5.80  7.80  5.80   

2007                9.10           

2008                10.30    3.40       Biosimilar 

2009        11.80    2.40    4.90  6.50  5.60  1.90  5.20   

2007    66.50  91.50  40.00    78.00  99.10  108.90  69.20  58.70  126.50  77.10   

2008  36.20  66.50  92.20  49.10    49.90  123.10  109.10  67.50  57.60  126.50  77.10   Filgrastim 

2009  42.90  66.50  92.00  60.10    66.60  104.70  109.10  67.50  70.50  126.50  74.10   

Price (Euro/DD

D) 

Biosimilar2007                           

56

2008                        35.10   

2009  45.40          37.20  64.80  19.30  47.60  47.50  63.80  70.30   

Table A4. Sales of originators and biosimilars in European markets: value in €. average price (€ per DDD) and estimated units sold (DDDs) 

This analysis is only presented for 13 countries in this draft.  Results from non euro zone data will be converted into euros. ND (data not found in the database)  

    Year  Austria  Belgium Bulgaria  Cz.Rep.  Denmark  Estonia  Finland  France  Germany  Greece  Hungary  Ireland  Italy  Latvia 

2007 145.459  488.623  95.589  16.620  181.574  38.719  87.597 

2.509.564 

2.268.229    282.983  129.634 1.049.6

38 70.118 

2008 172.916  493.803  105.557  15.650  191.245  50.044  84.301 

2.640.006 

2.326.810  360  135.746  133.575 1.035.6

70 60.926 

Somatropin 

2009 145.738  529.126  137.713  17.005  204.764  53.188  82.991 

2.690.688 

2.441.032  ND  136.876  135.806 1.027.3

40 72.464 

2007                62.090  68.244        67.359   

2008             4.345  308.503  148.107       

204.938 

 Biosimilar 

2009   40.312          11.850  527.703  204.498       

371.617 

4.702 

2007 1.622.128  2.138.868  122.670  25.618  398.299    21.914 

10.949.993 

1.773.121  118.997  1.168.381  86.719 17.211.

741 71.591 

2008 1.587.633  2.146.184  352.417  15.575  418.602    18.209 

12.876.154 

1.007.528  87.387  1.304.718  88.948 18.221.

050 53.491 

Epoetine  alpha 

2009 826.880  1.963.597  20.865  22.334  146.792  824  18.223 

12.452.862 

474.671  395.982  1.176.983  62.355 19.926.

338 54.502 

2007                  1.541           

2008              3.899    543.458  72.466    542  140   Biosimilar 

2009  291.886            21.180  453.140  762.232  1.468.174  74.605  ND  70.161   

2007 97.942  54.978  6.430  20.855  69.730    34.114  258.416  343.044    73.345  38.083 

169.863 

6.481 

2008  96.573  51.030  7.687  17.380  58.541    36.444  267.194  326.392    82.324  39.911  74.604  6.235 Filgrastim 

2009  69.418  53.930  13.434  16.060  51.495    37.393  255.928  207.433    84.129  39.156  1.640  1.204 

2007                             

2008                  2.190           

Sales in 

units (DDDs) 

Biosimilar 

2009      34    9.864    20  19.391  42.867  21.768  11.183  61  2.742  2.122 

    

57

    Year Lithuania  Netherlands NORWAY Poland  PORTUGAL Romania  Slovakia Slovenia SPAIN  Sweden Switzerand UK  TOTAL 

2007       8.826            642.047    289.816    1.550.659           846    160.828       12.140      30.922    2.044.537      812.352    138.334    

1.468.398   14.394.548 

2008     22.557            628.782    284.787      761.195        1.863    153.580       20.519      34.534    2.636.418      752.121    134.849    

1.110.296   13.854.669 Somatropin

2009     22.306            635.653    294.093      523.932        2.536    170.649         4.734      38.714     

2.951.336     

683.573   163.571   

 1.656.044   

14.686.202 

2007                           

12.711     

2.941     

   1.880   

215.225 

2008                      38         918.671           6.057              33.965        14.584         

3.009   1.642.217 Biosimilar 

2009                    300         948.223         49.616              900      140.571        83.495          18.930    2.402.717 

2007   172.617            348.687      51.568        18.350       801.034     845.542    337.484    9.241.726    1.345.845    453.239    1.583.037    50.822.537 

2008   199.036            287.132      39.895        53.258       586.221     648.942    361.147    8.180.797    1.257.960    462.586    2.347.315    52.513.326 Epoetine alpha 

2009     86.642            280.783      23.792        92.437        373.859     404.855    339.504    8.385.031      767.988    385.840    3.136.777    51.758.423 

2007                                      1.541 

2008                              

39.909         660.414 Biosimilar 

2009                3.720         91.130         10.396       328.949      212.236        9.118       33.472    3.830.399 

2007               42.936      14.575      435.055         29.080         1.042      11.792      548.746        95.101      65.085      265.392    2.644.040 

2008     10.000              40.239      15.029     321.420         79.270            908      11.135      563.678      101.188      65.827     208.432    2.441.570 Filgrastim 

2009     10.536              38.967      11.812      272.095         66.642            940       13.687      518.663        79.472      55.607      161.281    2.021.805 

2007                                      0 

2008                                         4.165    6.355 

Sales in 

units (DDDs) 

Biosimilar 

2009       5.135                  33.781            273           191         51.795           5.579        6.147        42.530    255.483 

Results from non euro zone data will be converted into euros. ND (data not found in the database) 

       

58

Tabla A.5. Percentage  of biosimilars sales with respect to originals in the EU market 

    Year  AUSTRIA  BELGIUM BULGARIA DENMARKESTONIACZ.REP. 

FINLAND  FRANCE GERMANY GREECE Hungary Ireland ITALY Latvia Lithuania 

2007 0%  0%  0%  0%     0%  2%  2%  0%  0%  0%  4%  0%  0% 

2008 0.02%  0%  0%  0%     4.63%  8.55%  4.55%  0.00%  0%  0%  11.08%  0.00%  0% BS/ 

Somatropin 2009 2.32%  5.83%  0%  0%     11.86%  13.56%  6.32%  0.00%  0%  0%  18.07%  3.96%  0% 

2007 0%  0%  0%  0%     0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0% 

2008 1.21%  0%  0%  0%     16.85%  0.00%  28.42%  28.81%  0%  0.43%  0.00%  0.00%  0% BS/ Epoetine 

alpha 2009 20.19%  0%  0%  0%     54.63%  2.97%  53.01%  71.94%  4.02%  0.32%  0.29%  0.00%  0% 

2007 0%  0%  0%  0%     0%  0%  0%     0%  0%  0%  0%    

2008 0%  0%  0%  0%     0%  0%  1%     0%  0%  0%  0%  0% 

% Biosimilar Sales/Total  (value in thousands of Euros) 

BS/Filgrastim 

2009 20.68%  0.00%  0.08%  8.22%     0.03%  4.52%  14.53%  100.00%  6.25%  0.12%  56.48%  43.39%  34.04% 

2007 0%  0%  0%  0%     0%  2%  3%     0%  0%  6%  0%  0% 

2008 0%  0%  0%  0%     5%  10%  6%  0%  0%  0%  17%  0%  0% BS/Somatropin

2009 0%  7%  0%  0%     12%  16%  8%     0%  0%  27%  6%  0% 

2007 0%  0%  0%  0%     0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0% 

2008 0%  0%  0%  0%     18%  0%  35%  45%  0%  0.61%  0%  0%  0% BS/Epoetine 

alpha 2009 26.09%  0.00%  0.00%  0%     53.75%  3.51%  61.62%  78.76%  5.96%  ND  0.35%  0%  0% 

2007 0%  0%  0%  0%     0%  0%  0%     0%  0%  0%  0%    

2008 0%  0%  0%  0%     0%  0%  1%     0%  0%  0%  0%  0% 

Sales in units (DDDs) 

BS/Filgrastim 

2009 0%  0%  0%  16%     0%  7%  17%  100%  12%  0.16%  63%  64%  33% 

          

59

60

 

  Year  NETHERLANDS NORWAY Poland PORTUGAL Rumania  Slovakia Slovenia SPAIN Sweden Switzerland UK  TOTAL 

2007  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  1%  0%  0%  0%  1% 

2008  0.00%  0.00%  41.13%  0%  1.84%  0.00%  0.00%  1.03%  0.72%  0%  0.21%  4.77% BS/ 

Somatropin 2009  0.04%  0.00%  43.79%  0%  17.70%  0.00%  0.43%  3.69%  8.67%  0%  0.90%  7.73% 

2007  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0% 

2008  0.01%  1.28%  0.00%  0%  0%  0%  0%  0%  1.91%  0%  0%  0.95% BS/ Epoetine 

alpha 2009  0.43%  2.84%  16.75%  0%  10.79%  0%  1.99%  2.91%  21.17%  0.58%  0.95%  4.79% 

2007  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0% 

2008  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  1%  0% 

% Biosimilar Sales/Total  (value in thousands of Euros) 

BS/Filgrastim 

2009  2.21%  12.38%  0.15%  0%  22.04%  15.23%  0.25%  6.58%  4.52%  5.28%  20.00%  9.58% 

2007  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  1%  0%  0%  0%  1% 

2008  0%  0%  55%  0%  4%  0%  0%  1%  2%  0%  0%  11% BS/Somatropin 

2009  0%  0%  64%  0%  23%  0%  2%  5%  11%  0%  1%  14% 

2007  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0% 

2008  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  3%  0%  0%  1% BS/Epoetine 

alpha 2009  0%  0%  3.87%  0%  19.60%  0%  2.97%  3.77%  21.65%  2.31%  1.06%  6.89% 

2007  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0% 

2008  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  0%  2%  0% 

Sales in units (DDDs) 

BS/Filgrastim 

2009  0%  0%  0%  0%  34%  23%  1%  9%  7%  10%  21%  11% 

Source:  Table 3a y 4a  

ANNEX 2 .Interviews with P&R Officials of EU Member States   In order  to obtain  information on national policy practices  related  to biosimilars, a short, open questionnaire was sent to a set of P&R officials of EU Member States. The answers could be provided either in writing of through a telephone conference.   Questionnaire: 

1. Your country’s official position and ongoing debates on biosimilars, especially 

on issues related to substitutability and interchangeability 

2. Identification of national P&R policy papers and legislation on biosimilars 

3. Specific pricing and reimbursement procedures 

4. Plans for early identification of biosimilar launches 

5. Existing or ongoing studies to forecast the market evolution of biological drugs 

and the impact of biosimilars 

6. Specific  intentions/initiatives/pilot  experiments  in MS  to  stimulate/promote 

the uptake of biosimilars (e.g. through doctors) 

  ITALY

 1.  Your country’s official position and ongoing debates on biosimilars, especially on issues related to substitutability and interchangeability.   The substitutability and  interchangeability of generic medicines are authorised by  the Italian  Medicines  Agency  (AIFA),  following  an  evaluation  of  bioequivalence  results. Interchangeable  products  are  then  listed  in  the  Transparency  List,  which  indicates medicines reimbursed by the NHS on the basis of the reference price (RP) system, with details of their RPs.  The  substitutability  and  interchangeability  of  biosimilars  and  biological  reference products at  the pharmacy  level are not allowed  in  the  Italian pharmaceutical  system due to the diversity of biosimilars and biological pharmaceuticals. The official position of AIFA, according to the EMA opinion, is that biological medicines and biosimilars can not  be  considered  in  the  same  way  as  other  generic  medicines,  excluding  the therapeutic substitutability. Consequently, in Italy the following issues are applied:  §  Biosimilars available in Italy are not listed in the Transparencies List; §  The  choice  to  treat  a  patient with  a  biological medicine  or  a  biosimilar  is  a clinical decision to be made by physicians.   

61

Recently, a proposed law (A.S.1875), still under consideration by the Italian legislature, aimed to emphasize the definitions of unsubstitutability and non‐interchangeability for biosimilars at the pharmacy  level, and to exclude the  interchangeability of biosimilars from  public  tenders.  AIFA’s  opinion  is  that  the  effect  of  the  proposed  law  might constitute a barrier to the entry of biosimilars in the market.   2.  Identification of national P&R policy papers and legislation on biosimilars.   In  Italy, AIFA  is  responsible  for all matters  regarding  the chain of pharmaceuticals  for human use,  including:   market authorisation, pharmacovigilance, and  the pricing and reimbursement  of  all  pharmaceuticals.  The  authorization  procedure  for  marketing pharmaceuticals  is  regulated  by  Legislative  Decree  n.219/2006,  in  accordance  with procedures in the European Directive 2004/27/EC.  Legislative  Decree  n.219/2006  also  introduced  a  definition  for  “biosimilar  or bioequivalent”  and  indicated  the  documentation  necessary  to  obtain  approval  for  a biosimiliar.  In order to obtain the marketing authorisation of a biosimilar product, the applicant  should  submit  to  AIFA  a  complete  and  exhaustive  dossier  containing  pre‐clinical  tests  and  clinical  trial  results.  In  contrast  to  other  generic  medicines  it  is sufficient to submit the results of bioequivalence studies.  In Italy prices of pharmaceuticals reimbursed by the National Health Service (NHS) are regulated  at  the  central  level  and  remain  the  same  across  the whole  country.  The pricing and reimbursement procedure  is regulated by the Italian CIPE Deliberation, 1st February 2001.  3.  Specific pricing and reimbursement procedures  Pricing  and  reimbursement  procedures  for  biosimilars  are  the  same  as  for  other medicines. The price‐setting system  is based on a negotiation procedure applicable to all  reimbursable  pharmaceuticals.  The  negotiation  procedure  with manufacturers  is managed by AIFA, assisted by the Committee for Pricing and Reimbursement (Comitato Prezzi  e Rimborso, CPR). Pricing  and  reimbursement decisions  are  strictly  interlinked because they are the responsibility of the same body and also because both decisions are  made  within  the  same  procedure.  The  AIFA  Technical  Scientific  Committee (Commissione  Tecnico‐Scientifica,  CTS)  expresses  an  opinion  on  reimbursement classification and the process of negotiation takes place only after this reimbursement evaluation.  The  negotiation  procedure  is  conducted  following  criteria  based  on:  product therapeutic  value;  pharmacovigilance  data;  price  in  other  European  Union  (EU) Member States; price of similar products within the same pharmacotherapeutic group; internal market forecasts number of potential patients; and therapeutic innovation. The prices  are  negotiated  at  ex‐factory  level  and  also  define  the  pharmacy  retail  prices (PRP). Prices negotiated represent, in the case of hospitals, the maximum sale price for the  National  Health  Service  (NHS),  but  pharmaceutical  companies  must  grant  a rebate/discount to hospitals. 

62

 For  generic  and  biosimilar  medicines,  the  pricing  negotiation  procedure  should guarantee at least a 20% price reduction respect to the price of the originator reference medicine. Nevertheless, in order to encourage the access of biosimilars to the market, the initial price reductions applied were more flexible, ranging from 22% to 15% of the initial price. Currently, a progressive price reduction  is being applied: starting  from an initial price reduction, a  further price reduction  is set once that a pre‐defined volume threshold is achieved.  Number  of  approved  products  and  number  of  commercialised  products  are  listed  in table 1. Table 2  shows price  reductions negotiated  for  the 6 products approved  (See tables 1 and 2 below).   4.  Plans for early identification of biosimilar launches.   Since AIFA  is  responsible  for both marketing authorisation and P&R procedures, data and information on biosimilars are constantly available and updated.     5.  Existing or ongoing studies to forecast the market evolution of biological drugs and the impact of biosimilars.  AIFA  constantly  performs  analysis  on  the  overall  pharmaceutical  area,  including biosimilars,  in  order  to  provide  pharmaceutical  expenditure  governance  in  the framework of economic and financial viability   Currently, biosimilars commercialised  in Italy show a  low penetration both  in the total market (0.01%) and in the biological market (0.3%).  6.  Specific intentions/initiatives/pilot experiments in MS to stimulate/promote the uptake of biosimilars (e.g. through doctors).  A  specific  initiative  used  during  the  negotiation  procedure  of  biosimilars  is  the progressive  price  reduction.  Starting  from  an  initial  price  reduction,  a  further  price reduction is set once a pre‐defined volume threshold is achieved.    

63

Table q2. Price reduction for biosimilars available in Italy 

ATC  INN  BRAND  COMPANY PRICE 

REDUCTION 

H01AC01 Somatropi

na Omnitrope®  Sandoz  20% 

Binocrit®  Sandoz Epoetina 

alfa  Abseamed®  Medice (Fidia) B03XA01 

Epoetina zeta 

Retacrit®  Hospira 

15% 

Ratiograstim®  Ratiopharm L03AA02  Filgrastim 

Zarzio® Sandoz22% 

 Table q1. Biosimilars available in Italy 

ATC  INN  BRAND  COMPANY REFERENCE PRODUCT 

ITALIAN APPROVAL 

ITALIAN COMMER. 

H01AC01 Somatropin

a Omnitrope®  Sandoz  Genetropin®  29/10/2007  10/04/2008 

Binocrit®  Sandoz  28/02/2008  24/10/2008 Epoetina 

alfa  Abseamed® Medice(Fidi

a) 

Eprex® (JnJ) Erypro®  3/11/2008  6/04/2009 B03XA01 

Epoetina zeta 

Retacrit®  Hospira Eprex® (JnJ)Erypro® 

22/12/2008  9/02/2009 

Ratiograstim® 

Ratiopharm  16/03/2009  23/04/2009 

L03AA02  Filgrastim 

Zarzio®  Sandoz 

Neupogen® 

(Amgen) 

24/11/2009 Not 

commercialised 

64

SPAIN  

1)  Your country’s official position and on‐going debates on biosimilars, especially 

on isues related to substitutability and interchangeability 

Obviously we support their early entry into the Spanish market since this provides us 

with a reduction of the expenditure on biologicals and a greater affordability as well. 

Among the main problems, on the one hand, the therapeutic exchange is not possible 

(there is not interchangeability) in the community pharmacies although this problem 

does not seem relevant  in reality because these medicines are classified  in Spain as 

HOM  (hospital  only medicine)  so  they  only  can  be  dispensed  for  out‐patients  in 

hospitals. Concerning  the  interface management between  the  in‐ and out‐ patient, 

the trend  is that one patient who has receive a selected biosimilar  in the  in‐patient 

phase, will continue with the same biosimilar in the out‐patient phase. For supplying 

hospitals,  are  the  Pharmacotherapeutic  Committees  (or  at  community  level) who 

decide  what  biological  is  included  in  the  Hospital  pharmaceutical  formulary;  in 

general, biosimilars are welcome. The acquisition  is made through tendering, direct 

purchase, etc. In case of a lack of supply, the PTC would evaluate the substitution by 

another one. 

On the other hand and maybe representing a bigger problem, because the patent of 

use can protect certain therapeutic indication of the reference biological medicine, a 

biosimilar may not  include  one  or more  therapeutic  indications,  in  other words,  it 

may not  include the whole original therapeutic  indications which may  represent an 

inconvenient or legal problem for biosimilars in tenders, for instance. 

2)  Identification of national P&R policy papers and legislation on biosimilars 

A Ministerial Order  is  on‐going  to  below  the  the  price  of  the  reference  biological 

medicine  a  30  percent  according  to  the  article  93.6  of  the  Act  29/2006,  for 

Guarantees and the Rational Use of Medicines (Medicines Act). 

3) Specific pricing and reimbursement procedures 

Priority. As former generics, Biosimilars are priced a 30 percent below the reference 

biological medicine price as the Interministerial Commission for Pricing agreed. Now, 

generics are priced a 40 percent below the reference original medicine price. 

4) Plans for early identification of biosimilar launches 

It is not easy but one way is to look into the date of the patent expiry for the original 

product  and seek whether the biosimilar has already been authorised by EMA. Then, 

the MAH in Spain has a three year period to put it available in the market 

65

5) Existing or ongoing studies to forecast the market evolution of biological drugs 

and the impact of biosimilars 

No existing or ongoing studies. 

6) Specific intentions/initiatives/pilot experiments in MS to stimulate/promote the 

uptake of biosimilars (e.g. through doctors) 

No existing initiatives. 

    UNITED KINGDOM   Informants: David Kullman (DH), Joe Smith (DH), Marie‐Christine Bielsky (MHRA), Danny Palnoch (DH) 15 and 24 November  2010  1. Your country’s official position and on‐going debates on biosimilars, especially on isues related to substitutability and interchangeability  There is no official position or specific arrangement for biosimilars. In the UK, substitution is not allowed (in primary care) (see link to the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain: http: http://www.rpsgb.org.uk/protectingthepublic/ethics/).  The pharmacist is obliged to supply the product specified on the prescription. The Medicines Act 1968, S64, states that “no person shall, to the prejudice of the purchaser, sell any medicinal product which is not of the nature or quality demanded by the purchaser.”   The Professional standards and guidance for the sale and supply of medicines, which supplements and supports the Society’s Code of Ethics, currently states that “except in an emergency, a specifically named product is not substituted with any other product, without the approval of the patient or carer, and the prescriber, a hospital drug and therapeutics committee, or other similarly agreed local protocol.”  In February 2008, the MHRA issued the following recommendation: "When prescribing biological products, it is good practice to use the brand name. This will ensure that automatic substitution of a biosimilar product does not occur when the medicine is dispensed by the pharmacist".  (http://www.mhra.gov.uk/Publications/Safetyguidance/DrugSafetyUpdate/CON2033917 )  2. Identification of national P&R policy papers and legislation on biosimilars  There is no specific policy paper on biosimilars.  

66

67

3. Specific pricing and reimbursement procedures  There are no special arrangements for pricing and reimbursement of biosimilars. As for other brand name medicines, they fall under the PPRS regulation. If it is granted a new active substance marketing authorisation, the company has freedom to set the launch price; if it is an already existing substance they have to negotiate the price. Regarding reimbursement, if the product is licensed and the price approved, reimbursement is at 100%, as for non‐biosimilars unless a product appears on a small negative list.  4. Plans for early identification of biosimilar launches  No specific planning, but horizon scanning as for other medicines.   5. Existing or on‐going studies to forecast the market evolution of biological drugs and the impact of biosimilars  Not aware of any studies  6. Specific intentions/initiatives/pilot experiments in MS to stimulate/promote the uptake of biosimilars (e.g. through doctors.  Not aware of any initiative.

ANNEX 3. LITERATURE REVIEW  

THE IMPACT OF BIOSIMILAR DRUG ENTRIES ON THE EU MARKET.  

LITERATURE REVIEW 

1.  Objective of the literature review 

The aim of this review is to analyse the development of the EU biosimilars market and, in particular, its limitations and entry barriers.  

 

2. Method 

A structured  review of  the  literature was conducted  to  respond  to  the study’s objective. First, a search strategy was designed using Thesaurus and free terms  in the following data bases: MedLine, Embase, Web of Science and Econlit (table 1). Then the search was completed by using  free terms  in Google Scholar, OECD Publication, WHO Website, World Bank Document and National Bureau of Economic Research (NBER). In addition, reference lists of collected articles were reviewed to identify studies that our search strategy may have missed. The search was restricted to the years 1999 onwards and  to  European  Union  countries. When  selecting  articles,  all  studies  in  English  or Spanish  were  included  if  they  were  related  to  the  objectives  ‐  whether  they were original articles or reviews. 

The selection of articles was conducted  in different phases. First,  the  title and summary of each article were read; only those that were clearly related to the research question were  selected  for  inclusion. Upon  completing  that  phase,  the  full  text was carefully read by technical experts; articles that did not comply with the study’s specific criteria were excluded,  thus enhancing  its reliability. The articles were chosen by  two reviewers. 

Next, Reference Manager  software was used  to  create a data base of articles obtained in the search and duplicates were excluded. Finally, a qualitative synthesis of the results was produced. 

 

Search Strategy for the Data Bases.  

Data Bases  Search Strategy 

Pubmed  "biological drugs" OR "biological drug" References: 192 ("biological drugs" OR "biological drug") AND “Europe”[Mesh] References: 19 

Pubmed  "Drugs,  Generic"[Substance  Name]  AND  "Biological  Products"[MeSH  Terms] References: 52 ("Drugs, Generic"[Substance Name] AND "Biological Products"[MeSH Terms]) “Europe”[Mesh] References: 6 

Embase  ('biosimilar drug' OR  'biosimilar drugs' AND  [embase]/lim) AND  ('europe'/exp AND  [embase]/lim)  AND  ('biological  drug'  OR  'biological  drugs'  AND 

68

[embase]/lim) Web of Science 

Topic=("biosimilar drugs") Topic=("biological drugs") Topic=("biological  drugs") AND  Topic=(Europe  or  Italy  or  France  or  Spain  or "United  Kingdom"  or  Germany  or  Belgium  or  Netherlands  or  Greece  or Switzerland or Finland or Sweden or Norway or Denmark or Poland or Croatia or Ireland or Slovenia or Latvia or Estonia or Lithuania or Belarus or Ukraine or Rumania or Hungary or Bulgaria or Turkey or Serbia or Bosnia or Albania or Portugal or Malta or Iceland or Russia or Moldova or Luxembourg) 

 

3. Results 

Eleven documents that addressed different aspects related to the impact of biosimilars on  the  EU market were  found,  but  only  three  of  them  provided  any  empirical  data.  Except  for one of  them, which presented  summaries of  conferences delivered at  the June  2009  OHE  seminar,  the  others  were  opinion  articles.  Following  is  a  brief presentation of the results obtained from each of the studies. 

 

3.1. Relevant Studies 

In  2007,  Grabowski  et  al  did  a  study  to  estimate  market  entry  and  the  prices  of biosimilars by using a theoretical model obtained from a regression that employed data related  to  generic  drugs.  The  study’s  goal  was  to  use  the  theoretical  model  and empirical evidence to demonstrate  that the high fixed costs borne by biosimilar drugs (largely  attributeable  to  expensive  clinical  trials  and  elevated  manufacturing  costs) represent a determining factor  in competetive pricing and the entry of more products into the market. In contrast to the generic market, fewer pharmaceutical companies are involved  in  the  biosimilars  market  and  so  prices  remain  relatively  close  to  the innovators and  savings are  lower.   The authors  characterize  the biosimilar market as one  based  on  monopolistic  competition,  with  differentiated  products  but  closely‐related substitutables. Therefore, according to the model’s estimates for the case of a pharmaceutical  company  capabable  of  competing  in  large markets  for  an  extended period  of  time,  the  price  of  biosimilars would  be  90%  of  an  innovator’s  price.  The authors  explain  that  the  price  of  drugs  decreases  as  the  number  of  companies competing  in  the market  increases,  but  recommend  that  policy makers  be  prudent when estimating  the  financial benefts  that might accrue  to consumers and  taxpayers through  the  use  of  generic  biologicals.  Finally,  and  as  a  policy  option  aimed  at increasing competition, the authors suggest that governments should create  incentive mechanisms  to encourage market entry. Such mechanisms  could be oriented  toward lowering  fixed  costs  or  be  based  on  subsidies  –  for  example,  a  180‐day  exclusivity period for the first biosimilar. (Even though they consider subsidies to be an inefficient mechanism when economy of scale is taken into account.)  

69

The study concludes that governments should consider this information and determine how biosimilars may differ  from  generics  in order  to  intervene effectively  and,  in  so doing, generate benefits for consumers and taxpayers. 

 

Chauchan  et  al  2008  analyzed  the  market  characteristics  of  biosimilars,  its  main differences from the generics market, and ways in which payers can obtain value from this market. Following is a summary of the main topics addressed by the authors: 

One key activity  that would make  the market more attractive  to  industry and improve  competitive  conditions  for  the  entry  of  biosimilars  would  be  the generation of patient  safety years  (PSY). They affirm  that  since policies  in  the context  of  current  legislative  and  regulatory  trends  do  not  permit substitutability and  interchangeability of biological drugs, one way  to  increase the probability of  interchangeability  and  substitutability would be  to build up data on PSY for biosimilars.  Regulatory authorities will need to use data gathered from the ECAS on safety, quality and efficacy, both prior to and after the launching of biosimilars, in order to  reinforce evidence on  security  and product  interchangeability.  If more PSY data  is  available,  clinicians will  be more  inclined  to  interchange  originals  for biosimilars and goverments  to consider  substitution at  the pharmacy  level  for non‐hospital  products.  Furthermore,  regulators  could  reduce  the  burden  of clinical  trials  imposed on newly‐entering biosimilars.  The  authors believe  that the  initial entry of biosimilars  into  the market will be  slow due  to  the  lack of data  on  safety  and  the  predominantly  conservative  nature  of  clinical practitioners.  However,  as  more  data  on  safety  becomes  available,  market penetration  will  be  even  greater,  although  the  authors  assume  that  some differences  may  still  exist  between  therapeutic  areas  due  to  product differentiation. 

In their market analysis the authors affirm the existence of   heterogeneity and different  levels of pressure on prices  in each market, based on a segmentation theory  of  the  biosimilars market  in which  a  significant  part  of market  agents have  a  highly  elastic  demand  price    (i.e.,  purchasing  pharmacists) while    the other, more  clinically  conservative part,  is  inelastic  (i.e., health professionals).  They also analyze how growing PSY data will affect the model’s behavior and the balance of prices. According to their theoretical model, the most likely outcome is  that  an  accumulation  of  PSY  data  will  lead  to  lower  levels  of  product differentiation, thereby reducing the size of the market segment where demand is inelastic and increasing the size of the segment where demand is elastic. This would  encourage  innovative  biological  drug  companies  to  lower  their  prices since not doing so would  leave them with a    lower market share, to the extent that  if  prices  were  increased  it  could  leave  almost  all  of  the  market  to biosimilars. 

   According  to  the  authors,  biosimilars  need  to  gain market  share  in  order  to 

generate  real  data  and  obtain  PSY  information,  which  would  require  an 

70

investment  in clinical evidence and/or a reduction of prices. However, as  time goes by, a threshold will be reached where PSY data will be sufficient to permit the general acceptance of biosimilars as  interchangeable and bioequivalent, or increase the freedom to substitute. As more PSY data is made available, and the price of the originals goes down, demand price elasticity will increase and prices will reach marginal costs, leading to a market with characteristics similar to the generic model. 

Price Trajectories  

 The authors state that, assuming the strategy of PSY data, the average weighted price will  evolve  as  follows with  regard  to  the market  behavior  of  generics:    initially  the biosimilar will enter the market at a price  lower than the original. Then, the price will decrease slowly over  the short‐term, due  to a  lack of evidence on efficacy and safety and the low number of emerging companies.  Price elasticity will be low due to the lack of  evidence,  however,  companies  can  gain  a  competitive  edge  by  cultivating  certain services that are not dependent on price (for example,  in services valued by doctors). The authors suggest that clinical work is vital to obtaining product acceptance, which is why post‐launch investments for biosimilars is essential: investments in marketing and relatively high price  levels, as well as a supply of differentiated products  (standard of services), when  possible.  They  claim  that  until  sufficient  time  has  passed  and  post‐launch  safety  information  has  been  gathered,  it  will  be  more  beneficial  for  the companies  to differentiate  their products. Finally, a balance  in prices will be reached. This price  (in  relative  terms with  regard  to  the  reference product) will be  above  the level of generics due to the high fixed costs that biosimilar companies must face, both prior to and after launching their products.    The Intervention of Payers in the Biosimilars Market  

The  authors  state  that  payers  can  manage  three  options:  1)    rules  on substitutability to  introduce price competition; 2) direct price intervention  that would cause original product prices to fall  (by inclusion in the reference pricing system or lowering the price of the biological drug whose patent has expired, or that  of  the  biosimilar  entering  the  market);  and  3)  assist  the  market    by encouraging  competitive  entry:  through  infrastructure  investments    aimed  at monitoring  results  and  facilitating  pharmaceutical  surveillance  by  including studies on interchangeability.  

 They don’t believe  it possible to have a market similar to generics by  imposing lower  prices  or  imposing  substitutability  and  instead  recommend  a  strategy aimed  at  designing  policies  that would  provide  incentives  for  generating  high quality  data  on  PSY.  Such  studies  could  analyze  the  second  generation  of biological drugs’ value  for money as  they compete with  first generation drugs and  biosimilars.  Such  studies  could  be  conducted  in  a  joint  collaboration between the  industry and government. Promoting the market’s function  in this 

71

way would  improve  reward  for  innovation while  also  increasing  the  benefits obtained by patients.   

Accenture paper 2009   The authors state  that  in  the year 2010  the market could grow by approximately  five billion dollars. Upcoming patent expiries will permit an increase in the market share of biosimilars  and  heighten  the  influence  of  payers  in  the market.  Regarding  potential cost‐savings,  the  upcoming  entry  of  biosimilars  will  undoubtedly  contribute  to  a substantial  reduction  in  expenses  since  the  cost  of  an  average  daily  treatment with biological drugs is $50. However, given the sizeable investments that must be made by biosimilars companies,  the price of a biosimilar is approximately 20‐30% lower than the original’s price while for some conventional pharmaceuticals the average generic price is often 20% of the original (in some cases the original price can be 20 times higher than that of the generic).  On the other hand, due to these and other previously mentioned factors,  it  is  unlikely  that  biosimilars  obtain  a  70‐80%  share  of  the market,  as  have generics.  The  authors  mention  several  strategies  that  governments  can  adopt  to promote  the entry of new companies and,  thus, competition. For example: 1)  initiate communications  activities  with  regulatory  agencies  and  payers  on  the  efficacy  and safety  of  biosimilars;  2)  launch  both  products  ‐  the  original  and  the  biosimilar  – simultaneously. This option  is only valid for first generation biologicals that have been around  for  a  long  time,  those  about  to  launch  their  second  generation; 3)  introduce new  forms  of  cooperation  between  pharmaceutical,  biotechnological  or  generic companies that  includes such activities. For example,    in 2009 Teva announced a  joint venture  with  Lonza  to  cooperate  in  developing,  manufacturing  and  marketing biosimilars. This novel co‐development cooperation and alliance strategy allowed them to  partner  on  selected  products  in  targeted markets  (i.e.,  they  formed  a  strategic allliance between  Sandoz  and Gimbo,  a distributor of dyalisis products,  that  allowed Sandoz  to  sell  and  promote  activities  of  its  EPO  biosimilar,  Binocrit,  in  selected European markets); 4) early‐entry strategies that include a careful selection of local and regional markets in which to switch from biologic to biosimilar; and 4) increase market consolidation activities.   Sensabaugh et al 2007 Although  final  customers  (patients  or  financing  agencies)  don’t  obtain  the  same benefits  from  biosimilars  as  they  do  from  generics,  savings  can  be  substantial.  An example  can  be  found  in  Poland  (prior  to  its  entry  in  the  EU)  when  it  introduced Gensulin  (recombinant  insulin)  at  a price 28%  lower  than  its originator. This enabled Polish  health  insurance  providers  to  save  90 million  euros  over  four  years,  The  first biosimilar  launch  in the EU took place  in Germany   (Omintrope), with a 20%   discount on the price of the innovator; in Australia the discount was almost 25%.  The authors use Tim Oldham’s decision modelling (of Mayne Pharma), to compare the potential  savings of biosimilars with generics.     Their analysis  considers  the  following factors: marketing costs related  to  the selling of biosimilars  (which are higher  than  in the  market  for  generics);  success  rates  (which  are  much  lower  in  comparison  to generics); current manufacturing costs (which are higher in comparison to generics; and 

72

the  element  of  risk  (which  is  also much  higher when  compared with  generics).  The result  of  their model  is  that,  assuming  a minimum market  share  of  10%,  savings  in absolute  terms are much higher  for biosimilars  than  for generics  (approximately 270‐560 million euros for biosimilars and 25‐55 million euros for generics).    They  put  forth  a  strategy  that  biosimilar  companies  could  consider  to  help  them generate  profits  while  awaiting  approval  to  commercialize  their  products  in  large markets such as the EU and the USA:  attempt to get their products approved in other markets,  for  example,  in  countries where  potential  sales might  be  lower  but where regulations affecting the distribution of biosimlars are less strict.  Grabowski 2009  Data  exclusivity  and  patent  protection  have  complementary  functions  in  protecting innovators  of  biopharmaceuticals.  If  the  exclusivity  period  for  the  data  is  too  short, biotechnology  companies  could  opt  to  invest  in  less  risky  biosimilars  rather  than innovative products on  the  vanguard of  technology. Given high  capital  costs,  smaller innovator companies will be most affected. They suggest that twelve or more years of exclusivity could be needed to maintain incentives for future medical advances.  Pisani J and Bonduelle Y, 2006 The authors address  the commercial  implications of biosimilars and  the requirements for their entry into the pharmaceutical market. They focus on reviewing the factors that play a role in stimulating the biosimilars market including the most successul (objective) therapeutic and geographical  scenarios  for generic manufacturers and ways  in which companies must be  re‐engineered  if  they want  to become competitive  in  the market for biosimilars.  Following is a brief summary of their key conclusions: According to Frost & Sullivan, the biosimilars market in the EU, as well as in the USA, could  generate  sales  of  16.4  billion  in  2011, with  an  annual  growth  rate  of  69.8% However  since commercial and  scientific contraints  faced by  the biopharmaceutical industry  impede  the  entry  of  these  products  into  the market,  companies  need  to reconsider their business models. 

Regulators  tend  to  be  stricter when  deciding whether  or  not  to  approve  the commercialization of a biosimilar drug due to a lack of established methods for determining bioequivalance. Businesses, on the other hand, must contend with high manufacturing  costs,  largely  attributable  to  the  need  to  conduct  a wide range of tests on efficacy and safety. 

 

The  manufacturer  of  brand‐name  products  (originals)  is  apt  to  use  a sophisticated array of defensive tactics to maintain his market share,  including the development of more complex biopharmaceuticals.  Many of the biosmilars compete in the market with second generation products.  

 

Each  biosimilar’s  sales  strategy  must  contend  with  prices  that  reflect investments made in developing and manufacturing the drug, however, a small reduction in price will reduce the incentive for innovation.  If, in addition to this, one considers how wary doctors are about the relative safety and efficiency of 

73

 Commercial decisions regardomg which products to develop will first depend on the level of sales that a biosimilar drug can generate in Europe. The biosimilars market is  characterized  by  competition  in  prices,  even when  only  one  product  exists  or when only a few players exist in the market for one single product. This will reduce commercial opportunities. There appears to be general consensus that a discount of 20‐25% would be optimal for promoting a shift to the first generation of products. In summary, for a company to be successful in the biosmilars market it will need an adequate marketing  structure,  financial  resources  to  support  high manufacturing costs, and the capacity to accept high risks during the product’s development and commercialization phase, since short‐term benefits are likely to be small.  

Shapiro, 2008 The  authors  evaluate  cost‐savings  for  generic  versions  of  12  categories  of  biological treatments  covered by patents  that have expired or  are  about  to expire  in  the near future,  assuming  a discount of between  25‐35% on  the brand‐name product’s price. Their  analysis  also  considers  the  following  scenarios:    product  sales  increase  11% annually prior the biosimilar’s introduction and 4% annually thereafter; 80% of market share will be for the biological drug and 20% for its biosimilar; prices for biologicals will descend 35% and 17% for biosimilars.  The sequence of annual savings over the next 20 years  is expressed  in  current net value, by applying a discount  rate of 3.9%, a  figure based on  the  average  interest  rate of US  government bonds.  The  analysis  estimates that profits will  range  from between $67  to $107 billion over  the decade  from 2010‐2019, assuming a 25% and 35% price discount,  respectively  ($235.7 billion  to $377.7 from 2010 to 2029). This analysis assumes the approval of a biosimilar pathway in 2008 and  that  those products already off patent and produced  for other markets could be approved  for  sale  in  the US by 2010. For  the  rest,  it assumes  two years  from patent expiration  to biosimilar  introduction. The authors conclude  that  this  is a conservative 

74

estimate because they did not take into account the competitive pressure on prices for the  treatments.   A  report  in  the Technology Review of  the Massachussets  Institute of Technology  found  that  industry  participants  believed  that  larger  discounts  (around 30%‐50%) would be  likely to occur. Therefore,  it  is expected that savings may actually be higher than the study suggests.   IMS PPR magazine 

PPR  March  2009  pp  87.    According  to  a  study  done  by  the  generics manufacturer Sandoz, an  increase  in  the use of biosimilars  instead of originals could generate a  total  savings of $8.100 million within  the GKV by 2020. This study  assumes  that  by  that  time  approximately  20  biosimilars  would  be registered  in Germany with an average discounted price of more  than 30% of the corresponding original’s price.  

PPR August 2009 pp 251 The FTC predicts that only biological drugs with sales over $US250 million will face competition from biosimilars and that only two or three biosimilars will exist  for each drug.    In addition,  it  is considered unlikely that  discounts  offered  by  biosimilars  be  more  than  10%‐30%  of  the corresponding  biological’s  price.  Expectations  are  that  biotech  products maintain  a  70%‐90%  share  of  the  market,  due  partially  to  the  fact  that innovators will  offer  competitive  discounts  on  the  original’s  price  in  order  to maintain their business. 

 PPR Ocotober 2007 pp.286 The first biosimilar has obtained less than 1% of the US$831 million  European HGH market.  Aithen  attributes  this  fact  to  doctors’ conservative nature.  In addition,  the price was discounted only between 20%‐25% compared to the original. Tables 2 and 3 present a summary of sales data for  biologicals  and  biosimilars  according  to  documents  gathered  for  this literature review. Tables 4 and 5 show a summary of estimated savings and price discounts for each one of the previously mentioned articles. 

.   Biosimilars Seminar OHE June 2009 (Post tagged)  Alexis  Ahlstrom  “Estimated  U.S.  Savings  from  Biosimilars”  in  the  OHE  Briefing, Biosimilars: How Much Price Competition can Payers Expect? OHE Briefing.  One  study done  in  the United  States  to determine  the  cost  savings  from biosimilars claims  that  their  market  share  will  depend  on  four  factors:  FDA  judgement  about interchangeability,  payer  treatment,  physician  prescribing  behaviour,  consumer demand, and pricing.   On  the subject of  the FDA’s ruling on  interchangeability,  the study affirms  that, given the  FDA’s position,  the market  share  for biosimilars will  grow more  slowly  than had been hoped, despite their lower price.  

75

The report states that payers do not pressure doctors to prescribe the  least expensive drugs.  In  addition,  one  key  element  in  the market  penetration  of  generics,  the  role played by pharmacists  in substitution,  is  less  important  in the case of biosimilars since substitution is not possible and only a third of biological drugs are sold in pharmacies.  One aspect that should be considered regarding the former statement is that although considerable information is available on doctors’ prescription activities and the demand for generics, very little is available for biosimilars.  The  report  estimates  that  the  impact  of  biosimilars  in  terms  of  cost  savings will  be gradual and predicts that real savings will not occur until the year 2015. Nonetheless, a high degree of uncertainty exists regarding the impact they will have on  incentives for innovation.   Dr  Gopalan  Narayanan:  “Regulatory  Hurdles  for  Biosimilars”  in  the  OHE  Briefing, Biosimilars: How Much Price Competition Can Payers Expect? In Europe, how prices are set for biosimilars has also affected the market for biological products. France, for example, applies the same discounts on biosimilars as on generics, thus making  the  biomsimilar’s  price more  or  less  equal  to  the  brand‐name’s  price. Germany  includes  some biosimilar drugs  in  its  reference price  system  and promotes their utilization through directives, thus encouraging future use. An  example  from  Germany  illustrates  the  potential  effect  of  price  controls  on biosimilars.  In  the wake of a  series of price  reductions, a Fixed Reference Price  (FRP) group was created and that same year three biosimilars entered the market at a price 30%  lower. The  reduction  in price of a brand‐name drug was quickly  followed by  the biosimilars and by another brand‐name drug. The  factors  that  intervene  in  price  dynamics  are  summarized  in  illustration  1.  The extent to which such dynamics operate is largely dependent on the brand‐name drug’s strategy and on doctors’ and payers’ opinions regarding the risks involved.  

Illustration 1. Factors that influence a potential price war with biosimilars 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

76

 

Source: Simon Kucher and Partners 

 

Prof Richard Frank ”Price competition and Biosimilar” in the OHE Briefing, Biosimilars: How Much Price Competition can Payers Expect?  It  is difficult  to develop  cost  savings models  for  the biosimilar market due  to  several factors  that  differ  from  generic markets:  entry  costs  for  biosimilars  are  higher  and marginal  costs  are  also  higher,  increasing  with  output;  demand  is  sluggish  due  to consumer  uncertainty,  resistance  on  the  part  of  doctors,  and  perhaps  regulatory uncertainty  as  well.  Consequently,  almost  all  predictive  models  assume  that  price competition will  be  less  intense  and  that  prices will  fall more  smoothly  than  in  the generics market. One  often  overlooked  fact  is  that  several  of  the  15‐30  companies  or  associations dedicated to exploiting the commercial use of biosimilars are located in India and China, where variable costs are fewer and lower.  Thus, although entry costs are high, they can be offset by greater earning potential. Insofar  as  demand  is  concerned,  several  factors  can  contribute  to modifying  weak demand.  For  example,  the  participation  of  leading  pharmaceutical  companies  will increase the confidence of all parties involved in using and commercializing biosimilars. Furthermore,  if  substitutability  can  be  proven  then  the  demand  for  lower‐priced biosimilar drugs will increase.  The “comfort levels” of doctors and patients will also rise as further evidence emerges on efficacy and risks associated with biosimilars. All of  these  factors make  it more complicated to predict how  the entry of biosimilars will affect market prices. Up until now, experience with biosimilars suggests that prices will decrease by about 40%, however, there are scarcely enough of them upon which to make any conclusions. 

Several key points  for maximizing savings could  include: setting policies  that  facilitate the  entry  of  biosimilars  into  the  market  by  minimizing  regulatory  bureaucracy; gradually  increasing  price  competition;  increased  clinical  evidence,  and  efforts  to guarantee adequate comfort levels. 

 

77

78

References 

Biosimilar, Biogenerics and Follow‐on biologics. Script Reports 2007 (Accessed May 

29,  2010).  Available  at: 

http://www.scripintelligence.com/multimedia/archive/00000/BS1342_117a.pdf 

Biosimilar: How strong a Market? PPR October 2007; pp:286‐287. 

Biosimilars  seminar  OHE.  June  2009  (Accessed  April  30,  2010).  Avaible  at: 

http://oheuk.wordpress.com/tag/biosimilars‐seminar/ 

Biosimilars: Emergence of a Third Market Dynamic Between Original Products and 

Generics.  Current  situation,  strategic  options  and  recommendations.  (Accessed 

April  29,  2010).  Available  at: 

http://www.accenture.com/Global/Services/By_Industry/Life‐Sciences/R‐and‐

I/Biosimilars‐Generics.htm  

Chauhan D, Towse A, Mestre‐Ferrandiz J. The market for biosimilars: evolution and 

policy  options.  (Accessed  April  29,  2010).  Available  at: 

http://www.ohe.org/page/publications/publication.cfm?catid=29&itemid=623.  

European Round Up. PPR March 2009 pp 87  

Grabowski HG, Ridley DB, Schulman KA. Entry and Competition in Generic Biologics. 

Manage Decis Econ. 2007;28:439‐451. 

Grabowski,  H.  Data  Exclusivity  for  Biologics: What  Is  the  Appropriate  Period  of 

Protection?.  AEI.  2009.  (Accessed  April  29,  2010).  Available  at: 

http://www.aei.org/outlook/100068 

North American Round‐up. PPR August 2009 pp: 250‐251.  

Pisani J, Bonduelle, Y. Opportunities and barriers in the biosimilar market: evolution 

or  revolution  for  generics  companies?  (Accessed  April  30,  2010).  Avaible  at: 

http://www.ableindia.org/biosimilars.pdf   

Sensabaugh SM. Biological generics: A business case. J Gen Med. 2007;4:186‐199. 

Shapiro  RJ,  Singh  K,  Mukim  M.  The  Potential  American  Market  For  Generic 

Biological Treatments and  the Associated Savings. Febrary 2008.  [Access: 18 April 

2010]. Available at: www.pharma‐mag.com.  

 

Tabla 1 Market share by brand (billion global sales in 12 months to June 2006 and % of market share)                                                 

Product  Market share(%) 

Erythropoietin Global sale $13 billion 

Epogen  23% 

procrit  28% 

Aranesp  33% 

Neorecormon  12% 

Others  4% 

G‐CSF  Global sale $5.6  billion 

Leukine  2% 

Neutrogin  5% 

Neupogen  24% 

Neulasta  51% 

Others  18% 

Interferon alpha  Global sale $2.3 billion 

roferon‐a  4% 

Intron a  11% 

preg‐intron  32% 

Pegasys  38% 

others  15% 

Interferon beta  Global sale $3.7 billion 

betafron  25% 

feron  1% 

Avonex  43% 

rebif  31% 

Human growth hormone  Global sale  $1.9 billion 

Saizen  11% 

Humatrope  16% 

Norditropin  24% 

Genotropin  39% 

Recombinant human insulin.  Global sale $8 billion 

levemir  2% 

INS.HUMULIN REG.  2% 

Humulin mix  4% 

Humalog mix  5% 

Humulin NPH  5% 

ins. Actrapid HM  5% 

Novomix  7% 

Protaphane HM  7% 

Novolin  11% 

Novorapid  11% 

Humalog   12% 

Lantus  22% 

       Source:  Pisani J   and Boundelle,   2008 [Data from IMS] 

 

79

 Tabla 2 Sales of Biopharmaceuticals market by protein in 2005, 2006, 2010 y 2011 

Protein 

Global sales of Biologics,  

2005 (Saphiro) 

2006 ($ million) 

Predicted biosimilar sales 2010* 

2011 ($ million)µ 

(CAGRα Percent )µ 

Erythropoietin  $10.9  13.400  $701 million1  24929  10,9 

G‐CSF  $3.8  7719  $605 million2  11591  7 

Interferon beta  $3.8  4005  $131 million1  5071  4 

Interferon alpha  $2.1  2670  $188 million2  4240  8 

Insulin  $7.2  4764  $138 million2  8440  10 

Somatotropin  $2.3  2472  $442 million2  3315  5 

Others    32098    60037  11 

Total  world    67129    117623  9,8 Source:  Shapiro  2008  [data  from  “Biologic  Drug  Report,” www.biologicdrugreport.com.]  *  Pisani & Bonduelle 2007 [data from IMS, Data Monitor]; 1 EU markets – no sales predicted in the USA; 2 USA and five major EU markets; µ: Script 2007; α:CAGR: compound annual growth rate 

 Tabla 3. Sales of Biosimilars market by protein in 2006 and 2011  

Protein  2006 ($ million) 

Percent  2011 ($ million)

Percent  % market penetration

Erythropoietin  0  0,0  1247  38,6  5,0 

G‐CSF  0  0,0  422  13,0  5,0 

Interferon beta  0  0,0  203  6,3  4,0 

Interferon alpha  0  0,0  85  2,6  2,0 

Insulin  0  0,0  348  10,7  3,0 

Somatotropin  0  0,0  331  10,2  10,0 

                 

Others  30  100  600  18,6  1,0 

Total  world  30  100  3236  100,0  2,8 

Source: Script2007, [data from Biophoenix]   

80

81

 Tabla 4 Estimated US saving from biogenerics competition (2010‐2029) ($ billion) 

   25 Percent Discount  35 Percent Discount 

   2010‐2019  2010‐2029  2010‐2029  2010‐2029 

Erythropoietins   $14.39  $62.67  $23.07  $100.45 

TNF Blockers  $14.48  $30.72  $23.21  $49.23 

Insulin & Insulin Analogs      $24.68     $39.55 

Cancer Antibodies   $12.86  $38.76  $20.61  $62.13 

Interferon Beta   $7.00  $14.08  $11.23  $22.56 

G‐CSF  (granulocyte‐colony stimulating factors)  

$6.48  $28.22  $10.39  $45.23 

Human Growth Hormone   $3.60  $7.18  $5.71  $11.51 

Recombinant  Coagulation Factors 

$3.36  $7.48  $5.36  $12.16 

Interferon Alfa      $5.80     $9.29 

Enzyme Replacement   $2.80  $6.38  $4.53  $10.23 

Antiviral Antibodies   $1.29  $5.60  $2.07  $8.97 

Follicle‐Stimulating Hormones   $0.93  $4.00  $1.47  $6.41 

Total  $67.19  $235.67  $107.65  $377.72 Fuente: Shapiro 2008  

 

Tabla 5. Cost‐saving and discounted price from literature research 

Reference 

Country (or biosimilar) considered 

Time for cost‐saving 

Cost‐saving estimated Discounted 

price Source/model 

Grabowski et al. 2007 

   

Limited saving: The price ratio is a function of the number of generic manufacturers. if the are: 

- 1 generic entrant, the generic prices would be 90% of the branded prices. 

- 3 manufacturers, then the generic prices are expected to be 75%. 

- 12 generic manufacturers, the generic expect to be the 33% of the branded price. 

18% Regression of a theoretical model 

Cumulative savings of 3,6 bn   n/a References: Ahlstrom et al. (2007)i 

$71bn  n/a  ‐ Millar and Houts et al. (2007)ii US market  2008‐17 

$14,4bn (excluding the EPO market)  n/a  ‐ Usdin. (2007)iii Chauchan et al 2008 

EU market  n/a 2bn per annum saving for payers from the introduction into Europe of biosimilars into the top six biopharmaceutical market.  

n/a Reference: European Generic Association (2005)iv 

2010‐2011  From US$16 to 20bnv        Reference: Ernest & Young, 2006v 

EU market 

2007‐2011  Annual growth rate of nearly 70% are expected    Reference: Ernest & Young, 2006 v 

Poland Introduction of Gensuling by 

Biotin 

2001  €90m (in 4 years) Currently saving per year are €65m  20%  Tim Oldham of Mayne Pharmavi 

Germany: Omnitrope by 

Sandoz n/a  n/a  25%  Reference: Global Insightvii 

Sensabaugh et al 2007 

Australia:  Omnitrope by  n/a  n/a  25%‐35%  Reference: PharmaWeekviii 

82

83

  

Script 2007     

For example, Avastin, Genentech’s colon cancer treatment, costs over $50,000 per patient per year (or $550 per 100mg vial wholesale, ie. $5.50/mg). The same company’s Lucentis for wet macular degeneration (which is a related product), costs $23,400 per treated eye per year. 

   

Accenture 2009 

Global market   “payers and health care systems can achieve significant savings since biologic treatment costs are on average $50 per day, some 20 times higher than tradicional pharmaceuticals” 

20%‐30%  Accenture research 

PPR October 2007 pp286 

      20%‐25%  PPR September 2006 pp254‐255 

PPR March 2009 pp 87 

Global market  2020  €8,100 million within the GKV   30% Study prepared for the generic manufacturer Sandozix 

Pisani & Bonduelle 

2007 n/a  n/a  n/a  20‐25%  Author’s opinion 

Over the first 10 years 

$67 bn to $108bn  

Over 20 years 

$236bn‐$378bn 

25%‐35% Saving are calculated based on differences between original drug price and competing drug price US market 

Over 10 years 

$43,2 bn over 10 years or an Average of more than $4 mill per year  n/a  Everett Ehrilch consultantx 

 Over 10 years 

$3,6bn to 14bn over 10 years  n/a  Ahlstyrom, et alxi 

Shapiro, 2008 

EU market: Valtropin 

    20%‐25%  Moran N, 2008xii 

 

n/a  n/a  n/a 

Competition from 2 o 3 biogeneric should produce discount of 40%‐50% 

Datamonitor, 2005xiii 

i. Ahlstrom A, King R, Brown R, Glaudemans J and Mendelson D (2007) Modelling Federal Cost Savings from Follow-On Biologics, Avalere Health LLC; ii. Miller S and Houts J (2007) Potential Savings of Biogenerics in the United States, Express Scripts: St Louis MO. Available at http://www.express-scripts.com; iii.Usdin S (2007) Firing up for FOBs, BioCentury – The Bernstein Report on Biobusiness, March 2007. iv. European Generics Association (2005) FAQ on Biosimilar Medicinal Products, Brussels, Belgium (see www.egagenerics.com/doc/FAQ_biosimilars.pdf); v.Ernest & Young . Beyond borders: The global biotechnology report 2006, www.ey.com/beyondborders; vi. Oldham , T . Healthcare economics and biosimilars:Do we still risk missing the boat? presented at 4th EGA Symposium on Biosimilars, London, 18th May, 2006; and personal communication, T. Oldham, Mayne Pharma, and Chair, Biosimilars and Biotechnology Committee, European Generic medicines Association; vii. Global Insight . Available at: http://www.

globalinsight.com/SDA/SDADetail5845.htm ; viii.PharmWeek, Cambridge Healthcare Institute . Available at: http://www.pharmaweek.com/ Exclusive_Content/1_26.asp; ix.El estudio de PPR assume que alrededor de

20 biosimilares estarán aprobados en Alemania en 2020, con un precio medio de más del 30% comparado con el original; x.Ehrlich, Everett, and Elizabeth L. Wright, “Biogenerics: What They Are, Why They Are Important, and Their Economic Value to Taxpayers and Consumers,” Citizens Against Government Waste, Policy Briefing Series, May 2007; xi Ahlstyrom, et al., op. cit; and “Report to the Pharmaceutical Care Management Association,” Engel & Novitt, LLP, 2 January 2007.xii Moran, Nuala, “Fractured European market undermines biosimilar launches,” Nature Biotechnology 26.1 (January 2008). Xiii “Biogenerics” Datamonitor, October 2005