TheScienceBehind(someof) theAcademyforEatingDisordersNineTruths

CynthiaBulik,PhD,FAEDUNCChapelHillandKarolinskaInstitutet

Disclosures

• ShirePharmaceuticals(grantrecipient)• Ironshore (consultant)

• Pearson (author)

• Walker (author)

Gratitude

NIMHNICHDSwedishResearchCouncilKlarman FamilyFoundationWellcome TrustFoundation ofHopeAcademyforEatingDisordersGlobalFoundation forEatingDisordersAmericanFoundation forSuicidePreventionDavisFoundation

NINETRUTHSABOUTEATINGDISORDERSTruth#1:Manypeoplewitheatingdisorderslookhealthy,yetmaybeextremelyill.Truth#2:Familiesarenottoblame,andcanbethepatients’andproviders’bestalliesintreatment.

Truth#3:Aneatingdisorderdiagnosisisahealthcrisisthatdisruptspersonalandfamilyfunctioning.Truth#4:Eatingdisordersarenotchoices,butseriousbiologicallyinfluencedillnesses.Truth#5:Eatingdisordersaffectpeopleofallgenders,ages,races,ethnicities,bodyshapesandweights,sexualorientations,andsocioeconomicstatuses.Truth#6:Eatingdisorderscarryanincreasedriskforboth suicideandmedicalcomplications.Truth#7:Genesandenvironmentplayimportantrolesinthedevelopmentofeatingdisorders.

Truth#8:Genesalonedonotpredictwhowilldevelopeatingdisorders.Truth#9:Fullrecoveryfromaneatingdisorderispossible.Earlydetectionandinterventionareimportant.~~

ProducedincollaborationwithDr.CynthiaBulik,PhD,FAED,whoservesasdistinguishedProfessorofEatingDisordersinthe SchoolofMedicineattheUniversityofNorthCarolinaatChapelHill,“NineTruths”isbasedonDr.Bulik’s 2014“9EatingDisordersMythsBusted”talkattheNationalInstituteofMentalHealth.

Leadingassociationsinthefieldofeatingdisordersalsocontributedtheirvaluableinput.

TheAcademyforEatingDisordersalongwithothermajoreatingdisorderorganizations(FamiliesEmpoweredandSupportingTreatmentofEatingDisorders,NationalAssociationofAnorexiaNervosaandAssociatedDisorders,NationalEatingDisordersAssociation,TheInternationalAssociationofEatingDisordersProfessionalsFoundation,ResidentialEatingDisordersConsortium,EatingDisordersCoalitionforResearch,Policy&Action,Multi-ServiceEatingDisordersAssociation,BingeEatingDisorderAssociation,EatingDisorderParentSupportGroup,InternationalEatingDisorderAction,ProjectHEAL,andTransFolx FightingEatingDisorders)willbedisseminatingthisdocument.

Truth#4.Eatingdisordersarenotchoices,butseriousbiologically influenced illnesses

Truth#7.Genesandenvironmentplayimportantrolesinthedevelopmentofeatingdisorders.

• Activity ismorereinforcingthanfood

• Satiety isunpleasant

• Fats areaversive

• AcutelyillindividualswithANdonotexhibit“sicknessbehaviors”

• Untilwerenourish them!

What’sIntriguingAboutAnorexiaNervosa?

• Starvation isreinforcinganxiolyticeuphorigenic

ParadoxicalResponsetoNegativeEnergyBalance

EnergyconsumedExercisePhysicalactivityRestFidgetingPurging

Energyexpended

ContributingFactors?

GenomicsIntestinalMicrobiota

Genomics

Genomics:Why?

FamilyStudies:Eatingdisordersruninfamilies

TwinStudies:HeritabilityofAN~50-60%

Ourdiscoverytoolshaveimproved

PsychiatricGenomicsConsortium(PGC)

https://www.med.unc.edu/pgc

>800Investigators38Countries 900,000Samples

Open,Inclusive,Participatory,Democratic

EatingDisordersWorkingGroupofthePGC

>100 Investigators 20Countries ~20,000 Samples

Co-Chairs

Bulik:UNC/KI Breen:KCL

Players

Ele Zeggini GeromeBreen

PatSullivan

MartinKennedy

NickMartin

GrantMontgomery

DavidCollier

Jenny Jordan

TraceyWade

MikaelLandén Preben BoMortensenPaulLichtenstein

Claes Norring

AndreasBirgegård AndersJuréusLauraThornton

ThePastWasDark

WeHaveEmergedfromtheDarkness!

CandidateGeneAssociation

• CasesversusControls• 1orafewmarkers

• Priorknowledge/guessworkessential

• Samplesinthehundreds

GWAS

• CasesversusControls• ~1,000,000genetic

markers• Nopriorknowledge;no

guesswork• Samplesinthe

thousands,tensofthousands,orhundredsofthousands

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HowtoReadaManhattanPlot

Chromosome

Significancelevel

5x10-8

SizeMattersTheStoryofSchizophrenia

Schizophrenia2009ISC 2009 3K cases

ISC 2009 3K cases

PGC1 9K cases

5 loci

PGC1 9K cases

5 lociPGC1 + Sweden

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PGC1 9K cases

5 lociPGC1 + Sweden

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PGC1 9K cases

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14K cases22 loci PGC2

31K cases78 loci

201434K cases

45K controls108 loci

ISC 2009 3K cases

PMID:25056061

201434K cases

45K controls108 loci

AnorexiaNervosaGWASDiscovery:2,907ANcases14,860archivedcontrolsReplication:2,677ANcases8,629archivedcontrolsJapanReplication:458ANcases421archivedcontrols

1,033ANcases3,733controls

PMID:21079607

PMID:24514567

SignTests

• WTCCC3-GCAN-discoveryversusreplication

• 76% SNPsinsamedirectiondiscoverymeta-analysis(binomialp-value=4x10-6)

• Largersampleslikelytoyieldfindings

• OURQUEST=BOOSTSAMPLESIZE

~13,000cases+controls~5,000cases+controls

Japan SouthKorea Germany

USA Sweden Denmark Australia&NZUK Ireland

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2013 2014 2015 2016

Num

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olle

ctio

ns

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Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)Collection Updates: Target vs. Actual

Denmark

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4500

May 1 Aug 1 Nov 1 Feb 1 May 1 Aug 1 Nov 1 Feb 1 May 1 Aug 1 Nov 1 Feb 1 May 1 Aug 1

2013 2014 2015 2016

Num

ber o

f Com

plet

ed C

olle

ctio

ns

Quarterly Due Dates

Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)Collection Updates: Target vs. Actual

Sweden

Target Total

Actual Total

0

2000

4000

6000

8000

10000

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16000

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2013 2014 2015 2016

Num

ber o

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Quarterly Due Dates

Anorexia Nervosa Genetics Initiative (ANGI)Collection Updates: Target vs. Actual

Four Site Totals

Target Total

Actual Total

CHOP/Price1,029 /3,628

CHOP/Price+WTCCC33,495 /10,982

WTCCC32,907 /14,860

AnorexiaGWASJuly2016

CHOP/Price+WTCCC33,495 /10,982

NowWhat?Genotypethe16,000samplesinthequeue

Rinseandrepeat

Identifybiologicalpathways

Determinefunctionalsignificanceofidentifiedgenes

Developtargetedtherapeutics

There’sValuableInformationBelowtheRedLine!

LDScoreRegression• Estimatesgeneticcorrelationsfrompublishedsummarystatistics

• Donotneedtomeasureallofthetraitsonthesamepeople

• Betweendiseases,“geneticanalogueofcomorbidity”

PMID:25642630

Obesity

Schizophrenia

Brainstorm,Anttila etal(under review)

Anorexia

SCZ

OCD

rg=0.55

HDL cholesterol

Phospholipids in large HDL

Concentration of large HDL particles

Total lipids in large HDL

Cholesterol esters in large HDL

Free cholesterol in large HDL

Total cholesterol in large HDL

Fasting glucose

HOMA-Beta

Fasting insulin

HOMA-IR

Hip circumference

Obesity class 2

BMI

BMI (Giant)

Obesity class 1

Obesity class 3

Overweight

Body fat percentage

Extreme BMI

College attended (SSGAC)

Education years (SSGAC v2)

Education years (SSGAC v1)

Cross disorder (PGC v1)

Schizophrenia (PGC v2)

Schizophrenia (PGC v1)

Neuroticism (SSGAC)

Neuroticism

Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol

-0.5 0.0 0.5

Genetic Correlation

Psychiatric

Cognitiveperformance

Obesity,BMI,Weight

Glucose,HOMA-BetaInsulin

HDLmeasures

LDLmeasures

Coronaryarterydisease

+-

HDL cholesterol

Phospholipids in large HDL

Concentration of large HDL particles

Total lipids in large HDL

Cholesterol esters in large HDL

Free cholesterol in large HDL

Total cholesterol in large HDL

Fasting glucose

HOMA-Beta

Fasting insulin

HOMA-IR

Hip circumference

Obesity class 2

BMI

BMI (Giant)

Obesity class 1

Obesity class 3

Overweight

Body fat percentage

Extreme BMI

College attended (SSGAC)

Education years (SSGAC v2)

Education years (SSGAC v1)

Cross disorder (PGC v1)

Schizophrenia (PGC v2)

Schizophrenia (PGC v1)

Neuroticism (SSGAC)

Neuroticism

Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol

-0.5 0.0 0.5

Genetic Correlation

Psychiatric

Cognitiveperformance

Obesity,BMI,Weight

Glucose,HOMA-BetaInsulin

HDLmeasures

LDLmeasures

Coronaryarterydisease

+-

HDL cholesterol

Phospholipids in large HDL

Concentration of large HDL particles

Total lipids in large HDL

Cholesterol esters in large HDL

Free cholesterol in large HDL

Total cholesterol in large HDL

Fasting glucose

HOMA-Beta

Fasting insulin

HOMA-IR

Hip circumference

Obesity class 2

BMI

BMI (Giant)

Obesity class 1

Obesity class 3

Overweight

Body fat percentage

Extreme BMI

College attended (SSGAC)

Education years (SSGAC v2)

Education years (SSGAC v1)

Cross disorder (PGC v1)

Schizophrenia (PGC v2)

Schizophrenia (PGC v1)

Neuroticism (SSGAC)

Neuroticism

Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol

-0.5 0.0 0.5

Genetic Correlation

Psychiatric

Cognitiveperformance

Obesity,BMI,Weight

Glucose,HOMA-BetaInsulin HDLmeasures

LDLmeasures

Coronaryarterydisease

+-

HDL cholesterol

Phospholipids in large HDL

Concentration of large HDL particles

Total lipids in large HDL

Cholesterol esters in large HDL

Free cholesterol in large HDL

Total cholesterol in large HDL

Fasting glucose

HOMA-Beta

Fasting insulin

HOMA-IR

Hip circumference

Obesity class 2

BMI

BMI (Giant)

Obesity class 1

Obesity class 3

Overweight

Body fat percentage

Extreme BMI

College attended (SSGAC)

Education years (SSGAC v2)

Education years (SSGAC v1)

Cross disorder (PGC v1)

Schizophrenia (PGC v2)

Schizophrenia (PGC v1)

Neuroticism (SSGAC)

Neuroticism

Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol

-0.5 0.0 0.5

Genetic Correlation

Psychiatric

Cognitiveperformance

Obesity,BMI,Weight

Glucose,HOMA-BetaInsulin

LDLmeasures

Coronaryarterydisease

+-

Psychiatric

Cognitiveperformance

Obesity,BMI,Weight

Glucose,HOMA-BetaInsulin

HDLmeasures

+-

HDL cholesterol

Phospholipids in large HDL

Concentration of large HDL particles

Total lipids in large HDL

Cholesterol esters in large HDL

Free cholesterol in large HDL

Total cholesterol in large HDL

Fasting glucose

HOMA-Beta

Fasting insulin

HOMA-IR

Hip circumference

Obesity class 2

BMI

BMI (Giant)

Obesity class 1

Obesity class 3

Overweight

Body fat percentage

Extreme BMI

College attended (SSGAC)

Education years (SSGAC v2)

Education years (SSGAC v1)

Cross disorder (PGC v1)

Schizophrenia (PGC v2)

Schizophrenia (PGC v1)

Neuroticism (SSGAC)

Neuroticism

Neuroticism (GPC)PersonalityPsychiatricEducationalWeight & BMIInsulin & glucose relatedLipoprotein & cholesterol

-0.5 0.0 0.5

Genetic Correlation

Rethinking

• PositivegeneticcorrelationwithOCDnosurprise

• PositivegeneticcorrelationbetweenANandSCZ

• Perceptualdistortions

• Cognitivedistortions

Rethinking• UncannyabilitytoachievelowBMI

• Difficulty/inability togainweightafterachievingextremelowweight

• NegativecorrelationswithBMIandotherunhealthymetabolicparameters

• Positivecorrelationswithhealthymetabolicparameters

• Paradoxicalreactiontonegativeenergybalance

• MaintainlowBMIevenafterrecovery

Truth#8.Genesalonedonotpredictwhowilldevelopeatingdisorders.

TheIntestinalMicrobiota

Whatisthemicrobiome?

• Microbiota:microbialcommunitiesin/onbody(almosteverywhere)

• Microbiome:cumulativegenomesofmicrobiota

Eachindividual’smicrobiome isunique!

Abugprint!Costello et al. (2009)

Humanmicrobiome750000genes

Humangenome23000genes

Lietal.(2014)

>30fold

Intestinalmicrobiota =themostdenseecosystemonearth!

100+trillionmicrobesintheGItractalone;outnumberhumancellsatleast3:1

BasicPrinciples• Microbialcommunitycontributestoenergyharvestfromthediet

• HowcanindividualswithANsurviveonsolittleenergy?

IanCarrollUNC

SusanKleimanUCC

LisaTarantinoUNC

ElleGlennyUNC

AnthonyFodorUNCCharlotte

Hunna WatsonUNC

EmilyBulik-SullivanUNC

YoungHuhUNC

Quyen TangUNC

CharacterizingtheMicrobiome(I)• NeedauniqueIDtoidentifyeachmemberofmicrobial

community• Bacterial“barcode”(uniquesignature):hypervariable region

of16SribosomalRNAgene

WhatAbouttheGutMicrobiotainAnorexiaNervosa?

BacterialMetabolites

SCFANeurotransmittersOther Substrates

VagusNerve

EntericMicrobe-Gut-BrainAxis

Impacton:Mood?

Behavior?Metabolism?

Satiety?Weight?

EnergyRestriction

Bravo et al. (2011), Sherwin et al. (2016)

CommonParlance

TrustYourGut

ButterfliesinYourStomach

GutInstincts

SinkingFeelinginThePitofYourStomach FoodforThought

AllDiseaseBeginsintheGut

Deathsitsinthebowels

A

CharacterizeTaxonomyandDiversityofIntestinalMicrobiotas

ANT1<75%IBW

ANT2~85%IBW

HealthyControl

CompareTaxaAbundanceandDiversityANT1vs.HC

ANT1<75%IBW

HealthyControl

CompareTaxaAbundanceandDiversityANT2vs.HC

ANT2~85%IBW

HealthyControl

CompareTaxaAbundanceandDiversityANT1vs.ANT2

ANT1<75%IBW

ANT2~85%IBW

Demographic&ClinicalCharacteristics

PatientswithAN(n=16)

Female 100%

Age 28.0(11.7)years

BMI(admission) 16.2(1.5)kg/m2

BDI 26.6(13.4)à moderate

BAI 17.7 (11.9)à moderate

EDE-Q(total) 3.6(1.8)

Dietaryrestraint 3.7(1.9)

Eatingconcern 3.4(1.9)

Shapeconcern 3.8(1.9)

Weightconcern 3.4(2.1)Note:resultsaremean(± SD)

Exclusioncriteria:

• Age<15or>64years• HistoryofGIsurgery• IBS,IBD,celiac• Antibiotics/probiotics

inthelasttwomonths

Alpha(withinsample)Diversity

Kleiman et al. (2015)

Adiversemicrobiota isahealthymicrobiota!

NumberofspeciespresentChao-1

(Number&RelativeAbundance)

Summary

• LowerrichnessanddiversityinacutelyillAN

• Changestomicrobiotamaybeadaptationtostarvation

• Consistentwithchangestomaximizeextractionofenergyfromthediet

CompareMicrobialMeasureswithMeasuresofDepressionANT1vs.HC

ANT1<75%IBW

HealthyControl

Anorexia:SignificantAssociationBetweenDepressionandBacterialDiversity

HigherBDIscoresà lowerbacterialdiversity

PMID:26428446

Depression,and eatingdisorderpsychopathology associatedwithmicrobialcomposition/diversity inpatientswithacuteAN

TransplantintoGerm-freeMice

Anxiety

ANT1<75%IBW

ANT2~85%IBW

NormalMicrobiota Germ-free

Gnotobioticsgnostos 'known'

bios 'life'

CauseandEffect– Extractmicrobiota fromobeseandleandonormice– Transplantintogerm-freemice– Significantdifferenceinbodyfatovertwoweeks

Donor ExtractedMicrobiota Germfree

RecipientResult

Percent time spent in the center of the openfield in GF mice and GF mice colonized with HCor AN.

OpenFieldTest

IncreasedAnxietyinGerm-freeMice

Moretimeinopenspace=lessanxious

Limitations

• Limitedpoweratthelowesttaxonomiclevels

• 16SrRNA datadescribesmicrobialcomposition/diversitybutnotmetabolicactivityorfunctionalimpact

• Didnotcontrolfordietaryintake• UnabletocomparepatientswithANtosimilarlymalnourishedindividualswithoutAN

NowWhat?• Identifymechanismsofgut-brainaxisinanimalmodels

(Tarantino/Cryan)

• Movingfromaskingwho’sthere(DNA)towhatthey’redoing(RNA)

• Canspecificentericmicrobespredictweightmaintenance?

• Newavenuesfortherapeutics(targetedprobiotics/antibiotics/prebiotics)– Improveweightrestorationandmaintenance

– Decreaseanxiety

– Reducediscomfortofrefeeding

TheUltimateRelationbetweenhostgenomicsandtheintestinalmicrobiome

YHDEKSÄNTOTUUTTASYÖMISHÄIRIÖISTÄTotuus#1:Monisyömishäiriötä sairastavanäyttääterveeltä,muttavoisiltiollahyvin vakavastisairas.

Totuus#2:Perheitäeipidäsyyllistää.Syömishäiriö eioleperheenjäsenten vika,jahevoivatollaarvokasvoimavarahoidossa.Totuus#3:Syömishäiriö onterveydellinen kriisi, jokahäiritseesekäyksilön ettäperheentoimintakykyä.

Totuus#4:Syömishäiriöt eivätolevalintoja,vaanvakaviasairauksia,joiden syntymiseenvaikuttavatbiologiset tekijät.

Totuus#5:Kukatahansavoisairastuasyömishäiriöön, riippumattasukupuolesta, iästä,etnisestätaustasta,ruumiinrakenteestajapainosta, seksuaalisesta suuntautumisesta taisosioekonomisesta asemasta.

Totuus#6:Syömishäiriöihin liittyykohonnut itsemurhariski sekäkohonnut lääketieteellistenkomplikaatioiden riski.

Totuus#7:Perintötekijöillä jaympäristötekijöillä ontärkeäroolisyömishäiriöiden synnyssä.Totuus#8:Perintötekijäteivätyksinmäärittelesitäkukasairastuusyömishäiriöön.

Totuus#9:Syömishäiriöstä voiparantuatäysin.Varhainentunnistaminen jahoitoovattärkeitä.

~~

ProducedincollaborationwithDr.CynthiaBulik,PhD,FAED,whoservesasdistinguishedProfessorofEatingDisordersinthe SchoolofMedicineattheUniversityofNorthCarolinaatChapelHill,“NineTruths”isbasedonDr.Bulik’s 2014“9EatingDisordersMythsBusted”talkattheNationalInstituteofMentalHealth.

Leadingassociationsinthefieldofeatingdisordersalsocontributedtheirvaluableinput.

TheAcademyforEatingDisordersalongwithothermajoreatingdisorderorganizations(FamiliesEmpoweredandSupportingTreatmentofEatingDisorders,NationalAssociationofAnorexiaNervosaandAssociatedDisorders,NationalEatingDisordersAssociation,TheInternationalAssociationofEatingDisordersProfessionalsFoundation,ResidentialEatingDisordersConsortium,EatingDisordersCoalitionforResearch,Policy&Action,Multi-ServiceEatingDisordersAssociation,BingeEatingDisorderAssociation,EatingDisorderParentSupportGroup,InternationalEatingDisorderAction,ProjectHEAL,andTransFolx FightingEatingDisorders)willbedisseminatingthisdocument.

Invitation

@cbulik Readourblog:http://uncexchanges.wordpress.com

Andvisitmywebsite:

www.cynthiabulik.com

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