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UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

ANNEE : 2016 THESE 2016 TOU3 2060

THESE

POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement par

Mathilde BURGUIERE

Traitements pharmacologique et chirurgical des obésités

Date de soutenance : 16 Septembre 2016

Directeur de thèse:

MALBERT Charles-‐Henri

JURY

Président : Dr Angelo PARINI 1er assesseur : Dr Charles-‐Henri MALBERT 2ème assesseur : Dr Sylvie AMALVY 3ème assesseur : M Philippe RIVAILLIER

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PERSONNEL ENSEIGNANT de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques de l’Université Paul Sabatier

au 1er octobre 2015

Professeurs Émérites

M. BASTIDE R M. BERNADOU J M. CAMPISTRON G M. CHAVANT L Mme FOURASTÉ I M. MOULIS C M. ROUGE P

Pharmacie Clinique Chimie Thérapeutique Physiologie Mycologie Pharmacognosie Pharmacognosie Biologie Cellulaire

Professeurs des Universités

Hospitalo-Universitaires Universitaires

M. CHATELUT E M. FAVRE G M. HOUIN G M. PARINI A M. PASQUIER C (Doyen) Mme ROQUES C Mme ROUSSIN A Mme SALLERIN B M. SIÉ P M. VALENTIN A

Pharmacologie Biochimie Pharmacologie Physiologie Bactériologie - Virologie Bactériologie - Virologie Pharmacologie Pharmacie Clinique Hématologie Parasitologie

Mme BARRE A Mme BAZIARD G Mme BENDERBOUS S M. BENOIST H Mme BERNARDES-GÉNISSON V Mme COUDERC B M. CUSSAC D (Vice-Doyen) Mme DOISNEAU-SIXOU S M. FABRE N M. GAIRIN J-E Mme MULLER-STAUMONT C Mme NEPVEU F M. SALLES B M. SÉGUI B M. SOUCHARD J-P Mme TABOULET F M. VERHAEGHE P

Biologie Chimie pharmaceutique Mathématiques – Biostat. Immunologie Chimie thérapeutique Biochimie Physiologie Biochimie Pharmacognosie Pharmacologie Toxicologie - Sémiologie Chimie analytique Toxicologie Biologie Cellulaire Chimie analytique Droit Pharmaceutique Chimie Thérapeutique

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Maîtres de Conférences des Universités

Hospitalo-Universitaires Universitaires

M. CESTAC P Mme GANDIA-MAILLY P (*) Mme JUILLARD-CONDAT B M. PUISSET F Mme SÉRONIE-VIVIEN S Mme THOMAS F

Pharmacie Clinique Pharmacologie Droit Pharmaceutique Pharmacie Clinique Biochimie Pharmacologie

Mme ARÉLLANO C. (*) Mme AUTHIER H M. BERGÉ M. (*) Mme BON C M. BOUAJILA J (*) Mme BOUTET E M. BROUILLET F Mme CABOU C Mme CAZALBOU S (*) Mme CHAPUY-REGAUD S Mme COSTE A (*) M. DELCOURT N Mme DERAEVE C Mme ÉCHINARD-DOUIN V Mme EL GARAH F Mme EL HAGE S Mme FALLONE F Mme FERNANDEZ-VIDAL A Mme GIROD-FULLANA S (*) Mme HALOVA-LAJOIE B Mme JOUANJUS E Mme LAJOIE-MAZENC I Mme LEFEVRE L Mme LE LAMER A-C M. LEMARIE A M. MARTI G Mme MIREY G (*) Mme MONTFERRAN S M. OLICHON A M. PERE D Mme PORTHE G Mme REYBIER-VUATTOUX K (*) M. SAINTE-MARIE Y M. STIGLIANI J-L M. SUDOR J Mme TERRISSE A-D Mme TOURRETTE A Mme VANSTEELANDT M Mme WHITE-KONING M

Chimie Thérapeutique Parasitologie Bactériologie - Virologie Biophysique Chimie analytique Toxicologie - Sémiologie Pharmacie Galénique Physiologie Pharmacie Galénique Bactériologie - Virologie Parasitologie Biochimie Chimie Thérapeutique Physiologie Chimie Pharmaceutique Chimie Pharmaceutique Toxicologie Toxicologie Pharmacie Galénique Chimie Pharmaceutique Pharmacologie Biochimie Physiologie Pharmacognosie Biochimie Pharmacognosie Toxicologie Biochimie Biochimie Pharmacognosie Immunologie Chimie Analytique Physiologie Chimie Pharmaceutique Chimie Analytique Hématologie Pharmacie Galénique Pharmacognosie Mathématiques

(*) titulaire de l’habilitation à diriger des recherches (HDR)

Enseignants non titulaires

Assistants Hospitalo-Universitaires

Mme COOL C Mme FONTAN C Mme KELLER L Mme PALUDETTO M.N (**) M. PÉRES M. Mme ROUCH L Mme ROUZAUD-LABORDE C

Physiologie Biophysique Biochimie Chimie thérapeutique Immunologie Pharmacie Clinique Pharmacie Clinique

(**) Nomination au 1er novembre 2015

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REMERCIEMENTS

À M. Parini, Président du jury Vous me faites l'honneur d'accepter la présidence de ma thèse, veuillez trouver ici le témoignage de ma profonde reconnaissance. À M. Charles-‐Henri Malbert, Directeur de thèse Je vous remercie de la confiance que vous m'avez accordée en acceptant de m'encadrer dans ce travail. Merci pour le temps que vous m'avez accordé, votre disponibilité ainsi que pour toutes les publications et conseils avisés que vous m'avez apportés tout au long de mes recherches. À Mme Sylvie Amalvy, Membre du jury Merci d'avoir accepté de faire partie de mon jury, ta présence me tenait à cœur et prend une dimension symbolique pour moi en ce jour. À M. Philipe Rivaillier, Membre du jury Je vous remercie d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse, je vous remercie également pour votre aide lorsque j'étais encore à Toulouse. À mes parents, Merci pour votre soutien et l'amour que vous m'offrez chaque jour. Aujourd'hui me voilà pharmacien grâce à vous et à la confiance que vous m'avez accordée. Je tenais à vous remercier encore, j'ai conscience de la chance que j'ai de vous avoir à mes cotés. Je vous aime. À tous les copains de promo, Merci à tous car quelles que soient les années et les promos je pouvais compter sur vous, futurs confrères, pour profiter de la vie étudiante mais aussi pour les longues périodes de révisions. Une pensée particulière pour Gilles Gomez, ami et ancien binôme parti trop tôt. À l'équipe du Green King, Je tiens à vous remercier de m'avoir ouvert vos portes et de m'avoir accepté parmi vous ces derniers mois. Vous m'avez apporté le lieu et l'atmosphère de travail dont j'avais besoin pour mener à bien ce projet., je vous en suis reconnaissante. À la famille du Garroussal, Je tenais à vous remercier pour les bons moments passés ensemble. Vous m'avez si bien accueilli, je me souviens encore des semaines de révisions chez vous et des fleurs fraichement coupées que je retrouvais dans ma chambre. Vous étiez ma famille toulousaine d'adoption, j'en suis reconnaissante et ne l'oublie pas.

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TABLE DES MATIERES

I. INTRODUCTION 10

II. OBESITES : ETAT DES LIEUX 11 A. DEFINITION 11 1. DEFINITION ET DETERMINANTS 11 2. FACTEURS FAVORISANT LA PRISE DE POIDS 12 B. DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES 14 1. AU NIVEAU INTERNATIONAL 14 2. AU NIVEAU NATIONAL 15 C. PRISE EN CHARGE ET RECOMMANDATIONS HAS: 18 1. DIAGNOSTIC : 18 2. STRATEGIES DE PRISE EN CHARGE : 18 3. PREVENTION : 19 4. PRISE EN CHARGE : 21

III. REGULATION DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE 24 A. REGULATION HOMEOSTASIQUE: 25 1. STRUCTURES RESPONSABLES DE LA REGULATION : 25 2. SIGNAUX DE REGULATION PERIPHERIQUES : 27 3. MECANISMES DE REGULATION A COURT ET MOYEN TERME : 27 4. MECANISMES DE REGULATION A LONG TERME : 30 5. EXEMPLE DU MECANISME D’ACTION DES LIPIDES AU NIVEAU INTESTINAL :(17) 31 B. REGULATION SENSORIELLE : (16) 32 1. ROLE DE L’APPRENTISSAGE ALIMENTAIRE ET MEMOIRE IMPLICITE : (16) 33 2. CARACTERISTIQUES SENSORIELLES, PALATABILITE ET PRISE ALIMENTAIRE : (16) 34 3. RASSASIEMENT SENSORIEL SPECIFIQUE ET VARIETE SENSORIELLE : (16) 34 4. REPONSES DE LA PHASE CEPHALIQUE : (16) 35 5. SYSTEME DE RECOMPENSE : 35 C. REGULATION PSYCHOLOGIQUE : (15) 37 1. CARACTERISTIQUES INDIVIDUELLES AVEC INFLUENCE CHRONIQUE : (15) 37 2. FACTEURS PSYCHOLOGIQUES AVEC UN EFFET PONCTUEL : (15) 38

IV. PATHOGENIE DES OBESITES 40 A. MECANISMES DE RECOMPENSE CHEZ LES PATIENTS OBESES : (20) 40 B. EMPREINTE METABOLIQUE : 44 C. NOUVELLE CIBLE POTENTIELLE : LA 11Β-‐HSD1 : 46 D. MICROBIOTE INTESTINAL : 47 E. IRRITATION DIGESTIVE : 53 F. LE TISSU ADIPEUX BRUN : 57

V. TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES : 59 A. MECANISMES D’ACTION PHARMACOLOGIQUES: 60 1. REGULATION DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE 60 2. REGULATION DES DEPENSES ENERGETIQUES : 60 3. REGULATION DE L’ABSORPTION INTESTINALE : 61 B. ORLISTAT : 61 C. NOUVELLES MOLECULES SUR LE MARCHE : 63 1. MYSIMBA® 63

5

2. SAXENDA® 63

VI. CHIRURGIE BARIATRIQUE 65 A. RAPPEL SUR LA DIGESTION : 65 B. INDICATIONS ET CONTRE-‐INDICATIONS DE LA CHIRURGIE BARIATRIQUE : 66 1. INDICATIONS : 66 2. CONTRE-‐INDICATIONS : 67 C. QUELQUES CHIFFRES, LA CHIRURGIE BARIATRIQUE EN FRANCE: 67 D. PRESENTATION DES TECHNIQUES : 69 1. GASTRECTOMIE LONGITUDINALE (SLEEVE GASTRECTOMY) 69 2. ROUX-‐EN-‐Y (BYPASS) 70 3. DERIVATION BILIOPANCREATIQUE : 71 E. EVOLUTION ET CHOIX DES TECHNIQUES : 72

VII. PLACE DU DISPOSITIF MEDICAL DANS LE TRAITEMENT DE L’OBESITE 76 A. BALLON INTRAGASTRIQUE : 76 1. MODE D’ACTION ET PRINCIPE DE POSE : 77 2. INDICATIONS : 78 3. CONTRE-‐INDICATIONS : 78 4. RESULTATS : 79 5. COMPLICATIONS : 80 80 B. ANNEAU GASTRIQUE AJUSTABLE : 80 1. TECHNIQUE DE POSE : 80 2. INDICATIONS : 81 3. COMPLICATIONS : 82 4. SUIVI : 82 5. RESULTATS : 82 C. ENDOBARRIER® : 86 1. PRINCIPE : 86 2. POSE/IMPLANTATION : 86 3. INDICATIONS : 87 4. CONTRE-‐INDICATIONS : 87 5. SUIVI : 88 6. COMPLICATIONS : 88 7. RESULTATS : 88 D. DISPOSITIFS DE NEURO-‐MODULATION : 89 1. HISTORIQUE 89 2. PRINCIPE 89 3. ROLE DES DISPOSITIFS MEDICAUX : 93

VIII. CONCLUSION 104

IX. ANNEXES 105 ANNEXE I : VALEURS SPECIFIQUES DEFINISSANT L’OBESITE ABDOMINALE SELON L’ORIGINE ETHNIQUE (2) 105 ANNEXE II : MEDICAMENTS FAVORISANT UNE PRISE DE POIDS D’APRES LE GUIDE PRESCRIRE 2011 (2) 106 ANNEXE III : PROTOCOLE DE MESURE DU TOUR DE TAILLE SELON L’OMS (2) 107 ANNEXE IV : RESULTATS DE L’ETUDE PUBLIEE PAR THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE SUR LE LIRAGLUTIDE 3MG (35) 108 ANNEXE V : PARCOURS GLOBAL DU PATIENT CANDIDAT A LA CHIRURGIE BARIATRIQUE (10) 110 ANNEXE VI : RESULTATS OBTENUS SUITE AUX EXPERIMENTATIONS DE CHIH-‐KUN HUANG SUR L’ANNEAU GASTRIQUE (50) 111

6

ANNEXE VII : PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES ESSAIS ETUDIES POUR LA REVUE SYSTEMATIQUE CONCERNANT L’ENDOBARRIER® (53) 112 ANNEXE VIII : REPARTITION DES PATIENTS INCLUS DANS L’ETUDE EMPOWER (57) 114 ANNEXE IX : RESULTATS OBTENUS AU COURS DE L’ETUDE EMPOWER (57) 115 ANNEXE X: RESULTATS OBTENUES AVEC LES DIFFERENTS DISPOSITIFS DE STIMULATION GASTRIQUE SELON LA META-‐ANALYSE PUBLIEE PAR LE WORLD JOURNAL OF GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY. (63) 117

BIBLIOGRAPHIE 118

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Table des illustrations :

Tableau 1: Classification du surpoids et de l'obésité par l'IMC selon l'OMS (1) ..................................................................... 11 Tableau 2: Prise de poids recommandée en fonction de l'IMC antérieur à la grossesse d'après l'IOM et SOGC (2) .............................................................................................................................................................................................................................. 13 Tableau 3: Interventions proposées par la HAS selon l'IMC et le tour de taille (2)........... Tableau 4: Effets indésirables de l'Orlistat (31) ................................................................................................................................... 62 Tableau 5: Traitements et comorbidités chez les patients ayant subi une chirurgie bariatrique en 2011, chiffres de la CNAM (38) ................................................................................................................................................................................. 68 Tableau 6: Caractéristiques des patients opérés en chirurgie bariatrique en 2011, par sexe (38) ............................... 68 Tableau 7: Ballons intragastriques sur le marché européen (45) ................................................................................................ 77 Tableau 8 : Caractéristiques des patients inclus dans l'étude de Chih-‐Kun Huang sur l'anneau gastrique (50) .... 83 Tableau 9 : Principaux résultats obtenus par Chih-‐kun Huang (50) .......................................................................................... 83 Tableau 10 : Résultats obtenus dans l'étude de Chih-‐Kun Huang (50) ...................................................................................... 85 Tableau 11: Suivi des constantes des patients au cours de l'étude (56)................................. Tableau 12: Résultats de l'étude sur le blocage vagal publiés en 2015 par l'Agence canadienne (59) ....................... 99 Tableau 13 : Inclusion des patients au cours du temps .................................................................................................................. 111 Tableau 14 : Raisons des retraits prématurés de l'anneau ........................................................................................................... 111 Tableau 15 : Résultats obtenus par Chih-‐Kun Huang au cours de son évaluation de l'anneau gastrique .............. 112 Tableau 16 : Pourcentage de perte d'excès de poids (%EWL) en fonction de la durée quotidienne d'utilisation du dispositif à 12 mois ................................................................................................................................................................................... 115 Tableau 17 : Perte de poids atteinte, rôle de la durée d'utilisation du dispositif ................................................................ 115 Tableau 18 : Effets indésirables graves reportés au cours de l'étude EMPOWER, par catégories .............................. 116 Tableau 19: Résumé des essais Tantalus® .......................................................................................................................................... 117 Tableau 20: Résumé des études Transcend® ..................................................................................................................................... 117 Tableau 21: Résumé des études sur la stimulation électrique du nerf vague ....................................................................... 117

Figure 1: Prévalence de l'obésité dans le monde, selon le sexe (1) ..................... Figure 2: Evolution depuis 1997 de la prévalence de l'obésité selon les générations (6)......... Figure 3: Structures de l'hypothalamus...................... Figure 4: Principales voies de régulation au niveau hypothalamique (15)................................... Figure 5: Cascade de satiété (15)........................................................................ Figure 6: Evolution du comportement alimentaire au cours du temps (14) ........................................................................... 28 Figure 7: Appréciation des aliments selon leur concentration en sucre ou en graisse chez différentes populations de souris (20)....................................... Figure 8: Mesure de l'appréciation des aliments selon leur concentration en sucre ou en graisse en fonction de l'adiposité des individus (20) .................................................................................................................................................................. 42 Figure 9: Résumé des réponses métaboliques de l'hôte vis à vis des modifications pouvant impacter son microbiote intestinal (25) .............................................................................................................................................................................. 53 Figure 10: Organes impliqués dans le phénomène de digestion (36)................................... Figure 11: Gastrectomie longitudinale calibrée (40)............................................................... Figure 12: Technique de la Roux-‐en-‐Y (40).............. Figure 13: Dérivation bilio-‐pancréatique (40) ..................... Figure 14: Evolution des actes de chirurgie bariatrique, par techniques chirurgicales, de 2006 à 2013 (43) ......... 73 Figure 15: Fréquence des différents actes de chirurgie bariatrique par sexe et en fonction de l'IMC (en 2011, tous âges confondus) (44)........................................... Figure 16: Comparaison de la prévalence de l'obésité selon la CNAM et l'étude ObEpi (44) .......................................... 74 Figure 17: Répartition régionale du recours aux différentes technique chirurgicales (44)........................ Figure 18: Relation entre nombre de visites et perte d'excès de poids (50).................................................... Figure 19 : Système EndoBarrier® (51) ................................................................................................................................................. 86 Figure 20: Régulation sympathique des tissus périphériques et tissu adipeux (56) ............................................................. 92 Figure 21: Système de blocage vagal Maestro® .............................. Figure 22 : Perte pondérale (%EWL) à 12 mois en fonction du nombre quotidien d'heures d'utilisation du dispositif (57) ....................................................................................................................................................................................................... 97 Figure 23: Mesure du tour de taille selon la belgian association for the study of obesity .............................................. 107

8

Liste des abréviations :

ACCC Acides carboxyliques à chaines courtes ACMTS Agence canadienne des médicaments et technologies de santé, Canada ACTH Adeno cortico trophic hormone AFERO Association Française d’Etudes et Recherche sur l’Obésité AGLC Acides gras à longues chaines AGRP Agouti-‐gene related protein AMPc Adénosine monophosphate cyclique ATIH Agence technique de l’information sur l’hospitalisation AVC Accident vasculaire cérébral BAROS Bariatric analysis and reporting outcome system CART Cocaïn andamphetamine related transcript CCK Cholécystokinine CHMP Comité européen des produits de santé CNAM Caisse nationale d’assurance maladie COF Cortex orbito-‐frontal DER Dépense énergétique de repos DET Dépense énergétique totale DITII Diabète de type II FDA Food and Drug Administration, US GPR 41/43 Récepteur couplé à protéine G 41, 43 HAS Haute Autorité de Santé HVM Hypothalamus ventro-‐médian H6-‐DPH Hexose 6-‐phosphate déshydrogénase IMC Indice de masse corporelle IOM Institut of Medicine INSERM Institut national de la santé et de la recherche médicale LPS Lipopolysaccharide NADPH Nicotinamide Adénine dinucléotide phosphate, cofacteur d’oxydo-‐réduction NICE National institut for health and clinical excellence (Roraume-‐Uni) NPY Neuropeptide Y OMS Organisation Mondiale de la Santé PES Programme éducation santé PNA Plan national pour l’alimentation PNNS Plan national nutrition santé POMC Pro-‐opiomelanocortine RCIU Retard de croissance intra-‐utérin RGO Reflux gastro-‐œsophagien RSS Rassasiement sensoriel spécifique SII Syndrome de l’intestion irritable SII-‐PI Syndrome de l’intestin irritable post-‐infection SNA Système nerveux autonome SNC Système nerveux central SNS Système nerveux sympathique SOGC Société des obstétriciens et gynécologues du Canada UCP-‐1 Uncoupling protein 1

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VLDL very low density lipoprotein VNS Neurostimulation vagale VTA Aire tegmentale ventrale WOF World obesity federation 11β-‐HSD1 11β hydrodystéroïde déshydrogénase 1

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I. Introduction

A l’échelle mondiale le nombre de personnes atteintes d’obésité a doublé depuis 1980. Cette progression impressionnante associée au caractère chronique de la pathologie ont fait de l’obésité une épidémie devenue enjeu majeur de santé publique. Bien que cette pathologie soit connue depuis de nombreuses années, certains mécanismes physiologiques, notamment au niveau de la régulation du comportement alimentaire sont encore incompris. L’importance de cette pathologie, associée à un manque de compréhension sur son fonctionnement explique pourquoi tant d’études à ce sujet sont réalisées. Nous allons tout d’abord établir un état des lieux sur la prévalence et les recommandations de base associées à l’obésité. Afin de comprendre comment l’obésité se développe chez l’individu il est important de comprendre d’abord comment et grâce à quelles structures, le corps est capable de réguler le comportement alimentaire. Historiquement la prise en charge de l’obésité a débuté avec des recommandations hygiéno-‐diététiques puis les premières molécules pharmaceutiques ont vu le jour. Mais l’efficacité relative de ces traitements à plus ou moins long terme ainsi que l’apparition d’évènements indésirables parfois même graves ont freiné l’engouement des patients et des médecins à utiliser ce genre de molécules. Ce n’est que plus tard que les techniques de chirurgie sont nées, apportant une solution efficace mais irréversible et non sans risque. Comme nous allons le voir tout au long de cette étude, l’arsenal thérapeutique à disposition des patients atteints d’obésité ne cesse de s’élargir au cours des années mais il manque clairement à ce jour un dispositif capable d’induire une perte pondérale significative, maintenue et qui présente un faible risque de complications. Le manque de connaissances fondamentales sur les modifications du comportement alimentaire est à l’origine du déficit en thérapies efficaces sur le long terme. En effet le comportement alimentaire est régulé à la fois au niveau hormonal, peptidique, digestif, nerveux ou encore psychologique. C’est entre autre la complexité et l’interaction qui existent entre ces différents mécanismes qui rendent difficile le développement d’un traitement efficace sur le long terme et qui ne déclenche pas de mécanismes compensatoires. De plus l’obésité entraine de nombreuses complications, aussi appelées comorbidités. Le diabète de type II et l’hypertension font parties des plus fréquentes. Tous ces facteurs font que la prise en charge de l’obésité doit être multidisciplinaire. Bien que la recherche présente des résultats encourageants pour le développement de nouvelles thérapies il serait intéressant de bien comprendre les mécanismes à la base du développement de l’obésité afin d’avoir de meilleurs moyens d’action au moment de la prévention.

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II. Obésités : Etat des lieux

A. Définition

1. Définition et déterminants

Selon l’Organisme Mondial de la Santé (OMS) le surpoids et l’obésité sont définis comme étant une accumulation excessive ou anormale de graisse corporelle qui peut nuire à la santé. (1) Cet état d’obésité est généralement mesuré grâce à un marqueur simple : l’indice de masse corporelle ou IMC. Cet indice se calcule en divisant la masse corporelle de l’individu par le carré de sa taille, il s’exprime en kg/m2. L’IMC permet d’avoir une estimation sur la quantité de masse adipeuse des individus. L’intérêt de cette mesure réside dans le fait qu’elle est applicable aux deux sexes ainsi qu’à toutes les tranches d’âge de la population, à l’exception des enfants. Selon le résultat obtenu pour cet indice on pourra déterminer différents degrés d’obésités comme présentés dans le tableau 1. L’OMS définit le surpoids par un IMC supérieur ou égal à 25 et l’obésité par un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2. Etat pondéral IMC (kg/m2) Insuffisance pondérale <18,5 Poids normal 18,5 – 24,9 Surpoids 25 -‐ 29,9 Obésité I Obésité modérée 30 -‐ 34,9 II Obésité sévère 35 -‐ 39,9 III Obésité morbide > ou = 40 Tableau 1: Classification du surpoids et de l'obésité par l'IMC selon l'OMS (1)

Le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, Royaume-‐Uni) recommande en plus de la mesure de l’IMC celle du tour de taille pour les patients présentant un IMC> 25 kg/m2. En effet même si l’IMC est l’indicateur de référence pour le diagnostic de l’obésité, celui-‐ci doit néanmoins être interprété avec précaution car il ne mesure pas directement l’adiposité. C’est le cas par exemple pour les individus très musclés chez qui l’IMC peut être très élevé sans être le reflet d’une obésité. La mesure du tour de taille permet d’évaluer l’excès de graisse au niveau abdominal qui est souvent associé au développement de comorbidités d’origine métabolique ou vasculaire retrouvées chez les patients obèses. L’International Diabetes Federation a établit les valeurs spécifiques définissant l’obésité abdominale en fonction des ethnies. (Annexe I) Chez les Caucasiens, l’obésité abdominale est définie par :

IMC= Poids (Kg)/ Taille2 (m)

12

-‐ un tour de taille ≥ 80 cm chez la femme, -‐ un tour de taille ≥ 94 cm chez l’homme.

Des valeurs supérieures sont actuellement utilisées pour le diagnostic clinique aux Etats-‐Unis (88 cm chez la femme et 102 cm chez l’homme).

2. Facteurs favorisant la prise de poids

L’obésité est une pathologie multifactorielle qui résulte d’un déséquilibre prolongé de la balance énergétique : les apports énergétiques étant supérieurs aux dépenses sur une longue période. La régulation de cette balance met en jeu des mécanismes divers et variés d’origine biologique, comportementale, sociale et environnementale. Il existe donc de nombreux facteurs pouvant être impliqués dans la prise de poids et ceux-‐ci devront être identifiés afin de fournir une prise en charge optimale. (2) Parmi ceux-‐ci on retrouve :

Ø L’alimentation La consommation d’aliments énergétiquement riches, les boissons sucrées ou encore la taille des portions peuvent participer à la progression du surpoids par un apport excessif.

Ø Activité physique et sédentarité

La sédentarité et le manque d’activité physique contribuent à la prise pondérale. La relation entre sédentarité et obésité a été évaluée grâce à un index, le « temps passé à regarder la télévision » car cette activité engendre une station assise prolongée.

Ø Arrêt du tabac La prise de poids après arrêt du tabac diffère selon les patients, leur comportement, leur âge… Aucune étude n’a permis de quantifier ou d’évaluer cette prise de poids mais l’arrêt du tabac reste néanmoins un facteur favorisant. Un patient obèse ou en surpoids qui décide d’arrêter de fumer devra donc être conseillé, accompagné et suivi.

Ø Alcool L’alcool est un produit à forte teneur énergétique (7,1 kcal/g soit 30 kJ/g), ce qui peut potentiellement engendrer un excès d’apport lors d’une consommation modérée. Ne pouvant pas être stocké dans l’organisme celui-‐ci sera oxydé au détriment de l’oxydation des lipides, qui eux seront stockés dans le tissu adipeux.

Ø Médicaments De nombreux traitements médicamenteux sont susceptibles d’entrainer une prise pondérale. Cet effet indésirable est notamment rencontré avec une grande majorité des médicaments utilisés dans le traitement des troubles psychotiques. La revue Prescrire a répertorié ces molécules dans son guide Prescrire 2011. (Annexe II)

Ø Facteurs génétiques et antécédents familiaux d’obésité

13

L’obésité est une pathologie multigénique, bien que dans quelques rares cas ce soit des anomalies monogéniques qui sont en cause. Ce caractère multigénique ne permet pas à ce jour d’identifier des marqueurs génétiques utilisables en pratique clinique. Cependant l’Association Française d’Etudes et de Recherches sur l’Obésité (AFERO), l’Association de langue française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques et la Société de nutrition et de diététique de langue française ont rédigé un argumentaire en 1998 basé sur plusieurs études. Ces études visaient à déterminer le caractère héréditaire de l’obésité. Elles ont estimé à 25% le degré d’héritabilité génétique de l’adiposité et à 40% celui de l’obésité abdominale. Ces chiffres ne sont qu’une estimation et ne reflètent qu’une susceptibilité de certains individus à prendre du poids dans un environnement donné. Le caractère génétique de l’obésité est retrouvé également dans le développement de certaines complications associées tel que le diabète.

Ø Antécédents personnels d’obésité dans l’enfance

Ø Grossesse Cette période est propice à la prise pondérale quelque soit l’IMC initial. L’ Institute of Medicine (IOM) et la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) ont établi des recommandations concernant la prise pondérale selon l’IMC de départ de la patiente. La prise en charge d’une patiente en surpoids ou obèse doit se faire dès l’étape pré-‐conceptionnelle en commençant par une perte de poids adaptée et devra être suivie tout au long de la grossesse ainsi qu’en postpartum.

Tableau 2: Prise de poids recommandée en fonction de l'IMC antérieur à la grossesse d'après l'IOM et SOGC (2)

Ø Ménopause La ménopause est un événement dans la vie d’une femme où le suivi et la prévention de la prise de poids sont justifiés.

Ø Facteurs endocriniens

Surpoids et obésité de l’adulte : prise en charge médicale de premier recours

HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / Septembre 2011 89

IOM : Institute of Medicine ; SOGC : Société des obstétriciens et gynécologues du Canada Le professionnel de santé doit expliquer aux femmes qu’il ne faut pas manger pour deux et qu’il n’est pas nécessaire de boire du lait entier. Il faut leur expliquer que les besoins ne changent pas beaucoup dans les 6 premiers mois de grossesse et augmentent légèrement dans les 3 derniers mois (environ 200 kcal par jour) (150,151). Le professionnel de santé doit donner des conseils pratiques sur la façon d’être active physiquement pendant la grossesse : !!!! une activité physique de loisirs telle que la natation ou la marche rapide et des exercices

de renforcement musculaire sont des exercices sûrs et bénéfiques ; !!!! le but de l’activité physique de loisirs est d’entretenir sa forme plutôt que d’atteindre une

forme physique exceptionnelle ; !!!! si les femmes n’avaient pas l’habitude d’avoir une activité physique de loisirs

régulièrement, elles devraient commencer par des sessions de 15 minutes d'exercice continu au maximum, trois fois par semaine puis augmenter peu à peu pour aboutir à des sessions quotidiennes de 30 minutes ;

!!!! si les femmes pratiquaient de l’activité physique de loisirs régulièrement avant la grossesse, elles devraient être en mesure de continuer, sans effets néfastes.

Expliquer aux femmes qui considèrent que ces niveaux d’activité physique sont difficiles à atteindre qu’il est très important de ne pas être sédentaire, dans la mesure du possible. Il faut les encourager à marcher et à intégrer l’activité physique dans la vie de tous les jours : prendre les escaliers au lieu de l’ascenseur, ne pas rester assise pendant des périodes trop longues. Les recommandations canadiennes du SOGC indiquent que les femmes devraient faire de l’exercice d’intensité modérée, quatre fois par semaine (152). Les femmes ayant une obésité devraient être avisées qu’elles sont exposées à des risques de complications médicales telles que les maladies cardiaques, les maladies pulmonaires, l’hypertension gestationnelle, le diabète gestationnel et l’apnée obstuctive du sommeil. La pratique régulière d’exercices pendant la grossesse peut contribuer à atténuer certains de ces risques (grade II-2B) (152).

► Recommandations de la HAS En 2005, la HAS a publié des recommandations décrivant l’ensemble des informations que les professionnels de santé doivent donner à la femme enceinte lors des consultations prénatales (155). Les recommandations en lien avec le surpoids et l’obésité sont les suivantes :

Tableau 30. Prise de poids recommandée en fonction de l’IMC antérieur à la grossesse d’après l’IOM, 1990 et la SOGC, 2010 (152,154)

IMC (kg/m2) antérieur à la grossesse Prise de poids recommandée (kg) Institute of Medicine Société des obstétriciens et

gynécologues du Canada Institute of Medicine et

Société des obstétriciens et gynécologues du Canada

< 19,8 < 18,5 12,5 à 18

19,8 à 26 18,5 à 24,9 11,5 à 16

26 à 29 25,0 à 29,9 7 à 11,5

> 29 ≥ 30,0 7

14

Selon l’avis du groupe de travail de la HAS les facteurs endocriniens ne sont que rarement impliqués dans le développement d’obésité isolée.

Ø Facteurs professionnels Deux critères peuvent être imputés à la prise de poids au sein de la vie professionnelle, la notion de stress ainsi que la typologie du poste. En effet selon l’activité professionnelle une station assise prolongée par exemple est un facteur favorisant la prise de poids. Le stress est un autre facteur à prendre en compte car selon une étude, un stress chronique pourrait déclencher des mécanismes physiologiques qui tendent à accumuler du tissu adipeux au niveau intra-‐abdominal et jouerait donc un rôle dans l’apparition de surpoids et d’obésité. (3)

Ø Facteurs psychosociaux Comme cités ci-‐dessus la grossesse, la ménopause et d’autres moments marquants dans une vie peuvent être des facteurs favorisants la prise de poids (un mariage ou un divorce, un décès, la naissance d’un enfant, etc…). Le niveau social est également reconnu comme jouant en rôle dans le développement d’un surpoids ou d’une obésité. Ainsi on a observé qu’une baisse des salaires était associée à l’obésité pour 13,1% des individus contre 10,6% pour ceux ne connaissant pas de diminution et environ 6,2% lors d’une augmentation de salaire. (4)

B. Données épidémiologiques

1. Au niveau international

Le développement économique des pays, la modification des habitudes alimentaires en faveur d’une alimentation plus riche ainsi que la plus grande disponibilité de la nourriture a nettement fait évoluer la prévalence de l’obésité à l’échelle mondiale. Au niveau international selon les chiffres publiés en janvier 2015 par l’OMS on estime à plus de 1,9 milliard le nombre d’adultes (soit 39% de la population adulte) présentant un état de surpoids en 2014. Sur ce total plus de 600 millions (soit environ 13%) étaient obèses. Les femmes semblent légèrement plus touchées que les hommes. (1) De plus la prévalence de l’obésité à l’échelle mondiale a plus que doublé depuis les années 1980. Les enfants et adolescents sont deux catégories qui ne sont pas épargnées par cette épidémie. En effet en 2013 on estime que 42 millions d’enfants de moins de 5 ans présentaient un surpoids ou une obésité. Autrefois l’obésité était une pathologie associée aux pays développés. Mais aujourd’hui les chiffres témoignent d’une augmentation importante du nombre de patients touchés par le surpoids et l’obésité dans les pays à faibles ou moyens revenus. Cette augmentation fulgurante est surtout retrouvée chez les enfants. La World Obesity Federation (WOF) a établit en novembre 2015 une carte du monde représentant le pourcentage de la population de chaque pays touché par le surpoids et l’obésité. Elle a établit 2 cartes afin de faire la distinction entre les deux sexes. Ces cartes sont présentées figure 1. (5)

15

2. Au niveau national

Concernant les données épidémiologiques nationales l’ensemble des études ObEpi réalisées depuis 1997 apporte un recul unique sur l’évolution de la prévalence du surpoids et de l’obésité sur le territoire français. L’importance de ces études s’explique également par l’importance des échantillons étudiés. La dernière enquête, datant de 2012, fut réalisée en collaboration avec l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), l’hôpital de la Pitié-‐Salpêtrière et Kantar Health et reposait sur un échantillon de plus de 25.000 personnes âgées de 18 ans et plus. Néanmoins les

Prévalence de l'obésité chez les hommes (IMC ≥ 30kg/m ²) dans le monde avec indication des 5 pays les plus touchés par région

<5%

5-9,9%

10-14,9%

15-19,9 %

20-24,9%

25+ %.

Régions d'Asie et d'Océanie 1. Nauru (55,7%) 2. Tonga (46,6%) 3. Îles Cook (40,6%) 4. Polynésie française (36,6%) 5. Samoa (32,9%)

Régions d'Afrique 1. Seychelles (14,7%) 2. Afrique du Sud (10,6%) 3. Algérie (8,8%) 4. Île Maurice (8%) 5. Cameroun (6,5%)

Régions d'Amérique 1. Venezuela (34,2%)* 2. USA (33,3%) 3. Panama (27,9%) 4. Canada (27,6%) 5. Mexique (26,8%)

Régions de la méditerranée orientale 1. Koweït (36,4%) 2. Qatar (34,6%) 3. Bahreïn (32.3%) 4. Arabie Saoudite (31,5%) 5. Liban (28.7%

Régions d'Europe 1. Grèce (27,9%) 2. Chypre (27%) 3. Angleterre (26%) 4. République d'Irlande (25,8%) 5. Irlande du Nord (25%)

© World Obesity Federation, Londres , novembre 2015. Aucune reproduction n'est autorisée sans autorisation préalable. Pour obtenir une autorisation, veuillez adresser un email à [email protected] en indiquant les motifs de votre demande. Pour la consultation des données les plus récentes, veuillez lire les cartes concernant les adultes et les enfants et cliquer sur le pays qui vous intéresse sur www.worldobesity.org

<5%

5-9,9%

10-14,9%

15-19,9 %

20-24,9%

25+ %. © World Obesity Federation, Londres novembre 2015. Aucune reproduction n'est autorisée sans autorisation préalable. Pour obtenir une autorisation, veuillez adresser un email à [email protected] en indiquant les motifs de votre demande. Pour la consultation des données les plus récentes, veuillez lire les cartes concernant les adultes et les enfants et cliquer sur le pays qui vous intéresse sur www.worldobesity.org

Régions d'Europe 1. Albanie (26%) 2. Kazakhstan (30,6%) 3. Turquie (29,4%) 4. Écosse (29.3%) 5. Chypre (28,8%)

Prévalence de l'obésité chez les femmes (IMC ≥ 30kg/m ²) dans le monde avec indication des 5 pays les plus touchés par région

Régions d'Afrique 1. Afrique du Sud (39,2%) 2. Seychelles (34,2%) 3. Lesotho (23,7%) 4. Algérie (21,4%) 5. Île Maurice (20%)

Régions d'Asie et d'Océanie 1. Tonga (70,3%) 2. Samoa (63%) 3. Nauru (60,5%) 4. Niue (46%) 5. Polynésie française (44,3%)

Régions d'Amérique 1. Jamaïque (37,7%) 2. Mexique (37,5%) 3. Panama (36,1%) 4. USA (35,8%) 5. Paraguay (35,7%)

Régions de la méditerranée orientale 1. Arabie Saoudite (50,4%) 2. Koweït (47,9%) 3. Qatar (45,3%) 4. Égypte (41.6%) 5. Bahreïn (40.3%)

Figure 1: Prévalence de l'obésité dans le monde, selon le sexe (5)

16

résultats de ces études pourraient être biaisés par le caractère rapporté et non mesuré des données. Ainsi, pour l’année 2012 on a estimé à :

32,3% la proportion de français de 18 ans et plus qui présente un surpoids, et à 15% celle présentant une obésité (IMC>30kg/m2). (6)

Les formes les plus sévères touchent près de 4% de la population adulte.(7) Depuis 1997 globalement tous les critères ont subi ont augmentation : -‐ Poids moyen : + 3,6 kg -‐ Taille : + 0,7 cm -‐ Tour de taille : + 5,3 cm -‐ Nombre de personnes obèses : + 3 356 000 personnes (Pour une population estimée à 6 922 000 en 2012) -‐ IMC moyen : + 1,1 kg/m2 -‐ La prévalence de l’obésité quant à elle n’a pas subit de différence significative entre 2009 et 2012, avec une augmentation relative de 3,4%. Comme cela a déjà été observé au niveau international, la prévalence de l’obésité féminine tend à augmenter plus rapidement que l’obésité masculine. Cette tendance tend à s’estomper avec l’âge et les courbes des deux sexes se superposent passé l’âge de la ménopause. En revanche depuis quelques années on note un ralentissement de la progression de la prévalence pour les deux sexes. Les données existantes ne sont pas suffisantes à ce jour pour déterminer la ou les causes de cette décélération. La prévalence de l’obésité augmente régulièrement avec l’âge. En moyenne la variation pour chaque tranche d’âge se situe entre -‐1,5% et + 4,5% entre les enquêtes de 2009 et 2012. Chez les jeunes en revanche (18 -‐ 24 ans) la prévalence de l’obésité a connu une augmentation de +35% ce qui n’est pas négligeable. Cette hausse s’explique par une tendance à la consommation d’aliments à riche potentiel énergétique et une diminution de l’activité physique. L’influence de cette modification dans le mode de vie sur la prévalence de l’obésité est particulièrement bien illustrée sur la figure 2 qui présente l’évolution de la prévalence de l’obésité selon les générations. Ainsi on observe que plus les générations sont récentes plus vite le taux de 10% d’obésité est atteint. Par exemple la génération née entre 1980 et 1986 atteint les 10% d’obésité à 28 ans, tandis que la génération née entre 1959 et 1965 ne l’a atteint qu’à 41 ans seulement.

17

L’obésité touche tous les sexes et toutes les tranches d’âge mais les enquêtes ObEpi ont également permis de mettre en évidence une disparité de l’apparition de l’obésité en fonction de plusieurs critères sociologiques. Profession de l’individu: Les différences de prévalence entre les catégories socio-‐professionnelles qui étaient déjà observées lors des premières études restent confirmées. Les cadres supérieurs et professions libérales étant beaucoup moins touchés que les ouvriers ou agriculteurs par exemple. Niveau d’instruction de l’individu : Depuis 1997, il est montré que niveau d’instruction et prévalence de l’obésité sont inversement proportionnels. Niveau de revenus du foyer : Idem que pour le niveau d’instruction, depuis 1997 les études ObEpi ont montré une relation inversement proportionnelle entre le niveau de revenu et la prévalence de l’obésité. Disparités régionales : En 2012, 4 régions affichent des taux de prévalence élevés : le Nord-‐Pas de Calais (avec un taux près de 40% plus élevé que la moyenne française), Champagne-‐Ardenne, Picardie et Haute-‐Normandie. Les régions les moins touchées par l’obésité sont les régions Midi-‐Pyrénées, PACA et Pays de la Loire. Globalement les disparités régionales pourraient être représentées selon un gradient Nord-‐Sud ainsi qu’un gradient Est-‐Ouest. Obésité et personnes âgées de 65 ans et + :

ÉVOLUTION DE LA PRÉVALENCE DE L’OBÉSITÉ SELON LA GENERATION

Figure 24 : Evolution de l'obésité depuis 1997 en fonction de l'année de naissance Plus les générations sont récentes et plus le taux d’obésité de 10% est atteint précocement. Autrement dit, la génération née entre 1980 et 1986 atteint 10% d’obésité vers 28 ans alors que la génération née 20 ans plus tôt atteint 10% d’obésité vers 41 ans. Date de naissance 1980-1986 1973-79 1966-72 1959-65 1952-58 1946-51 10% de la population obèse 28 ans 32 ans 34 ans 41 ans 45 ans 49 ans PRÉVALENCE DE L’OBÉSITÉ EN FONCTION DU SEXE ET DE L’ÂGE EN 2012 Figure 25 : Répartition de la prévalence de l’obésité par sexe et par tranche d’âge

0%

5%

10%

15%

20%

25%

15 19 21 23 26 28 30 33 35 37 40 42 44 47 49 51 54 57 61 64 67 69 71 74 76 78

1987-1993 1980-1986 1973-1979 1966-1972 1959-1965 1952-1958

1946-1951 1939-1945 1932-1938 1925-1931 1918-1924

Années de naissance

% de la population

% de la population

Age moyen de la cohorte

4,7

10,5 12,9

14,5

19,1

19,0

6,0

11,1

15,5 17,5

19,9

18,4

0

5

10

15

20

25

18-24 ans 25-34 ans 35-44 ans 45-54 ans 55-64 ans 65 ans et +

Hommes Femmes

Figure 2: Evolution depuis 1997 de la prévalence de l'obésité selon les générations (6)

18

L’édition 2012 de l’enquête ObEpi(6) a également étudié un groupe représentatif de 5 934 individus âgés de 65 et plus, hors institution, majoritairement féminins. Au sein de cette population on estime à 18,7% le taux d’obésité tout sexe confondu car ce taux est comparable chez les hommes et les femmes. En revanche sa prévalence diminue avec l’âge, et ce d’autant plus chez l’homme que chez la femme. L’IMC moyen chez les plus de 65 ans est de 26,5 +/-‐ 4,6 kg/m2.

C. Prise en charge et recommandations HAS:

De nombreuses études ont confirmé qu’une perte de poids maintenue d’environ 5 à 10% du poids initial contribuerait à d’importants bénéfices pour la santé de l’individu. Ces résultats sont néanmoins dépendants du sexe, du caractère intentionnel ou non de la perte pondérale ainsi que de l’existence de comorbidités associées. (2) Parmi les bénéfices de cette perte de poids on retrouve : -‐ une amélioration du profil lipidique et glucidique, -‐ une diminution du risque d’apparition d’un diabète de type 2, -‐ une réduction du handicap due à l’arthrose, -‐ une réduction de la mortalité, toutes causes confondues, -‐ une diminution de la pression sanguine, -‐ une amélioration des capacités respiratoires, chez des patients asthmatiques ou

non.

1. Diagnostic :

Le diagnostic de l’obésité repose principalement sur le calcul de l’IMC. Selon l’avis d’experts (2) la taille des patients doit être mesurée lors de la première consultation puis il est recommandé que le médecin généraliste pèse tous les patients à chaque consultation. Les données seront enregistrées dans le dossier patient afin de calculer l’IMC et de pouvoir suivre son évolution. La mesure de l’IMC n’est pas directement liée au niveau d’adiposité, les résultats obtenus devront donc être interprétés au cas par cas pour chaque patient. En revanche il nous permet de qualifier le niveau du surpoids ou de l’obésité. La mesure du tour de taille permet d’évaluer le niveau d’adiposité abdominal, il est ainsi utilisé comme marqueur de prédiction pour les facteurs de risque métaboliques et vasculaires, indépendamment de l’IMC. Cette mesure est néanmoins recommandée pour les patients avec un IMC < 35 kg/m2.(2) L’OMS a également rédigé un protocole de mesure du tour de taille (annexe I) dans son manuel consacré à la prévention et la surveillance des maladies chroniques. (8)

2. Stratégies de prise en charge :

Dans son argumentaire de 2011 la HAS a proposé différentes interventions à mettre en place avec les patients en fonction de leur IMC, leur tour de taille et de la

19

présence ou non de comorbidités. Ces recommandations ont été répertoriées dans le tableau présenté ci-‐dessous : On peut noter que contrairement aux recommandations européennes publiées en 2008, la HAS ne propose pas de traitements pharmacologiques parmi ses recommandations de prise en charge de l’obésité.(9)

* La chirurgie bariatrique est une pratique indiquée sous certaines conditions. La HAS a publié en 2009 des recommandations relatives à la prise en charge chirurgicale de l’adulte obèse. (10) Il s’agit d’une décision collégiale, entre l’équipe pluridisciplinaire et le patient. La chirurgie reste un acte de seconde intention, à réaliser après échec d’un autre traitement médical, nutritionnel, diététique et psychothérapeutique bien conduit pendant 6-‐12 mois. Elle concerne les patients avec un IMC > 40 kg/m2 ou IMC > 35 kg/m2 avec présence d’au moins une comorbidité susceptible d’être améliorée par la chirurgie. Le patient doit être correctement informé avant cet acte, et le risque opératoire évalué par l’équipe médicale doit rester acceptable.

3. Prévention :

!



Le tableau 16 résume les interventions proposées pour atteindre l’objectif thérapeutique (en fonction de l’IMC, du tour de taille et de la présence de comorbidités).

Conseils thérapeutiques Patients en surpoids B Il est nécessaire d’informer le patient des bénéfices pour sa santé à ne pas prendre de poids. AE Il est recommandé de lui donner des conseils (voir infra) pour éviter une prise de poids. B En cas de désir de perdre du poids, alerter la personne sur les risques des régimes trop

restrictifs et déséquilibrés.

Patients avec une obésité

B Établir avec le patient des objectifs de réduction pondérale réalistes (avec en moyenne une perte de poids de 1 à 2 kg/mois), en définissant des moyens adaptés dans le cadre d’un contrat thérapeutique.

Tableau 16. Interventions proposées pour atteindre l’objectif thérapeutique en fonction de l’IMC, du tour de taille et de la présence de comorbidités

Tour de taille (cm)

IMC (kg/m2)

Bas Hommes < 94 Femmes < 80

Elevé Hommes ≥ 94 Femmes ≥ 80

Présence de comorbidités

25-30

30-35

35-40

> 40

Surpoids simple : conseils généraux sur un poids de forme et le mode de vie (objectif : prévenir une prise de poids supplémentaire)

Surpoids avec tour de taille élevé : conseils diététiques et sur l’activité physique, approche psychologique (objectif : prévenir une prise de poids supplémentaire et réduire le tour de taille)

Conseils diététiques et sur l’activité physique, approche psychologique (objectif : réduire le poids de 5 % à 15 %)

Conseils diététiques et sur l’activité physique, approche psychologique (objectif : réduire le poids). Considérer la chirurgie bariatrique*

* : voir recommandations HAS, 2009. Obésité : prise en charge chirurgicale chez l’adulte (87) (annexe 8)

Tableau 3: Interventions proposées par la HAS selon L'IMC et le tour de taille (2)

20

La difficulté de traitement de l’obésité conduit à inclure la notion de prévention dans le schéma de prise en charge du surpoids et de l’obésité. L’obésité est un problème de santé publique et sa prévention est un axe majeur pour lutter contre l’expansion de cette pathologie devenue épidémie. De plus la dimension économique de cette pathologie chronique et ses complications justifie l’intérêt d’une prévention précoce. C’est pourquoi depuis 2001, la France via le Ministère de la santé a mis en place une politique volontariste à travers le Plan national nutrition santé (PNNS) au sein de laquelle la prévention prend toute sa dimension. D’autres programmes ont également vu le jour comme le Plan obésité, le Programme national pour l’alimentation (PNA) et le Programme éducation santé (PES). Les actions de prévention vont donc s’articuler autour de plusieurs problématiques. Ainsi une attention particulière devra être portée aux personnes de poids normal en train de développer un surpoids, aux personnes en surpoids chez qui celui-‐ci progresse et aux personnes ayant volontairement maigri en vue d’éviter que celles-‐ci ne reprennent du poids. L’identification des facteurs favorisant la prise pondérale est une part importante de l’étape de prévention. Plusieurs niveaux de prévention seront donc mis en place afin de mettre en place des mesures adaptées à l’état de santé de chacun. (11)

La prévention dite universelle, touche la population dans son ensemble. Son objectif est de réduire le niveau de l’obésité dans la population générale. Parmi les actions réalisées dans ce but on retrouve la sensibilisation de la population à l’importance d’une alimentation équilibrée (campagnes d’informations), la promotion de la pratique d’une activité physique ou encore un travail en collaboration avec les établissements encadrants les enfants, mise en place de politiques de santé. Les bénéfices de ce type de prévention ne sont visibles qu’à long terme car elle joue sur le mode de vie de la population. La prévention sélective vise les individus présentant un risque de prise de poids. Son objectif est d’aider ces sujets à prendre conscience du problème, de ses causes et ses conséquences. Une fois formés sur la pathologie, les patients sont plus à même de contrôler efficacement les facteurs contribuant à leur prise pondérale. La prévention ciblée, elle, s’applique aux personnes présentant déjà un surpoids. Elle se limite à éviter une prise de poids supplémentaire et les comorbidités qui y sont associées. Ses actions sont principalement à visée individuelle. Chez les patients déjà touchés par l’obésité, la prévention correspondra à la stabilisation pondérale dans un premier temps. Plus largement, la partie préventive du Plan obésité s’articule autour de 5 objectifs : (7)

Ø faciliter la mise en œuvre individuelle et collective des recommandations préventives,

Ø agir sur les déterminants environnementaux, Ø réduire la stigmatisation des personnes obèses, Ø contribuer à la réduction des inégalités sociales de santé, Ø promouvoir l’activité physique et lutter contre la sédentarité

Les recommandations de prise en charge valorisent de plus en plus l'aspect préventif, et ce notamment dans le cas de pathologie telle que l'obésité.

21

4. Prise en charge :

La chronicité de cette pathologie et son caractère multifactorielle nécessite des stratégies de prise en charge efficaces à long terme. L’efficacité de cette prise en charge est largement associée à l’éducation thérapeutique du patient qui devient acteur de sa propre santé.

Bilan initial : Une fois le diagnostic posé, la première consultation avec le médecin de premier recours consistera à établir un bilan initial et à retracer l’histoire pondérale du patient.(2) Ce bilan permet l’identification et l’évaluation des stratégies thérapeutiques les plus adéquates, adaptées à chaque patient. Pour ce bilan le médecin évaluera :

-‐ Le tour de taille du patient,

-‐ Les signes fonctionnels et les facteurs favorisants le surpoids et l’obésité, comme cités précédemment (partie I.A.2) : habitudes alimentaires avec un excès énergétique, absence ou insuffisance d’activité physique, sédentarité, la prise de médicaments, ménopause…

-‐ La motivation du patient à changer. Ce facteur est important à prendre en compte, notamment dans le cadre du traitement de l’obésité car l’efficacité de tout traitement dans ce domaine dépendra en grande partie du désir qu’a le patient à changer. En évaluant cette motivation le médecin sera capable d’adapter son discours et sa prise en charge.

-‐ L’état psychologique et psychiatrique de son patient. Le patient souffre-‐t-‐il de

troubles du comportement alimentaire, ou rencontre-‐t-‐il des troubles de l’humeur, une dépression ? L’impact de la pression sociétale encourageant la minceur créé souvent chez le patient obèse un sentiment de malaise pouvant aller jusqu’à la dépression, notamment chez les femmes qui sont plus touchées par ces « stéréotypes/idéaux de beauté ». Un trouble de l’humeur peut avoir un effet négatif sur l’observance du traitement, il est donc recommandé de traiter l’un de ces troubles avant de débuter la prise en charge de l’obésité. Les troubles du comportement alimentaire doivent également être identifiés avant toute prise en charge. Un entretien semi structuré a été élaboré afin de détecter les troubles du comportement alimentaire chez les patients obèses. Cet entretien permet d’évaluer la présence ou absence de chaque critère diagnostique de l’hyperphagie boulimique. Chacun de ces critères sont ensuite évalués selon leur fréquence et intensité. Cet entretien est pour l’instant une aide à la pratique pour les médecins, mais son utilisation n’est pour le moment pas recommandée. (12)

-‐ L’historique pondéral du patient. Il est important de connaître les croyances des

patients en ce qui concerne l’alimentation, l’activité sportive ou encore sur les différentes techniques d’amaigrissement. Il sera intéressant pour le médecin de savoir ce que le patient a déjà essayé pour perdre du poids et les résultats obtenus. Ainsi le médecin sera plus à même de proposer à son patient des solutions auxquelles il sera sensible, et donc augmenter les chances de réussite de la prise en charge.

22

-‐ La perception du patient sur son excès de poids, son vécu. La perception qu’a le

patient de lui même joue un rôle important sur son état psychologique, comme sur sa motivation à entreprendre des changements. Une étude réalisée aux Etats-‐Unis comprenant près de 7000 personnes a permis de déterminer que globalement les femmes ont une plus grande tendance à amplifier leur surpoids que les hommes. De plus, tout sexe confondu il a été conclu que la perception d’être très en surpoids ou de souffrir d’une obésité était associé à une envie plus faible de perdre du poids que lors de la perception d’être en léger surpoids.(13)

-‐ Les conséquences de cette surcharge pondérale. Le surpoids et l’obésité peuvent être à l’origine de nombreuses complications. D’un point de vue somatique l’obésité peut engendrer des complications cardiovasculaires, respiratoires (dyspnée), articulaires (arthrose localisée généralement au niveau des genoux, chevilles, hanches et lombaires), incontinences urinaires ou encore des pathologies cutanées telles que des mycoses. Comme développé plus tôt, l’obésité joue également sur la santé psychologique du patient. Ainsi un patient obèse, ayant une mauvaise estime de soi pourrait développer suite à cela des troubles anxio-‐dépressifs ou des troubles du comportement alimentaire secondaires à l’obésité. Ce problème d’estime de soi se reflète au niveau social au travers de discriminations, difficultés à trouver un emploi, isolement..

-‐ Les comorbidités. En France il est recommandé de dépister une dyslipidémie

chez tous les adultes. Pour cela on réalise une exploration d’anomalie lipidique. De plus le dépistage du diabète de type II sera fait par la mesure de la glycémie à jeun. Ce test sera proposé pour tous les patients de plus de 45 ans possédant un IMC> ou = à 28 kg/m2. Pour les patients obèses il est également suggéré de réaliser un dosage des enzymes hépatiques avec une analyse d’urine afin d’écarter le risque d’hépatite métabolique et d’atteinte rénale. Ce test est également fait dans le cadre de l’évaluation pré-‐chirurgicale chez les patients avec un IMC> ou= à 35 kg/m2. En revanche les experts ont conclu qu’ « en absence de signes cliniques en faveur d’une hypothyroïdie il n’y a pas d’indication à faire un dosage de TSH ». De même, en absence de signes cliniques en faveur d’une maladie de Cushing, le dosage du cortisol libre urinaire sur 24h n’est pas recommandé. (2)

Le médecin généraliste envisagera l’implication d’un professionnel de santé en deuxième recours en cas de :

Ø Récidive après plusieurs régimes, ou échec de la prise en charge de premier recours. L’échec peut être envisagé au bout de 6 mois à 1 an en général. Le médecin généraliste pourra faire appel à un médecin spécialisé en nutrition ou diététicien, à un psychiatre ou psychologue clinicien, à un masseur-‐kinésithérapeute ou un enseignant d’activités physiques adaptées.

Ø IMC > 35 kg/m2 avec comorbidité et IMC> ou = à 40 kg/m2 si demande du patient ou avis pour une éventuelle indication de chirurgie bariatrique.

Dans le cas de troubles du comportement alimentaire caractérisés, l’intervention d’un psychiatre ou psychologue peut vite s’avérer nécessaire.

23

Objectifs thérapeutiques : Aussi bien au niveau européen que national les experts ont estimé qu’une perte de poids de 5 à 15% de la masse initiale sur une période de 6-‐12mois serait un objectif réaliste avec des bénéfices sur la santé prouvés. Sur la même durée, une perte de poids de 20% ou plus peut être envisagé chez les patients avec un IMC > 35 kg/m2. Les conseils diététiques et nutritionnels sont les premiers acteurs de cette prise en charge. Afin d’arriver à cet objectif il est recommandé de diminuer dans un premier temps la consommation énergétique journalière du patient de 500 à 1000 kcal. Une réduction journalière de 600 kcals prédit généralement une perte d’environ 0,5 kg par semaine. La reprise ou l’augmentation d’activité physique est le second pilier de la prise en charge de premier recours. Avant toute reprise d’une activité physique, une évaluation du risque cardiovasculaire global devra être réalisée, surtout chez les patients de plus de 45 ans. Pratiquer une activité physique modérée 3 à 5 fois par semaine par sessions de 30 minutes est recommandé. Les sessions peuvent être progressivement rallongées, allant jusqu’à 60 minutes.

24

III. Régulation du comportement alimentaire

La régulation du comportement alimentaire repose sur une balance physiologique entre les apports et les dépenses énergétiques répondant ainsi aux concepts thermodynamiques. Alors que les apports sont principalement issus de notre alimentation, les dépenses énergétiques peuvent être divisées en 3 volets : le métabolisme basal, l’activité physique et la thermogénèse. Le métabolisme basal correspond à la dépense minimale nécessaire pour garder l’organisme en vie. Il dépend essentiellement de la masse maigre et représente à lui seul 70% de la dépense énergétique. L’activité physique est variable d’un individu à l’autre. On estime qu’elle représente en moyenne 20% de la dépense quotidienne. La thermogénèse provient de la métabolisation des aliments qui sont absorbés et stockés. Le tissu adipeux brun entre notamment dans ce processus. On estime que ce phénomène représente 10% de la dépense. Le tissu adipeux constitue notre stock énergétique. Ainsi le passage des aliments dans le tube digestif va nous informer au niveau central (via un circuit nerveux et hormonal) des apports énergétiques et le tissu adipeux, via des hormones adipocytaires, va nous informer sur le niveau des réserves. Ces informations vont être intégrées au niveau central afin d’ajuster cette balance. Pour cela le système nerveux central pourra jouer sur les apports (sensation de faim, de satiété, rassasiement..) ainsi que sur les dépenses (adaptation du métabolisme basal). Un déséquilibre au niveau de cette balance pourrait être à l’origine du développement d’obésité chez l’individu. Le comportement alimentaire est régulé au niveau central grâce à l’interaction de 3 systèmes : Le système homéostatique qui met en jeu principalement le tronc cérébral et l’hypothalamus. Ce système intègre des informations depuis le tractus gastro-‐intestinal grâce à des marqueurs métaboliques (insuline, peptine..). Le striatum et le système mésolimbique sont impliqués dans les mécanismes hédoniques de la prise alimentaire. Il intègre les informations issues de l’hippocampe et des organes sensoriels pour créer chez l’individu un sentiment de récompense associé à la prise alimentaire et provoquer le « désir » de manger. Il utilise des neurotransmetteurs comme la dopamine, les cannabinoïdes et les opioïdes. Le dernier système, caractérisé d’autorégulateur intègre les informations issues des 2 systèmes précédents au niveau du cortex préfrontal pour en obtenir une vision plus large et à plus long terme des besoins énergétiques. Il utilise des neurotransmetteurs comme la sérotonine, le glutamate ou le GABA.

25

A. Régulation homéostasique:

L’homéostasie du contrôle pondéral repose principalement sur la régulation du comportement alimentaire ; sa 2ème composante, la régulation de la dépense énergétique s’opère de façon coordonnée et schématiquement opposée. La fonction principale de ce mécanisme est d’assurer l’apport en composés énergétiques et en substrats biochimiques nécessaires à l’ensemble de l’organisme. Schématiquement le comportement alimentaire comprend 3 phases (14):

-‐ Phase pré-‐ingestive : sensation de faim -‐ Phase prandiale : correspond à la période de prise alimentaire ainsi

qu’au processus progressif de rassasiement -‐ Phase postprandiale : caractérisée par la sensation de satiété, sa durée

peut varier.

La régulation du comportement alimentaire se fait à deux niveaux, une régulation quantitative mettant en jeu différentes voies complexes (humorale, nerveuse…) et une régulation qualitative qui n’a pu être démontrée uniquement chez l’animal pour l’instant. Les centres de la régulation de la prise alimentaire sont majoritairement centraux. Les premières recherches effectuées au niveau cérébral avaient permis d’identifier un centre de la faim et un centre de la satiété. Les recherches qui ont suivies ont ensuite permis de conclure sur l’existence de populations neuronales exprimant des neuromédiateurs spécifiques responsable de la régulation de la prise alimentaire.

1. Structures responsables de la régulation :

L’hypothalamus est un organe clé de cette régulation de par sa localisation et les populations neuronales qui le composent. Voici sa composition :

• Le noyau arqué est impliqué dans la signalisation des messages périphériques aux autres structures. Ceci s’explique notamment par sa localisation (partie basale de l’hypothalamus, entre le 3eme ventricule et l’éminence médiane) qui lui permet d’accéder aux messagers qui ne peuvent pas franchir la barrière hémato-‐méningée (leptine, insuline, ghréline). De plus c’est la seule zone de l’hypothalamus à être sensible au métabolisme lipidique puisque celui-‐ci exprime des synthases pour les acides gras. On y retrouve également les principales populations neuronales impliquées dans la régulation du comportement alimentaire, à savoir :

-‐ Orexigènes : Neurones à neuropeptide Y (NPY) et agouti-‐gene related peptide (AGRP)

-‐ Anorexigènes : Neurones à pro-‐opiomélanocortine, POMC (précurseur de l’α-‐MSH et du cocain andamphetamine related transcript CART)

• Le noyau paraventriculaire est le centre intégrateur, il reçoit les messages

issus des neurones NPY/AGPR et POMC/CART et est riche en terminaisons

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nerveuses contenant les neurotransmetteurs impliqués dans la modification de l’appétit.

• Le noyau ventro-‐médian, riche en récepteurs à leptine. • Le noyau dorso-‐médian, contient les récepteurs à insuline et leptine. Il joue

notamment un rôle dans l’initiation de la prise alimentaire. • L’hypothalamus latéral contient lui, des neurones sensibles au glucose et

des récepteurs à NPY.

Toutes ces structures sont connectées avec d’autres structures cérébrales extra-‐hypothalamiques. Elles aussi sont impliquées dans le maintien de l’homéostasie énergétique mais celle-‐ci s’appuient sur l’aspect sensoriel et hédonique de l’alimentation afin d’exercer leurs actions régulatrices. Ces structures seront décrites plus loin dans la partie réservée à la régulation sensorielle du comportement alimentaire.

N. postérieurN. dorsomédian N. paraventriculaireAire

hypothalamique latérale

N. pré-optique

N. supra-optique

N. supra-chiasmatique

Chiasma optique

Adénohypophyse Neurohypophyse

AdénohypophyseAdénohypophyse

Eminence médiane

N. arqué

Corps mammillaire

N. ventro-médian

Figure 3: Structure de l'hypothalamus

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2. Signaux de régulation périphériques :

Ø A court terme : Ces signaux sont directement liés à la prise alimentaire et non proportionnels à la masse adipeuse. Ces signaux peuvent être de plusieurs nature, sensorielle, neurale, hormonale… Ils sont libérés au cours de la prise alimentaire, pendant la digestion et la métabolisation des aliments. Leur durée d’action correspond à l’intervalle inter prandial. Ils interviennent sur le volume et la durée de la prise alimentaire ainsi que sur la durée de la période de satiété qui suit. Ces signaux ont également un effet sur le degré de rassasiement du prochain repas.

Ø A long terme : Contrairement aux signaux d’action court terme, ces messages sont majoritairement d’origine hormonale et leur intensité est directement liée au niveau d’adiposité. Leur mode d’action est retardé par rapport à la prise alimentaire. Ils agissent indirectement en modulant l’action des signaux à court terme, et directement par action sur les voies hypothalamiques qui contrôlent l’équilibre énergétique. (14)

3. Mécanismes de régulation à court et moyen terme : Comme vu précédemment la régulation de la prise alimentaire se fait par une association de mécanismes de différentes natures intervenant à chaque étape d’un épisode de prise alimentaire.

Ø Déclenchement de la prise alimentaire : L’initiation de la prise alimentaire, considérée comme la sensation de faim a longtemps été considéré comme étant la réponse comportementale à la perception cérébrale d’un déficit énergétique. Après études, ce signal fut défini comme une chute transitoire de la glycémie qui atteint généralement 10 à 12% de son niveau basal. (15)

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Figure 2 : Principales voies de régulation de la satiété et de la faim au niveau hypothalamique

III SIGNAUX DE REGULATION PERIPHERIQUES

Le système nerveux central reçoit un ensemble de signaux afférents, interagissant entre eux

que l'on peut séparer en deux catégories :

! Les signaux de régulation à court terme : ces signaux ne sont pas générés

proportionnellement à la masse adipeuse, mais ils sont directement liés à la prise

alimentaire. Ils incluent des informations sensorielles, neurales et humorales

élaborées pendant la prise alimentaire, la digestion et la métabolisation des

nutriments. La durée d'action de ces signaux correspond à l'intervalle interprandial.

Ils interviennent sur le volume et la durée de la prise alimentaire qui les génère, sur

la durée de la période de satiété qui fait suite à cette prise alimentaire, mais aussi sur

le rassasiement lors de la prise alimentaire suivante.

Figure 4: Principales voies de régulation au niveau hypothalamique (15)

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Ø Sensation de satiété :

Des chercheurs ont pu mettre en évidence à la fin des années 1990 que la sensation de satiété était engendrée par une multitude de signaux périphériques. (15) Les premiers signaux apparaissent dès le début du repas et entrainent une réponse au niveau du système nerveux central (SNC). Ceux-‐ci ont été représentés dans leur ensemble sous le nom de « cascade de satiété ».

Au cours de la prise alimentaire ces signaux vont augmentés progressivement jusqu’à atteindre le seuil d’inhibition de la prise alimentaire.

Figure 6: Evolution du comportement alimentaire au cours du temps (14)

• Signaux sensoriels : L’appétit ou la prise alimentaire, peuvent être influencés au moment de l’ingestion par des facteurs sensoriels tels que l’odeur, l’aspect, le goût… Cette régulation sensorielle s’explique grâce à 2 phénomènes :

-‐ L’adaptation anticipatoire : c’est à dire que les aliments peuvent être liés à des souvenirs issus d’expériences antérieures. L’organisme peut donc réguler la consommation de certains aliments par anticipation de réactions postingestives.

-‐ L’alliesthèsie : qui correspond à la diminution du caractère agréable d’un aliment avec la quantité ingérée. On peut également la définir comme étant la variation du plaisir procuré par un aliment en fonction

Régulation physiologique du comportement alimentaire

Rassasiement (plénitude) / Satiété (fin de faim)

Inhiber la prise alimentaire pour une certaine durée.

Ces signaux augmentent au fur et à mesure que l’individu se nourrit.

Quand ces signaux sont au plus haut, la prise alimentaire est inhibée.

Dissipation progressive des

signaux de satiété entre 2

repas

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! Les signaux de régulation à long terme : Ces facteurs sont essentiellement de nature hormonale, leur intensité est liée à l'adiposité, leur action est retardée par rapport à la prise alimentaire. Ils agissent en modulant l'impact des signaux à court terme sur les régions cérébrales qui contrôlent la prise alimentaire et en exerçant des effets directs sur les voies hypothalamiques contrôlant l'équilibre énergétique.

III.1 LA REGULATION A COURT ET A MOYEN TERME

Déclenchement de la prise alimentaire : la faim

Historiquement, l'initiation de la prise alimentaire était considérée comme la réponse comportementale à la perception par le cerveau d'un déficit énergétique. La nature du signal a été identifiée d'abord chez le rat, puis chez l'homme comme une baisse transitoire de la glycémie, atteignant en moyenne 10 à 12 % du niveau basal. Cette baisse très transitoire ne peut être objectivée que par un dosage continu de la glycémie. La prise alimentaire ou la faim surviennent dans les minutes qui suivent cette inflexion glycémique.

La satiété

Dès le début du repas, le système nerveux reçoit des signaux périphériques, interagissant entre eux et désignés collectivement par le terme « cascade de la satiété » (fig. 3).

Figure 3 : La cascade de la satiété

La cascade de la satiété (Blundell JE Stubbs RJ, Eur J Clin Nutr 1999, 53, S1-S163).

Figure 5: Cascade de satiété (15)

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de l’état interne de l’organisme.

• Signaux digestifs : -‐ La distension gastrique : Les mécanorécepteurs placés à la surface de la

paroi gastrique sont stimulés lors de l’arrivée d’aliments dans le tube digestif. Cette stimulation, toutefois transitoire, va être transmise par voie vagale au SNC et créer un effet satiétogène.

-‐ Hormones et peptides entéro-‐digestifs : L’arrivée d’aliments entraine également la production et la sécrétion d’hormones et peptides afin de diminuer la prise alimentaire. De nombreux composés ont été identifiés, parmi les peptides 3 d’entre eux ont démontré leur rôle majeur dans la sensation de satiété postprandiale ; la cholécystokinine (CCK), l’insuline et le PYYY3-‐36. Le premier est sécrété par certains entérocytes dans la circulation en réponse à l’arrivée de lipides et protéines dans la lumière intestinale. Des études ont montré que la vagotomie bloque les effets cérébraux de la CCK après son injection en périphérie. Cela a permis de démontrer que la transmission du signal satiétogène de la CCK se fait bien par voie vagale. Le métabolisme de l’insuline, sa régulation ainsi que ses effets sur la satiété sont plus difficiles à mettre en évidence. On sait que l’insuline est sécrétée en réponse à l’arrivée de glucose dans la circulation porte hépatique. Cette sécrétion a lieu au cours de la période post-‐prandiale. Son effet sur la satiété dépendra de la dose ainsi que de la voie d’administration. En effet l’injection d’insuline au niveau de la veine porte ne déclenchera aucune action sur la prise alimentaire, tandis qu’une injection au niveau intra cérébro-‐ventriculaire la diminue. Le PYYY3-‐36 est sécrété par le tube digestif de façon proportionnelle à la richesse énergétique du repas. Il agit probablement au niveau des récepteurs Y2R du noyau arqué pour inhiber la prise alimentaire.

-‐ Présence d’aliments dans l’intestin grêle : Des chémorécepteurs présents à la surface de l’intestin grêle et spécifiques de chaque type de nutriments vont permettre de moduler la durée de la satiété postprandiale.

-‐ Le microbiote intestinal : (16) Une première étude réalisée sur souris a montré que les souris obèses de génotype ob :ob présentaient au niveau de leur flore intestinale deux fois moins de bactéroïdes et une augmentation proportionnelle des firmicutes. Il faut savoir que ces 2 phylums représentent 85% de la flore intestinale. En comparant dans une autre étude la flore intestinale de sujets obèses et de poids normal, les chercheurs ont fait les mêmes constatations que celles observées chez la souris : les sujets obèses possèdent moins de bactéroïdes et plus de firmicutes. De plus ils ont observé que l’amaigrissement du sujet obèse restaurait sa flore intestinale pour obtenir un profil similaire à celui des sujets de poids normal. Suite à cela, plusieurs études ont ensuite pu démontrer que la prise de prébiotiques modifiant le microbiote était associée à une perte pondérale.

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• Signaux métaboliques :

Le repas représente la source principale de composés énergétiques pour notre organisme. Le métabolisme de ces nutriments entraine la production de substrats qui seront les messagers de la régulation de la prise alimentaire. On a notamment pu observer que : -‐ l’utilisation de glucose -‐ l’oxydation des acides gras -‐ la consommation d’ATP intra-‐hépatique, augmentaient la prise alimentaire alors que le catabolisme des glucides et lipides, entrainant la production d’ATP entrainent une diminution de la prise alimentaire. Des hypothèses penchent vers une régulation de la prise alimentaire relative à la production d’ATP hépatique.

4. Mécanismes de régulation à long terme : Les phénomènes responsables de la régulation à long terme sont principalement hormonaux. Ils sont directement liés au degré d’adiposité de l’individu. Comme vu précédemment leurs actions sont retardées par rapport à la prise alimentaire. Ils vont agir sur les signaux de régulation à court terme par action directe au niveau hypothalamique. Parmi les facteurs diminuant la prise alimentaire, on retrouve :

L’insuline, c’est le signal qui représente l’interaction entre processus métaboliques immédiats et niveau d’adiposité. Son taux circulant est proportionnel à la masse de tissu adipeux blanc. L’insuline favorise l’assimilation du glucose par les tissus mais elle supprime également la production de dérivés glucosidiques par le foie à partir des réserves. Ces 2 actions combinées participent à la diminution de la glycémie.(17)

La leptine, ses taux circulants reflètent la totalité de la masse grasse d’un individu. A adiposité égale les taux sont plus élevés chez la femme. Les taux de leptine évolue avec l’apport alimentaire, il diminue lors du jeun et augmente tardivement 4 à 5 heures après le repas. Cette sécrétion est proportionnelle à celle d’insuline. La leptine est également capable d’augmenter la dépense énergétique par l’intermédiaire de son interaction avec les récepteurs hypothalamiques. C’est donc un marqueur de variation des stocks énergétiques. Elle inhibe la prise alimentaire et favorise la dépense énergétique par interaction avec ces récepteurs hypothalamiques. La leptine active les voies anorexigènes (POMC) et inhibe les voies orexigènes (NPY/ AGPR). Elle interagit également avec les mécanismes de régulation à court terme.(16)

La ghréline est un peptide sécrété par l’estomac et le duodénum. Son rôle est d’augmenter la prise alimentaire notamment grâce à son action antagoniste de la leptine au niveau hypothalamique (activation des neurones à NPY et diminution de l’action anorexigène de la leptine). Son taux est diminué chez les sujets obèses et augmente après amaigrissement. La ghréline agit à la fois sur les systèmes de régulation homéostatique et hédonique. Sa sécrétion commence avant le repas et s’arrête juste après le début de l’ingestion.

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5. Exemple du mécanisme d’action des lipides au niveau intestinal :(17) L’estomac participe à son niveau à la prévention de la surcharge alimentaire en stimulant la sécrétion d’insuline et en instaurant une sensation de satiété, mais de nouvelles recherches montrent que les nutriments pouvaient également activer, au niveau intestinal, un circuit neuronal qui augmenterait la sensibilité à l’insuline. Il est déjà établi que la présence de nutriments dans l’estomac déclenche un mécanisme homéostatique consistant à libérer des peptides gastriques tels que les incrétines pour stimuler la sécrétion d’insuline, principal régulateur de glycémie. Ainsi la concentration sanguine en glucose n’est pas trop perturbée lors de la consommation d’aliments. Mais des chercheurs ont décrit un autre mécanisme de régulation de la glycémie au niveau intestinal. Un circuit neuronal serait initié au niveau de l’intestin en réponse à l’activation de récepteurs par les nutriments, celui-‐ci stimulerait également la sensibilité à l’insuline. On sait que les principaux produits issus d’une alimentation grasse sont des triglycérides qui seront clivés par les enzymes gastro-‐intestinales en acides gras à longues chaines (AGLC). Les chercheurs ont voulu investiguer les effets de ces AGLC sur l’homéostasie du glucose chez le rat. Pour cela ils ont utilisé une méthode sophistiquée de clamp pancréatique qui permet de quantifier spécifiquement l’insulino-‐sensibilité de certains tissus. Ils ont observé que :

-‐ L’administration de triglycérides à faible teneur calorique directement dans le duodénum entrainait chez le rat une augmentation franche et rapide de l’insulino-‐sensibilité.

-‐ L’administration de lipides dans l’intestin augmentait spécifiquement l’insulino-‐sensibilité du foie en diminuant sa libération de glucose sans affecter son assimilation par les tissus.

-‐ Les lipides ont également un effet sur l’homéostasie du glucose chez les rats non clampés. Ceci souligne la pertinence de ce mécanisme chez les rats de physiologie normale.

Alors comment les lipides intestinaux déclenchent-‐ils un effet systémique ?

Le lien entre détection des lipides intestinaux et action de l’insuline au niveau hépatique impliquerait un circuit intestin/cerveau/foie au sein du système nerveux parasympathique. Les chercheurs ont montré qu’au niveau intestinal se trouvent des récepteurs pour les métabolites des AGLC, appelés AGLC-‐CoA. Les AGLC-‐CoA transmettent un signal de l’intestin à l’encéphale via le nerf vague, ce signal retourne ensuite au foie par la branche descendante du nerf vague. La communication entre l’intestin et le nerf vague n’a pas pu encore être expliquée mais entrent certainement en jeu des hormones intestinales comme les incrétines. Au cours de leurs essais ils ont également observé que la perturbation de n’importe quel composant de cette boucle neuronale annule l’effet insulino-‐sensibilisant des lipides intestinaux sans affecter l’homéostasie du glucose.

Grâce à leurs observations on peut conclure sur le fait que :

è L’axe intestin/nerf vague/foie n’agit pas comme un régulateur de l’insulino-‐sensibilité mais comme le premier indicateur de la consommation alimentaire.

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L’objectif étant de limiter le passage en excès des nutriments dans la circulation qui pourrait avoir lieu via la mobilisation des réserves.

è L’intestin incarne le rôle de coordinateur immédiat de l’apport énergétique en agissant à la fois sur la taille des repas et sur le destin métabolique des nutriments ingérés.

Suite à une exposition à un régime hyper-‐lipidique sur le long terme, les scientifiques ont fait les observations suivantes :

è L’oxydation des acides gras est augmentée, diminuant ainsi le niveau de AGLC-‐CoA

è Prise de poids et accumulation de lipides dans les cellules musculaires causent une insulino-‐résistance.

Une exposition à long terme aux acides gras, qu’elle soit issue de l’alimentation ou bien due à un état d’obésité stimule le système inflammatoire. Celui-‐ci va entrainer une insulino-‐résistance qui va supplanter l’effet insulino-‐sensibilisant des lipides intestinaux.

La découverte des incrétines entre-‐autre, conduit à un nouvel axe de recherche concernant les thérapies antidiabètiques (exemple de l’Exenatide®). La stimulation des AGLC-‐CoA ou encore l’axe intestin/cerveau/foie sont autant de cibles potentielles dans le développement de thérapeutiques et régimes antidiabétiques et anti-‐obésité.(17)

B. Régulation sensorielle : (16)

Les propriétés sensorielles des aliments jouent un rôle à chaque étape du comportement alimentaire. Au cours de la phase pré-‐ingestive les propriétés sensorielles (aspect, odeur, texture..) constituent l’information qui permet à l’individu d’identifier l’aliment et d’en anticiper le plaisir ou le déplaisir ressenti après consommation. Ces signaux interviendront notamment dans le mécanisme de prise de décision quant à l’ingestion ou non de l’aliment. Lors de la phase ingestive ce sont la flaveur et la texture des aliments qui seront perçues. La flaveur décrit l’ensemble des sensations olfactives et gustatives d’un aliment. L’ensemble de ces signaux associés à l’expérience de l’individu agiront sur le rassasiement et la terminaison du repas. Du point de vue de la psychologie cognitive, le traitement de ces informations est un processus complexe, actif et multimodale, appelé perception. Elle intègre à la fois les signaux sensoriels propres à l’aliment, à l’environnement, au contexte mais aussi les connaissances, la motivation et les attentes du sujet relatives à l’ingestion de l’aliment. D’un point de vue neurophysiologique, les afférences sensorielles convergent au niveau du cortex orbito-‐frontal (COF) où sont représentés palatabilité et plaisir ainsi que vers le système limbique, siège de la

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mémoire implicite. Il est important de souligner que la représentation sensorielle du « goût » (cortex primaire) des aliments est codée indépendamment de la dimension « goût pour » (COF). Des travaux ont également prouvé la connexion entre le COF et l’hypothalamus latéral qui est le centre de contrôle de la faim. On peut donc en conclure que les réponses du COF sont modulées par les signaux de la faim. Ceci explique pourquoi pour un même aliment, la perception par l’individu peut varier selon son état de faim. Les structures mises en jeu dans ces mécanismes de régulation sont donc : -‐ Le noyau du tractus solitaire converge les informations d’origine vagale.

-‐ Le thalamus joue un rôle dans la perception hédonique liée à la prise alimentaire. -‐ Le système limbique est impliqué dans les processus d’apprentissage et de

conditionnement. -‐ Le noyau para brachial et les structures du lobe temporal sont probablement

aussi impliqués dans ces mécanismes de régulation mais leurs rôles respectifs n’ont pas encore été identifiés.

-‐ Le cortex orbito-‐frontal (COF) intègre les informations sensorielles qui transitent par les aires corticales primaires du goût, de l’odorat, de la vue et de la somesthésie. Ainsi on définit l’image sensorielle de chaque aliment. Il peut arriver que des signaux viscéraux soient également intégrés au niveau du COF, ce qui créé un signal reflétant la valeur appétitive, hédonique de chaque aliment.

Les messages sont donc transmis de la périphérie jusqu’au système nerveux central à travers ces différentes voies. Au niveau périphérique des messages de nature hormonale (ghréline, leptine, insuline) sont envoyés et sont interprétés par l’intermédiaire de neurones exprimant les neurotransmetteurs. D’autres messages métaboliques sont eux directement intégrés grâce à l’activité des neurones capteurs de glucose, modulés par la variation de glycémie et du taux d’acides gras libres circulants.

1. Rôle de l’apprentissage alimentaire et mémoire implicite : (16) Les propriétés sensorielles des aliments permettent à l’individu d’y associer une valeur nutritionnelle et ce par l’intermédiaire d’un apprentissage implicite issu de l’expérience de l’individu et des effets métaboliques post-‐ingestifs qu’il a connu. Ce phénomène serait à l’origine de 2 mécanismes de régulation de la consommation alimentaire appelés appétits spécifiques et rassasiement conditionné. En effet on a pu observer l’acquisition de préférences chez des patients carencés. En effet les patients manifestent une préférence pour les flaveurs qui sont associées à une certaine valeur énergétique. Le phénomène de rassasiement conditionné suppose que le pouvoir rassasiant d’un aliment serait associé à sa flaveur. Pour le mettre en évidence des chercheurs ont manipulé des aliments en modifiant leur valeur énergétique. L’expérience montre qu’intuitivement l’individu va consommer plus de l’aliment dont la flaveur à été associée à une faible valeur calorique et inversement pour les aliments dont la flaveur est associée à une forte densité énergétique. L’apprentissage flaveur-‐nutriment serait à l’origine des attentes de l’individu concernant le pouvoir rassasiant

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de l’aliment. Il jouerait un rôle dans la régulation de la taille du repas en lien avec la régulation homéostasique. Il est évident que la mémoire joue un rôle primordial dans ces mécanismes (16). C’est principalement la mémoire implicite qui entre en jeu. Elle est très résistante à l’oubli pour ce qui est des odeurs et ce quelque soit l’âge des individus contrairement à la mémoire explicite. En revanche la mémoire implicite n’agit pas sur l’appréciation des aliments. Il semblerait que la mémoire des signaux sensoriels serait plutôt utilisée pour les différencier comparativement aux expériences passées avec les mêmes aliments.

2. Caractéristiques sensorielles, palatabilité et prise alimentaire : (16) Plusieurs études montrent que plus la palatabilité de l’aliment augmente, plus la prise alimentaire est importante. Mais il semble que la palatabilité n’est pas seulement une réponse à l’état physiologique interne de l’individu, mais qu’elle est aussi une réponse du système de récompense suite aux stimulations sensorielles. La palatabilité d’un aliment est donc liée à ses propriétés sensorielles. Généralement le caractère sucré, gras et salé sont des propriétés qui augmentent la palatabilité des aliments, pouvant aller dans certains cas jusqu’à l’addiction pour les goûts sucré et gras. On sait que la qualité de l’arôme contribue également à renforcer la palatabilité des aliments. Dans ce cas ce sont la familiarité et la congruence des arômes qui influeront sur l’appréciation de l’aliment. En revanche ce mécanisme est moins bien décrit dans la littérature car les chercheurs se heurtent à des difficultés méthodologiques pour isoler cette composante.

3. Rassasiement sensoriel spécifique et variété sensorielle : (16) Le rassasiement sensoriel spécifique (RSS) correspond à une diminution de l’appréciation d’un aliment au cours de son ingestion lors d’un même repas. Des études ont montré que ce phénomène est lié aux propriétés sensorielles des aliments et qu’elle est très peu liée à la densité énergétique ou nutritionnelle. Ce mécanisme agirait au niveau de la terminaison du repas. Il a été mis en évidence au cours d’une étude où les scientifiques jouaient sur les différentes composantes sensorielles des aliments. Ainsi, ils ont pu observer que l’augmentation de la variété sensorielle engendrait une augmentation de la consommation des aliments, ceci serait une des conséquences du RSS. Une grande variété d’aliments au cours d’un même repas entrainerait donc une consommation plus importante d’aliments, en retardant le rassasiement. D’autres études ont étudié l’effet de l’attention portée aux caractéristiques sensorielles au cours de l’ingestion sur la prise alimentaire et le RSS. Les scientifiques ont observés une nette augmentation de la consommation si le sujet est distrait pendant son repas, ainsi qu’un retardement du rassasiement. Des observations faites en neurophysiologie ont confirmé le mécanisme de RSS. En effet au fur et à mesure de l’ingestion d’un aliment, les réponses des neurones du COF diminuent jusqu’à l’état de satiété. C’est donc la sensation de plaisir qui diminue, et non l’intensité perçue par les récepteurs sensoriels. Au cours d’autres études des chercheurs ont pu mettre en évidence que le RSS

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apparaissait aussi lorsque l’individu mâche les aliments sans les avaler. Cela prouve donc que le RSS est lié stimulations orosensorielles et non aux stimulations qui peuvent avoir lieu au niveau gastrique ou intestinal. Enfin, des recherches plus récentes ont montré que les variations d’intensité de flaveur n’influent pas le RSS dans ce cas de boisson. Elles suggèrent en revanche que le relargage d’arômes en rétro-‐nasal et rassasiement sont étroitement liés. Plus récemment encore, une étude a mis en évidence que l’addition de substances actives au niveau trigéminal (épices, substances bioactives comme le thé vert, poivre vert…) augmente le pouvoir rassasiant d’un aliment.

4. Réponses de la phase céphalique : (16) Les réponses de la phase céphalique correspondent à un mécanisme de régulation physiologique anticipée préparant l’organisme à utiliser les aliments et augmenter leur efficacité nutritionnelle. Ces réponses sont déclenchées grâce aux propriétés sensorielles des aliments avant et pendant l’ingestion. Ce sont des réponses digestives et métaboliques, elles comprennent notamment le déclenchement de cascades endocriniennes qui réguleront la taille et la durée du repas. Elles sont le reflet de l’interaction entre propriétés sensorielles et métabolisme afin de moduler le comportement. Certaines réponses sont spécifiques de propriétés sensorielles, en effet les réponses peuvent être différentes selon le goût évalué (sucré, gras, amertume…). Suite à certaines expérimentations il a été conclu que les réponses céphaliques sont d’autant plus importantes que l’aliment est palatable. De même plus l’aliment est complexe, c’est à dire riche en modalités sensorielles, plus les réponses céphaliques seront importantes.

5. Système de récompense : C’est au niveau de l’aire tegmentale ventrale (VTA) qu’est située la composante hédonique de la régulation du comportement alimentaire. Cette composante concerne tout ce qui se rapporte au cinq sens : l’odeur, l’apparence, le goût des aliments et dans une moindre mesure le toucher et le son qu’ils émettent. D’autres facteurs environnementaux entrent en jeu dans ce mécanisme comme le stress ou le bruit ambiant au cours du repas. Ce système est également connu sous le nom de « système de récompense ». La ghréline et la leptine agissent directement au niveau du VTA afin de moduler la libération de dopamine. Une fois libérée, la dopamine communiquera avec l’hypothalamus latéral afin de lever l’inhibition présente sur les neurones orexigènes (18).Les neurones présents dans le VTA sont également sensibles aux orexines A et B. Les récepteurs à ghréline présents à ce niveau engendrent une sensibilisation des neurones à ces molécules pour accroitre leur effet orexigène.

Avec le recul que l’on a, on peut dire aujourd’hui que le traitement de l’obésité par un régime est une solution peu efficace d’autant qu’on a pu observer le développement de réponses adaptatives de l’organisme face à cette diminution de consommation calorique. Ce type de réponses adaptatives n’a en revanche pas été observé après une chirurgie bariatrique. (19) Un autre paramètre impliqué dans la régulation de la prise pondérale est la notion d’hédonisme et la sensation de récompense que peut procurer

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la prise alimentaire. La dimension affective du comportement alimentaire vient en partie du caractère instinctif de ce comportement. On le retrouve de nos jours dans le comportement animalier, où chercher et trouver de la nourriture est un besoin quotidien qui supplante parfois le danger de certaines situations pour accéder à cette nourriture. Cette sensation de récompense fournirait alors la motivation nécessaire. On peut diviser le comportement alimentaire en 3 phases, chacune impliquée dans ce phénomène de récompense. Au cours de la phase d’approvisionnement c’est au niveau central que se fera la prise de décision. Pour cela on fait la balance entre le risque ou l’effort à fournir pour obtenir la nourriture et la récompense que l’on attend de celle-‐ci. Les attentes que l’on a sont généralement liées à nos expériences passées et au mécanisme d’apprentissage vu plus tôt. Pendant la phase de consommation de l’aliment les récepteurs sensoriels nous fournissent un premier aperçu de la valeur « récompense » de l’aliment en question et ainsi en augmenter son pouvoir motivateur. Ceci va créer des réponses au niveau céphalique et augmenter l’appétit. Ce sont principalement les récepteurs gustatifs et olfactifs qui mènent la consommation tout au long du repas jusqu’à ce que les signaux de satiété dominent. La phase post-‐ingestion est la plus complexe et la moins comprise en termes de phénomène de récompense. On sait néanmoins qu’il y a des récepteurs de nutriments dans le tractus gastro-‐intestinal et le reste du corps qui vont contribuer à la génération de récompense pendant et après le repas. Une expérience réalisée sur des souris chez qui ont a supprimé génétiquement toute sensation gustative a montré qu’au cours du temps les souris apprenait quand même a préféré le sucre au goût de l’eau. On pourrait déduire de cette expérience que le métabolisme du glucose génèrerait la sensation de récompense. Berridge et Robinson ont décrit ce mécanisme comme étant la somme de composants neuronaux et psychologiques : liking, wanting, learning.

Au niveau cérébral le Noyau Accumbens et le Pallidium ventral du système limbique semblent être des éléments clés dans le circuit neuronal médiateur du « liking » grâce à la présence de récepteurs opioïdes mu. Son implication a été montrée dans une étude où un agoniste sélectif de ce récepteur était localement injecté dans le noyau accumbens. Suite à cette injection les rats ont présenté une voracité notamment envers les aliments palatables les plus gras et les plus sucrés. En revanche, une micro-‐injection d’antagonistes spécifiques à ces récepteurs réduit la consommation de boissons sucrées. Il a récemment été prouvé également que ce type d’injections supprimaient de manière transitoire les réactions faciales hédoniques provoquées pas le sucre. Il a donc été conclu qu’un des substrats impliqués dans le phénomène « liking » appartient aux transmissions opioïdergiques et agirait plus précisément via les récepteurs opioïdes mu. Un autre composant de la récompense est la motivation, aussi appelée « wanting » qui en général met en jeu nos expériences passées à travers un mécanisme d’apprentissage. Ce composant peut être dissocié de la notion de « liking » comme cela a été démontré au cours d’une étude chez des souris avec une déplétion sodique. En effet ces souris présentaient une préférence pour l’eau hypersaline bien que ce ne soit pas un goût qu’elles auraient appris à apprécier précédemment. Dans cette expérience on montre bien la dissociation du wanting avec liking. On pense que c’est la dopamine qui serait le

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médiateur de ce phénomène au sein des projections dopaminergiques de système mésolimbique. L’activité cyclique des projections dopaminergiques est spécifiquement impliquées dans la prise de décision pré-‐ingestive. Ces projections partent de l’aire tegmentale antérieure pour rejoindre le nucleus accumbens dans le striatum ventral. De plus on a noté une augmentation des niveaux de dopamine dans le nucleus accumbens au cours de la consommation de sucre. Ces variations semblent être dépendantes de la qualité sucrée de l’aliment. La dopamine est donc impliquée à la fois dans la phase pré-‐ingestive mais aussi au cours de la phase de consommation. Le nucleus accumbens appartient à la boucle neurale avec l’hypothalamus latéral et l’aire tegmentale ventrale. Ces aires possédent des neurones à Orexine qui joue un rôle clé dans la génération de motivation.

C. Régulation psychologique : (15) Le comportement alimentaire est en partie modulé par des facteurs psychologiques qui agissent de différentes manières. Des dispositions relativement stables chez l’individu affecteront sa consommation et son évolution pondérale. Les cognitions et émotions ressenties au cours du repas ainsi que la mémoire alimentaire joueront un rôle sur la taille et la fréquence des repas, comme vu précédemment. Les stimuli issus de l’environnement peuvent avoir une influence sur l’état psychologique de l’individu et ainsi moduler son comportement. Chaque individu est sensible à ces stimuli et y répondra différemment. Ils peuvent influer sur notre comportement alimentaire de façon ponctuelle ou bien durable.

1. Caractéristiques individuelles avec influence chronique : (15)

a) La restriction cognitive Elle peut être définie comme un effort délibéré de l’individu pour limiter la prise alimentaire dans un but de contrôle pondéral. Ce phénomène bien connu est décrit dans la littérature depuis une trentaine d’années. Néanmoins les premiers travaux réalisés évoquent la mise en place de comportements de contre-‐régulation dus à la détérioration du statut nutritionnel de l’individu suite à ce comportement limitatif chronique. Plus tard les scientifiques ont pu mettre en évidence que les personnes présentant une restriction cognitive forte seraient susceptibles de surconsommer en réponses à des émotions fortes ou encore à des stimuli environnementaux. Plus récemment des études à long terme ont pu être réalisées. Elles ont montré qu’une forte restriction sur une longue période serait à l’origine d’importantes fluctuations pondérales accompagnées de perturbations hormonales. Ces conclusions ont cependant été nuancées plus tard grâce à la réalisation d’autres études. En effet on a récemment fait la distinction entre restriction rigide et restriction flexible. La restriction rigide est

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associée à des difficultés d’adaptation du comportement alimentaire et au risque de dysrégulation énergétique. La restriction flexible elle, facilite le contrôle des ingesta et prédit une meilleure réussite des régimes à visée amincissante.

b) Impulsivité alimentaire ou désinhibition : (15) Ce facteur psychologique aurait davantage d’influences sur le contrôle alimentaire et pondéral de l’individu que la restriction cognitive. Il s’agit d’un trait psychologique relativement stable chez un individu donné. La désinhibition, ou impulsivité se traduit par une perte de contrôle de la consommation dans diverses circonstances. Elle est fortement liée à la surcharge pondérale.

c) L’émotion : (15) La propension à manger sous le coup de l’émotion est un autre facteur psychologique qui peut entrer en compte dans la consommation alimentaire de l’individu. Selon une étude réalisée chez des femmes présentant une forte propension à manger sous le coup de l’émotion, les réponses cérébrales d’anticipation des récompenses seraient anormales après induction d’une émotion négative.

2. Facteurs psychologiques avec un effet ponctuel : (15) Le fonctionnement psychologique de l’individu peut également avoir un impact sur la satiété ou le rassasiement de l’individu.

a) Cognition et attention : (15) Des études de laboratoire ont montré que des manipulations cognitives pouvaient être à la base de modifications dans le comportement alimentaire. Ces études ont notamment montré que :

-‐ Chez des patients privés de repères temporels, la quantité d’aliments ingérés varie selon que le patient estime qu’il est l’heure du repas ou non.

-‐ Le contenu énergétique estimé par le patient module sa prise alimentaire. Les gens mangent moins lorsqu’ils associent l’aliment à une forte teneur énergétique et ce, indépendamment de sa valeur énergétique réelle.

-‐ L’attention portée aux aliments dans notre assiette génère une sensation de rassasiement ajustée à la quantité déjà ingérée. A l’inverse, une distraction au cours de l’ingestion engendrera un retard de rassasiement et potentiellement une consommation plus importante lors du prochain repas.

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b) Mémoire : (15) Le souvenir d’avoir mangé va être capable d’affecter la prise alimentaire ultérieure. Ce phénomène a été prouvé grâce à deux études :

-‐ La première consistait a rappeler aux individus la composition du repas qu’ils ont consommé quelques heures plus tôt juste avant de débuter une collation. Ce rappel a eu pour effet de diminuer la consommation de l’individu au cours de la collation.

-‐ La seconde étude a été réalisée chez des patients amnésiques chez qui le rôle de la mémoire a fortement été mis en avant puisque ces patients étaient capables de consommer le même repas plusieurs fois de suite.

c) Emotion : (15) Autre que la propension à manger sous le coup de l ‘émotion vu précédemment, le statut émotionnel et affectif de l’individu peut affecter sa prise alimentaire. Au cours de différentes investigations il a été noté que :

-‐ Une émotion négative telle que la colère tend à augmenter la motivation à manger

-‐ En revanche une émotion intense tend plutôt à l’inhiber -‐ Il existe des différences interindividuelles importantes quant à

la vulnérabilité à manger en réponse à leur état affectif.

d) Stress : (15) Le stress est un déterminant psychologique du comportement alimentaire souvent abordé mais son mode de fonctionnement reste encore à déterminer. Au cours de situation de stress certains individus mangent plus alors que d’autres mangeront moins. De plus le choix alimentaire est souvent modifié et se tourne généralement vers des aliments à forte teneur énergétique. Des observations faites par Résonance Magnétique Fonctionnelle ont montré que l’activité cérébrale impliquée dans la récompense alimentaire était diminuée en cas de stress aigu. Ceci pourrait donc inciter l’individu à manger d’avantage ou à choisir des aliments plus palatables. L’effet de ces mécanismes sur l’état pondéral reste à déterminer.

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IV. Pathogénie des obésités

Les multiples mécanismes capables de réguler les comportements et prise alimentaires que nous venons de voir expliquent la complexité de cette pathologie. C’est d’ailleurs parce que ses voies de régulation sont si nombreuses que l’origine du développement d’une l’obésité est encore discutée. Dans cette partie nous allons nous limiter à l’étude des hypothèses les mieux supportées à ce jour.

A. Mécanismes de récompense chez les patients obèses : (20) Une idée qui s’est généralisée est que les patient obèses aimeraient plus la nourriture que les personnes minces, ce qui augmenterait la fonction « liking » et entrainerait ensuite une surconsommation, voire une obésité. En réalité les sujets obèses rapportent une notion hédonique à leur sensation de faim plus importante ainsi qu’une sensation de récompense supérieure pour un aliment à teneur sucrée égale par rapport à des sujets de poids normal. De plus il a été démontré que le « liking » augmente en fonction de la concentration en sucre, et ceux surtout chez les obèses et d’autant plus que l’IMC est important. Pour la perception de la même valeur sucrée, la sensation de « liking » augmente avec l’IMC. Un point important à souligner est que chez les personnes de petite corpulence (IMC < 18,5) cette fonction liking/pouvoir sucré ne semble pas augmentée.

Notion de plaisir (« liking ») : Au cours d’une étude on a observé le comportement de différents phénotypes de rats vis à vis du sucrose et de l’huile de maïs en comptant le nombre de fois où le rat lèche l’aliment sur une période de 10 secondes. Les résultats ci-‐dessous ont été obtenus :

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Berthoud et al. Food reward in the obese and after weight loss

Reward functions in the obese

LikingA popular assumption is that obese individualslike food more than lean individuals and that thisincreased liking results in overeating and eventu-ally obesity. Obese subjects report higher hedonichunger, as measured with the PFS47–49 and higher

liking for a given sweetness50 compared with nor-mal weight subjects. Interestingly, this is in spite ofdecreased perceived sweetness in obese subjects.50

Thus, as concluded by Bartoshuk et al.,50 liking in-creases as a function of sweetness more in obesesubjects and more as BMI increases, and for thesame perceived sweetness, liking increases as BMIincreases. Importantly, in underweight subjects with

Figure 1. Brief access lick performance as a test of taste-guided liking of sucrose (A) and corn oil (B) in lean and obese rats.Lick performance was first compared between separate groups of chow-fed lean rats (n = 7) and high fat–fed obese rats (n = 7).Obese rats fed a high-fat diet throughout (n = 6) were then subjected to a cycle of weight loss (∼20% in three weeks by means ofcalorie restriction) and regain (two weeks, as shown in Fig. 3). During the weight-reduced state they received either saline or leptin(1 mg/kg, ip, 1 h before test). In another experiment, lick performance was assessed three to five months after sham surgery(n = 6) or RYGB surgery (n = 5). Note that the significantly reduced response performance to low concentrations of both sucroseand corn oil in the obese versus lean, weight-reduced + leptin versus weight-reduced, and weight-regain versus weight-reduced groups(∗P < 0.05 compared with the same concentration). Also note the significantly increased response to the two low concentrationsof sucrose and the three low concentrations of corn oil, but the significantly reduced response to the highest concentration ofsucrose in RYGB rats compared to sham-operated rats (∗P < 0.05, compared with the same concentration). Statistics are based ontwo separate ANOVAs for each taste stimulant, one for the sham-operated and RYGB rats and one for all other conditions, andBonferroni-corrected multiple comparisons.

Ann. N.Y. Acad. Sci. 1264 (2012) 36–48 c⃝ 2012 New York Academy of Sciences. 39

Chez les sujets minces on observe une courbe réponse/concentration quasiment linéaire. En revanche chez les sujets obèses la courbe est largement décalée vers la droite en faveur des produits les plus sucrés et les plus gras. Avec les rats obèses on a donc moins de réponses pour les aliments faiblement concentrés et plus de réponses pour les aliments à forte teneur en sucre ou en graisse. On a ensuite limité l’accès à la nourriture à forte teneur en graisse pour la population de rats obèses. Sur une période de 3 semaines, ils ont en moyenne perdu 20% de leur poids initial. Ces rats ayant minci vont ensuite être soumis au même test une seconde fois. On a pu observer qu’après une perte pondérale la courbe de réponse s’est re-‐décalée sur la gauche pour revenir quasiment à la courbe des rats qui n’ont jamais été obèses. Ceci a permis de conclure que la différence de réponses entre les sujets obèses et non obèses est due à des effets qui sont secondaires à l’état d’obésité. Cette même courbe se décale à nouveau vers son niveau initial lorsque les rats ont à nouveau accès à un régime riche en gras de manière illimitée. Cette deuxième observation suggère que ce phénotype est réversible. Le graphe présenté Figure 9 permet également de souligner une modification du comportement chez les rats ayant subi une chirurgie RYGB. En effet certains patients ayant subit ce genre d’opérations déclarent ensuite ressentir une diminution de leur préférence pour les aliments sucrés et gras. Pour observer ce phénomène des souris obèses ont subit une chirurgie RYGB et un autre groupe ont subit une chirurgie sham.

Figure 7: Appréciation des aliments selon leur concentration en sucre ou en graisse chez différentes populations de souris (20)

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Tandis que le groupe sham obèse montre la même évolution que les rats obèses non opérés, le groupe de rats ayant subit la chirurgie RYGB présente un comportement uniforme face aux différents aliments présentés. Ces observations ont été faites 5 mois après la chirurgie, lorsque les rats RYGB avaient perdu 20% de leur masse. Cette modification de comportement alimentaire suggère que la chirurgie bariatrique a, en plus d’entraîner une perte de poids, un effet sur notre organisme indépendant de la perte pondérale. On pense que ces changements de comportement post-‐chirurgie pourraient être en grande partie dus à des modifications au niveau des hormones et sécrétions gastro-‐intestinales. Néanmoins la même étude montre que la réponse hédonique associée à la consommation de produits sucrés ou gras serait liée au degré d’adiposité de l’individu. (FIGURE 10 )

Figure 8: Mesure de l'appréciation des aliments selon leur concentration en sucre ou en graisse en fonction de l'adiposité des individus (20)

Une autre étude a été réalisée avec un système de mesure plus précis du caractère hédonique de la prise alimentaire. Au cours de cet essai on mesurera les réactions orofaciales positives relatives au plaisir de consommer de sucre. Le comportement de 3 populations : les rats minces, les rats RYGB et les sham opérés a été observé lors de la consommation de sucre. Les résultats obtenus sont proches de ceux obtenus précédemment. Les sham répondent plus lors de concentrations plus élevées en sucre que les rats minces et les rats RYGB montrent une courbe quasiment plate avec moins de réponses pour les faibles concentrations. Des observations complémentaires à long terme ont montré que la RYGB entraine une préférence pour les aliments plus sains au détriment des plus gras et sucrés. Toutes ces études ont permis d’identifier des mécanismes qui sont secondaires à l’état d’obésité et de montrer leur réversibilité. En revanche elles nous ont montré que si la RYGB est reconnue pour la perte de poids qu’elle entraine, elle agit par d’autres mécanismes, indépendants de la perte de poids, qui restent encore incompris.

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Notion de volonté, d ‘envie : Les notions de liking et de wanting décrites par Berridge et Robinson ont pu être dissociées dans une expérience où la notion de « volonté implicite » est estimée en mesurant le temps de réaction d’un sujet mince face à un choix forcé. Cette volonté implicite n’est pas diminuée par la consommation alimentaire, ceci suggère qu’il existerait un système de régulation indépendant du système homéostatique. De plus l’étude a montré que cette volonté implicite pour les produits gras et sucrés était plus forte chez les patients atteints de compulsions alimentaires. Ce phénomène pourrait être un indicateur de la consommation alimentaire. Une autre étude réalisée sur des rats utilisait deux techniques pour évaluer leur volonté à se nourrir. Une piste au bout de laquelle se trouve une boite contenant de la nourriture et une deuxième technique utilisant un levier. La vitesse de réalisation étant un reflet de la volonté des souris et de leur renforcement d’apprentissage pour obtenir une récompense (prise alimentaire ou drogue). Ils ont observé les comportements suivants :

Ø Les chercheurs ont d’abord opposé des souris de phénotype sauvage à des souris qu’ils avaient génétiquement rendu hyperdopaminergiques. Ces dernières ont atteint la boite plus rapidement que les souris sauvages.

Ø En comparant des rats nourris sainement à des rats rendus obèses avec un régime à forte teneur en graisse, les rats obèses ont réalisé la tâche dans un laps de temps beaucoup plus long, caractérisant un index de volonté plus faible.

Ø Une troisième expérience a montré que cet index était plus faible chez des jeunes rats génétiquement modifiés OP (Obesity-‐Prone, tendance à l’obésité) que chez leurs homologues OR (Obesity-‐resistant, résistant à l’obésité). Ce phénomène a été accentué après huit semaines de régime hyperlipidique et ces résultats ont été confirmés avec les tests du levier.

Ø Le temps de réalisation a ensuite été comparé sur les rats minces, opérés sham et ceux ayant subit la chirurgie RYGB afin de déterminer un effet de la chirurgie sur cette régulation. Une diminution de la vitesse d’exécution significative a été observée chez les rats sham. Plus important encore, ce retard a été complétement rattrapé par les rats ayant subit la chirurgie, ce qui indique que leur volonté est juste aussi importante que dans le groupe contrôle mince. La diminution de motivation chez le sujet obèse observée lors de cette dernière étude ne coïncide pas avec les résultats observés précédemment. En effet les premières observations ont montrés que le sujet obèse avait une préférence pour les aliments à forte teneur en sucre ou en graisse et que leur volonté implicite de consommer des aliments palatables est plus forte que les sujets minces. Cette divergence pourrait s’expliquer par des différences techniques au cours de la réalisation des essais. Une autre hypothèse serait que les rats obèses sont plus motivés pour obtenir des aliments palatables mais seulement si celle-‐ci est facile à obtenir.

L’ensemble de ces études nous confirme qu’une déficience au niveau de la signalisation dopaminergique mésolimbique impliquée dans les mécanismes de récompense est le fondement de plusieurs altérations rencontrées chez le sujet obèse. Si ce mécanisme est vérifié et que la capacité de génération de récompense est diminuée, alors la surconsommation et la recherche d’autres plaisirs permettraient d’atteindre le seuil de récompense.

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B. Empreinte métabolique : Le principe de l’empreinte métabolique a vu le jour suite à des expérimentations animales au cours desquelles on a découvert que la nutrition au cours des stades précoces de la vie pouvait conditionner certaines fonctions métaboliques de façon durable et éventuellement transmissible aux générations suivantes. Tous les mécanismes ne sont pas clairement identifiés mais on pense que les nutriments exercent une régulation au niveau de l’expression du génome via des modifications épigénétiques. Des observations faites sur la population mondiale a permis de mettre en évidence plusieurs populations infantiles chez qui le risque de développer une obésité est plus important. Il s’agit des enfants nés de mère en surpoids ou diabétique, des enfants nés avec un petit poids de naissance et les enfants nés dans des pays en développement où l’alimentation occidentale hypercalorique est de plus en plus présente. Une des premières études épidémiologiques à avoir étudié ce phénomène a été réalisée sur une cohorte de 30 000 hommes conçus à l’époque de la grande famine (1944 – 1945). Cette étude a permis de mettre en évidence la corrélation entre un manque de nourriture au moment du développement fœtal et l’apparition d’obésité observable à partir de la dix-‐neuvième année. Suite à cette cohorte, le concept de programmation nutritionnelle ou empreinte nutritionnelle a vu le jour. D’autres études ont suivi et ont confirmé ces premières conclusions : « une altération nutritionnelle au moment de la conception et/ou au cours des périodes clés du développement du fœtus et du jeune programme irréversiblement son devenir en l’exposant à l’âge adulte à une pression artérielle accrue, une intolérance au glucose, des taux de triglycérides plus élevés que pour l’enfant de poids de naissance normal. » Afin de déterminer les mécanismes sous-‐jacents qui entrent en cause dans ce phénomène les scientifiques ont du développer des modèles animaux. Il a été noté chez l’homme qu’un retard de croissance intra-‐utérin (RCIU) augmente le risque de développer un syndrome métabolique par la suite. Les scientifiques ont donc d’abord travaillé sur des modèles animaux chez qui un RCIU peut être déclenché par chirurgie (ligature d’une artère utérine) ou par restriction alimentaire sévère. Plusieurs hypothèses sont nées sur le lien existant entre petits poids de naissance et syndrome métabolique :(21)

-‐ Hypothèse du phénotype économe : selon cette hypothèse le fœtus serait capable de développer des adaptations physiologiques ou métaboliques suite à une malnutrition fœtale. Ces adaptations auront pour but d’assurer les apports en nutriments essentiels au fonctionnement d’organes vitaux, au détriment d’autres organes. Ainsi la survie du fœtus est assurée. En revanche ce phénomène devient délétère dès que l’individu se retrouve dans une situation où il retrouve un accès à la nourriture en abondance.

-‐ Hypothèse de l’adaptation prédictive : le fœtus adapte son métabolisme à l’environnement nutritionnel qu’il pense avoir le plus de chance de rencontrer à la naissance.

-‐ Hypothèse d’insuline fœtale : Cette hypothèse repose sur l’existence d’une mutation monogénique sur le gène de la glucokinase présente dans les cellules β du pancréas. Cette mutation entrainerait un défaut de sécrétion de l’insuline ou une insulino-‐résistance générale à l’origine du retard de croissance intra-‐utérin.

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Les expérimentations sur le RCIU ont de façon générale permis de mettre en évidence un nombre de cellules β diminué, une vascularisation réduite au niveau des îlots et un nombre d’îlots diminué également. A l’âge de 3 mois la progéniture présente une bonne réponse au glucose bien que l’insulinémie soit faible. Par la suite elle va présenter une hyperglycémie, puis une insulino-‐résistance marquée pour terminer par un diabète de type 2 franc. Il semblerait donc qu’un RCIU induit un trop faible taux de réplication des cellules β et précurseurs, insuffisant pour compenser le manque initial de cellules. Le développement d’un diabète de type 2 serait alors inéluctable. De plus, les scientifiques ont observés l’existence d’anomalies métaboliques similaires chez la génération F2 née de femelles RCIU F1 et ce même si les conditions nutritionnelles sont rétablies en pré et post-‐natal. Ces résultats suggèrent l’héritabilité de l’empreinte métabolique. Les souris impliquées possédant toutes le même fond génétique, on peut donc proposer comme hypothèse que des modifications épigénétiques héritables et persistantes seraient à l’origine de l’empreinte métabolique.

A l’opposé les scientifiques ont également observé l ‘effet d’une alimentation pléthorique au cours de la gestation, différentes anomalies métaboliques ont été mises en évidence : hypertension artérielle en cas de régime hyperprotéique, une insulino-‐résistance, une altération du métabolisme du cholestérol et une adiposité supérieure ont été constatées lorsque la mère a été nourrie avec un régime riche en graisses saturées. D’autres modèles encore ont permis d’étudier les effets d’un déficit en micronutriments lors de la gestation comme le zinc, le fer ou le calcium. L’effet d’une infection chez la mère a aussi été étudié, les résultats suivants ont été obtenus :

-‐ La carence martiale entraine la naissance de petits présentant une hypertension artérielle et un défaut de métabolisme des lipides avec une synthèse élevée en corticolibérine.

-‐ L’infection maternelle est généralement associée à l’insulino-‐résistance et l’obésité de la progéniture à l’âge adulte.

-‐ L’administration de lipopolysaccharides de bactéries gram – chez la femelle gestante entraine la naissance de petits plus lourd, avec un tissu adipeux plus développé, des taux de leptine et d’insuline élevés. Ces petits présentent également un appétit plus important. Une insensibilité aux glucocorticoïdes pourrait en être l’explication.

-‐ L’injection de glucocorticoïdes chez la mère est à l’origine chez la descendance d’une hypertension, d’une hyperactivité de l’axe hypothalamo-‐hypophyso-‐corticosurrénalien et d’une hyperglycémie à l’âge adulte. Cependant il est intéressant de noter que les syndromes métaboliques n’ont été observés que chez les mâles.

-‐ Des fœtus exposés in utéro à un régime hypo-‐protéique naissent petits mais développent rapidement une abondante graisse abdominale et une obésité majeure lorsqu’ils se retrouvent en présence d’une nourriture hypercalorique.

Toutes ces observations ont permis de mettre en évidence des anomalies au niveau de la vascularisation cérébrale. Des altérations au niveau de l’hypothalamus ont également été observées. En effet les neurones contenant les peptides orexigènes comme le NPY ou la mélanocortine présentaient densité et une activité cellulaire anormales. Un déséquilibre nutritionnel au cours des périodes majeures du développement fœtal pourrait être à l’origine de mécanismes adaptatifs en réponse à la

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perturbation de l’équilibre materno-‐fœtal. Ces perturbations au stade fœtal auraient un impact permanent sur la descendance via des mécanismes moléculaires encore inconnus, mais elles pourraient être à l’origine de la détermination de la quantité de nourriture à ingérer ou encore de préférences de l’individu pour certains nutriments.

C. Nouvelle cible potentielle : la 11β-‐HSD1 :

La 11-‐β-‐hydroxystéroïde-‐déshydrogénase 1 (11β-‐DSH1) est une enzyme ubiquitaire responsable de la transformation de la cortisone inactive en cortisol actif. Elle permet ainsi une régulation dite « pré-‐récepteur » des gluco-‐corticoïdes, indépendante de la variation nycthémérale des taux de cortisol. Au sein de la cellule, on la retrouve ancrée au réticulum endoplasmique, à proximité de l’hexose-‐6-‐phosphate déshydrogénase (H6PDH) qui lui fournira le cofacteur nécessaire à son activité réductrice (NADPH). Sa régulation se fait principalement par modulation de son expression mais une régulation post-‐transcriptionnelle existe également via la H6DPH qui sera capable de fournir plus ou moins de NADPH à la 11β-‐DSH1 pour son fonctionnement. De plus on sait que sa régulation dépend aussi de facteurs hormonaux, nutritionnels, inflammatoires et potentiellement pharmacologiques. Bien que cette hormone soit ubiquitaire, on la retrouve typiquement dans les tissus cibles des gluco-‐corticoïdes tels que le foie et le tissu adipeux. Au sein de ce dernier elle jouerait notamment un rôle dans la différenciation cellulaire, permettant ainsi de passer du stade pré-‐adipocytaire à un stade adipocytaire. Ce sont les similitudes morphologiques et biologiques qui existent entre le Syndrome de Cushing (hypercorticisme) et le Syndrome métabolique qui ont aiguillées les chercheurs vers l’étude de cette hormone. En effet on retrouve dans ces 2 cas une obésité centrale, une intolérance au glucose, une dyslipidémie et une hypertension. De plus ils se sont aperçus que les fonctions propres à l’insuline et aux gluco-‐corticoïdes étaient antagonistes. L’insuline ayant une activité anabolique et les gluco-‐corticoïdes participent à la contre-‐régulation et augmentent l’insulino-‐résistance.

En 1997 Bujasalska et collaborateurs font une découverte originale lors d’études sur les cellules adipeuses humaines. Ils retrouvèrent une expression supérieure de la 11β-‐DSH1 dans le tissu adipeux d’origine omentale par rapport au tissu adipeux sous cutané. L’hypothèse alors posée est qu’il existerait une activité accrue de la 11β-‐DSH1 dans le tissu adipeux omental à l’origine d’une concentration importante en cortisol circulant dans la veine porte. Ces importants taux de cortisol pourraient être à l’origine d’une insulino-‐résistance au niveau hépatique ainsi que d’autres perturbations métaboliques. La notion de « Cushing omental » est alors posée. (22) Afin de vérifier cette hypothèse et clarifier le lien entre 11β-‐DSH1 et obésité, plusieurs expérimentations animales ont été menées sur des souris ayant été génétiquement manipulées :

-‐ La première étude a été réalisée sur des souris surexprimant l’enzyme 11β-‐DSH1 uniquement dans le tissu adipeux. Ces souris ont développé un syndrome métabolique avec toutes ses caractéristiques morphologiques et biologiques.

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-‐ La seconde étude porte sur une population de souris surexprimant la 11β-‐DSH1 exclusivement au niveau hépatique. Cette fois les souris présentent une insulino-‐résistance modérée, une hyertension et une dyslipidémie mais elles ne développent ni obésité ni intolérance au glucose.

-‐ Une autre étude a été menée cette fois avec des souris chez qui le gène codant la 11β-‐DSH1 est inactivé. Au cours de cette expérimentations une protection des souris vis-‐à-‐vis des dyslipidémies, de l’obésité et de l’intolérance au glucose a été notée, bien qu’elles aient été soumises à un régime hyperlipidique.

Grâce à ces expérimentations on a pu affirmer que le tissu adipeux était plus déterminant dans la pathogénie de l’obésité que le foie. Elles ont également confirmé que la 11β-‐DSH1 pourrait être une cible potentielle dans le traitement de l’obésité et du syndrome métabolique.

Enfin une dernière expérimentation sur les murins s’est penchée sur la localisation, l’expression et l’activation de la 11β-‐DSH1 dans le pancréas, organe producteur des 2 hormones régulant la glycémie (insuline et glucagon). La 11β-‐DSH1 est particulièrement retrouvée dans les cellules α, lieu de régulation de la sécrétion de glucagon. De plus cette enzyme aurait une influence paracrine sur la sécrétion d’insuline par les cellules β. Elle aurait donc un rôle potentiel dans le développement d’un diabète de type II (DIT II) par atteinte fonctionnelle des ilots de Langerhans. Cette activité a été confirmée au cours d’une autre étude faite cette fois sur des chiens, confirmant ainsi l’intérêt du développement d’un inhibiteur de la 11β-‐DSH1 dans le traitement diabétique. Parmi les différentes molécules développées, la INCB 013739 est celle qui présente le plus fort potentiel. Après 28 jours de traitement chez des patients obèses diabétiques de type II une amélioration de la sensibilité hépatique et périphérique à l’insuline a été observée (mesurée par la technique du clamp au glucose). La glycémie à jeun ainsi que la cholestérolémie avait diminué également (23). La même molécule a été testée chez l’homme, sur des patients obèses, diabétiques de type II insuffisamment contrôlés par la metformine. Après 12 semaines, on observe une diminution de l’hémoglobine glyquée, une légère perte pondérale, une diminution de la glycémie à jeun, une diminution des marqueurs d’insulino-‐résistance et une amélioration du profil lipidique. Une augmentation des taux d’ACTH circulants a été observée sans répercussion sur la cortisolémie systémique.

Toutes ces études ont démontré l’intérêt de l’inhibition de la 11β-‐DSH1 pour le traitement de syndrome métabolique, obésité et diabète de type II. Bien que les données soient encore préliminaires, ce nouvel axe de recherche thérapeutique demeure très encourageant.

D. Microbiote intestinal : L’Homme vit depuis toujours en symbiose avec une population bactérienne au sein de son système digestif. La distribution de ces populations n’est pas homogène tout le long du tractus digestif. En effet la première partie de l’intestin grêle n’est que peu

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colonisée, ensuite la population bactérienne augmente fortement au niveau de l’iléon pour finalement devenir jusqu’à cent fois plus importante au niveau du colon et du rectum. L’investigation de ces populations est rendue difficile par le fait que 70% des espèces bactériennes qui composent ce microbiote ne sont pas cultivables avec les techniques actuelles. Ce sont des bactéries anaérobies strictes, dont les conditions de culture sont encore inconnues. C’est pour cela qu’on utilisera des techniques basées sur le séquençage ADN pour caractériser ces espèces.

On estime que: -‐ 1 individu possède dans son microbiote 1000 espèces bactériennes différentes représentant plus de 100 000 milliards de bactéries. -‐-‐ Chez 10 individus différents, on ne retrouvera qu’1 seule espèce commune.

On comprend donc l’étendue de la diversité de ces populations bactériennes. A ce jour, seulement un millier d’espèces a pu être caractérisé.

Un autre paramètre souvent utilisé par les scientifiques est le ratio qui existe entre le nombre de firmicutes et le nombre de bacteroidetes peuplant le microbiote (2 principaux phyla bactériens formant le microbiote). Ce ratio est généralement de 10 pour 1 chez les individus adultes non obèses. Ce ratio est différent chez les patients obèses, les enfants et les personnes âgées.

La première étude qui a su mettre en évidence le rôle du microbiote dans la prise pondérale a été menée en 2004 par l ‘équipe de Jeffrey Gordon grâce à l’utilisation de souris axénique (sans microbiote) (24). Voici les observations qu’ils ont pu faire :

-‐ Les souris conventionnelles, non axéniques, consomment moins que les souris axéniques. Elles présentent en revanche 60% de masse grasse supplémentaire. Plus tard d’autres études auront confirmé ces observations et ce d’autant plus que le microbiote avait une activité saccharolytique forte (25).

-‐ Les souris conventionnelles sont capables de digérer au moins en partie les fibres alimentaires et d’en extraire plus d’énergie grâce à leur microbiote.

Pour poursuivre leur investigation, ils ont transféré les microbiotes de souris conventionnelles vers les souris axéniques. Au cours des deux semaines qui ont suivies l’inoculation une prise pondérale a pu être observée. Un travail similaire lors d’une autre étude a montré que la présence de microbiote favorisait l’angiogenèse autour de l’intestin grêle.

Les auteurs ont également observé que l’expression d’un gène était fortement diminuée dans les cellules de l’épithélium intestinal lorsqu’on était en présence du microbiote. Cette diminution d’activité génique potentialiserait l’activité lipasique, qui aura pour conséquences de faciliter le stockage de triglycérides dans les adipocytes. Suite à cette observation, une dernière étude a été faite sur les souris, cette fois sur des souris obèses dont le gène codant la leptine a été inactivé (hormone responsable de la régulation de la lipogenèse). Elles présentent un ratio Firmicutes/Bacteroidetes est de 100/1 au lieu de 10/1 chez les mêmes souris non obèses. Après analyse des contenus caecaux, on a remarqué que l’on pouvait extraire beaucoup moins d’énergie à partir des contenus caecaux des souris obèses que des non obèses. De plus le séquençage génique

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des 2 microbiotes a montré que le microbiote présent chez les souris obèses est plus adapté à la digestion des fibres alimentaires. Lorsque ces flores intestinales ont été inoculées chez des souris axéniques, la prise de poids était plus importante chez les souris receveuse du microbiote « obése ».

L’équipe de Jeffrey Gordon a ensuite cherché à démontrer ses effets chez l’Homme. Pour cela ils ont suivi des patients obèses soumis à un régime pauvre en graisses ou en sucres pendant un an. Les pertes de poids obtenues à la fin de l’année étaient respectivement de 20 et 10%. Mais c’est la corrélation entre la perte de poids et l’abondance des Bacteroidetes qui a suscité l’intérêt de l’équipe. En effet l’analyse approfondie des microbiotes et des ratios F/B a mesuré un ratio initial de 95/5 pour atteindre 70/30 en fin d’année. La modification de cet équilibre en faveur d’un ratio se rapprochant du ratio « mince » apparaît au bout de 6% de perte de poids en cas de régime pauvre en graisses et 2% en cas de régime pauvre en sucres. Le deuxième paramètre qu’il est intéressant de souligner d’après ces résultats est la « parenté » des microbiotes. En effet la perte de poids entraine une modification au sein de l’équilibre même de l’individu, on parle de la nature « unique » ou « individu spécifique » des microbiotes. Ces modifications au niveau du ratio ont entre autre aussi été observées chez des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin. Les travaux réalisés sur les souris démontrent clairement que la modification du ratio Firmicutes/Bacteroidetes avait un impact sur la prise pondérale. Les études qui ont suivies chez l’Homme ont montré qu’une modification du régime alimentaire entrainant une perte de poids modifie ce même ratio, confirmant ainsi la corrélation entre microbiote et prise de poids. Ce mode de vie symbiotique entre l’Homme et bactéries était un avantage au moment des restrictions alimentaires, mais à l’heure actuelle où l’accès à la nourriture est facilité, cette association pourrait participer au développement d’obésité. La perspective d’un nouvel axe de traitement et l’évolution des techniques au cours des ans ont permis une analyse plus poussée du microbiote et des bactéries qui le compose. Les scientifiques ont notamment pu identifier un « core microbiome » à travers la diversité bactérienne existante. Il s’agit d’un « ensemble de gènes et bactéries communs à tous les individus, requis pour la gestion optimale de la symbiose ». Les études réalisées sur le microbiote fécal ont également permis de classer les individus selon les bactéries majoritairement retrouvées dans ce microbiote. Trois groupes se sont formés, indépendamment des caractéristiques ethniques, géographiques ou génétiques des individus :

-‐ Bacteroides, souvent associées à la consommation de viandes, protéines et matières grasses.

-‐ Prevotella, généralement associées à une alimentation riche en glucides complexes et fibres.

-‐ Ruminococcus.

Bien que l’alimentation soit un des facteur clé dans l’impact de la vie microbienne sur l’hôte, il ne faut pas en oublier les facteurs intrinsèques (sexe, âge, génétique..) et extrinsèques (chirurgie, traitements médicamenteux) qui peuvent aussi jouer un rôle important. Dans le but d’identifier le rôle respectif de ces paramètres les chercheurs ont réalisé plusieurs études sur modèles expérimentaux de souris axéniques, nous avons résumé ci-‐dessous ces études et leurs résultats:

Ø Colonisation de souris axéniques avec le microbiote de souris obèses. Les

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chercheurs ont observé que quelque soit l’origine de l ‘obésité (génétique ob/ob ou nutritionnelle) le phénotype du donneur est transmis au receveur. Ceci suggérerait le rôle du microbiote comme un régulateur métabolique.

Ø De plus on s’est aperçu que la colonisation bactérienne de l’intestin de rongeurs modifiait l’expression de gènes clé dans la régulation de voies cataboliques et anaboliques à distance.

Ø Le transfert de microbiote chez les murins favorise le stockage plutôt que l’oxydation des nutriments, comme décrit sur la Figure 9 présentée plus bas. En effet le microbiote diminue l’expression intestinale de l’ANGPTL4 (angiopoietin-‐related protein 4) sous contrôle de la lipoprotéine lipase ce qui entraine le stockage des acides gras.

Ø Un phénomène de fermentation bactérienne des glucides non digérés par l’hôte a été étudié. Cette fermentation libère des acides carboxyliques à chaines courtes ACCC qui seront ensuite utilisés par l’hôte comme substrats gluconéogéniques et lipogéniques (propionate et acétate respectivement). Ce phénomène a été considéré comme pas assez important pour être à l’origine d’une prise pondérale. En revanche les ACCC jouent un rôle dans la régulation métabolique par interaction avec des facteurs de régulation de l’expression de certains gènes. On leur reconnaît aussi le rôle de ligands physiologiques des récepteurs couplés à une protéine G 41 et 43 (GPR41 et GPR43). La liaison des ACCC sur leur récepteur GPR41 a pour but d’activer l’expression PYYY et à terme ralentir le transit intestinal. Les ACCC ont également une affinité pour les récepteurs RPG43 du tissu adipeux où ils diminueront la lipolyse et augmentent la différenciation PPAR-‐γ dépendante à l’origine de l’expansion du tissu adipeux. En résumé la liaison de ces acides sur leurs récepteurs entraine la régulation de la sécrétion d’hormones gastro-‐intestinales par les cellules endocrines de l’intestin, la sécrétion de cytokines par les monocytes et l’inhibition de la lipolyse adipocytaire.

Ø Le microbiote agit aussi caractéristiquement sur le métabolisme des nutriments lipidiques et protéiques : -‐ production d’acides linoléiques conjugués à partir des acides gras

polyinsaturés présents, -‐ déconjugaison et réduction des acides biliaires -‐ production de métabolites tels que la putrescine et autres monoamines. Une fois libérées ces molécules seront absorbées par l’hôte et auront sur lui un effet régulateur bénéfique ou néfaste.

Ø L’activité du système endocannabinoïde intestinal est lié à une augmentation de la perméabilité intestinale et donc à une augmentation de la concentration en LPS sérique. Le LPS activera la production du peptide SAA3.

-‐ Le transfert allogénique de microbiote d’un individu sain vers un patient obèse a montré une amélioration de la sensibilité hépatique et périphérique à l’insuline stable au moins 6 semaines après l’inoculation. Bien que cette solution ne puisse être envisagée en tant que traitement de l’obésité, il s’agit néanmoins d’une preuve de concept concernant le rôle régulateur de la flore intestinale sur le métabolisme de l’hôte.

Les premières études réalisées sur l’Homme montraient une modification du microbiote associée à une perte importante de poids suggérant que certains phyla

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pouvait être positivement ou négativement associés à une prise pondérale ou à un comportement alimentaire inapproprié. Les premières données ont confirmé ces hypothèses grâce à l’évolution du ratio Fermicutes/Bacteroides. Suite au développement de la chirurgie bariatrique des chercheurs ont voulu étudier cette évolution post-‐chirurgie. Ils ont alors étudié le ratio Bacteroides/Prevotella chez des patients obèses ayant subi un bypass gastrique RYGB. Ils ont pu constater une augmentation de ce ratio qui restait stable à 3 mois post-‐chirurgie. Le nombre de Faecolibacterium prausnitzii était particulièrement augmentait, ceci pourrait venir de l’effet anti-‐inflammatoire de la chirurgie. Des études supplémentaires seront nécessaires pour déterminer à terme si le changement du microbiote est dû à des modifications anatomiques, à des conséquences physiologiques (modification de pH, hormones gastro-‐intestinales) ou à encore à l’impact de l’opération sur le comportement alimentaire. Les études analytiques du microbiote a également permis de mettre en évidence un lien entre écosystème bactérien au cours de la petite enfance et développement d’obésité au cours la vie. Le taux de Bifidobactéries est inversement corrélé au développement d’un surpoids à l’adolescence. D’autres études ont confirmé que la diminution du taux de Bifidobacterie dans le microbiote pouvait être associée à l’apparition d’obésité et de diabète. Akkermansia muciniphila est une autre bactérie qui a su susciter l’intérêt des scientifiques. Cette bactérie possède un tropisme pour la couche de mucus protectrice entre muqueuse et lumière intestinale. Sa présence dans le tractus intestinale de la mère pourrait être prédictive d’une prise pondérale au cours de la grossesse. L’évolution du microbiote chez la femme enceinte au cours de la grossesse a aussi été suivie. A partir du 3ème trimestre la diversité bactérienne chute pour atteindre une dominance par les protéobactéries et les actinobactéries. D’après les premières conclusions cette modification temporaire du microbiote pourrait avoir un rôle dans le développement fœtal et la préparation à la lactation.

Le mode de vie symbiotique entre l’Homme et la flore intestinale n’est possible uniquement si l’intestin remplie correctement son rôle barrière afin d’éviter une translocation bactérienne anormale. Certaines études réalisées aussi bien sur modèles expérimentaux que chez l’Homme suggèrent que la perméabilité de cette barrière intestinale serait modifiée au cours l’obésité et autres pathologies à composante inflammatoire (stéato-‐hépatite). Dans ce cas des molécules bactériennes telles que le Lipopolysaccharide (LPS, principal composant des membranes des bactéries gram -‐) serait capable de traverser la membrane, augmentant ainsi significativement les taux de LPS sériques et participant au phénomène d’inflammation modérée qui est associé à l’obésité. Notons que ce taux de LPS sérique est positivement corrélé à l’insulinémie à jeun de patients diabétiques. Les mêmes conséquences sont observées suite à un régime hyperlipidique car le LPS quittera la lumière intestinale grâce à la formation de chylomicrons, on appelle ce phénomène l’endotoxémie métabolique. D’autres études proposent l’ADN ribosomal 16S comme marqueur sérique prédictif dans le développement de diabète et l’estimation de l’adiposité viscérale. Les peptidoglycanes, molécules caractéristiques des bactéries à gram + pourraient également jouer un rôle dans la composante inflammatoire associée à l’obésité.

Certains composants alimentaires pourraient aussi avoir un intérêt dans la gestion de la flore intestinale en relation avec l’adiposité et les pathologies associées. C’est notamment le cas des fibres alimentaires qui sont capables de moduler le microbiote et pourraient donc être à l’origine de la mise à jour des recommandations nutritionnelles

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dans les cas de syndrome métabolique. Le concept de prébiotiques a vu le jour en 1995 et repose sur la capacité de certaines bactéries à fermenter les restes alimentaires qui n’ont pas pu être digérés dans la première partie de l’intestin. Cette fermentation aurait des effets physiologiques bénéfiques sur l’hôte. On a donc réalisé des études sur différents modèles expérimentaux murins obèses a qui on administrait des molécules de type fructanes, glucanes ou arabinoxylanes qui sont des substrats de la fermentation bactérienne qui a lieu in vivo. A terme on observe une amélioration de la fonction barrière de la muqueuse intestinale, une modulation de son activité endocrine, une augmentation de la sensibilité à la leptine ou l’insuline ainsi qu’une modulation de l’expression génique impliquée dans la régulation du métabolisme énergétique, de l’immunité mais aussi de la différenciation adipocytaire. Par conséquent l’adiposité, la glycémie, la stéatose et l’endotoxémie s’en trouvent diminuées. L’analyse plus détaillée du microbiote après administration de prébiotiques a montré une augmentation quasi systématique du nombre de bifidobactéries en présence ainsi qu’un lien très étroit entre l’augmentation de certaines d’entres elles (particulièrement Faecalibacterium prausnitzii ou Akkermansia muciniphila) et la fonction endocrine de l’intestin. Des investigations menées chez l’Homme ont confirmés une modification du microbiote ainsi qu’une amélioration de l’endotoxémie ou de la masse grasse après 3 mois de traitement par prébiotiques de types fructanes et ce, indépendamment d’une perte pondérale significative. En résumé il a été prouvé sur les animaux obèses que les prébiotiques :

-‐ Augmentent la production de GLP-‐1 et GLP-‐2 -‐ Diminuent la perméabilité intestinale -‐ Inhibe le système endocannabinoïde intestinal et au niveau du

tissu adipeux -‐ Agissent sur la surexpression du récepteur GPR43 -‐ Favorisent la lipolyse du tissu adipeux, diminuant ainsi

l’adiposité.

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Figure 9: Résumé des réponses métaboliques de l'hôte vis à vis des modifications pouvant impacter son microbiote intestinal (25)

E. Irritation digestive : Le syndrome de l’intestin irritable (SII), comme l’obésité, est une pathologie complexe du fait du caractère multifactoriel de sa pathogénie et sa pathophysiologie. Ce syndrome correspond à des troubles intestinaux chroniques caractérisés par des douleurs abdominales, un inconfort abdominal ainsi que par des habitudes intestinales altérées. De nombreuses études ont été réalisées afin de comprendre les mécanismes sous-‐jacents de cette pathologie ainsi que d’expliquer les potentiels liens qui pourraient exister entre obésité et développement de SII.

Aux Etats-‐Unis on estime que 30% des adultes sont touchés par l’obésité et plus de 20% sont atteints de SII. L’importance de ces chiffres a poussé les scientifiques à étudier si il existait une corrélation entre obésité et l’apparition de symptômes caractéristiques du SII, d’autant qu’une relation du même type a déjà pu être établie entre obésité et d’autres pathologie gastro-‐intestinale comme le reflux gastro-‐œsophagien (RGO) (26). Les données disponibles à ce jour sont encore trop insuffisantes. L’étiologie même du SII est méconnue. Certains disent qu’il serait du à l’alimentation, à une flore intestinale altérée ou encore qu’une altération au niveau de la motilité pourrait être impliquée. Il existe également un postulat estimant que le SII étant lié à l’alimentation du patient, ce syndrome serait plus commun chez les patients obèses du fait de leur surconsommation et de la dérégulation de leur comportement

métabolites de type putrescine ou de dérivés monoamines,sont des caractéristiques métaboliques du microbiote qui luipermettent de libérer des molécules qui, une fois absorbées,sont douées d’activité régulatrice – bénéfique ou néfaste -dans les tissus de l’hôte [7] : S’intéresser à l’aspect « fonc-tionnel » (c’est-à-dire, métabolique) du microbiote apparaît,de facto, comme au moins aussi important que de caractéri-ser la composition phylogénique de l’écosystème bactériengastro-intestinal.

Changements de la composition et de l’activitédu microbiote intestinal associés au surpoidset aux pathologies associées : découverteset controverses

Quelque quinze articles originaux ont été publiés au coursdes cinq dernières années, qui relatent la comparaison de lacomposition du microbiote intestinal chez des patients obè-ses versus minces, ou chez des patients obèses et/ou

Fig. 2 Résumé des réponses métaboliques de l’hôte face à des changements affectant son microbiote intestinal, notamment lorsde l’administration d’un régime hyperlipidique. Le transfert de microbiote à des souris axéniques change l’expression de gènes clés quifavorisent les voies anaboliques de stockage des nutriments au dépend de l’oxydation. Les acides carboxyliques à chaîne courte issusde la fermentation de glucides se lient au récepteur GPR41 intestinal et promeuvent l’expression de PYY, ce qui ralentit le transit intesti-nal. Certains acides carboxyliques à chaîne courte activent également le récepteur GPR43 du tissu adipeux; l’expression de ce dernierétant augmentée par le régime gras. Cette activation diminue la lipolyse et augmente la différenciation PPARγ-dépendante, contribuantainsi à l’expansion du tissu adipeux. Le microbiote intestinal promeut le stockage d’acide gras sous le contrôle de la lipoprotéine lipasedans le tissu adipeux en diminuant l’expression intestinale de l’ANGPTL4. L’augmentation du niveau de LPS dans le sang est liée à l’ac-tivation du système endocannabinoïde au niveau intestinal entraînant une augmentation de la perméabilité de l’intestin. Le LPS activela production du peptide SAA3 dans l’intestin et le tissu adipeux. L’administration de glucides fermentescibles prébiotiques peut contrerces altérations phénotypiques. Chez les animaux obèses, les prébiotiques augmentent la production des peptides GLP-1 et GLP-2, dimi-nuent la perméabilité intestinale, inhibent le système endocannabinoïde au niveau de l’intestin et du tissu adipeux, contrecarrent la surex-pression de GPR43 et augmentent la lipolyse du tissu adipeux, ce qui diminue l’adiposité. Abréviations: ANGPTL4, angiopoietin-relatedprotein 4; GLP, glucagon-like peptide; GPR, G-protein coupled receptor; LPL, lipoprotein lipase; LPS, lipopolysaccharide; PPARγ,peroxisome proliferator-activated receptor γ; PPY, peptide YY; SAA3, serum amyloid A3 protein (adapté de Delzenne et al [8])

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alimentaire. Une étude a montré que 67% des personnes atteintes de SII souffrent également d’intolérances alimentaires. On peut alors s’interroger sur l’impact de ces intolérances, le développement de symptômes de SII pourrait être lié à l’ingestion de certains aliments particuliers. Au cours d’une seconde étude s’intéressant aux habitudes alimentaires des patients atteints de SII, les scientifiques ont noté une consommation plus importante de nourriture industrielle, conserves, crème glacée aussi bien que de graines, fruits et légumes. Le régime alimentaire reste donc un facteur potentiel de l’association entre obésité et SII d’après les données actuelles.

Une des autres hypothèses toujours en suspend de nos jours repose sur une altération dans la composition du microbiote intestinal. En effet certaines études ont rapporté un décalage du microbiote chez les patients atteints de SII alors que de tels décalages ont aussi été observés chez les patients obèses. En effet certains patients présentaient un ratio Firmicutes/Bacteroidetes augmenté, jusqu’à doublé chez certains sujets (27). Il a déjà été observé et prouvé que le microbiote intestinal chez les patients atteints de SII était altéré comparativement au microbiote de personnes « saines ». En effet l’analyse détaillée a montré une diminution du nombre de Lactobacilles et Bifidobactéries ainsi qu’une inversion dans les dominances des bactéries anaérobies (Bacteroides spp et Bifidobacterium spp) en faveur des Clostridium spp. Les premières hypothèses estimaient que les symptômes du SII étaient dus à une fermentation anormale issues de bactéries altérées. Un régime excluant les substrats à l’origine de cette fermentation anormale a montré une diminution de l’émission de gaz, représentative d’une amélioration des symptômes. Ces observations confirment une corrélation entre bactéries intestinales et symptômes d’irritation intestinale. De nos jours le rôle des infections bactériennes est largement reconnu dans le développement de SII. Une première étude a estimé qu’une gastro-‐entérite aigue pouvait conduire à un SII dans 7 à 30% des cas mais le manque de groupe contrôle dans cette étude ne permet pas de conclure sur ces résultats (28). En revanche d’autres études de cohorte, réalisées sur un grand nombre de patients ont confirmé ces chiffres, confirmant ainsi que la gastro-‐entérite bactérienne est un facteur de risque majeur de développement d’un SII. Une étude rétrospective a pu préciser que ce phénomène existait quelque soit l’espèce bactérienne à l’origine de l’infection initiale, proposant ainsi qu’un mécanisme commun issu de l’infection et de l’inflammation, pouvant être potentialisé par une prédisposition génétique de l’hôte, conduit au développement d’un Syndrome de l’intestin irritable post-‐infection (SII-‐PI).

Effet des antibiotiques sur la flore intestinale :

Il est établi que l’utilisation d’antibiotiques perturbe le microbiote intestinal, déclenchant le plus souvent des diarrhées. Il a aussi été démontré que les patients sous antibiotiques pour une infection autre que gastro-‐intestinales présentaient trois fois plus de chance de ressentir des symptômes fonctionnels intestinaux. L’ensemble de ces études indique bien qu’une modification de l’équilibre entre flore commensale et tissu hôte peut interagir sur la physiologie intestinale et déclencher la mise en place et de désordres fonctionnels chroniques. Il est également reconnu que lors d’une infection et d’une inflammation la perméabilité de la muqueuse est augmentée, permettant ainsi une translocation bactérienne plus importante. Il est donc possible que le passage de bactéries du contenu luminal à travers un épithélium perméable participe à maintenir cette physiologie altérée et donc participe au développement et au maintien du syndrome de l’intestin irritable. Ce phénomène expliquerait également pourquoi

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certains patients développent un SII suite à une pathologie intestinale inflammatoire. Pour finir, une étude a su démontrer l’effet réciproque qui existe entre microbiote et fonctions motrices intestinales. En effet, les souris axéniques présentent une motilité gastro-‐intestinale altérée, rétablie après colonisation du tractus gastro-‐intestinal. Au cours de cette étude les chercheurs ont même pu identifier une activité « espèce-‐dépendante » des bactéries sur l’activité myoélectrique. A l’opposé une surcroissance bactérienne est fréquemment à l’origine de troubles moteurs intestinaux.

Les mécanismes exacts par lesquels les bactéries intestinales agissent sur nos fonctions physiologiques sont encore méconnus, mais on sait que dans des conditions normales :

-‐ Les bactéries interagissent avec les cellules épithéliales du tractus gastro-‐intestinal via des récepteurs de type Toll-‐like et NOD.

-‐ Le passage de bactéries viables, autrement dit la translocation bactérienne est minimale.

-‐ En revanche les sécrétions bactériennes atteignent la sous muqueuse afin de stimuler le système immunitaire de l’hôte.

-‐ Occasionnellement des bactéries traversent pour atteindre la sous-‐muqueuse sans aucune conséquence sur l’individu grâce aux mécanismes bactéricides en place. En revanche on pense que cette translocation a priori anodine pourrait être suffisante pour modifier l’immunité et la physiologie intestinale qui sont indépendantes de l’interaction bactérie/cellule épithéliale.

De plus, Bacteroides thethaiotoamicron, une bactérie commune de la flore intestinale a récemment été identifiée comme étant capable de modifier l’expression de gènes impliquées dans les fonctions du tissu musculaire lisse et de la neurotransmission. Ceci est en adéquation avec l’activité « espèce-‐dépendante » des bactéries sur l’activité motrice vu plus haut mais les mécanismes en restent encore incompris. Etant donné que l’inflammation intestinale est impactée par la présence bactérienne et qu’elle peut être modulée par la prise de probiotiques, on suppose que la fonction intestinale est très sensible à l’inflammation et ses modifications, et donc par conséquent les fonctions intestinales pourraient être modulées à leur tour par la prise de probiotiques.

Effet des probiotiques sur le syndrome de l’intestin irritable : Plusieurs études ont été réalisées afin d ‘étudier les modes d’actions des probiotiques dans les cas de SII mais l’interprétation des résultats est rendue difficile par la grande variabilité dans la composition des probiotiques testés ainsi que par l’hétérogénéité des patients atteints de SII. Néanmoins les observations suivantes ont pu être faites :

-‐ Le traitement de patients atteints de SII par une association de Lactobacillus plantarum et de farine d’avoine a montré une diminution du nombre de jours avec flatulences, signe d’amélioration des symptômes. En revanche aucune amélioration n’a été ressentie sur la sensation de ballonnement. L’amélioration des douleurs gastriques a elle été observée dans les deux groupes de patients, traités et placebo.

-‐ Une étude double aveugle randomisée sur 20 patients atteints de SII a montré qu’au bout de 4 semaines de traitement avec une suspension contenant du L plantarum 299v ou placebo on obtenait une amélioration des douleurs abdominales ainsi qu’une tendance à la normalisation de la fréquence des selles chez les patients constipés.

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-‐ En revanche l’administration de Lactobacillus casei GG en comprimés gastro-‐résistants chez des patients souffrant de SII ou de ballonnements semble améliorer la consistance des selles, notamment lorsque les patients souffrent de diarrhées associées à leur SII.

-‐ Enfin, une dernière étude randomisée utilisant une formulation probiotique appelée VSL#3 a confirmé une amélioration des ballonnements chez les patients avec un SII à dominance diarrhéique. Cette amélioration a été observée bien qu’aucune modification n’ait été observée au cours des mesures du transit, des fonctions intestinales ou encore sur le soulagement global des symptômes.

-‐ Une étude antérieure avait mis en place un modèle expérimental de souris infectées par Trichinella spiralis. Dans cette étude les souris présentaient une contractilité musculaire augmentée et une diminution de la neurotransmission excitatrice qui persiste après rémission de l’infection. L’infection par T. spiralis initie les dysfonctionnements gastriques via la cytokine Th2 et les maintien ensuite au stade post-‐infectieux via la production de médiateurs dans la couche musculaire tels que COX2, PGE2 et TGFβ1. Afin de mieux comprendre le fonctionnement des probiotiques sur les dysfonctionnements post-‐infectieux une nouvelle étude a été mise en place au cours de laquelle deux groupes deux souris infectées par T. spiralis vont être observés : un groupe recevant le probiotique SCM (Spent culture media, contenant 109 Lactobacillus paracasei, Lactobacillus johnsonii, Bifidobacterium longum ou Bifidobacterim lactis), le second groupe recevant le placebo (milieu de croissance non fermenté). L’administration de prébiotiques a lieu de J10 à J21 après l’infection. Voici les observations qui ont été faites selon le probiotique administré :

o L. paracasei : Contraction maximale significativement plus faible que chez le groupe contrôle,

o B. lactis et B. longum : tendent à diminuer l’hyper-‐contractilité post-‐infectieuse mais les résultats ne sont pas statistiquement significatif,

o L. johnsonii : pas d’effet surl’hyper-‐contractilité post infectieuse.

Ces résultats confirment que l’effet des probiotiques sur les dysfonctionnements intestinaux post-‐infectieux est « souche-‐dépendant ». Cette même dépendance avait été soulignée lors d’études sur la fonction motrice et myoélectrique de l’intestin.

Les scientifiques ont ensuite cherché à déterminer si la normalisation de l’hyper-‐contractilité était due à la bactérie elle-‐même ou bien à ces métabolites de fermentation. Pour cela des groupes de souris infectées par T. spiralis ont reçu, toujours de J10 à J21 un SCM contenant : L. paracasei vivant, L. paracasei inactivé par la chaleur ou un SCM filtré, libre de tout organisme vivant. L’administration de L. paracasei ou de SCM sans L.paracasei a significativement diminué hyper-‐contractilité post-‐infectieuse. De plus dans la couche musculeuse on retrouve beaucoup moins de médiateurs responsables du maintien des dysfonctionnements intestinaux. En effet à J14 post-‐infection les taux de IL-‐4 et de messagers COX-‐2 dans le tissu musculaire sont nettement diminués. Les mêmes observations sont faites à J21 pour les protéines TGFβ, PGE-‐2, COX-‐2 ainsi que pour les messagers de COX-‐2 et TGFβ toujours dans le tissu musculaire. Le fait que ces résultats soient obtenus à la fois chez les souris ayant reçu L. paracasei et le SCM filtré on peut se demander si l’effet obtenu sur l’hyper-‐contractilité

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post-‐infectieuse ne viendrait pas d’un facteur thermosensible libéré par les bactéries.

La compréhension des mécanismes moléculaires qui interagissent entre le microbiote gastro-‐intestinal et le métabolisme de l'hôte va progresser dans les années à venir. De plus les techniques analytiques permettront également d'identifier les types de bactéries impliquées dans l'altération ou la modification du métabolisme de l'hôte, notamment concernant la genèse de l'adiposité et l'obésité qui s'en suit. Ces connaissances seront la base du développement de nouvelles solutions thérapeutiques potentielles qui seront impliquées dans une prise charge globale de l'obésité. Dans le cas de cette pathologie ce sont principalement la fonction barrière ainsi que l'inflammation qui seront les cibles de traitement.

F. Le tissu adipeux brun :

Le tissu adipeux constitue la réserve lipidique du corps humain, il est largement distribué au niveau sous-‐cutané et dans la région intra-‐abdominale. On différencie 2 types de tissu adipeux : le tissu adipeux blanc, largement majoritaire chez l’adulte, constitué d’adipocytes blancs uniloculaires et le tissu adipeux brun. Contrairement au tissu adipeux blanc, le tissu brun est richement vascularisé. On l’a longtemps pensait exclusivement présent chez le nouveau-‐né mais des études récentes ont montré une présence de tissu adipeux brun chez l’adulte. Des essais réalisés sur rongeurs (exposés au froid, nouveau-‐né, hibernants) ont montré que la température du sang était plus élevé après avoir traversé ce tissu, preuve de sa capacité à produire de la chaleur et ce d’autant plus chez le nouveau-‐né. Ce tissu est constitué d’adipocytes bruns qui ont la particularité d’être multiloculaires et de posséder un nombre très important de mitochondries ce qui leur confère une forte capacité d’oxydation. C’est grâce à l’oxydation de substrats carbonés que la cellule sera capable de produire de la chaleur. En effet grâce à une protéine appelée UCP1 (pour uncoupling protein 1) les adipocytes bruns sont capables de découpler leur chaine respiratoire afin de produire de l’ATP et de la chaleur. De nombreuses situations mettent en jeu les processus de thermorégulation :

-‐ Jeun, prise alimentaire, -‐ Exercice physique, -‐ Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, -‐ Consommation alcoolique, -‐ Présence d’agents infectieux, -‐ Présence de phéochromocytomes ou de tumeurs malignes, -‐ Syndrome d’hypermétabolisme du Luft -‐ Hyperthermie maligne.

En situation de neutralité thermique, il existe tout de même une production de

chaleur via le métabolisme de base. Cette activité est mesurable soit par la chaleur produite soit par la quantité d’oxygène consommée. L’augmentation de la thermogénèse entraine l’augmentation de l’oxydation des graisses corporelles et

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inversement. Selon l’intensité, la thermogénèse peut favoriser ou non le stockage de graisses et donc contribuer à la régulation pondérale. En effet grâce aux dernières investigations faites en imagerie ainsi qu’avec la détection spécifique de la protéine UCP1 par immunofluorescence la présence de tissu adipeux brun a été confirmée chez l’adulte (zone supra-‐claviculaire en particulier). L’activité et l’expression de cette protéine sont finement régulées mais les mécanismes sous-‐jacents restent encore inconnus. Récemment, la découverte de nouvelles protéines découplantes a suscité l’intérêt des scientifiques pour explorer ce qui pourrait être une alternative thérapeutique dans le traitement de l’obésité. Des études génétiques menées pour mesurer la fréquence de différents allèles existants pour l’UCP1 suggèrent que ce gène pourrait entrer en jeu dans la régulation de la prise pondérale.

En conclusion, le tissu brun grâce à un métabolisme particulier, découplé est capable de bruler rapidement les graisses en grande quantité et de s’opposer à leur stockage. Il a donc un potentiel rôle anti-‐obésité. Il joue également un rôle dans le contrôle de la température corporelle. D’après quelques travaux plus récents il semblerait que le tissu adipeux brun pourrait également induire la satiété au niveau cérébral, la fin du repas chez le nouveau-‐né et il serait aussi à l’origine du rythme des repas. Ces travaux suggèrent aussi qu’une chute de la température centrale induit une demande de nourriture et une prise alimentaire. Un effet sur la sensibilité à l’insuline aurait été observé également mais d’autres études seront nécessaires pour confirmer cet effet et comprendre son mécanisme.

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V. Traitements pharmacologiques :

La pharmacothérapie a longtemps été utilisée dans le traitement de l’obésité mais son manque d’efficacité sur le long terme et les incidents qui ont pu avoir lieu ont discrédité ces traitements. On peut néanmoins observer un regain d’intérêt pour la pharmacothérapie grâce aux nouvelles avancées scientifiques sur la compréhension de cette pathologie. La pharmacothérapie doit être utilisée en soutien dans un programme thérapeutique (régime, activité physique, thérapie comportementale). Elle est généralement proposée après échec d’un de ces programmes. On considère que le patient est en échec s’il n’a pas perdu un demi kilo par semaine après au moins 6 mois de suivi. Du fait de la gravité des effets indésirables engendrés par ces molécules, leur usage est réservé aux patients atteints d’une obésité avérée ou bien d’un surpoids associé à des facteurs de risque ou à des complications. Un traitement pharmacologique ne sera pas initié chez des patients pour qui il s’agit uniquement d’un souci esthétique. Toujours dans un souci de protection du patient vis-‐à-‐vis des effets indésirables, le traitement doit être interrompu au bout de 12 semaines si le patient n’a pas perdu au moins 5% de son poids initial. Il est possible de plus ou moins prédire la bonne réponse au non du patient face au traitement dès les premières semaines. En effet si le patient n’a pas perdu au moins 2kg à la fin des quatre premières semaines de traitement les chances de bonne réponse au traitement à long terme sont très faibles. En effet des essais cliniques ont montré que les patients qui répondent correctement au traitement au cours des premières semaines seront ceux qui bénéficieront des meilleurs résultats au long cours. En revanche en cas d’efficacité et d’effets indésirables peu importants le traitement pourra être poursuivi pour continuer la perte pondérale ou stabiliser cette perte. Aucune limite n’a pour l’instant été établie quant à la durée maximale du traitement, les essais cliniques qui ont été publiés à ce jour n’excèdent pas les deux ans de traitement.

Typiquement les traitements pharmacologiques de l’obésité peuvent être divisés en trois classes selon leur mode d’action (29). En effet pour modifier le comportement alimentaire d’un individu on peut jouer sur la régulation de l’appétit (molécules anorexigènes), stimuler la dépense énergétique par action sur le système sympathomimétique ou encore limiter ou inhiber la résorption intestinale, notamment des graisses. A ce jour en France l’Orlistat reste le seul médicament disponible ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement du surpoids et de l’obésité. Les médicaments de type mucilage favorisent la satiété par simple gonflement dans l’estomac mais on ne peut pas les considérer comme des médicaments de l’obésité car leur effet sur la courbe pondérale est limité et leur efficacité n’a pas pu être prouvée au cours d’essais cliniques contrôlés prolongés. Dans cette partie nous allons brièvement décrire le mécanisme des 3 types de traitements potentiels, puis nous insisterons sur l’Orlistat, seule molécule autorisée en France. Enfin nous ferons un tour d’horizon sur les nouvelles molécules qui sont entrées sur le marché européen ou américain.

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A. Mécanismes d’action pharmacologiques:

1. Régulation du comportement alimentaire

Pour obtenir l’effet anorexigène, les molécules qui ont été développées agissaient en augmentant la concentration intra-‐synaptique de dopamine, noradrénaline et/ou sérotonine. Ceci peut être fait soit en favorisant leur libération pré-‐synaptique, soit en inhibant leur recapture neuronale. C’était le cas notamment des molécules telles que la flenfluramine ou la dexflenfluramine qui favorisaient la libération de sérotonine. Ces molécules ont été retirées du marché à cause de leurs effets indésirables comme des valvulopathies et l’hypertension artérielle pulmonaire.

La sibutramine fait également partie des molécules qui agissent au niveau neuronal mais par inhibition de la recapture d’adrénaline, de sérotonine et dans une proportion moindre, de dopamine. La dose usuelle était de 10mg par jour (pouvant être augmenté jusqu’à 15mg quotidien). L’intérêt de cette molécule était que contrairement aux dérivés amphétaminergiques, la sibutramine ne présentaient pas de problème de dépendance ou d’accoutumance. Du fait de son action sur la recapture et non sur la libération de sérotonine, les effets indésirables rencontrés ne sont pas les mêmes qu’avec les molécules vues précédemment. La prise de sibutramine est associée à une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. A l’époque où celle-‐ci était prescrite, elle était donc contre-‐indiquée en cas d’hypertension artérielle mal contrôlée (>145/90mmHg), d’insuffisance coronarienne, de décompression cardiaque, d’arythmie ou encore en cas d’antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC). Le traitement à la sibutramine devait par conséquent être accompagné d’un suivi régulier de la pression artérielle des patients. Elle a finalement été retirée du marché en 2010 pour des causes de pharmacovigilance.

2. Régulation des dépenses énergétiques :

Contrairement aux premiers avis, les hormones thyroïdiennes n’ont pas leur place dans l’arsenal thérapeutique de l’obésité car ces molécules agissent en diminuant la masse maigre tout en ayant des effets indésirables cardiaques comme des arythmies. D’autres médicaments à action centrale ont également un effet sur les dépenses énergétiques mais ces effets restent minimes (cas de la sibutramine par exemple).

Dans certains pays scandinaves on utilise l’association éphédrine/caféine pour stimuler les dépenses énergétiques. Cette association n’est pas officiellement utilisée en France mais peut être retrouvée au sein de programmes dopants bien que cette pratique ne soit pas recommandée.

Certains antagonistes sélectifs des récepteurs endocannabinoïdes CB1 ont également été développés, c’est notamment le cas du rimonabant. Ces molécules agissent sur l’équilibre énergétique, le métabolisme lipidique et glucidique ainsi que sur le poids corporel. De plus elles sont capables de moduler la prise d’aliments appétants par action au niveau du système mésolimbique. Le rimonabant a été retiré du marché en 2008 pour des raisons de pharmacovigilance (30).

Un nouvel axe de recherche de nos jours consiste à développer des molécules agonistes des récepteurs β3 adrénergiques. Ces molécules seraient capables de stimuler spécifiquement la thermogénèse (et plus particulièrement au travers d’une

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modification du métabolisme du tissu adipeux brun) et favoriseraient donc la consommation énergétique. Ces molécules sont encore à l’étude à ce jour car leur rapport bénéfice risque ne semble pas encore assez favorable à une mise sur le marché.

3. Régulation de l’absorption intestinale :

C’est dans cette catégorie de médicaments que l’on retrouve l’Orlistat, unique molécule encore autorisée en France. Elle agit pas inhibition spécifique des lipases gastro-‐intestinales, empêchant ainsi la digestion et la résorption des graisses d’environ 30%. Le mode d’action de cette molécule sera décrit plus loin dans le paragraphe consacré à cette molécule. Il n’y a aucun effet anorexigène central connu avec ce type de molécule. Les principaux effets indésirables rencontrés avec ces molécules s’expliquent par leur mode d’action. Il s’agit d’effets indésirables gastro-‐intestinaux dû à la présence importante de graisses dans les selles. Ils apparaissent généralement en début de traitement et tendent à diminuer avec le temps. Ils apparaissent notamment chez les patients qui présentent une mauvaise observance vis à vis des conseils diététiques. De tels traitements peuvent diminuer ou perturber l’absorption de vitamines liposolubles, une supplémentation pourra être envisagée en cas de traitement au long cours.

B. Orlistat : De nos jours l’Orlistat est la seule molécule commercialisée en France dans le traitement de l’obésité. Elle a reçu une AMM dans cette indication chez les patients d’IMC supérieur ou égal à 28 kg/m2 associé à des facteurs de risque et complémenté par un régime légèrement hypocalorique. Le traitement doit être interrompu au bout de 12 semaines si à ce stade la perte pondérale est inférieure à 5% du poids initial. Il agit au niveau périphérique par inhibition spécifique, prolongée et puissante des lipases gastro-‐intestinales au niveau gastrique et intestinal, ce qui aura pour effet de limiter l’absorption des graisses alimentaires. De ce fait une plus grande quantité de graisse sera excrétée par les selles. C’est ce mécanisme qui sera à l’origine des principaux effets indésirables rencontrés avec cette molécule. Les effets indésirables présentés ci-‐dessous sont survenus avec une fréquence supérieure à 2% et une incidence supérieure à 1% comparé au groupe placebo. Il s’agit des effets indésirables qui ont été rapportés au cours des essais cliniques de un et deux ans respectivement.

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Tableau 4: Effets indésirables de l'Orlistat (31)

Système classe organe Evénement/effet indésirable

Troubles du système nerveux Très fréquent

Céphalée

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Très fréquent Fréquent

Infection respiratoire haute Infection respiratoire basse

Troubles gastro-‐intestinaux : Très fréquent Fréquent

Douleur/gêne abdominale Trace de graisse au niveau anal Gaz avec suintement Selles impérieuses Selles grasses/huiles Flatulences Selles liquides Emission de graisse Selles abondantes Douleur/gêne rectale Selles molles Incontinence fécale Ballonnement abdominal* Problème dentaire Problème gingival

Troubles des reins et voies urinaires Fréquent

Infection des voies urinaires

Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent

Hypoglycémie*

Infections et infestations Très fréquent

Grippe

Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent

Fatigue

Troubles des organes de reproduction et du sein Fréquent

Règles irrégulières

Troubles psychiatriques Fréquent

Anxiété

• * Seuls évènements indésirables survenus avec une fréquence >2% et une

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incidence>1% par rapport au groupe placebo chez les patients obèses diabétiques de type 2.

• Les fréquences sont définies de la manière suivante : -‐ Très fréquent ≥1/10 -‐ Fréquent ≥ 1/100 à <1/10 -‐ Peu fréquent ≥1/1000 à <1/100 -‐ Rare ≥1/10 000 à <1/1000 -‐ Très rare <1/10 000 et inclus les cas isolés.

• Au sein de chaque groupe de fréquence les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Bien que l’Orlistat possède une AMM en France depuis le 29 septembre 1998, les accords d’experts publiés dans les recommandation de la HAS en 2011 ne recommandent pas pour autant sa prescription dans le traitement de l’obésité (2).

C. Nouvelles molécules sur le marché : Au cours de l’année 2014 deux molécules ont été soumises à évaluation par le comité européen des produits de santé (CHMP), mysimba® et saxenda®.

1. Mysimba® Le mysimba® est un produit déjà commercialisé en dehors de l’Union Européenne sous le nom de Contrave. Il s’agit d’une association de deux molécules, la naltrexone et le bupropion. La naltrexone est un antagoniste opiacé généralement utilisé dans la prise en charge de l’alcoolo-‐dépendance ou de la dépendance aux opiacées. Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture des catécholamines (noradrénaline et dopamine) utilisé au cours du sevrage tabagique. Il s’agit de comprimés à libération prolongée composés de 8 et 90 mg de chaque principe actif respectivement. Ce médicament a reçu un avis favorable par le CHMP en décembre 2014 dans le cadre du contrôle pondéral chez l’adulte obèse (IMC>30) ou en surpoids (IMC>27) avec des complications liées au surpoids (32). Le traitement doit être arrêté après 16 semaines si la perte pondérale est inférieure à 5%. La France et l’Irlande sont les deux seuls pays à s’être opposé à l’avis du CHMP pour cause de sécurité non établie (33). Le revue prescrire a elle aussi remis en question la décision du CHMP dans un article publié en décembre 2014, rappelant la dangerosité et les incidents déjà parvenus dans le passé après utilisation de telles molécules (34). Au cours des essais cliniques les effets indésirables rapportés sont principalement gastro-‐intestinaux : nausées, constipation, vomissements, sécheresse buccale et vertiges.

2. Saxenda®

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Le saxenda® est le second médicament à avoir récemment reçu l’approbation du CHMP quant à sa mise sur le marché. Il s’agit d’un médicament composé de liraglutide, un agoniste du récepteur GLP-‐1 déjà utilisé en Europe dans le cadre du traitement du diabète de type II. La posologie du saxenda® est de 3 mg par jour, administré par injection sous-‐cutanée, alors qu’elle n’est que de 1,8 mg au maximum dans le traitement du diabète. Cette molécule agit par potentialisation de la sécrétion d’insuline glucose-‐dépendante, ce qui va inhiber la sécrétion de glucagon, ralentir la vidange gastrique et donc favoriser la sensation de satiété tout en diminuant la sensation de faim. Le laboratoire a rapporté 5 essais cliniques, incluant 5800 patients. Ces essais ont montré une perte de poids significativement plus importante chez les patients traités que chez ceux ayant reçus le placebo mais cette perte de poids reste relativement faible, et ce notamment compte tenu des effets indésirables et du coût important du traitement. Comme observé avec les molécules similaires, les effets indésirables sont principalement gastro-‐intestinaux. Nausées, vomissements, diarrhées, constipation, maux de têtes, problème d’appétit, ballonnements, fatigue vertiges et douleurs abdominales ont été rapportés par plus de 5% des patients. Plus rarement observées, le traitement par Saxenda® est aussi à l’origine d’une augmentation du rythme cardiaque, de pancréatite aigue, de calculs ou encore d’inflammation biliaires. La revue The New England Journal of Medicine a publié en juillet 2015 les résultats d’une étude qui porte sur 3731 patients obèses non diabétiques qui reçoivent une injection quotidienne de Liraglutide (départ à 0,6mg augmenté de 0,6mg chaque semaine jusqu’à atteindre la dose de 3mg) versus placebo.(35) Contrairement aux autres études qui ont été menés sur ce sujet, cette étude est intéressante de par la taille de l’échantillon mais également car très peu de patients ont quitté l’étude avant la fin, comme il arrive parfois. Les principaux critères d’évaluation sont la perte de poids à la semaine 56 et la proportion de patients a avoir perdu respectivement plus de 5 et 10% de leur masse initiale. Les chercheurs ont également mesuré le tour de taille, l’IMC, des biomarqueurs métaboliques glucidiques et cardiaques ainsi que l’amélioration de la qualité de vie. Ces mesures serviront de critères secondaires de réussite. Les résultats obtenus sont répertoriés dans les tableaux en annexe IV. Ils montrent que l’injection quotidienne de 3mg de liraglutide associée à un régime légèrement hypocalorique et à une activité physique favorisait la perte de poids chez les patients en surpoids ou obèses non diabétiques (-‐8,0 +/-‐ 6,7% en moyenne contre -‐2,6 +/-‐ 5,7% dans le groupe placebo). Pas de différence significative a pu être observé entre les patients présentant un état pré-‐diabétique ou non. Généralement cette perte de poids a été maintenue dans le temps tant que le patient continue le traitement. Des améliorations concernant les critères secondaires ont également été observées chez les patients traités.

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VI. Chirurgie bariatrique

La chirurgie bariatrique est une des méthodes recommandée pour la perte de poids chez les patients obèses. Comme vu précédemment la régulation de la prise pondérale met en jeu de nombreux mécanismes de différentes natures. Le mode d’action de la chirurgie bariatrique repose principalement sur la diminution de la valeur énergétique assimilée par le patient après chaque repas. Afin de bien comprendre le fonctionnement de ces techniques nous allons faire un bref rappel sur le déroulement de la digestion.

A. Rappel sur la digestion :

Nous allons reprendre point par point chaque structure impliquée dans le phénomène de digestion afin de les identifier et d’identifier leurs rôles respectifs.

Figure 10 Organes impliqués dans le phénomène de digestion (36)

! Bouche

" Œsophage

# Estomac

$ Rectum

% Jéjunum et iléon(intestin grêle)

& Duodénum(intestin grêle)

' Côlon(gros intestin)

Glandes salivaires

Anus

Foie

Vésicule biliaire

! Bouche : les aliments y sont réduits en petits morceaux et mélangés à la salive (sécrétée par les glandes salivaires) qui débute la digestion.

" Œsophage : grâce à ses contractions, il permet de transporter les aliments de la bouche vers l’estomac.

# Estomac : les aliments sont mélangés et mis en contact avec les sucs gastriques qui poursuivent la digestion.

& Duodénum (intestin grêle) : les sécrétions digestives provenant du pancréas, du foie, de la vésicule biliaire et descellules intestinales terminent la digestion des aliments.

% Jéjunum et iléon (intestin grêle) : les aliments, réduits à des nutriments, sont assimilés et passent dans la circulation sanguine générale.

' Côlon (gros intestin) : c’est le lieu d’absorption de l’eau et de transport des résidus alimentaires inutilisables.

$ Rectum : les déchets solides (selles) y sont stockés jusqu’à ce qu’ils soient éliminés par l’anus.

Pour plus d’informations, téléchargez la brochure « Chirurgie de l’obésité - Ce qu’il faut savoir avant de se décider! » sur www.has-sante.fr

Juillet 2009

La digestion

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1. Bouche et glandes salivaires : les aliments vont être réduits en petits morceaux, se mélanger à la salive pour débuter leur digestion. 2. Œsophage : ses contractions vont acheminer les aliments jusqu’à l’estomac. 3. Estomac : poche où les aliments vont se mélanger et entrer en contact avec les sucs gastriques pour continuer leur digestion. 4. Duodénum : c’est le lieu où les sécrétions digestives issues du pancréas, du foie, de la vésicule biliaire et des cellules intestinales vont s’écouler pour terminer la digestion des aliments. 5. Jéjunum et iléon : à ce stade les aliments sont devenus nutriments, et l’assimilation vers la circulation sanguine débute. 6. Côlon : lieu d’absorption de l’eau et lieu de transit pour les résidus alimentaires n’ayant pas été assimilés. 7. Rectum : lieu de stockage des déchets solides (selles) avant leur élimination par l’anus. (36)

B. Indications et contre-‐indications de la chirurgie bariatrique :

1. Indications :

La Haute Autorité de Santé a publié en 2009 des recommandations de bonne pratique concernant la prise en charge chirurgicale des patients obèses. Le traitement chirurgical est proposé :

-‐ en seconde intention, après échec du traitement médical bien conduit sur une période d’au moins 6 mois à 1 an,

-‐ chez des sujets avec un IMC ≥ 40 kg/m2 ou un IMC ≥ 35 kg/m2 avec comorbidités,

-‐ en l’absence de perte de poids suffisante ou en l’absence de maintien de la perte de poids,

-‐ chez des patients bien informés au préalable, ayant bénéficié d’une évaluation et d’une prise en charge préopératoires pluridisciplinaires,

-‐ chez des patients ayant compris et accepté la nécessité d’un suivi médical et chirurgical à long terme,

-‐ risque opératoire acceptable. Certaines équipes proposent la chirurgie à des patients avec un IMC compris entre 30 et 35 kg/ m2 lorsque ceux-‐ci présentent des comorbidités sévères (en particulier un diabète) résistantes au traitement médical. Ce type d’interventions pour ces patients n’est pas recommandé par la HAS faute de données, la décision se fera de manière collégiale entre l’équipe pluridisciplinaire et le patient. (2) Les données actuelles ne permettant pas d’établir le rapport bénéfice/risque de la chirurgie bariatrique au-‐delà de 60 ans, la HAS recommande une indication au cas par cas chez les patients de plus de 60 ans en fonction de l’âge physiologique et des comorbidités associées.

Jusqu’à présent la chirurgie bariatrique n’a pas d’indication dans la prise en charge de l’obésité chez l’enfant et l’adolescent, elle n’est donc pas recommandée. Dans des cas d’obésités extrêmement sévères avec résistance aux traitements ou avec

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complications majeures, une équipe spécialisée peut donner son avis sur l’indication d’une chirurgie mais celle-‐ci doit rester exceptionnelle. (37)

2. Contre-‐indications :

Les contre-‐indications à la chirurgie bariatrique sont : • Les troubles cognitifs ou mentaux sévères (symptômes actifs de

schizophrénie, de troubles bipolaires ou de troubles obsessionnels compulsifs, retard mental sévère, dépression sévère..)

• Les troubles sévères et non stabilisés du comportement alimentaire (boulimie, hyperphagie maligne du syndrome de Prader-‐Willi)

• Une incapacité prévisible du patient à participer à un suivi médical prolongé • La dépendance à l’alcool et aux substances psychoactives licites et illicites • L’absence de prise en charge médicale préalable identifiée • Les maladies mettant en jeu le pronostic vital à court et moyen terme • Patient contre-‐indiqué pour l’anesthésie générale.(2)

La Haute Autorité de Santé a établit en 2009 un diagramme représentant le parcours global du patient candidat à la chirurgie bariatrique. Ce diagramme est disponible en Annexe V.

C. Quelques chiffres, la chirurgie bariatrique en France:

La chirurgie de l’obésité est en plein essor, et a connu ces dernières années une croissance très dynamique de +16 % par an en moyenne entre 2006 et 2011. En effet le nombre d’interventions a doublé sur cette période pour atteindre les 30 000 interventions annuelles. Dans le cadre du Plan national de lutte contre l’obésité l’Assurance Maladie a réalisé une étude approfondie de cette chirurgie afin d’analyser les pratiques actuelles et leur pertinence.(38) Cette étude a été réalisée sur 30 442 patients qui ont été opérés en chirurgie bariatrique au cours de l’année 2011. Elle a également permis de déterminer le profil des candidats à cette opération. Selon cette étude :

• La chirurgie bariatrique est très majoritairement réalisée chez une population féminine, 83% des patients opérés sont des femmes.

• Les femmes sont en moyenne âgées de 39 ans au moment de l’opération, alors que chez les hommes l’âge moyen est de 41 ans. De manière générale les femmes se font opérées plus jeune et pour un IMC inférieur à celui des hommes.

• 700 patients âgés de moins de 20 ans ont été opérés dans l’année, dont une large majorité (586) avaient entre 18 et 19 ans.

• La présence de comorbidités ou de traitements associés est fréquente : 1

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patient opéré sur 4 est traité pour de l’hypertension artérielle, 1 sur 10 est traité pour du diabète, de l’asthme, broncho-‐pneumopathie chronique obstructive, hypercholestérolémie, ou est appareillé pour un syndrome d’apnées du sommeil.

Tableau 5: Traitements et comorbidités chez les patients ayant subi une chirurgie bariatrique en 2011, chiffres de la CNAM (38)

Sur la totalité des patients opérés, près de 7 femmes sur 10 et 8 hommes sur 10 souffrent d’une obésité morbide. En revanche ce chiffre ne représente que 4% des patients atteints d’obésité morbide en France. (38)

Tableau 6: Caractéristiques des patients opérés en chirurgie bariatrique en 2011, par sexe (38)

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D. Présentation des techniques :

Les techniques de chirurgie bariatrique reposent principalement sur 2 mécanismes d’action. La restriction gastrique, qui consiste à diminuer l’ingestion alimentaire en réduisant la capacité gastrique et le phénomène de malabsorption intestinale par la création d’un système de court-‐circuit ou de dérivation. Selon la technique utilisée on jouera sur un ou bien sur ces deux mécanismes. Ces interventions sont réalisées par coelioscopie, voie d’abord de référence ou par laparoscopie. (39)

1. Gastrectomie longitudinale (Sleeve gastrectomy)

Il s’agit d’une résection verticale de la grande courbe de l’estomac, zone où l’on retrouve les cellules qui sécrètent la ghréline, hormone stimulant l’appétit. Elle restreint de 75% le volume gastrique pour atteindre un volume de 60 à 250 ml, c’est une technique restrictive. Le bol alimentaire se vidange ensuite naturellement dans le duodénum, la digestion n’est pas perturbée. Cette technique constitue parfois l’étape préliminaire à la dérivation bilio-‐pancréatique.

Pour un individu de taille normale (1,70m) avec un IMC de 40 kg/m2 on attend une perte de poids de l’ordre de 45 à 65% de l’excès de poids après 2 ans, soit 25 à 35kg. L’intervention dure environ 2h et se fait par voie d’abord coelioscopique. Le patient restera hospitalisé de 3 à 8 jours en l’absence de complication. Le taux de mortalité d’une telle opération est estimé à 0,2%. (40) Les principaux risques de complications liés à cette technique sont : -‐ ulcères, fuite ou rétrécissement au niveau de l’estomac restreint, -‐ hémorragies post-‐opératoires précoces, -‐ carences nutritionnelles possibles (à surveiller) -‐ reflux gastro-‐oesophagien et inflammation de l’œsophage -‐ dilatation de l’estomac.

Figure 11: Gastrectomie verticale calibrée (40)

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2. Roux-‐en-‐Y (bypass)

Il s’agit d’une technique restrictive avec une composante de malabsorption plus modeste. Le chirurgien réduit l’estomac à une petite poche de 20-‐30 mL au niveau proximal. Elle sera reliée à une portion d’intestin grêle (jéjunum) qui prendra le nom d’anse alimentaire. La partie distale de l’estomac et le duodénum sont court-‐circuités et raccordés un peu plus bas à l’anse alimentaire, elle continuera à sécréter les enzymes digestive. C’est la longueur de cette anse qui détermine le degré de malabsorption. Avec un recul de 20 ans sur cette technique, on estime que la perte de poids attendue est de 70 à 75% de l’excès de poids, soit 35-‐40 kg pour une personne de taille normale avec un IMC = 40kg/m2. En absence de complications l’intervention dure entre

1h30 et 3h et le patient reste hospitalisé 4 à 8 jours. Le taux de mortalité lié à cette intervention est de 0,5%.

Les principales complications qui peuvent être rencontrées avec cette technique sont : -‐ complications chirurgicales, type ulcère, fuite, rétrécissement au

niveau de la jonction estomac/intestin, hémorragies et occlusion intestinal,

-‐ complications fonctionnelles comme une constipation, une hypoglycémie post-‐prandum ou le phénomène de dumping syndrome. Le dumping syndrome est une sensation de malaise général qui peut survenir juste après un repas suite à l’arrivée massive et rapide dans l’intestin d’aliments très riches en graisses ou en sucres.

-‐ Carences nutritionnelles.

Cette technique fut décrite sous laparotomie dans les années 60, elle a ensuite subit des modifications techniques suite au progrès technologique. La première réalisation du bypass gastrique sous laparoscopie dans le cadre du traitement de l’obésité morbide a été réalisée en 1994 (2). Il a été montré que la Roux en Y bypass entraine en plus d’une perte de poids et de la diminution de la prise alimentaire, une rémission complète du diabète dans 84% des cas. Ceci s’explique car l’altération du circuit alimentaire, notamment au niveau de l’intestin grêle augmente la sécrétion d’incrétines. (17)

Figure 12: Technique de la Roux-‐en-‐Y (40)

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3. Dérivation biliopancréatique :

Il s’agit d’une technique dite mixte, qui réunit une composante restrictive et une composante malabsorptive dominante dans ce cas. Au cours de cette intervention le chirurgien va réaliser une gastrectomie pour réduire la taille de l’estomac. L’intestin grêle va être divisé en 2 parties. La première partie, appelée anse alimentaire permet d’acheminer les aliments de l’estomac jusqu’au gros intestin. La seconde partie, anse biliopancréatique, achemine les sécrétions digestives du foie et du pancréas vers le gros intestin. Ces deux anses sont raccordées au niveau du gros intestin, lieu où les aliments seront digérés et assimilés.

Cette technique est néanmoins réservée à des patients avec un IMC≥ 50 kg/m2 et/ou après échec d’une autre

technique. Elle se pratique généralement par laparoscopie avec une équipe spécialisée.

La perte de poids attendue avec cette technique est de 75 à 80% de l’excès de poids, ce qui correspond à une perte de 60 à 65 kg chez une personne normale. Le recul sur cette technique est de 25ans. L’intervention dure entre 4 et 5 heures et le patient sera apte à rentrer chez lui au bout de 8 à 10 jours si il ne rencontre pas de complication. Si c’est avec cette technique que l’on obtient les meilleurs résultats, c’est aussi avec celle-‐ci que l’on a le plus fort taux de mortalité liée à l’intervention. Grâce à la spécialisation des praticiens ce taux a chuté à 1% en 2009. Avec une forte composante malabsorptive le principal risque de complications sont les carences nutritionnelles, notamment en protéines et vitamines. De plus l’absorption des médicaments peut être modifiée ou incomplète, une adaptation de posologie pour certains traitements devra être envisagée. Au niveau fonctionnel des complications de type diarrhées et selles malodorantes ont été rapportées. On retrouve quasiment les mêmes complications chirurgicales qu’avec la technique de la roux en Y à savoir, ulcère, fuite, rétrécissement au niveau de la jonction estomac/intestin, hémorragies et occlusion. Cette technique, peu utilisée par les équipes pour les complications rencontrées, est pratiquée sous laparoscopie depuis 1995. Elle peut être réalisée avec ou sans switch duodénal selon la longueur de l’anse commune (1m en cas de switch duodénal contre 50cm dans le cas contraire). (2)

Figure 13: Dériviation bilio-‐pancréatique (40)

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Carences nutritionnelles : Les carences nutritionnelles engendrées par les opérations de chirurgie bariatrique ont plusieurs origines. Le but des techniques dites restrictives est de diminuer les apports en diminuant le volume de la poche gastrique, ceci est donc la première raison du développement de carences. La diminution du volume gastrique entraîne également une diminution de l’acidité gastrique et de la quantité de facteur intrinsèque sécrété. Ceci entraine une assimilation limitée en fer, zinc et vitamine B12. Pour les techniques dites malabsorptive c’est au niveau du court-‐circuit du duodénum et du jéjunum proximal que la malabsorption aura lieu, elle concerne le fer, le zinc, le magnésium, le calcium, les vitamines C, B1 et B9 ainsi que certaines protéines. Un bilan pré-‐opératoire sera réalisé pour établir le profil vitaminique du patient car les réserves de l’organisme vont peu à peu s’épuiser. Ce sont les réserves en fer, zinc, protéines et vitamine D qui risquent de s’épuiser en premier. Dans les 2 ans qui suivent l’opération on commence à observer des carences, dites tardives, en vitamines B12. Des carences en magnésium, folates et vitamines B1 sont rarement observées et restent exceptionnelles. Elles peuvent néanmoins apparaître si le patient souffre de vomissements. (41) Afin de palier ces manques, un traitement complémentaire pourra être envisagé.

E. Evolution et choix des techniques :

L’étude réalisée par l’Assurance Maladie a permis de mettre en évidence une nette évolution des pratiques en France. (42) Ainsi depuis 2006 la pose d’anneau gastrique ajustable a fortement reculé. Cette technique réversible était à l’époque la technique de référence dans le traitement chirurgical de l’obésité, elle ne représente aujourd’hui plus que 25% des interventions. A l’inverse, les techniques irréversibles telles que le by-‐pass et la sleeve qui étaient très peu pratiquées en 2006 sont en franche augmentation. Elles représentent 75% des opérations réalisées en 2011. C’est plus précisément la technique de la Sleeve qui va révolutionner la chirurgie bariatrique avec une hausse de +65% par an en moyenne sur cette période. Cet essor s’explique en partie par le fait que la Sleeve est aujourd’hui la première étape chirurgicale lorsqu’une chirurgie de Roux-‐en-‐Y est planifiée. L’essor de ces techniques est nettement observé à partir de 2008 comme le montre le graphique ci-‐dessous tiré des données de l’Agence technique de l’information du l’hospitalisation (ATIH) :

73

Figure 14: Evolution des actes de chirurgie bariatrique, par techniques chirurgicales, de 2006 à 2013 (43)

Le développement de ces techniques a permis aux patients d’améliorer leur qualité de vie et leurs comorbidités (notamment le diabète). Plus l’IMC du patient est important plus le recours aux techniques irréversibles est élevé. La technique de la sleeve gastrectomie est légèrement plus utilisée chez les hommes que chez les femmes. Mais les techniques irréversibles, et en particulier la sleeve, sont également à l’origine d’effets secondaires plus importants de par leur composante malabsorptive.

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Nom

bre

d'ac

tes

Année

Evolution des actes de chirurgie bariatrique par technique chirurgicale de 2006 à 2013

Sleeve coelio

Sleeve laparo

By-pass coelio

By-pass laparo

Anneau gastrique

Gastroplastie verticale

Ensemble des chirurgies

Source ATIH-PMSI MCO

Figure 15: Fréquence des différents actes de chirurgie bariatrique par sexe et en fonction de l'IMC (tous âges confondus) (44)

74

D’autres données issues de cette étude ont permis de conclure sur la disparité des taux d’interventions (standardisés sur l’âge et le sexe) au niveau du territoire. Si l’on compare ces chiffres à ceux de la prévalence de l’obésité obtenue par l’étude ObEpi de 2012, on obtient les cartes présentées ci-‐dessous :

Figure 16: Comparaison de la prévalence de l'obésité selon la CNAM et l'étude ObEpi (44)

Cette disparité de répartition remet en question la pertinence du recours à ces interventions et souligne la nécessité d’établir des recommandations et référentiels concernant les indications chirurgicales et le choix de la technique à mettre en œuvre. Au niveau géographique d’autres disparités ont été observées par l’Assurance Maladie. En effet selon les régions concernées il existe de fortes différences concernant les techniques opératoires utilisées. La proportion d’anneaux gastriques ajustables posés en région Rhône-‐Alpes est plus de deux fois plus importante que sur le reste du territoire. En effet cette pratique représente 58% des interventions dans cette région. La technique du bypass connaît son plus grand succès en Bretagne, où elle représente 67% des interventions, alors qu’au niveau national elle ne représente que 31%. La technique de la sleeve est aujourd’hui la plus pratiquée, 44% des interventions au niveau national sont des gastrectomies sleeve. Certaines régions la pratique quasiment exclusivement, elle représente 86% des interventions en Franche-‐Comté, 74% en Haute-‐Normandie, 72% dans le Limousin et jusqu’à 92% pour la Réunion.

Etude sur la chirurgie bariatrique en 2011 - Assurance Maladie – 21 février 2013 8

La technique de la sleeve gastrectomie est un peu plus fréquemment utilisée chez les patients masculins que féminins. De plus, plus l’IMC du patient est élevé, plus le recours aux techniques irréversibles (by-pass et sleeve gastrectomie) l’est également (cf annexe 3 p 13). Parmi les jeunes opérés de moins de 20 ans, la pose d’anneaux gastriques ajustables reste la technique dominante (50% des interventions), bien que les techniques irréversibles, la sleeve gastrectomie et le by-pass gastrique, constituent respectivement 33% et 17% des interventions. ! Des disparités régionales significatives L’étude menée par l’Assurance Maladie montre d’importantes disparités géographiques : le taux d’interventions de chirurgie bariatrique, standardisé sur l’âge et le sexe, varie ainsi d’un facteur 1 à 3 entre les régions métropolitaines. Les taux les plus importants sont enregistrés dans les régions du sud de la France (5,8 pour 10 000 en Provence-Alpes-Côte d’Azur, 6,1 en Languedoc-Roussillon), du centre-est (6,0 pour 10 000 en Bourgogne et Champagne Ardenne) et du nord (5,5 en Nord-Pas-de-Calais, 6,3 et 6,5 pour 10 000 en Haute-Normandie et Picardie), les moins élevés dans les DOM (1,3 à la Réunion, 2,1 en Guyane et 2,3 en Guadeloupe), en Auvergne (2,1 pour 10 000) ou dans les Pays de la Loire (2,5 pour 10 000). Or, ces disparités régionales ne reflètent pas complètement celles constatées en matière de prévalence de l’obésité. Ceci interroge sur la pertinence du recours à la chirurgie bariatrique.

Taux standardisé d’interventions pour chirurgie

bariatrique en 2011

pour 10 000 personnes résidentes

Prévalence de l’obésité Obépi 2012

pour 100 personnes résidentes

75

Toujours dans le but de mieux comprendre et d’harmoniser le parcours de soins des patients obèses, l’Assurance Maladie s’est également intéressée aux établissements où se pratiquent ces interventions. Elle conclura que : 33 établissements sur 426 au total réalisent 35% des interventions. Cette chirurgie est plus largement pratiquée dans les établissements de santé privés que publics avec deux interventions sur trois réalisées dans le secteur privé. Un des objectifs du plan obésité et de l’étude réalisée par l’Assurance Maladie est de mettre en place à terme une accréditation des centres. Ceci permettra de les hiérarchiser afin d’adresser les patients les plus complexes aux centres les plus spécialisés. Cette démarche de classification des centres existe déjà aux Etats-‐Unis où l’obésité morbide a atteint le stade d’épidémie. Ainsi les centres ont été divisés en 2 groupes, les centres de niveau I sont aptes à prendre en charge tous les types de patients, y compris les plus extrêmes en terme d’âge, d’IMC ou de comorbidités contrairement au centre de niveau II qui eux ne prendront en charge que des patients dans le cadre d’une prise en charge de routine. Pour conserver leur niveau de compétence et de spécialisation un seuil minimum de 125 interventions par an est requis si les centres veulent garder leur accréditation de niveau I. Les autres centres, de niveau II doivent justifier de 25 interventions annuelles.

Etude sur la chirurgie bariatrique en 2011 - Assurance Maladie – 21 février 2013 9

Parallèlement, l’Assurance Maladie a analysé le recours aux différents types de techniques chirurgicales sur le plan géographique. D’importantes variations sont à nouveau observées selon les régions :

- Ainsi, la région Rhône-Alpes enregistre, parmi les actes de chirurgie bariatrique pratiqués dans la région, une proportion d’anneaux gastriques ajustables de 58%, soit un taux deux fois plus élevé que la moyenne nationale.

- La Bretagne se caractérise par une pratique plus fréquente du « by-pass » gastrique qui constitue 67% des interventions de chirurgie de l’obésité dans cette région (moyenne nationale : 31%).

- Enfin, la sleeve gastrectomie représente 86% des interventions en Franche-Comté, 74% en Haute-Normandie, 72% dans le Limousin ou 92% à La Réunion, alors que la moyenne nationale s’établit à 44%.

Ces chiffres illustrent le recours majoritaire à certaines techniques dans plusieurs régions, et, parallèlement, un recours minoritaire aux autres techniques existantes. La préférence de certaines techniques en fonction des régions pose à nouveau la question de la pertinence des indications chirurgicales, au regard de la situation clinique des patients.

Anneaux gastriques ajustables (25%)

« By-pass » gastrique (31%) « Sleeve gastrectomy » (44 %)

Figure 17: Répartition régionale du recours aux différentes techniques chirurgicales (44)

76

VII. Place du dispositif médical dans le traitement de l’obésité

Depuis plusieurs années le monde des dispositifs médicaux est en constante évolution de par les avancées d'un point de vue médical ainsi que les avancées technologiques qui rendent ce domaine particulièrement dynamique. L'arsenal thérapeutique du surpoids et de l'obésité n'a pas échappé à cet essor puisque de nombreux dispositifs ont été développés ces dernières années avec des modes d'action bien différents comme nous allons le voir dans cette partie.

A. Ballon intragastrique :

Les premiers ballons intragastriques ont été décrits en 1982 par Nieben et Harboe. Il s’agissait dans un premier temps de ballons à air, mais ils ont du être abandonnés en faveur de ballons à eau (BioEnterics® en 1990) suite à de nombreux problèmes de manipulation. Les améliorations technologiques ont permis dans les années 2000 de développer à nouveau des ballons remplis à l’air. Il existe aujourd’hui des ballons remplis à l’air, avec une solution saline stérile ou bien avec un mélange solution saline/air. On diffère également les ballons intragastriques selon leur technique de mise en place:

-‐ Ballons laissés libre dans l’estomac, placés et retirés par voie

endoscopique, ils sont remplis soit avec de l’eau (exemple du ballon BioEnterics® commercialisé par Allergan) soit avec de l’air (Heliosphère®, commercialisé par Hélioscopie).

-‐ Il existe aussi des ballons qui seront posés par voie endoscopique mais également chirurgicale puisque ceux-‐ci seront fixés à la paroi abdominale via un système de chambre implantable. C’est le cas notamment de l’Endogast®, commercialisé par Districlass, qui est lui gonflé à l’air.

-‐ Certains ballons sont conçus pour être avalés dans une gélule de gélatine puis gonflé à l’air sous contrôle radiographique. C’est le cas des ballons Obalon®.

Le tableau ci-‐dessous récapitule les principales caractéristiques des ballons

actuellement marqués CE. Il faut savoir que le volume de certains ballons est ajustable, en cas d’intolérance ou de perte pondérale insuffisante, le médecin pourra modifier ce volume. De plus avec certains modèles comme Obalon® il est possible d’ingérer jusqu’à 3 ballons si nécessaire, les ingestions successives doivent être espacées d’au moins un mois. (44)

77

Tableau 7: Ballons intragastriques sur le marché européen (44)

Marque Modèle Enveloppe Durée Remplissage Vol (ml) Ajustable Indic Allergan, Orbera® Silicone 6 Eau 500-‐700 Non IMC > 27 Medsil Medsil® Silicone 6 Eau 500-‐700 Non IMC > 30 Endalis End-‐Ball® Polyuréthane 6 Eau-‐ air 600-‐800 Non IMC > 30 Sterlab Spatz Silicone 12 Eau 400-‐800 Oui IMC > 27

Life Europe EasyLifeBalloon®

Polyuréthane 12 Eau 400-‐800 Oui IMC > 30

Hélioscopie Newtech® Polyuréthane 6 Air 400-‐800 Non IMC > 30 Hélioscopie Heliosphère

Bag® Bag pré op®

Silicone Polyuréthane

6 Air 400-‐800 Non IMC > 30

Obalon Obalon® Nylon Polyuréthane

3 Air 250-‐750 Oui IMC > 27

Dans son rapport publié en janvier 2010 la HAS n’a pas déterminé de place pour le ballon intragastrique au sein de l’arsenal thérapeutique pour le traitement de l’obésité. C’est pourquoi la pose et le retrait de ces dispositifs médicaux ne sont pas pris en charge par l’assurance maladie.

1. Mode d’action et principe de pose :

Le principe du ballon intragastrique repose sur une modification du comportement alimentaire induite par la présence de ce ballon au niveau gastrique (remplissage gastrique). En effet le ballon induit, par stimulation du tonus vagal, une augmentation de volume de l’estomac proximal, une augmentation de la compliance gastrique ainsi qu’un ralentissement de la vidange gastrique. Ceci aura pour effet de réduire la sensation de faim, d’augmenter la satiété et de diminuer la consommation énergétique quotidienne.

La pose du ballon peut se faire sous sédation (profonde ou consciente) ou le plus souvent sous anesthésie générale. Une première endoscopie est réalisée afin d’écarter tous risques de contre-‐indications. Le ballon est ensuite inséré par la bouche, positionné dans l’estomac au niveau du fundus et gonflé par injection d’air ou de solution saline contenant du bleu de méthylène (coloration des urines en cas de fuite). Le bon positionnement du ballon et son remplissage sont contrôlés par endoscopie. L’intervention de pose d’un ballon intragastrique dure environ de 15 à 20 minutes. Un traitement antiémétique par de l’ondansétron (ou équivalent) pourra éventuellement être prescrit pour les 72 heures qui suivent la pose du dispositif. De même, une diète liquide ou une courte mise à jeun peuvent être proposées.

Le ballon intragastrique est un traitement temporaire, son retrait est recommandé entre 3 et 12 mois après la pose selon les modèles. Avant tout retrait le patient doit suivre un régime sans résidu pendant quelques jours suivi de 48h de diète liquide associée à la prise de prokinétiques. Le retrait du ballon se fait sous anesthésie générale par voie endoscopique. Le médecin perce dans un premier temps le ballon à

78

l’aide d’une aiguille, le liquide ou l’air qui se trouvait à l’intérieur est aspiré puis le ballon est retiré à l’aide d’une pince, le plus souvent bipode. La durée moyenne d’intervention va de 15 à 35 minutes est peut être réduite par l’utilisation d’un gastroscope à double canal. Une gastroscopie en fin de manipulation est nécessaire afin de vérifier qu’aucune lésion n’ait été créée au cours du retrait.

2. Indications :

Le ballon est proposé comme traitement temporaire de l’obésité et du surpoids au sein d’un programme associant mesures hygiéno-‐diététiques et modifications comportementales (45). Il concerne :

-‐ Les patients adultes obèses non éligibles à la chirurgie bariatrique (30

≤ IMC ≤35kg/m2) associé à de sévères comorbidités et chez qui la perte pondérale par un traitement non chirurgical n’a pas été suffisante ou maintenue.

-‐ Les patients adultes avec un IMC ≥ 40 ou IMC ≥ 35 avec comorbidités, soit en préparation d’une chirurgie bariatrique, dans ce cas le ballon a pour but d’initier la perte de poids et la modification de comportement chez le patient, soit en préparation d’une autre intervention chirurgicale pour laquelle une perte de poids réduirait le risque chirurgical et anesthésique).

-‐ Les patients adultes obèses avec IMC ≥ 40 ou IMC ≥ 35 avec comorbidités qui refusent la chirurgie bariatrique ou y rencontrent une contre-‐indication.

3. Contre-‐indications :

Les contre-‐indications à la pose d’un ballon intragastrique sont : -‐ antécédents de chirurgie gastrique ou anti-‐reflux, -‐ patients de moins de 18 ans, -‐ pathologies digestives (hernie hiatale volumineuse supérieure à 5cm,

ulcères gastro-‐duodénaux, colites inflammatoires, œsophagite de grade III ou IV..)

-‐ troubles du comportement alimentaire non stabilisés, -‐ alcoolisme, toxicomanie, -‐ anticoagulants, -‐ traitement par antiagrégants plaquettaires ou anti-‐inflammatoires

non stéroïdiens en absence de traitement anti-‐sécrétoire, -‐ incapacité ou refus du patient à participer au suivi médical prolongé, -‐ grossesse, désir de grossesse pendant le traitement, allaitement (un

traitement contraceptif est obligatoire au cours du traitement par ballon intragastrique),

-‐ pathologie hépatique sévère, -‐ troubles de l’hémostase.

79

La pratique de la plongée sous-‐marine et l’utilisation d’avions non pressurisés contre-‐indiquent la pose des ballons à l’air.

4. Résultats :

Deux séries de cas ont montré que d’un point de vue physiopathologique, le ballon intragastrique avait une action sur la vidange gastrique en la ralentissant. Cet effet a ensuite été confirmé dans une étude réalisée par Bonazzi et al où ils ont également observé que cet effet s’estomper au bout du troisième mois après la pose du ballon. Un système compensatoire est potentiellement mis en jeu pour s’adapter à la présence du ballon. Une diminution significative des taux de ghréline plasmatiques a également été observée mais celle-‐ci n’a pas été confirmée par les autres essais (45). D’autres peptides de la régulation du comportement alimentaire semblent être affectés par la pose d’un ballon, tels que la leptine, l’adinopectine ou encore la cholécystokinine mais cette action n’a pas encore été complètement étudiée. Le suivi du traitement s’accompagne d’un suivi régulier sur le plan nutritionnel et comportemental car la perte pondérale est fortement corrélée à ces deux paramètres. Une méta-‐analyse des études contrôlées englobant 4361 patients a estimé la perte de poids à 17,8 kg (4,9 – 28,5kg). Une étude contrôlée a démontré que la perte de poids était significativement plus importante chez les patients porteurs de ballons (46). En revanche cette perte de poids est variable en fonction de l’IMC initial du patient. On estime qu’un patient en surpoids perd jusqu’à 97% de son excès de poids grâce à cette technique. Selon d’autres études l’effet du ballon serait plus fréquent chez les patients ayant un IMC< 35 kg/m2 mais les résultats s’amélioreraient avec l’IMC (44). Au cours d’autres essais les scientifiques ont constaté que le volume du ballon pourrait aussi avoir un impact sur la perte pondérale mais cet effet n’a pas été constamment relevé. Des séries ouvertes portant sur plusieurs milliers de patients (IMC de 25 à plus de 50 kg/m2) de profils différents ont montré les résultats suivants :

Perte moyenne à 6 mois 15kg (0-‐25 kg) soit 12% du poids corporel Perte d’excès de poids 32% IMC -‐ 5 points

Au cours de cette étude la perte de poids était rapide et se faisait majoritairement au détriment de la masse grasse. Des effets bénéfiques ont également été observés sur le DITII, l’hypertriglycéridémie et l’hypertension artérielle chez 80% des patients et persistent jusqu’à un an après le retrait du ballon. Chez les super obèses, l’insulino-‐résistance, la stéatose hépatique et le volume hépatique sont améliorés après la pose du ballon.

Sur le long terme le ballon semble conserver son efficacité. Les patients conservent une perte de poids supérieure à 10% de 6 jusqu’à 18 mois après le retrait du ballon. Selon les études cette perte de poids est maintenue dans 30 à 50% des cas, elle reste étroitement liée au maintien des mesures hygiéno-‐diététiques et physiques. De plus l’effet bénéfique du ballon semble aussi venir d’une plus grande motivation des patients à poursuivre les recommandations hygiéno-‐diététiques suite à leur perte de poids initiale.

80

5. Complications :

Il est fréquent que les patients rapportent des effets secondaires de type nausées, vomissements ou douleurs abdominales directement après la pose du dispositif, ces effets disparaissent généralement au bout de quelques jours. Une déshydratation (observée dans 1,6% des cas) et une hypokaliémie (0,4%) doivent être surveillées (bilan biologique nécessaire) et un retrait précoce du ballon doit être envisagé si ces effets persistent. Des érosions ou des ulcérations gastriques et œsophagiennes sont plus rares. Malgré un traitement anti-‐sécrétoire 0,5 à 1,8% des patients présentent une symptomatologie de reflux. Un dégonflement non contrôlé du ballon pourrait être à l’origine d’une occlusion intestinale, ce risque est d’autant plus important chez les patients ayant reçu une chirurgie abdominale. D’autres complications plus sévères peuvent apparaître comme une perforation gastrique, une rupture œsophagienne au moment de l’intervention, ou une pancréatite aiguë mais celles-‐ci restent rares (0,1 à 0,2%). La mortalité liée à cette intervention est relativement faible (0,06 à 0,1%) et reste principalement liée à la perforation gastrique (44).

B. Anneau gastrique ajustable : La technique de l’anneau gastrique ajustable est une intervention chirurgicale régulièrement pratiquée en France depuis 1996. Il s’agit de la première intervention réalisée en coelioscopie dans le traitement de l’obésité. Le dispositif est constitué d’une bande siliconée contenant un système de ballon interne, relié à une chambre implantable par un cathéter siliconé. La bande siliconée sera placée autour de l’estomac au niveau de sa partie proximale afin de créer une poche gastrique d’environ 20 centimètres cube. La chambre implantable sera implantée en sous-‐cutané au niveau de la paroi abdominale antérieure (généralement quelques centimètres sous les côtes gauches). Le diamètre de l’anneau est ajustable par injection d’eau saline stérile via la chambre implantable. Cette modification du diamètre permet de réguler la vitesse de passage des aliments. Il s’agit de la seule technique ajustable disponible dans le traitement chirurgical de l’obésité.

Le principe de l’anneau gastrique repose sur la formation d’une petite poche gastrique. Celle-‐ci se dilatera au moment de l’ingestion d’aliments, déclenchant ainsi une sensation de satiété précoce et durable. Cette technique est uniquement restrictive et ne perturbe pas la digestion des aliments. Du fait de la taille de la poche gastrique, la quantité de nourriture ingérée est considérablement diminuée.

1. Technique de pose :

La pose d’un anneau gastrique est une intervention réalisée généralement en ambulatoire ou bien le patient peut rentrer à l’hôpital la veille (au soir) de

81

l’intervention. Cette intervention a lieu sous anesthésie générale sous laparoscopie, exceptionnellement l’intervention peut aussi être réalisée par laparoscopie. Un contrôle radiologique sera fait en fin d’opération ainsi que lors du suivi pour vérifier le bon positionnement du dispositif. Le patient doit être à jeun depuis la veille minuit et restera à jeun jusqu’au lendemain de l’intervention, il entamera ensuite une diète liquide. L’acte en lui même dure en moyenne 1 heure (de 30 minutes à 3heures selon l’expérience de l’opérateur, auxquelles on rajoute 1h d’anesthésie). Suite à l’intervention un traitement antalgique/analgésique pourra être initié par voie veineuse. Trois techniques de pose ont été décrites selon la HAS (39) :

-‐ Voie périgastrique, première des techniques à avoir été décrite sous laparoscopie. Dans ce cas la totalité de la circonférence de l’anneau est placée autour de la paroi supérieure de l’estomac. Cette technique est moins utilisée aujourd’hui à cause des taux de complications post-‐opératoires (glissements) qui ont été rencontrées avec cette technique.

-‐ Voie pars flaccida, technique consensuelle à ce jour. Il s’agit de l’ouverture de la pars flaccida du petit épiploon afin de créer in chenal rétrogastrique dans le ligament gastro-‐phrénique postérieur au dessus de l’arrière cavité des épiploons. L’anneau est ensuite positionné dans cet espace avasculaire après calibration par une sonde gastrique à ballonnet antérieur gonflée juste avant la fermeture de la prothèse. Le cathéter est ensuite extériorisé afin de le connecter au boitier qui sera placé au niveau du flanc gauche en sous cutané. Le risque de glissement semble être diminué avec cette technique.

-‐ Technique mixte, elle associe la dissection postérieure issue de la technique pars flaccida à la dissection sur la petite courbure gastrique de la technique périgastrique. Cette pratique n’est quasiment pas décrite dans la littérature.

2. Indications : Les patients doivent remplir les conditions suivantes pour d’être admissible à la pose d’un anneau gastrique :

-‐ IMC ≥ 40 kg/m2 ou IMC≥ 35 kg/m2 avec au moins une comorbidité susceptible d’être améliorée par l’intervention,

-‐ Patient de plus de 18 ans, -‐ Echec d’un traitement médical, nutritionnel, diététique et

psychothérapeutique bien mené pendant 6 à 12 mois, -‐ Patient bien informé au préalable sur les risques, les avantages et les

modifications que le traitement va engendrer, -‐ Evaluation et prise en charge pré-‐opératoires pluridisciplinaires

pendant plusieurs mois, -‐ Le patient a compris la nécessité et l’importance d’un suivi long terme

régulier, -‐ Risque opératoire acceptable.

82

Les indications et contre-‐indications à la pose d’un anneau gastrique sont les mêmes que celles vues pour la chirurgie bariatrique.

3. Complications : Les complications rencontrées peuvent être de deux types, immédiates ou tardives. Les complications immédiates sont le plus souvent en rapport avec des difficultés opératoires. Il peut s’agir d’une perforation de l’estomac ou bien de la blessure d’un organe ou d’un vaisseau déclenchant ainsi hémorragies ou risque infectieux. Certaines peuvent conduire le chirurgien à réopérer. Néanmoins ce type de complications restent rares et n’apparaissent que dans 0,2% des cas pour les perforations et 0,3% pour les hémorragies. D’après les chiffres donnés dans la littérature le risque de décès reste très faible, inférieur à 0,4%. La majorité des complications tardives sont liées au dispositif lui-‐même. Au niveau de boitier on peut rencontrer une infection, une gêne ou une douleur à son emplacement, le boitier peut s’être déplacé sous la peau ou encore on peut avoir perdu la connexion entre le boitier et l’anneau par débranchement ou par rupture du tube. L’anneau gastrique peut lui aussi avoir migré et glissé le long de l’estomac, la poche gastrique se dilate au cours du temps provoquant des vomissements importants pouvant aller jusqu’à l’impossibilité de s’alimenter. Des troubles au niveau de l’œsophage ont été rapportés tels que reflux, inflammation, troubles moteurs. L’anneau peut également causer des lésions au niveau de l’estomac, érosion ou migration sont deux lésions qui devront être surveillées du fait de leur gravité potentielle (fuite interne, saignement) et peuvent nécessiter un traitement d’urgence voir un retrait de l’anneau.

4. Suivi : La pose d’un anneau gastrique ajustable requiert un suivi au long court et la modification des habitudes alimentaires du patient. Cette technique demande une grande implication du patient dans son programme thérapeutique autant sur le plan nutritionnel que sur celui de l’activité physique. Un accompagnement psychologique peut aussi être recommandé dans certains cas. Le mode de fonctionnement de ce dispositif repose sur des aliments de texture normale, la consommation d’aliments liquides, semi-‐liquides, grignotages, collations et aliments fortement caloriques doit fortement être évitée (47). Comme pour la plupart des gestes de chirurgie bariatrique, la grossesse et l’allaitement sont déconseillés l’année suivant la pose, une contraception est recommandée au cours de cette période.

5. Résultats : Dans sa fiche technique publiée en 2009 la HAS a estimé que la perte de poids attendue après la pose d’un anneau gastrique est de l’ordre de 40 à 60% de l’excès de poids (48). Elle disposait déjà d’un recul de 10 ans sur ces résultats. En revanche la prise de poids est habituelle lors du retrait de l’anneau.

83

Dans son livre publié en 2012 le docteur Chih-‐Kun Huang analyse les effets de la chirurgie bariatrique et métabolique et estime que la perte d’excès de poids après la pose d’un anneau gastrique serait de 50-‐60% sur une durée de 2 ans (49). Il publie également les résultats d’une étude portant sur 264 patients implantés avec un anneau gastrique entre le mois de mai 2005 et mai 2010. Ils ont suivi 192 patients pendant plus d’un an, et 155 patients ont été évalués à l’aide du Bariatric Analysis and Reporting Outcome System (BAROS), un questionnaire destiné à évaluer la qualité de vie des patients et son amélioration. Quatre patients sont sortis de l’étude car ils n’ont pas assuré leur suivi au cours du temps. Les caractéristiques des patients inclus dans l’étude sont disponibles dans le tableau 8 ci-‐dessous.

Tableau 8 : Caractéristiques des patients inclus dans l'étude de Chih-‐Kun Huang sur l'anneau gastrique (49)

Total Femmes Hommes

Nombre 264 224 40

Age 41,0

(17,2 – 68,8)

41,0

(19,5 – 68,8)

41,2

(17,2 – 61,9)

IMC (kg/m2) 42,4

(34,5 – 59,0)

42,0

(34,5 – 59,0)

44,0

(34,8 – 55,7)

Pour cette étude sont exclus tous patients atteints d’anomalies hormonales ou toutes autres pathologies préopératoires. La pose de l’anneau gastrique est faite via la technique pars flaccida et sera sécurisée grâce à quelques points de suture. Au cours de l’étude, les scientifiques cherchent notamment à mettre en avant la corrélation entre IMC et participation au groupe de soutien qui est mis à disposition des patients. Pour cela ils utilisent une méthode de régression linéaire de façon à lier l’IMC des patients à leurs nombres de visites, le tout ajuster à l’âge et au sexe du patient. Les principaux résultats obtenus sont décrits dans le tableau 9, des données supplémentaires sont disponibles en annexe VI.

Tableau 9 : Principaux résultats obtenus par Chih-‐Kun Huang (49)

Critères Populations 1 an 2 ans 3 ans

Nombre de patients évalués

Total

Femmes

Hommes

192

172

20

118

106

12

72

67

5

Perte de poids Total 23,4 (1,1 – 52,9) 31,4 (6,3 – 63,8) 33,7

84

(kg) Femmes

Hommes

23,3 (1,1 – 52,9)

24,6 (8,4 – 47,7)

31,4 (6,8 – 63,8)

29,9 (11,0 – 51,9)

(6,2 – 69)

Perte d’excès de poids (%)

Total

Femmes

Hommes

50,3 (2,0-‐145,3)

51,7 (2,0-‐145,3)

38,3 (12,2– 51,2)

65,6 (11,2– 135,9)

68,0 (11,2– 135,9)

43,9 (19,0 – 62,5)

69,8 (17,0 – 134,9)

IMC (kg/m2) Total 42,4 (34,5 – 59)

Femmes 42,0 (34,5 -‐ 59)

Hommes 44,0 (34,8 – 55,7)

34.0 (21,9 – 51,2)

33,6 (21,9 – 51,2)

37,4 (29,0 – 45,5)

31,4 (20,2-‐ 47,9)

31,0 (20,2-‐ 47,9)

36,4 (31,8 – 43,0)

30,8 (22,4 – 44,0)

Au cours de l’étude 15 ré-‐opérations ont été pratiquées (7,5%) où l’anneau a du être retiré faute de perte de poids suffisante chez 6 patients (2,3%), pour cause de glissement et dilatation de la poche gastrique chez 4 patients (1,5%). Les autres retraits ont été réalisés pour des cas unique (0,4%) de migration, obstruction de la vidange, fuite d’anneau, abcès intra-‐abdominal ou encore pour raisons personnelles. Outre ces complications, en péri-‐opératoire ils n’ont rencontré aucune mortalité, aucun cas d’embolie pulmonaire, ni lésions de la paroi gastrique et ni hémorragie. L’analyse statistique a montré une corrélation assez forte entre le nombre de participations au groupe de soutien et la perte d’excès de poids. D’après cet essai le nombre de visites aurait un impact statistiquement significatif sur la perte d’excès de poids. En revanche le même essai ne montre pas de corrélation entre cette perte d’excès de poids et l’âge ou le genre. Le diagramme de dispersion figure 10 montre la distribution de la perte d’excès de poids au fur et à mesure des visites au groupe de soutien.

Gastric Banding and Bypass for Morbid Obesity – Preoperative Assessment, Operative Techniques and Postoperative Monitoring 171

Fig. 7. Relation between number of visits and EWL

Beta t p Number of visits 0.56 9.32 <0.001 Age -0.03 -0.57 0.571 Female gender 0.09 1.45 0.148

R2=0.341

Table 12. Linear model to calculate EWL

QoL EWL Medical condition Total score Comorbidity group 1.83(-0.4-3.0) 1.53(0-3) 1.66(0-3) 4.85(0.2-8.4) Without comorbidity 1.72(-2.5-3.0) 1.48(0-3) 2.64(-2.5-5.9)

Table 13. BAROS

4. Bariatric procedures, laparoscopic sleeve gastrectomy (LSG) LSG is a resection of the stomach along the greater curvature. For high-risk obese patients seeking gastric bypass, it may be safer and more effective to first conduct a laparoscopic sleeve gastrectomy, and then perform a Roux-en-Y procedure later, researchers reported at the Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons8. Laparoscopic sleeve gastrectomy has been advocated as the first of a 2-stage procedure for the high-risk, super-obese patient. More recently, LSG has been studied as a single-stage procedure for weight loss in the morbidly obese. LSG has been shown in initial studies to produce excellent excess weight loss comparable with laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in many series with a very low incidence of major complications and death10.LSG will cause many patients to lose weight, which could make them better candidates for the higher morbidity, higher mortality

r=0.58; p<0.001

Figure 18 : Relation entre nombre de visites et perte d'excès de poids (50)

85

Globalement la pose d’un anneau gastrique chez les patients obèses entraine une nette amélioration des comorbidités. En effet que ce soit sur un diabète, une hypertension ou encore une hyperlipidémie, une importante proportion de patients a vu une amélioration de leur état de santé voire une complète rémission dans certains cas (Annexe VI). Cet effet bénéfique a été confirmé par l’analyse des scores BAROS. Pour l’évaluation des scores BAROS les patients ont été divisés en 2 groupes selon la présence ou non de comorbidités. Cet index évalue la qualité de vie, la perte de poids, l’évolution des comorbidités et les éventuelles complications suite à l’opération. Le score global le plus bas correspond alors à un échec et le plus haut (maximum 9) correspond à des résultats positifs. Pour un index supérieur à 3 on considère le résultat satisfaisant. Voici les résultats obtenus au cours de l’étude du docteur Huang :

Tableau 10 : Résultats obtenus dans l'étude de Chih-‐Kun Huang (49)

Qualité de vie EWL Situation médicale

Score global

Groupe avec comorbidités

1,83

(-‐0,4 – 3,0)

1,53

(0 – 3)

1,66

(0 -‐ 3)

4,85

(0,2 – 8,4)

Groupe sans comorbidité

1,72

(-‐2,5 -‐ 3,0)

1,48

(0 – 3)

2,64

(-‐2,5 – 5,9)

Pour conclure sur cette technique, on peut dire que l’anneau gastrique ajustable est une des techniques les plus efficaces dans le traitement de l’obésité. En effet, en plus de l’amélioration de comorbidités, cette étude s’accorde avec les chiffres disponibles dans la littérature pour estimer la perte d’excès de poids entre 45% et 65% après 2 ans. En revanche de par son mode de fonctionnement cette technique n’est pas adaptée à tous les patients. D’importantes modifications dans le comportement alimentaires doivent être faites, le patient doit être motivé à perdre du poids s’il veut que son traitement soit efficace. Une évaluation psychologique des patients est réalisée avant l’intervention pour déterminer leur motivation mais également pour déceler tout comportement compulsif ou obsessionnel, contre-‐indiqués dans ce type d’intervention. L’importance des modifications à mettre en place explique certainement pourquoi un suivi régulier et l’existence d’un groupe de soutien permettent au patient d’obtenir de meilleurs résultats. Un autre avantage avec cette technique reste le taux de complications (péri-‐ ou post-‐opératoires) très faible rencontrées. L’anneau gastrique ajustable est donc un des meilleurs traitements à ce jour pour l’obésité morbide, en revanche ce geste n’est pas recommandé pour les patients super-‐obèses (IMC≥ 50kg/m2) du fait du haut risque de complications péri-‐opératoires avec ces patients. On préférera généralement pratiquer une sleeve chez ces patients.

86

C. EndoBarrier® : EndoBarrier® est un dispositif médical marqué CE disponible sur le marché européen depuis quelques années. Il s’agit d’une gaine flexible souple placée au niveau de l’intestin grêle, formant ainsi une barrière physique entre les aliments ingérés et la paroi intestinale. En France, le premier patient a été implanté en mai 2012.

1. Principe : Au cours du processus de digestion normal, les aliments prédigérés au niveau de l’estomac passe dans l’intestin où ils seront mélangés aux sucs digestifs, bile et hormones. Après la pose de l’EndoBarrier® au niveau de l’intestin, les aliments ne rentreront plus en contact avec ces substances physiologiques, de ce fait leur digestion n’aura lieu qu’en sortie de gaine et leur en absorption en sera par conséquent diminuée. L’EndoBarrier® mime donc le bypass gastroduodénal mais de manière réversible. Parmi les effets rapportés on retrouve une perte de poids, une diminution de la glycémie et une sensation de satiété.

Figure 19 : Système EndoBarrier® (50)

2. Pose/implantation : Trois jours avant l’intervention le patient initiera un traitement inhibiteur de la pompe à protons qu’il poursuivra jusqu’ à deux semaines après le retrait de la gaine. La pose de l’EndoBarrier® est relativement rapide et simple. Elle ne nécessite aucune incision puisqu’elle est insérée dans l’organisme par la bouche et positionnée avec un gastroscope à l’aide un fil guide. L’emplacement de la gaine est préalablement vérifié par contrôle endoscopique. Une capsule est initialement placée au niveau de la jonction estomac-‐intestin, puis la gaine est déroulée dans l’intestin (duodénum/jéjunum proximal) sur une longueur de 61cm. Afin d’assurer le maintien de la gaine et d’éviter sa migration la gaine est ancrée à la paroi du bulbe duodénal, près de l’ampoule de Vater.Un contrôle fluoroscopique en fin d’intervention est réalisé pour vérifier le positionnement et la perméabilité du dispositif installé. L’intervention peut avoir lieu

18

Gaine GI EndoBarrier

La gaine GI EndoBarrier comporte : x Un ancrage en nitinol x Une gaine imperméable en fluoropolymère avec un repère radio-opaque proximal x Deux cordons de traction d'extraction

L'ancrage fixe la gaine GI à la paroi du bulbe duodénal, près de l'ampoule de Vater. L'ancrage fournit un joint étanche pour garantir que le chyme passe dans la gaine, et les ardillons sur le pourtour de l'ancrage engagent la fixation de la musculeuse. La gaine EndoBarrier s'étire sur 61 cm dans l'intestin grêle à partir du site d'ancrage.

Système d'implantation

Illustration de la gaine GI dans le duodénum

1

5

4

7

2

8 3

1. Manette de déploiement de gaine GI 2. Gaine GI/fil de verrouillage de la bille 3. Manette du fil raidisseur 4. Fil de verrouillage de l'ancrage 5. Manette de déploiement de l'ancrage 6. Cathéter externe 7. Cathéter interne 8. Capsule

Repère de référence de la capsule

Extrémité atraumatique

La gaine GI EndoBarrier est préchargée dans un cathéter d'implantation et appliquée par celui-ci. La longueur du cathéter d'implantation est d'environ trois (3) mètres pour l'implantation trans-buccale de l'EndoBarrier dans le jéjunum. Le cathéter est suffisamment flexible pour glisser à travers l'intestin et comporte une bille à son extrémité distale pour permettre un repérage atraumatique à travers l'intestin. La gaine GI pliée est conditionnée dans une capsule à l'extrémité distale du cathéter externe. Une fois que l'EndoBarrier est complètement déplié dans l'intestin comme indiqué par la fluoroscopie, la bille distale est libérée et passe à travers l'intestin naturellement. L'ancrage est alors déployé dans le bulbe duodénal et le cathéter est retiré.

Ancrage

Cordon de traction

Manchon

Ardillons

Repère radio-opaque

6

Repère d’alignement de la capsule

87

sous anesthésie générale ou bien sous sédation consciente. Afin de limiter le risque d’infection au cours de l’intervention une injection intraveineuse d’antibiotiques est réalisée 1 à 2 heures avant l’opération.

3. Indications : Le traitement par EndoBarrier® est indiqué chez les patients atteints de diabète de type II avec obésité (IMC ≥ 30 kg/m2), patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m2) avec au moins une comorbidité et chez des patients atteints d’une obésité sévère (IMC > 35 kg/m2). La durée recommandée de ce traitement est de maximum 12 mois, après lesquels la gaine sera retirée. Le retrait de l’EndoBarrier® est aussi simple que sa pose, sans incision et à l’aide d’un ancillaire développé à cet effet le médecin viendra au niveau de la jonction estomac-‐intestin pour récupérer la gaine et l’extraire via la bouche. Les patientes ne doivent pas être enceinte ou prévoir de l’être au cours de ce traitement.

4. Contre-‐indications : Les contre-‐indications à ce traitement reposent essentiellement sur des troubles gastro-‐intestinaux tels que :

-‐ pancréatites, -‐ reflux gastro-‐intestinaux insuffisamment contrôlés, -‐ antécédents de pathologies inflammatoires chroniques du tractus

gastro-‐intestinal (ulcères, maladie de Crohn) -‐ anomalie congénitale ou acquise du tractus gastro-‐intestinal

(sténoses, atrésies), -‐ altération du tractus dû à une chirurgie antérieure, -‐ symptômes de calculs rénaux ou biliaires -‐ infection à Helicobacter pylori.

Le second type de contre-‐indications à la pose de l’EndoBarrier® concerne les anomalies de coagulation :

-‐ patient sous anticoagulants, -‐ antécédents de coagulopathie, -‐ saignements gastro-‐intestinaux hauts, varices œsophagiennes ou

gastriques, télangiectasies congénitales ou acquises. -‐ Anémie ou carence en fer.

Les autres contre-‐indications concernent des troubles systémiques comme l’existence d’une infection connue au moment de l’intervention, des pathologies coronariennes, des troubles pulmonaires ou encore une maladie auto-‐immune significative.(51) L’impossibilité du patient à arrêter un traitement anti-‐inflammatoire non stéroïdien pour la période du traitement est une contre-‐indication.

88

5. Suivi : Un traitement inhibiteur des pompes à protons doit être initié par le patient 3 jours avant l’implantation et maintenu tout au long du traitement jusqu’à deux semaines après le retrait de la gaine. De plus tout traitement par des anticoagulants doit être interrompu minimum dix jours avant l’intervention et ce pendant toute la durée du traitement. Les études concernant l’interaction de certains aliments avec les composants de la gaine étant insuffisantes, on recommande aux patients de suivre un régime similaire à celui recommandé suite à une dérivation gastrique Roux-‐en-‐Y.

6. Complications : Les complications qui peuvent être rencontrées au niveau du dispositif sont principalement des migrations, rotations, érosions ou des occlusions de la gaine. Bien que les effets indésirables rencontrés avec l’EndoBarrier® soient nombreux, les effets indésirables graves restent rares. Les principales complications rapportées sont :

-‐ Troubles gastro-‐intestinaux (constipation, ballonnement, diarrhée, nausée, vomissement, douleurs, crampes, RGO, flatulence)

-‐ Inflammation (pancréatite, gastro-‐entérite, œsophagite, duodénite, réaction inflammatoire locale)

-‐ Saignements -‐ Déshydratation, carences en vitamines et minéraux -‐ Perturbation de la glycémie et de la chimie sérique -‐ Abcès hépatique, pseudo-‐polypes, ulcère gastroduodénal, lithiase

biliaire -‐ Perforation gastrique ou intestinale.

7. Résultats : Une revue systématique et méta-‐analyse des études visant à étudier l’efficacité et la sécurité de l’EndoBarrier® vient d’être publiée en mars 2016.(52) Elle regroupe cinq essais contrôlés randomisés et dix études observationnelles tous publiés entre 2009 et 2015. Parmi ces études certaines comparent l’efficacité de l’EndoBarrier® avec celle d’un régime, de modifications des habitudes de vie et d’autres utilisent des groupes contrôle sham. Les caractéristiques des études utilisées pour cette revue sont présentées dans le tableau annexe VII. Les patients inclus dans ces études ont des IMC compris entre 30 et 49,2 kg/m2, la moitié d’entre eux environ sont des femmes et la moitié sont également atteints de diabète de type II. Concernant la perte de poids, les études ont montré que les patients implantés perdent en moyenne 5,1kg de plus que les patients du groupe contrôle. De même la perte d’excès de poids est plus importante de 12,6%. La pose d’EndoBarrier® semble également plus bénéfique qu’un régime pour la perte d’excès de poids avec -‐11,1% en faveur du groupe implanté. Du point de vue de la

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glycémie à jeun l’EndoBarrier® semble avoir un effet par rapport au régime simple. En revanche aucun impact significatif n’a été observé sur les taux sériques d’hémoglobine glyquée chez les patients implantés comparé aux patients sous régime alimentaire uniquement. Les principaux effets indésirables rapportés par ces études sont des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements. Bien que 66 dispositifs au total (soit 19%) ont du être retirés avant la fin des essais, aucune mortalité n’a été rapportée pour chaque étude.

D. Dispositifs de neuro-‐modulation :

1. Historique En 1901, Alfred Frohlich était le premier à établir un lien entre système nerveux central (SNC) et poids corporel en décrivant le syndrome d’obésité et d’immaturité sexuel chez un homme qui présentait une tumeur de l’hypophyse antérieure (53). Des expérimentations réalisées ensuite ont permis de préciser le rôle de l’hypothalamus, et l’impact de ses lésions sur le comportement alimentaire des rats. La découverte de l’intérêt du nerf vague dans la régulation du comportement alimentaire s’est faite accidentellement. En effet dans les années 1950, des chirurgiens traitant les ulcères ont remarqué une modification des comportements alimentaires ainsi qu’une perte de poids chez leurs patients. Cet effet transitoire, suite à l’intervention, était du à la stimulation du nerf vague. Ces observations ont ensuite été confirmées au cours des années 1980 lorsque des vagotomies étaient réalisées en tant que traitement adjuvant de la chirurgie bariatrique. La perte de poids semblait alors plus importante.

2. Principe Il a d’abord été démontré que la création de lésions bilatérales au niveau de l’hypothalamus ventro-‐médian (HVM) chez le rat était suivie d’une augmentation de la sécrétion d’insuline en quelques minutes (54). Cette sécrétion d’insuline est la conséquence d’une augmentation de l’activité des nerfs vagues efférents. Cette sur-‐sécrétion disparaît après administration d’un inhibiteur cholinergique, l’atropine. Les lésions hypothalamiques entrainent également une augmentation de la sécrétion de glucagon, médiée elle aussi par le nerf vague. Suite à ces lésions les scientifiques ont voulu mesurer l’activité électrique spontanée de certains nerfs sympathiques efférents. Ils ont constaté que l’activité du système sympathique était amputée de 80% comparé aux animaux normaux sans lésions du HVM. Il existe donc une perturbation de la régulation au niveau du système nerveux autonome (SNA) qui aura pour conséquences :

-‐ Une augmentation du tonus parasympathique efférent qui agira sur le pancréas endocrine, à l’origine de l’augmentation de sécrétion d’insuline et de glucagon,

-‐ Une diminution de l’activité sympathique efférente qui se rend vers certains tissus périphériques.

90

L’activation du système nerveux sympathique (SNS) implique deux molécules appartenant à la famille des catécholamines : la noradrénaline libérée par les neurones post-‐ganglionnaires et l’adrénaline sécrétée par la médullosurrénale. Lors d’activation importante du SNS, le neuropeptide Y sera co-‐sécrété avec la noradrénaline. Deux aspects devront être pris en compte pour comprendre le lien entre SNS et apparition et/ou maintien de l’obésité. D’une part il y a l’activité nerveuse sympathique elle même avec les concentrations relatives en catécholamines et d’autre part la capacité de réponse des tissus-‐cibles. Elle dépend notamment de la présence de récepteurs, des voies de transduction du signal et la communication entre les différents types de récepteurs qui peuvent être sur une même cellule cible (55).

SYSTEME NERVEUX SYMPATHIQUE ET PRISE ALIMENTAIRE : on sait grâce à des expérimentations animales et humaines que le tonus sympathique de base ainsi que l’activation de ce SNS ont un impact sur la prise alimentaire de ceux-‐ci. Une activité sympathique accrue inhibe la prise alimentaire et une franche corrélation existe entre l’arrêt de la sensation de faim post-‐prandiale et le niveau de réponse noradrénergique. Il semblerait que la noradrénaline, en agissant en partie sur les récepteurs α1 et α2 adrénergiques du noyau paraventriculaire, interagirait avec les voies de la leptine et du neuropeptide Y.

SYSTEME NERVEUX SYMPATHIQUE ET DEPENSE ENERGETIQUE : comme vu précédemment on sait que la dépense énergétique totale (DET) correspond à la somme des dépenses énergétique de repos (DER), des dépenses liées à l’alimentation et des dépenses liées à l’activité physique. Des études chez le rat, confirmées chez l’homme ont montré que l’activation du SNS via les récepteurs β adrénergiques pouvait affecter le métabolisme de repos ainsi que la production de chaleur liée à l’alimentation (sachant que la DER représente entre 50 et 80% de la DET). De plus l’administration de propranolol (β-‐antagoniste) induisant une chute de la DER appuie cette théorie. Une autre observation intéressante repose sur le fait que la composition de la ration alimentaire aurait un impact à la fois sur la DET et sur la DER. En effet les gros consommateurs de glucides présentent une DER plus importante, expliquée par des concentrations plasmatiques de noradrénaline plus élevées. Les études ont montré que cet effet sur les taux de noradrénaline et sur le SNS apparaissait principalement avec la consommation de sucres simples et pouvait varier selon les types de saccharides. Le SNS a aussi un impact sur la dépense liée à l’alimentation, une corrélation positive a été prouvée entre la réponse thermogénique induite par un repas et l’augmentation d’activité du SNS. Lors d’une charge orale de glucose on observe une franche activation du SNS, probablement induite par la sécrétion d’insuline qui suit la charge. Cet effet est nettement réduit chez les patients obèses. Enfin les essais ont montré que l’administration systémique d’un agoniste α-‐adrénergique diminue la production chaleur liée au repas, ainsi que l’administration d’antagonistes β adrénergiques qui réduit la dépense énergétique liée au repas. La découverte de ces corrélations reste intéressante dans la recherche thérapeutique de l’obésité bien que la dépense énergétique liée à l’alimentation ne représente que 10% de la DET.

SYSTEME NERVEUX SYMPATHIQUE ET ACTIVITE PHYSIQUE : au cours d’une activité physique et selon ses caractéristiques telles que l’intensité ou la durée, le SNS va être sollicité pour mettre en place différents mécanismes. L’activité cardiovasculaire va s’adapter à l’effort, une inhibition de la sécrétion d’insuline va permettre de stimuler une lipolyse ainsi que la production hépatique de glucose, enfin la glycogénolyse et la néoglucogenèse

91

assureront les taux de glycémie au cours de l’effort. Peu d’études existent sur l’effet de l’activité physique sur le SNS chez des sujets obèses mais on a remarqué que la mise en place d’un programme d’entrainement améliorait la réponse β-‐adrénergique du tissu adipeux de ces patients. De plus chez les sujets entrainés le système β-‐adrénergique est impliqué dans une augmentation de la DER ainsi que de la capacité d’oxydation des lipides. L’activité du SNS est augmentée dans de nombreux organes chez le sujet obèse comparé au sujet sain, notamment au niveau du cœur, des vaisseaux et du rein. Cela aura notamment pour conséquence une augmentation de la pression artérielle alors qu’à l’inverse l’activité de la médullosurrénale chez l’obèse est égale ou réduite par rapport aux patients sains. Un autre tissu-‐cible du SNS qui présente des récepteurs adrénergiques est le tissu adipeux. On a longtemps pensé que le SNS était le seul mécanisme de régulation de la lipolyse et de la mobilisation des lipides mais une autre voie impliquant les peptides natriurétiques a été récemment découverte. En résumé la lipolyse est régulée :

-‐ par la sécrétion de catécholamines (stimulation de la lipolyse via les récepteurs β1-‐ β2-‐ adrénergiques, inhibition via les récepteurs α2)

-‐ par le neuropeptide Y qui l’inhibe -‐ par les peptides natriurétiques qui la stimule via une boucle de

régulation complètement indépendante vis à vis de l’AMPc et de l’insuline.

Pour finir une autre étude a montré que la sécrétion de leptine est stimulée par activation de récepteurs α2 adrénergiques et inhibée par activation des β-‐récepteurs. De plus la sécrétion de leptine est liée au niveau d’hypertrophie adipocytaire. Or certaines études suggèrent un lien entre hypertrophie adipocytaire et évolution du nombre de récepteurs α-‐ et β-‐ adrénergiques dans cette population cellulaire.

92

En résumé, le système nerveux sympathique agit :

Figure 20: Régulation sympathique des tissus périphériques et tissu adipeux (55)

Nerf vague et obésité : Le nerf vague, nerf crânien X ou encore nerf pneumo-‐gastrique innerve une grande quantité de nos organes internes et est particulièrement présent autour de notre tractus digestif. Après avoir décrit comment le système nerveux sympathique interagit avec notre comportement alimentaire et son métabolisme, on comprend pourquoi les scientifiques s’intéressent au nerf vague pour développer de futures techniques thérapeutiques dans le traitement de l’obésité et autres troubles métaboliques. L’implication du nerf vague a été étudiée au cours d’études qui comparait les sécrétions d’insuline et de glucagon chez des ratons normaux et des ratons génétiquement pré-‐obèses (fa/fa) après administration de glucose. Cette administration déclenche chez les ratons pré-‐obèses une augmentation de l’insulinémie plus importantes que chez les témoins (même observation pour le glucagon). L’administration aigue d’atropine abolie cet effet chez les ratons pré-‐obèses, preuve d’une médiation vagale. On peut donc pensait que le développement de l’obésité et d’autres troubles métaboliques tels que le diabète de type 2 serait dû à une anomalie de régulation au niveau du système nerveux central. Si on reprend les études faites sur les rats chez qui ont a créé des lésions de l’hypothalamus ventro-‐médian (HVM) des effets confirment ces observations. En effet une semaine après la création de lésions on constate une augmentation de la sensibilité des rats à l’insuline ainsi que de son effet maximal. En revanche au bout de 6 semaines l’utilisation du glucose par les cellules devient moins sensible à l’hormone. En réalité une résistance à l’insuline s’est développée au niveau de la production hépatique de

52. Delporte M-L, Funahashi T, Takahashi M, Matsuzawa Y, Brichard SM. Pre- and post-translational negative effect of β-adrenoceptor agonists on adiponectin secretion: in vitro and in vivo studies. Biochem J 2002 ; 367 : 677-85.

Illustrations

Figure 1. Régulation orthosympathique des tissus périphériques et du tissu adipeux. Le système nerveux sympathique (SNS) assure l’innervation et le contrôle noradrénergique de nombreux tissus (les principaux sont figurés ici). Il contrôle également la sécrétion des hormones de la glande médullo-surrénnale, l’adrénaline et la noradrénaline, en particulier. L’activation sélective du SNS, élément essentiel du contrôle physiologique normal, conduit à la stimulation des récepteurs adrénergiques localisés dans la membrane plasmique des cellules effectrices. Certains effets provoqués par l’activation du SNS peuvent être dus au contrôle sympathique de l’activité des glandes endocrines (pancréas en particulier) ou d’autres productions tissulaires (productions adipocytaires et peptide natriurétique atrial au niveau cardiaque). (+ ;- ; + /-) stimulation, inhibition ou effets biphasiques sur la lipolyse adipocytaire.

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glucose, ce qui explique que ce processus ne soit plus inhibé malgré les concentrations supramaximales d’insuline. Le rat lésé présente donc une double anomalie, une surproduction hépatique de glucose malgré l’hyperinsulinémie et une diminution de sa captation par les organes périphériques. L’hyperinsulinémie sera également à l’origine d’une augmentation de la lipogenèse au niveau du foie et du tissu adipeux. Une importante production de VLDL par le foie et une meilleure capacité du tissu adipeux à capter les lipides circulants seront observées. Ces voies lipogéniques n’étant pas touchées par l’insulino-‐résistance, elles ne cessent d’être stimulées par l’hyperinsulinémie. Ceci pourrait expliquer pourquoi un obèse reste obèse. Des observations similaires ont été faites chez des rats génétiquement obèses.

3. Rôle des dispositifs médicaux :

La chirurgie bariatrique représente à ce jour la solution la plus efficace pour le traitement de l’obésité, mais seul 2% des patients éligibles à la chirurgie décident de se faire opérer par peur de l’opération, de son caractère irréversible ou des modifications qu’elle engendre sur le mode de vie. L’arsenal thérapeutique pour l’obésité a cruellement besoin aujourd’hui de solutions sures, efficaces, peu invasives et offrant moins de complications long terme. La neuromodulation pourrait être une de ces solutions. Une compréhension plus précise de son mode de fonctionnement sur l’organisme est donc nécessaire au développement de nouveaux dispositifs.

Le nerf vague innerve de nombreux organes internes. C’est un nerf complexe composé de 3 types de fibres :

-‐ Fibre A, fortement myélinisée, large diamètre et seuil d’activation bas -‐ Fibre B, légèrement myélinisée, de diamètre intermédiaire -‐ Fibre C, non myélinisée, de faible diamètre et avec un seuil d’activation haut.

Le nerf vague transmet des informations bidirectionnelles. La majorité des fibres sont des fibres dites afférentes, c’est-‐à-‐dire qu’elles transmettent des informations sensorielles depuis les viscères vers le cerveau (fibres A et C principalement). Les autres sont des fibres dites efférentes, elles transmettent des messages moteurs du système nerveux central vers les organes périphériques. Au niveau central les fibres afférentes arrivent au niveau nucleus du tractus solitaire alors que les fibres efférentes partent de nucleus moteur dorsal et du noyau ambigu. L’ensemble de ces fibres quittent le crâne, arrivent au niveau cervical (ganglions) puis se divisent en ramifications pour innerver plusieurs organes au niveau thoracique et abdominal. Des études de traçage neuronal ont montré que les ramifications quittant le tronc nerveux sub-‐diaphragmique innervent les organes du métabolisme (estomac, duodénum proximal, foie…). Nerf vague afférent : Les fibres afférentes subdiaphragmiques fournissent un retour négatif sur le contrôle de la taille des repas grâce à deux types de récepteurs. D’une part les mécanorécepteurs au niveau gastrique qui permettront d’informer le SNC sur l’état de distension gastrique (initiation de la terminaison du repas) et d’autre part les chémorécepteurs, principalement présents au niveau de l’intestin proximal qui répondent aux types et à la quantité de nutriments présents (initiation de la satiation). Au niveau de l’estomac, les terminaisons nerveuses sont principalement localisées dans la couche musculaire,

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localisation idéale pour détecter les contractions et distensions induites par la prise alimentaire. Une faible proportion des fibres termine dans la muqueuse, celles-‐ci ne sont pas sensibles à la distension mais sont sensibles aux modifications de pH et mécaniques. Leur rôle n’est pas encore clairement expliqué mais leur localisation serait idéale pour répondre aux hormones gastriques. Donc en fonction de son volume, le contenu gastrique va : -‐ activer les mécanorécepteurs des fibres afférentes -‐ augmenter l’activation neuronale au sein du noyau du tractus solitaire -‐ réduire la taille des repas.

Au niveau de l’intestin grêle il existe peu de terminaisons nerveuses dans la couche musculaire. Elles entrent probablement en jeu dans la coordination avec les contractions gastriques, indépendamment des signaux centraux. Les autres terminaisons nerveuses se trouvent principalement dans la muqueuse, en forte abondance au niveau proximal, leur densité va diminuer en se rapprochant de la partie distale de l’intestin grêle. A cet endroit les fibres seront proches des cellules entéro-‐endocrines qui possèdent les récepteurs aux nutriments. En réponse à l’arrivée de nutriments, ces cellules vont libérer des hormones qui activeront les afférences vagales afin de stimuler la terminaison du repas au niveau central (ex : libération de CCK en réponse à la présence de protéines ou de graisses, activation des récepteurs CCKA sur les terminaisons vagales afférentes. Les afférences du nerf vague innervent également le foie. On pense que les nutriments absorbés arrivent via la veine porte dans le foie où ils vont activer les fibres afférentes pour jouer un rôle dans le contrôle de la prise alimentaire. L’activation de ces afférences va entrainer l’expression de la protéine c-‐Fos (marqueur de l’activation neuronale) dans le noyau du tractus solitaire. Le transfert d’informations depuis les afférences périphériques jusqu’au noyau du tractus solitaire serait suffisant pour réguler la taille et la durée des repas. Cette régulation serait possible grâce à la plasticité de ces afférences. En effet en réponse à un repas on observera l’expression de récepteurs et de neuropeptides impliqués dans l’inhibition de la prise alimentaire, à contrario le jeun entrainera une diminution d’expression de ses protéines et favorisera l’expression de protéines impliquées dans la prise alimentaire. Des études ont montré que la CCK était suffisante et nécessaire à ce changement de phénotype, diminuant ainsi le phénotype orexigénique au sein des afférences. La leptine va potentialiser cet échange induit par la CCK alors que la ghréline l’inhibera. C’est grâce à cette plasticité que les afférences modulent leur sensibilité aux signaux mécaniques et chimiques en fonction de l’état nutritionnel de l’individu. Nerf vague efférent :

Les fibres efférentes innervent tout le tractus digestif (de l’œsophage antérieur jusqu’au colon transverse) avec un maximum de projection au niveau stomacal. Bien que ces fibres libèrent uniquement de l’acétylcholine, elles sont capables d’activer 2 types de neurones post-‐ganglionnaires afin d’obtenir 2 types d’effets : l’activation et l’inhibition. En conditions normales la génération de signaux efférents dans le plexus entérique entraine la libération d’acide par les cellules pariétales ainsi que la sécrétion de protéines. De plus ces fibres régulent également les sécrétions d’acides biliaires et de sucs pancréatiques. La contraction de l’intestin grêle est principalement régulée par le système nerveux entérique mais un réflexe vago-‐vagal est impliqué afin de coordonner ses contractions avec les gastriques. Il sera aussi à l’origine du complexe moteur migrant (motifs contractiles cycliques initiés par l’estomac et/ou l’intestin et

95

qui parcourent l’intestin grêle). Les fibres nerveuses efférentes entrent donc dans la régulation du comportement alimentaire en régulant :

-‐ la digestion, grâce au contrôle temporal de la libération d’enzymes digestives et de la contraction antrale,

-‐ l’absorption par régulation de la vitesse de vidange gastrique et de la propulsion à travers l’intestin.

Rôle du nerf vague dans le développement de l’obésité :

Dans des études faites sur des animaux rendus obèses via l’alimentation, les scientifiques ont pu observer une perte de la sensibilité des afférences vagales aux signaux périphériques. En effet un taux significativement plus faible de c-‐Fos dans le noyau du tractus solitaire a été observé chez les obèses comparés aux animaux minces suite à un repas. Ces études suggèrent que l’obésité est liée à un défaut de signalisation vagale afférente, une diminution de la sensibilité à la distension et une diminution significative de la sensibilité aux hormones de satiété. Le développement d’une obésité liée à l’alimentation entraine donc des altérations du nerf vague afférent et efférent : diminution générale de l’excitabilité, diminution de la capacité à créer un potentiel d’action et développement au niveau des fibres afférentes d’une résistance à la leptine assez tôt dans le développement de la pathologie. L’établissement de cette perte de sensibilisation générale du tube digestif coïncide avec le début de l’hyperphagie. Il a récemment été prouvé que la perturbation des signaux afférents suffit à causer une hyperconsommation et une prise de poids (citer source 2016). Cette étude(laquelle ?) a montré que les signaux afférents sont capables de réguler la prise alimentaire à court terme mais elle a également montré qu’une modification chronique des habitudes alimentaires peut entrainer des modifications long terme sur l’équilibre homéostatique. D’autres études réalisées sur des souris ou des rats ont montré que la consommation régulière d’aliments fortement palatables induit une diminution de la plasticité des mécano-‐ et chémo-‐ récepteurs. Par conséquent les récepteurs et neuropeptides promouvant la satiété seront exprimés alors que les récepteurs et neuropeptides orexigènes sont eux aussi constitutivement exprimés. Toutes ces observations sont des preuves supplémentaires que la neuromodulation du nerf vague pourrait être utilisée dans le traitement de l’obésité. Les indications actuelles de la neuromodulation (épilepsie, dépression) ont démontré la sécurité d’un tel traitement aussi bien au niveau des risques chirurgicaux et infectieux qu’au niveau des effets indésirables qui ont été classés comme non sévères. Actuellement deux types de neuromodulation ont été développés :

-‐ blocage du nerf vague, utilisant des courants alternatifs, de haute fréquence pour inhiber la signalisation

-‐ stimulation du nerf vague, utilisant des courants à basse fréquence.

96

a) Blocage nerveux Le 14 janvier 2015 la Food and Drug Administration (FDA) a

approuvé la mise sur le marché d’un dispositif médical implantable indiqué dans le blocage vagal pour le traitement de l’obésité.

Le système, appelé Maestro® rechargeable system a été développé par la société américaine EnteroMedics. Il est composé d’un neurostimulateur implantable et rechargeable, de deux électrodes qui sont placées autour du nerf vague à la jonction œsophago-‐gastrique reliées au stimulateur, le tout sera contrôlé à l’extérieur via un logiciel et une antenne de transmission. L’implantation de ce dispositif est indiquée chez les patients majeurs atteints d’obésité morbide (IMC≥40 kg/m2) ou chez des patients avec un IMC≥35 kg/m2)

avec minimum une comorbidité après échec d’un précédant programme au cours des 5 dernières années. Le système Maestro® délivre de petites stimulations électriques qui viendront bloquer la transmission de signaux nerveux sur le nerf vague. On appelle ce type de thérapie le blocage nerveux. Le laboratoire a réalisé une étude d’un an sur son dispositif suivi de 4 années de suivi sur 503 patients (étude Empower). (56) Suite à la sélection par critères d’inclusion, 294 patients seront implantés répartis en 192 traités/102 non traités. La répartition précise des patients inclus dans les études est présentée en annexe VIII. L’implantation a lieu sous anesthésie générale par laparoscopie. Les critères de réussite de cette étude en terme d’efficacité et de sécurité étaient le pourcentage de perte d’excès de poids (% EWL), le pourcentage de patients à avoir atteint les 25% d’EWL et le taux d’effets indésirables graves apparus. Que ce soit à la fin des 12 mois d’étude ou au cours des 4 années de suivi, pas de différence significative n’est apparue entre les 2 groupes de patients pour les 2 critères d’évaluation (% EWL et % de patients avec une perte de poids supérieure à 25% de l’EWL). Les résultats étaient néanmoins supérieurs aux 8% observés normalement lors d’une modification simple du mode de vie. En revanche une association fortement significative a pu être mise en évidence entre le % EWL et le nombre d’heures d’utilisation du dispositif (Figure 22). Les meilleurs résultats sont obtenus pour une utilisation journalière supérieure à 12 heures. Sur le point de vue de la sécurité, aucun décès n’a été rapporté au cours de l’étude et 35 effets indésirables graves sont apparus. Les

NOTES SUR LES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ EN ÉMERGENCE DE L’ACMTS 7

et peuvent provoquer des distorsions dans l’anatomie qui sont

inacceptable pour certains patients9,15,39, 61-68. Par exemple, les

principales chirurgies bariatriques (DGRY, CGAL) ont montré un taux global de mortalité se situant entre 0,1 % et 2 %, et un risque global de complications graves d’environ 4,3 % (comme des fuites postopératoires, une hernie, une infection de la plaie

ou une occlusion intestinale)15,39, 61,69.

Voici quelques autres interventions chirurgicales courantes, souvent irréversibles, mais minimalement invasives :

• réduction de l’ouverture gastrique qui entraine des

plicatures gastriques ou une division gastrique avec des

liens de suture, des agrafes ou des implants (comme la

gastroplastie transorale et la gastroplastie endoluminale

verticale);

• dispositifs de malabsorption des aliments (comme la

gaine de pontage duodéno-jéjunale);

• dispositifs à occupation d’espace (comme les ballons

intragastriques);

• installation intraluminale de bézoards artificiels (comme le polyéthylène qui résiste à la digestion)10,39.

Plusieurs de ces interventions et de ces dispositifs sont

difficilement tolérés et leurs effets à long terme ne se sont pas montrés à la hauteur des attentes suscitées70. D’autres

dispositifs installés par laparoscopie peuvent être utilisés pour

électrostimuler les voies gastro-intestinales24,39, 71.

Les preuvesTous les résultats d’une étude à double insu de 12 mois (c.-à-d., participants; évaluateurs des résultats), faisant partie

de ReCharge — un essai randomisé contrôlé de phase 3 sur cinq ans ([RCT] NCT01327976) — ont été rendus publics2, de

même que les données d’efficacité de 18 mois7 et de 24 mois

(Dan Cohen, EnteroMedics Inc., St. Paul, MN : communication personnelle, mars 2015). L’essai a inclus des participants provenant de 10 lieux (É.-U., Australie) et a assignés de façon aléatoire (2 : 1) 239 adultes souffrant d’obésité morbide à une implantation par laparoscopie, soit d’un implant Maestro RC2 (n = 162), soit d’un faux neuromodulateur (n = 77) par les mêmes cinq incisions. Les participants étaient tous des adultes

de 18 à 65 ans, avec un IMC entre 40 et 45 kg/m2 (obésité

de classe III) ou entre 35 et 39,9 kg/m2 (obésité de classe II) avec une ou plusieurs pathologies associées à l’obésité (p. ex.

l’hypertension, la dyslipidemie, le syndrome de l’apnée du

sommeil, la myocardiopathie associée à l’obésité; jusqu’à 10 % des patients avec un diabète de type 2), et qui ont échoué à au moins un programme supervisé de contrôle de poids au cours

des cinq années précédentes. Le faux neuromodulateur ne

comportait pas l’installation de fils conducteurs, et son courant était dissipé dans un des circuits électriques à l’intérieur du

dispositif. Les incisions liées au faux neuromodulateur n’ont

pas entrainé de pénétration péritonéale. Le dispositif activé

était programmé pour donner un traitement VBLOC pendant au moins 12 heures chaque jour. Tous les patients ont reçu une formation en gestion de poids, mais aucune diète ou

aucun programme d’exercice ne leur a été prescrit. Les

critères d’exclusion étaient les suivants : cause génétique connue de l’obésité, un diabète de type 1 et une hernie hiatale significative sur le plan clinique (> 5 cm) ou d’autres problèmes œsophagiens (comme des varices ou une dissection

œsophagienne).

Les objectifs primaires d’efficacité visaient à préciser si, chez les patients recevant le traitement VBLOC, le pourcentage moyen de PPE était supérieur au faux dispositif par une marge

de 10 points, avec au moins 55 % des patients recevant un VBLOC atteignant une PPE de 20 % et 45 % atteignant une PPE de 25 %. L’objectif en matière de sécurité primaire était de

préciser si le taux d’effets indésirables graves chez les patients

traités par VBLOC (p. ex. la mort, une détérioration grave de l’état de santé, avec hospitalisation prolongée ou nouvelle

Source : US Food and Drug Administration18

Tronc antérieur du nerf vague avec électrode

Tronc postérieur du nerf vague avec électrode

Tronc intérieur du nerf vague avec électrode

Ailettes de suture

Neurorégulateur

Fils conducteurs

Figure 21 : Système de blocage vagal Maestro®

97

résultats obtenus ainsi que les effets indésirables graves et leur fréquence sont présentés en Annexe IX.

Figure 22 : Perte pondérale (%EWL) à 12 mois en fonction du nombre quotidien d'heures d'utilisation du

dispositif (56)

Enfin les résultats des questionnaires distribués aux patients ont mis en évidence une diminution de la sensation de faim et une augmentation de la satiété dans les 2 groupes. Cette étude n’a donc pas permis au laboratoire de mettre en évidence de différence significative entre le groupe de patients traités et le groupe contrôle mais l’augmentation du % EWL avec le nombre d’heures d’utilisation suggère que la délivrance de stimuli électriques au niveau du nerf vague aurait un impact sur la

percent EWL was virtually identical between groups (trea-ted, 17±2 %, vs. control, 16±2 %; p0NS). The secondaryeffectiveness objective, to determine if more subjects in thetreated group vs. the control group achieved >25 % EWL,was also not achieved, with 22 % in the treated group and25 % in the control group achieving 25 % EWL (p0NS).Therefore, under the experimental design and conditions ofvagal blockade of this EMPOWER study, no statistical or

clinically relevant differences in weight loss were notedbetween the treated and control groups.

Potentially important differences in weight loss werenoted in both groups. First, the mean percent EWL in bothgroups was greater than the expected percent EWL of ap-proximately 8 % with lifestyle intervention alone [12]. Sec-ond, when subjects in each group were divided according tomean duration of vagal blockade per day, the weight loss

Fig. 3 Weight loss (percentEWL) over the 12-month studyby hours of use of device perday; a treated group, b controlgroup

OBES SURG

a groupe traité b groupe contrôle

98

perte pondérale. L’existence de stimuli de contrôle de l’impédance et de sécurité pourrait être à l’origine des effets observés chez le groupe contrôle. En 2013 le Journal of obesity a publié les résultats d’essais cliniques réalisés chez des patients obèses avec un diabète de type II. (57) Il s’agit d’une étude visant à déterminer l’efficacité et la sécurité de la stimulation haute fréquence du nerf vague intra-‐abdominal. Vingt huit patients obèses (IMC 30-‐40 kg/m2) sont enrôlés dans cette étude (17 femmes, 11 hommes) et seront suivis pendant 12 mois pour les paramètres suivants : % de perte d’excès de poids, taux d’hémoglobine glyquée, glycémie à jeun, tour de taille, pression artérielle. Pour être inclus dans cette étude les patients doivent avoir rencontré un échec thérapeutique dans le passé et les femmes devront être mises sous contraception. Afin de ne pas biaiser l’étude le diabète de type I, l’arrêt du tabac datant de moins de 6 mois, un antécédent de chirurgie gastrique lourde (exceptées les cholécystectomies et hystérectomies), une hernie hiatale, une pharmacothérapie dans les 3 derniers mois, une importante perte pondérale au cours de l’année passée (> à 10% de perte d’excès de poids) ou la présence d’un autre implant électrique implanté sont autant de critères d’exclusion. L’implantation du dispositif se fait par laparoscopie, une électrode est placée sur la branche antérieure du nerf vague, la seconde sur la branche intra-‐abdominale postérieure, enfin le stimulateur est placé en sous cutané. Les stimulations débutent deux semaines après l’intervention, elles seront délivrées selon un cycle de 5 minutes (5minutes de stimulation/5minutes de pause) et ce pour une durée de 12 à 15 heures maximum par jour. Au cours de l’année les patients participent à 17 séances de conseils en gestion de poids. Le suivi des paramètres au cours de l’année est répertorié dans le tableau suivant :

4 Journal of Obesity

Table 1: % EWL and change in glycemic parameters (mg/dL) and blood pressure (mmHg) from baseline over 12months.

Parameter Time following device activation—change from baseline ! valueBaseline 1week 4weeks 12weeks 6months 12months

EWL %, " = 28 0 9 ± 1 14 ± 2 21 ± 3 24 ± 4 25 ± 4 <.0001HbA1c (%), " = 28 7.8 ± 0.2 −0.3 ± 0.1 −0.7 ± 0.1 −0.9 ± 0.2 −0.9 ± 0.2 −1.0 ± 0.2 .02FPG (mg/dL), " = 28 151 ± 7 −21 ± 6 −19 ± 7 −27 ± 8 −29 ± 8 −28 ± 8 .01MAP, all subjects (mmHg), " = 28 95 ± 2 −4 ± 2 −5 ± 2 −5 ± 2 −8 ± 2 −3 ± 2 .04#SBP, all subjects (mmHg), " = 28 125 ± 2 −3 ± 3 −7 ± 3 −6 ± 3 −8 ± 3 −4 ± 3 .04∧DBP, all subjects (mmHg), " = 28 80 ± 2 −5 ± 2 −4 ± 2 −4 ± 2 −8 ± 2 −2 ± 2 .04&MAP elevated (mmHg), " = 15 100 ± 2 −7 ± 3 −9 ± 3 −9 ± 2 −13 ± 2 −8 ± 3 .04SBP elevated (mmHg), " = 8 140 ± 4 −10 ± 9 −12 ± 10 −13 ± 5 −16 ± 8 −12 ± 9 .03∗DBP elevated (mmHg), " = 12 88 ± 2 −10 ± 2 −10 ± 3 −9 ± 1 −14 ± 2 −10 ± 3 .009#At 1, 4, and 12 weeks and 6months; ∧at 4 weeks, 12 weeks and 6months; &at 1 week, 12 weeks and 6months; ∗at 12 weeks.FPG: fasting plasma glucose, MAP: mean arterial pressure, SBP: systolic blood pressure, and DBP: diastolic blood pressure.

Table 1). Mean % HbA1c reduction at 12 months was 1.0 ±0.2% (! = 0.02, Table 1). FPG was also reduced at all timeperiods from a baseline of 151±7mg/dL (Table 1). Mean FPGreduction at 12months was 28 ± 8mg/dL (! = 0.02, Table 1).

At baseline, of the 26 subjects with a 12 month visit,seventeen subjects took one diabetes medication, 8 subjectstook two or more diabetes medications, and one took none.By the 12-month visit, three subjects discontinued theirdiabetes medication, and six subjects decreased the dose ofmedications while thirteen subjects had no change. Foursubjects increased diabetes medications.

3.5. Change in Blood Pressure. Statistically significant reduc-tions in SBP, DBP, and MAP from baseline were observed atmany time points after implantation in all subjects (Table 1).SBP fell to 121mmHg by 1 week after activation with afurther reduction that was sustained throughout the 12-month period. Likewise, DBP fell below 80mmHg by 1week which was sustained over the entire evaluation period.Finally, MAP fell to 91mmHg by 1 week after activationand the reduction was sustained. Elevated blood pressure(SBP ≥ 130 and/or DBP > 80mmHg) was documentedin 15 of the obese diabetic subjects. A significantly reducedmean arterial blood pressure (MAP) in subjects with elevatedsystolic and/or diastolic blood pressure to nonhypertensivelevels from a baseline of 100 ± 2mmHg was observed atall time points (! = 0.04, Table 1). Significant reductionswere also observed in subjects with elevated SBP at onetime point (Table 1) from a baseline of 140 ± 4mmHg(! = 0.03). However, at all time points the mean SBP wasreduced to below 130mmHg. Finally, significant reductionswere observed in subjects with elevatedDBP at all time pointsfrom a baseline of 88 ± 2mmHg (! = 0.009, Table 1).3.6. Statistical Modeling of Glycemic Control Parameters.Linear regression results indicated that FPG (mg/dL) reduc-tions (Figure 1(a)) and HbA1c reductions (Figure 1(b)) werepositively associated with baseline preoperative levels (! <0.0001).

Model 1 showed that the positive relationship betweenreduction in FPG at 12 months and its baseline value was

not dependent on % EWL achieved (interaction ! = 0.18).Model 1 also showed that the positive relationship betweenreduction in HbA1c at 12 months and its baseline value wasnot dependent on % EWL achieved (interaction ! = 0.34).

Model 2 showed that overall improvements of FPG couldnot be explained by % EWL alone. R-squared values for themodels with % EWL only were 0.4. When baseline values forFPG were added to the models with % EWL values, the R-squared increased to 0.8 indicating that both baseline valuesof FPG and % EWL were needed to explain the reduction inthis parameter. An additive effect of weight loss and VBLOCTherapy on reduction in FPG was observed.

In a similar manner, Model 3 showed that overallimprovements of HbA1c could not be explained by % EWLalone. R-squared for the models with % EWL only were 0.5.When baseline values for HbA1c were added to the modelwith % EWL, the R-squared increased to 0.85 indicating thatboth baseline values of HbA1c and % EWL were needed toexplain the reduction in this parameter. An additive effect ofweight loss and VBLOCTherapy on reduction in HbA1c wasobserved.

3.7. Additional Findings of Clinical Interest. Waist circumfer-ence decreased by 8±1 cm, 9±2 cm, and 11±2 cm at 12weeksand 6 and 12months, respectively (! < 0.001, baseline = 120±2 cm, " = 23).4. Discussion

This open-label prospective trial of VBLOC therapy in obesetype 2 diabetic patients demonstrated that VBLOC therapywas safe and effective for achieving clinically significantweight loss and improving both DM2 and high blood pres-sure. Additionally, there were no significant adverse eventsand the therapy was well tolerated by all of the patients.

The ramifications of the increase in the incidence andprevalence of obesity and DM2 in the USA and throughoutthe world are becoming well understood as they affect bothbudgets and the public health of nations. Currently, over two-thirds of Americans are overweight and over one-third areobese [20]. In addition, approximately 8% of US adults and

Tableau 11 : Suivi des constantes des patients au cours de l'étude (56)

99

Au bout des 12 mois, 26 patients sur 28 ont complété le suivi. On observe en moyenne au bout d’un an une perte d’excès de poids de 25+/-‐ 4% ainsi qu’une perte de 3 points sur l’IMC. De plus une amélioration du contrôle glycémique et une diminution statistiquement significative de la pression artérielle ont pu être observées. Au niveau du tour de taille, en un an les patients ont en moyenne perdu 11+/-‐2cm de tour de taille. Cette mesure étant de plus en plus utilisée comme marqueur de l’adiposité viscérale, cette donnée nous indique que la perte de poids induite par VBLOC® serait la « bonne » perte de poids. De plus la sécurité de cette thérapie semble satisfaisante puisqu’aucune complication chirurgicale ou péri-‐opératoire n’a été rencontrée et le seul effet indésirable grave qui a été rapporté était une douleur au niveau du site d’implantation du neurostimulateur qui a été résolu par déplacement de celui-‐ci. En octobre 2015 l’agence canadienne des médicaments et technologies de santé (ACMTS) a publié une analyse des résultats de nouveaux essais sur ce même dispositif portant sur un plus grand nombre de patients (239 adultes obèses) et sur une durée plus longue (un an d’étude + 4 ans de suivi). (58) Il s’agit d’un essai randomisé contrôlé en double aveugle. Tous les patients seront implantés par laparoscopie, soit avec un stimulateur Maestro®, soit avec un faux stimulateur qui ne délivre aucune stimulation afin d’éviter le biais déjà rencontré lors de l’étude Empower. La stimulation est délivrée pendant au moins 12 heures chaque jour. Les résultats vous sont présentés ci-‐dessous :

Paramètres

Patients VBLOC

Faux dispositif

% de perte d’excès de poids (PPE) à 12 mois 24,4% 15,9%

% de patients a avoir atteint 20% ou + de PPE à 12 mois

52,5%

32,5%

% de patients a avoir atteint 25% ou + de PPE à 12 mois

38,3% 23,4%

% de PPE à 18 mois 25,2% 11,7%

% de PPE à 24 mois 21 +/-‐ 25,1% 3,9 +/-‐14,3%

Taux d’effets indésirables suite à l’intervention et pendant l’année

3,7% nul

Tableau 12: Résultats de l'étude sur le blocage vagal publiés en 2015 par l'Agence canadienne (58)

100

Bien que le mécanisme d’action précis de ce système ne soit pas clairement identifié, cette nouvelle étude sur un plus grand nombre de patients vient confirmer les effets observés précédemment. De plus le fait que le suivi se fasse sur une plus longue période nous permet de confirmer l’efficacité de cette thérapie sur du plus long terme. Un autre point qu’il est important de souligner est que l’amélioration rapide de l’état diabétique et de l’hypertension des patients suite à l’activation du dispositif suggèrent que celui-‐ci pourrait avoir une action en partie indépendante de la perte de poids.

b) Stimulation vagale La neurostimulation est une pratique déjà utilisée dans plusieurs domaines thérapeutiques. La stimulation du nerf vague a reçu l’approbation de la FDA en 1997 dans le cadre du traitement de l’épilepsie. La stimulation du nerf vague cervical chez des patients épileptiques confirmait l’hypothèse qu’elle agirait sur le comportement alimentaire, avec 77% des patients qui rapportés une perte pondérale (dont 23% ayant perdu plus de 10% de masse pondérale). Des études supplémentaires ont donc été initiées sur des rats afin de déterminer les différents effets liés à la stimulation du nerf vague ou à la vagotomie. Les observations suivantes ont été faites :

-‐ la stimulation sub-‐diphramique du nerf vague gauche entraine une perte de poids et une diminution de la prise alimentaire,

-‐ les résultats sont meilleurs lorsque les 2 nerfs sont stimulés, -‐ mais les meilleurs résultats sont obtenus lorsque le nerf gauche est

stimulé et le droit sectionné -‐ en revanche la vagotomie unilatérale semble inhiber une boucle

régulatrice, qui impliquerait notamment l ‘hypothalamus.

La stimulation et le blocage nerveux ont chacun un impact sur le comportement alimentaire, et la combinaison entre stimulation latérale et inhibition controlatérale a même un effet synergique sur celui-‐la (59). L’ensemble de ces observations ont au fur et à mesure du temps pousser les scientifiques et les industriels à développer des dispositifs avec différentes technologies et différents paramètres de stimulation. Dans les études précliniques qui ont suivi les scientifiques ont implantés plusieurs espèces animales avec des électrodes dans différentes régions, la stimulation peut être uni-‐ ou bi-‐latérale selon les expérimentations et nombreux paramètres de stimulation peuvent être contrôlés (fréquence, intensité, amplitude..). Les premières expérimentations faites sur des animaux minces, voir en croissance ont montré un effet de la VNS sur la prise alimentaire et la prise de poids. Les scientifiques ont également conclu qu’une stimulation bilatérale subdiaphragmique avait un effet plus

101

prononcé sur la consommation alimentaire et la gestion du poids corporel qu’une stimulation subdiaphragmique unilatérale. Des expérimentations ont ensuite été réalisées sur des modèles animaux obèses. Chez le rat, une stimulation subdiaphragmique unilatérale du nerf vague préviendrait l’établissement d’une obésité liée à l’alimentation. De plus la VNS entraine une prise de poids, une adiposité ainsi qu’une hyperphagie moins importantes chez les rats sous régime gras lorsque ceux-‐ci sont stimulés par rapport aux rats non stimulés (60). Cet effet a été confirmé chez le cochon sous régime « occidental » chez qui on arrive à stabiliser le poids au bout de 5 semaines alors que les animaux non stimulés continuent à prendre du poids. Ces résultats suggèrent que la VNS prévient correctement la prise de poids chez les animaux sous régime riche sans entrainer de perte de poids.

A ce jour les seules études cliniques concernent des patients implantés

dans le cadre du traitement d’une épilepsie ou d’une dépression. Par conséquent les paramètres de stimulation utilisés pour ces essais ne correspondent pas aux paramètres optimaux envisagés pour l’obésité. Dans le traitement de l’épilepsie 60% des patients ont perdu du poids et plus la fréquence de stimulation était haute plus la perte de poids était importante. Chez les patients dépressifs une corrélation a pu être établie entre IMC initial et perte de poids, en effet plus l’état d’obésité est sévère plus la perte de poids est importante. De plus la stimulation a entrainé une diminution de leur préférence pour les aliments sucrés alors que cette préférence est normalement augmentée chez ce type de patients. Cet effet a été confirmé chez le cochon. L’arrêt de la stimulation pendant quelques heures chez les patients épileptiques a déclenché une diminution de la dépense énergétique en corrélation avec une diminution d’activité au sein du tissu adipeux brun. La VNS pourrait donc être à l’origine de l’induction de la thermogénèse. Ce sont d’autres études qui ont permis de mettre en évidence des mécanismes intéressants : la branche vagale qui innerve sélectivement les organes abdominaux serait uniquement impliquée dans la diminution de la prise alimentaire, alors que la stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire semble uniquement agir en stimulant la thermogénèse.

Stimulation vagale : stimulation afférente ou efférente ? La stimulation du nerf vague utilise des stimuli à basse fréquence, de ce fait les fibres C sont théoriquement les fibres susceptibles d’être préférentiellement activées. Or les fibres C sont présentes au niveau des afférences du nerf vague. Cette idée est appuyée par les imageries et par l’augmentation de c-‐Fos dans le noyau du tractus solitaire. On pense également que la VNS pourrait rendre les neurones afférents plus sensibles aux signaux périphériques. Par ailleurs dans certaines études on obtient une augmentation de l’amplitude de contraction gastrique, un retard de la vidange gastrique, une diminution de la production d’acide et une bradycardie. Or on sait que tous ces mécanismes sont régulés par des signaux efférents. L’augmentation de l’activité efférente pourrait être un mode d’action pour diminuer la consommation alimentaire. Il est donc probable que la VNS soit capable de stimuler à la fois les fibres afférentes et efférentes. Elle activerait directement les fibres afférentes qui viendront activer les circuits neuronaux centraux ainsi qu’un réflexe vago-‐vagal qui activeront les fibres efférentes pour agir sur les fonctions motrices. L’augmentation de la motilité digestive

102

pourrait être à l’origine d’une interaction moins importante entre les nutriments et les cellules endocrines (entrainant une sécrétion diminuée des hormones gastro-‐intestinales dans la partie haute de l’intestin avec en contrepartie une sécrétion hormonale plus importante dans la partie distale de l’intestin grêle puisqu’une plus grande quantité de micronutriments atteindront la partie basse de l’intestin).

La VNS présente un véritable potentiel pour le traitement de l’obésité mais il reste à déterminer les paramètres optimaux de stimulation ainsi que les sites de stimulation optimum pour stimuler la perte de poids. Les études sur l’animal et sur l’homme ont prouvé l’action de la VNS sur la prévention de la prise de poids mais l’effet sur la perte pondérale n’a pas encore été prouvé. A ce jour les données cliniques sont encore insuffisantes pour statuer définitivement sur l’efficacité de ce traitement. Bien que des études aient été réalisées, le faible nombre de patients inclus, la variété des paramètres de stimulation, la courte durée des études sont autant de paramètres qui limitent l’interprétation des résultats. De nouvelles études seront nécessaires pour évaluer le réel impact de la neurostimulation vagale sur l’obésité.

c) Stimulation électrique gastrique : La stimulation gastrique est réalisée en implantant un stimulateur délivrant des stimulations électriques via des électrodes intramusculaires placées par laparoscopie au niveau gastrique. A l’origine cette technique était indiquée dans le traitement des nausées et vomissements chroniques résistantes aux traitements (idiopathiques, associés à un diabète ou post-‐chirurgicaux) mais de nouvelles investigations s’intéressent au traitement de l’obésité. En effet cette technique serait susceptible de favorisait la satiété associée à une diminution de la prise alimentaire et une perte de poids. Le mode d’action est encore flou mais présuppose une modulation neuro-‐hormonale et/ou une stimulation musculaire gastrique. Aucun dispositif n’a reçu l’approbation de la FDA dans cette application mais un dispositif (Transcend®) est actuellement disponible sur le marché européen. Le laboratoire a cependant déclaré en 2005 que les résultats préliminaires de leurs études sur la perte d’excès de poids à un an n’atteignaient pas les scores attendus (61). L’utilisation de la stimulation gastrique reste à ce jour investigationnelle. En septembre 2014 le World Journal of Gastrointestinal Endoscopy a publié une revue systématique des investigations faites sur la stimulation gastrique dans le traitement de l’obésité.(62) Les principaux résultats sont disponibles en annexe X. Comme dans le cas de la neurostimulation l’interprétation des résultats d’investigations est globalement limitée. En effet les nombres de patients inclus dans les études sont souvent peu importants, ainsi que la durée de suivi des patients. De plus les paramètres de stimulation et les protocoles d’études présentent beaucoup de divergences (suivi d’un régime ou non, groupe de soutien…) pour comparer ces résultats et conclure sur l’efficacité d’un

103

tel traitement. Les premières observations suggèrent qu’avec cette technique on obtient une perte de poids inférieure à celle obtenue grâce à la chirurgie bariatrique qui restent supérieurs à ceux obtenus par des modifications comportementales ou une prise en charge non médicale.

104

VIII. Conclusion

L’obésité est une pathologie chronique qui touche 13% de la population adulte dans le monde. Sa prévalence a plus que doublé ces dernières années. La compréhension de cette pathologie est devenue au cours du temps un réel enjeu de santé publique puisque de nombreuses comorbidités lui sont associées (telles que le diabète de type II, l’hypertension artérielle, dyslipidémie, apnée du sommeil…). De plus les études épidémiologiques ont également souligné une évolution dans la répartition des patients atteints. En effet l’obésité touche aujourd’hui des patients de plus en plus jeune et se développe également dans des pays qui n’étaient autrefois pas touchés, notamment de par l’occidentalisation de certains pays. On comprend donc l’intérêt de la bonne compréhension de cette pathologie d’une part pour développer des traitements efficaces et sures et d’autre part pour mettre en place des actions de prévention afin de limiter le développement de cette épidémie. Au fil des années les traitements ont eux aussi évolué en suivant les avancées technologiques. Initialement les traitements recommandés en cas d’obésité consistaient à des modifications comportementales (conseils hygiéno-‐diététiques, programme d’activité physique) associées à un traitement médicamenteux. Ces traitements ont connu un franc succès à leur arrivée sur le marché mais le recul sur ces molécules a mis en évidence de nombreux effets indésirables pouvant être très sévères. L’efficacité relative de ces médicaments et l’apparition d’effets indésirables ont peu à peu entrainé un retrait de certaines molécules et une perte de l’engouement pour leur utilisation de la part des médecins et des patients. C’est à ce moment là qu’on a vu une émergence des techniques. Plusieurs techniques de chirurgie bariatrique ont été développées puis améliorées afin de limiter les complications. De bons résultats sont obtenus mais le risque de complications et le caractère irréversible de ces opérations semblent effrayer les patients puisque seulement 2% des patients éligibles décident de se faire opérer. L’avancée des connaissances sur la régulation du comportement alimentaire a également permis de développer différents dispositifs, implantables ou non, qui agiront via différents mécanismes sur le comportement alimentaire et la prise pondérale. Ces dispositifs offrent donc une alternative aux patients qui ne souhaitent pas subir de chirurgie. Enfin, les dernières observations faites sur les animaux et confirmées chez l’homme suggèrent que le nerf vague aurait un rôle dans le développement et le maintien de l’obésité. Des études précliniques ont été réalisées et d’autres études sont en cours afin de déterminer son rôle exact et de développer des dispositifs capables de le stimuler correctement en fonction de l’état nutritionnel du patient. Les dispositifs de neuro-‐modulation prennent de plus en plus de place sur le marché pharmaceutique dans plusieurs indications (épilepsie, dépression..) et sont une des pistes les plus sérieuses à ce jour pour le développement de nouvelles solutions dans le traitement de l’obésité et peut être d’autres troubles métaboliques.

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IX. ANNEXES

Annexe I : Valeurs spécifiques définissant l’obésité abdominale selon l’origine ethnique (2)



Annexe 7. Valeurs du tour de taille définissant l’adiposité abdominale en fonction des ethnies

Tableau du tour de taille en fonction des ethnies d’après l’International Diabetes Federation, 2006 (78)

Pays/Ethnie Tour de taille

Hommes ≥ 94 cm Caucasiens * Aux États-Unis, les valeurs de l’ATP III (102 cm pour les hommes, 88 cm pour les femmes) vont continuer d’être utilisées en clinique

Femmes ≥ 80 cm

Hommes ≥ 90 cm Asiatiques du Sud Basé sur une population chinoise, malaisienne et indonésienne Femmes ≥ 80 cm

Hommes ≥ 90 cm Population chinoise

Femmes ≥ 80 cm

Hommes ≥ 90 cm Population japonaise **

Femmes ≥ 80 cm Ethnies d’Amérique du Sud et d’Amérique centrale Utiliser les recommandations sud-asiatiques jusqu’à

ce que des données plus spécifiques soient disponibles

Origine ethnique africaine subsaharienne Utiliser les données européennes jusqu’à ce que des données plus spécifiques soient disponibles

Populations est-méditerranéennes et populations du Moyen-Orient (arabes)

Utiliser les données européennes jusqu’à ce que des données plus spécifiques soient disponibles

ATP : adult treatment panel * : dans les futures études épidémiologiques en population caucasienne, il est recommandé de donner les prévalences en utilisant les valeurs seuils européennes et nord-américaines pour permettre une meilleure comparaison. ** : à l’origine, des valeurs différentes ont été proposées pour la population japonaise mais les nouvelles données sont en faveur de l’utilisation des valeurs présentées ci-dessus.

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Annexe II : Médicaments favorisant une prise de poids d’après le guide Prescrire 2011 (2)



Une liste de médicaments d'usage courant en médecine générale pouvant provoquer une prise de poids est présentée en annexe 5.

!!!! Facteurs génétiques et antécédents familiaux d’obésité

Ces données sont issues de l’argumentaire des recommandations de l’Association française d'études et de recherches sur l'obésité, de l’Association de langue française pour l'étude du diabète et des maladies métaboliques et de la Société de nutrition et de diététique de langue française (Afero, Alfediam, SNDLF) de 1998 (3). À partir d'études portant sur des jumeaux, sur des familles ou des registres d'adoption, le degré d'« héritabilité » génétique de l’adiposité a été estimé entre 25 % et 40 %, et celui de l’obésité abdominale à 50 % (études de niveau IIb). La prédisposition génétique se traduit par la plus forte susceptibilité d’un individu à prendre du poids dans un contexte environnemental donné (études de niveau Ib). L’obésité est une maladie multigénique, en dehors de quelques cas exceptionnels d’anomalies monogéniques. Il n’existe pas, actuellement, de marqueurs génétiques utilisables en pratique clinique de routine pour évaluer le risque de développer une obésité chez un apparenté au premier degré d’un sujet ayant une obésité. Le conseil génétique est uniquement indiqué en cas de syndrome génétique caractérisé (par exemple syndrome de Prader-Willi, mutation du gène ou du récepteur de la leptine).

Tableau 8. Médicaments favorisant une prise de poids d’après le guide Prescrire 2011. Interactions médicamenteuses (63) Classes pharmacologiques Dénomination commune internationale

Neuroleptiques

Normothymiques Lithium

Tricycliques antihistaminiques : amitriptyline

Antidépresseurs

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : duloxétine

Antimigraineux Pizotifène Methysergide Flunarizine

Antiépileptiques Valproate de sodium Gabapentine Prégabaline Lévétiracétam

Traitements hormonaux Contraceptifs oraux Acétate de cyprotérone, mégestrol, pegvisomant, danazol, raloxifène, Bazédoxifène

Corticoïdes

Antidiabétiques Insuline Sulfamides hypoglycémiants

Antihistaminiques antiallergiques

Cyproheptadine Kétotifène Cinnarizine

107

ANNEXE III : Protocole de mesure du tour de taille selon l’OMS (2) • Matériel : un ruban à tension constante

un stylo une chaise ou portemanteau pour les vêtements du patient

• Intimité : Pour prendre cette mesure, il est nécessaire de se trouver dans un endroit isolé, par exemple une pièce séparée ou une zone entourée de paravents, à l’abri des regards des autres membres du foyer.

• Préparation du participant : Cette mesure doit être prise sans vêtements, c’est-‐à-‐dire directement sur la peau. Si cela n’est pas possible, la mesure peut se prendre sur des vêtements légers. Elle ne doit pas être prise sur des vêtements épais ou amples. Il convient de retirer ce type de vêtements.

• Comment prendre cette mesure : le tour de taille doit être mesuré

-‐ A la fin d’une expiration normale -‐ Avec les bras relâchés de chaque côté du corps, -‐ En suivant la ligne axillaire, au point situé à mi-‐distance

entre la partir inférieure de la dernière côte et la crête iliaque.

• Procédure : En vous tenant à côté du participant, localisez et marquez la base inférieure (point le plus bas) de la dernière côte et la crête iliaque (point le plus haut de la hanche) avec un feutre fin. -‐ Trouvez le point situé à mi-‐distance entre ces deux points avec un mètre et marquez ce point central. -‐ Tenez une extrémité du ruban à tension constante sur le point marqué et demandez au participant d’enrouler ce ruban autour de lui. Note : veillez à ce que le ruban soit à l’horizontale dans le dos et sur le ventre du patient. -‐ Demandez au patient :

-‐ de rester debout en gardant les pieds joints, -‐ de garder les bras sur les côtés, paumes vers l’intérieur, -‐ d’expirer doucement.

-‐ Mesurez le tour de taille et lisez la mesure au dixième de centimètre au niveau du ruban. -‐ Enregistrez le tour de taille sur l’Instrument du participant.

Note : faites la mesure une seule fois et enregistrez-‐la.

Figure 23: Mesure du tour de taille selon la belgian association for the study of obesity

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Annexe IV : Résultats de l’étude publiée par The new england journal of medicine sur le liraglutide 3mg (35)

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T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

questionnaire were also higher in the liraglutide group than in the placebo group, although the liraglutide group had a lower score for the expe-rience of side effects.

Side Effects and Adverse EventsAmong patients in the safety-analysis set, the most common side effects in the liraglutide group were related to the gastrointestinal system

End PointLiraglutide (N = 2437)

Placebo (N = 1225)

Estimated Treatment Difference, Liraglutide vs. Placebo (95% CI)† P Value

Coprimary end points

Change in body weight

% of body weight −8.0±6.7 −2.6±5.7 −5.4 (−5.8 to −5.0) <0.001

Kilograms of body weight −8.4±7.3 −2.8±6.5 −5.6 (−6.0 to −5.1) <0.001

Loss of ≥5% body weight (%)‡ 63.2 27.1 4.8 (4.1 to 5.6) <0.001

Loss of >10% body weight (%)‡ 33.1 10.6 4.3 (3.5 to 5.3) <0.001

Body weight-related end points

Body-mass index −3.0±2.6 −1.0±2.3 −2.0 (−2.2 to −1.9) <0.001

Waist circumference (cm) −8.2±7.3 −3.9±6.6 −4.2 (−4.7 to −3.7) <0.001

Glycemic control variables

Glycated hemoglobin (%) −0.30±0.28 −0.06±0.30 −0.23 (−0.25 to −0.21) <0.001

Fasting glucose (mg/dl) −7.1±10.8 0.1±10.4 −6.9 (−7.5 to −6.3) <0.001

Fasting insulin (%) −12.6 −4.4 −8 (−12 to −5) <0.001

Fasting C-peptide (%) −8.9 −7.9 −1 (−3 to 2) 0.51

Vital signs

Systolic blood pressure (mm Hg) −4.2±12.2 −1.5±12.4 −2.8 (−3.56 to −2.09) <0.001

Diastolic blood pressure (mm Hg) −2.6±8.7 −1.9±8.7 −0.9 (−1.41 to −0.37) <0.001

Pulse (beats/min) 2.5±9.8 0.1±9.5 2.4 (1.9 to 3.0) <0.001

Fasting lipid profile

Cholesterol (%)

Total −3.1 −1.0 −2.3 (−3.3 to −1.3) <0.001

LDL −3.0 −1.0 −2.4 (−4.0 to −0.9) 0.002

HDL 2.3 0.7 1.9 (0.7 to 3.0) 0.001

VLDL −13.1 −5.5 −9.1 (−11.4 to −6.8) <0.001

Non-HDL −5.1 −1.8 −3.9 (−5.2 to −2.5) <0.001

Triglycerides −13.3 −5.5 −9.3 (−11.5 to −7.0) <0.001

Free fatty acids 1.7 3.5 −4.2 (−7.3 to −0.9) 0.01

* Plus–minus values are observed means ±SD. For fasting insulin, fasting C-peptide, and fasting lipids, the relative change from baseline is presented. Post hoc analysis was performed for non-HDL cholesterol.

† Estimated treatment differences are from an analysis of covariance with data from the full-analysis set, with last-obser-vation-carried-forward (LOCF) imputation. The full-analysis set comprised patients who underwent randomization, were exposed to at least one treatment dose, and had at least one assessment after baseline (69 patients were excluded from the full-analysis set: 61 owing to lack of an assessment and 8 owing to no exposure). Data on pulse are based on the safety-analysis set, which included all patients who were randomly assigned to a study group and had exposure to a study drug. Data for fasting insulin, fasting C-peptide, and fasting lipids were log-transformed for analysis and are pre-sented as relative treatment differences.

‡ Loss of at least 5% and more than 10% of body weight were analyzed by logistic regression with data from the full-analysis set, with LOCF imputation, and are presented as the proportions of patients (%) and odds ratios.

Table 2. Changes in Coprimary End Points and Cardiometabolic Risk Factors between Baseline and Week 56.*

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on April 14, 2016. For personal use only. No other uses without permission.

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Lir aglutide for Weight Management

Characteristic Liraglutide (N = 2487) Placebo (N = 1244)

Sex — no. (%)

Female 1957 (78.7) 971 (78.1)

Male 530 (21.3) 273 (21.9)

Age — yr 45.2±12.1 45.0±12.0

Race or ethnic group — no. (%)†

White 2107 (84.7) 1061 (85.3)

Black 242 (9.7) 114 (9.2)

Asian 90 (3.6) 46 (3.7)

American Indian or Alaska Native 5 (0.2) 4 (0.3)

Native Hawaiian or other Pacific Islander 2 (<0.1) 2 (0.2)

Other 41 (1.6) 17 (1.4)

Hispanic or Latino ethnic group† 259 (10.4) 134 (10.8)

Weight — kg 106.2±21.2 106.2±21.7

Body-mass index‡ 38.3±6.4 38.3±6.3

Body-mass index categories — no. (%)‡

27–29.9: overweight 66 (2.7) 44 (3.5)

30–34.9: obese class I 806 (32.4) 388 (31.2)

35–39.9: obese class II 787 (31.6) 398 (32.0)

≥40: obese class III 828 (33.3) 414 (33.3)

Waist circumference — cm 115.0±14.4 114.5±14.3

Glycated hemoglobin — % 5.6±0.4 5.6±0.4

Fasting glucose — mg/dl 95.9±10.6 95.5±9.8

Fasting insulin — µIU/ml§ 16.3±79.8 16.1±89.3

Blood pressure — mm Hg

Systolic 123.0±12.9 123.2±12.8

Diastolic 78.7±8.6 78.9±8.5

Cholesterol — mg/dl

Total 193.7±19.1 194.3±18.8

LDL 111.6±27.9 112.2±27.6

HDL 51.4±26.2 51.0±26.4

VLDL 25.1±49.6 25.7±49.4

Free fatty acids — mmol/liter 0.45±40.5 0.46±39.7

Triglycerides — mg/dl 126.2±56.9 128.9±61.0

Prediabetes — no. (%)¶ 1528 (61.4) 757 (60.9)

Dyslipidemia — no. (%)∥ 737 (29.6) 359 (28.9)

Hypertension — no. (%)∥ 850 (34.2) 446 (35.9)

* Plus–minus values are observed means ±SD. For fasting insulin and lipid levels, plus–minus values are geometric means and coefficients of variation. There were no statistically significant differences between the two groups for any charac-teristic. To convert values for glucose to millimoles per liter, multiply by 0.05551. To convert values for cholesterol to millimoles per liter, multiply by 0.0259. HDL denotes high-density lipoprotein, LDL low-density lipoprotein, and VLDL very-low-density lipoprotein.

† Race and ethnic group were self-reported. Patients from France did not report race or ethnic group.‡ The body-mass index is the weight in kilograms divided by the square of the height in meters.§ The reference range is 3.0 to 25.0 µIU/mL for both sexes and all ages.¶ Prediabetes was defined according to American Diabetes Association 2010 criteria.15

∥ The diagnoses of dyslipidemia and hypertension were based on self-reported medical history.

Table 1. Baseline Characteristics of the Patients.*



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n engl j med 373;1 nejm.org July 2, 2015 19

Lir aglutide for Weight Management

Event Liraglutide (N = 2481) Placebo (N = 1242)

No. of Patients (%) No. of Events

Event Rate per 100 Exposure-

YearsNo. of

Patients (%) No. of Events

Event Rate per 100 Exposure-

Years

Adverse events in ≥5% of patients 1992 (80.3) 7191 321.8 786 (63.3) 2068 193.7

Nausea 997 (40.2) 1429 63.9 183 (14.7) 223 20.9

Diarrhea 518 (20.9) 754 33.7 115 (9.3) 142 13.3

Constipation 495 (20.0) 593 26.5 108 (8.7) 121 11.3

Vomiting 404 (16.3) 597 26.7 51 (4.1) 62 5.8

Dyspepsia 236 (9.5) 282 12.6 39 (3.1) 44 4.1

Upper abdominal pain 141 (5.7) 171 7.7 43 (3.5) 49 4.6

Abdominal pain 130 (5.2) 163 7.3 43 (3.5) 53 5.0

Nasopharyngitis 427 (17.2) 586 26.2 234 (18.8) 302 28.3

Upper respiratory tract infection 213 (8.6) 247 11.1 122 (9.8) 149 14.0

Sinusitis 128 (5.2) 141 6.3 73 (5.9) 95 8.9

Influenza 144 (5.8) 170 7.6 66 (5.3) 84 7.9

Headache 327 (13.2) 441 19.7 154 (12.4) 220 20.6

Dizziness 167 (6.7) 203 9.1 60 (4.8) 65 6.1

Decreased appetite 267 (10.8) 283 12.7 38 (3.1) 39 3.7

Back pain 171 (6.9) 210 9.4 105 (8.5) 121 11.3

Arthralgia 125 (5.0) 133 6.0 71 (5.7) 80 7.5

Fatigue 185 (7.5) 203 9.1 65 (5.2) 72 6.7

Injection-site hematoma 142 (5.7) 154 6.9 93 (7.5) 101 9.5

Serious adverse events in ≥0.2% of patients 154 (6.2) 194 8.7 62 (5.0) 75 7.0

Cholelithiasis 20 (0.8) 20 0.9 5 (0.4) 5 0.5

Cholecystitis acute 12 (0.5) 12 0.5 0 0 0.0

Osteoarthritis 6 (0.2) 7 0.3 0 0 0.0

Intervertebral disc protrusion 5 (0.2) 5 0.2 1 (0.1) 1 0.1

Pancreatitis acute† 4 (0.2) 4 0.2 0 0 0.0

Cholecystitis 4 (0.2) 4 0.2 0 0 0.0

Breast cancer 4 (0.2) 4 0.2 1 (0.1) 1 0.1

Back pain 2 (0.1) 2 <0.1 2 (0.2) 2 0.2

Uterine leiomyoma 1 (<0.1) 1 <0.1 2 (0.2) 2 0.2

Cellulitis 1 (<0.1) 1 <0.1 3 (0.2) 3 0.3

Gastroesophageal reflux disease 0 0 0.0 2 (0.2) 2 0.2

Bronchitis 0 0 0.0 2 (0.2) 2 0.2

Bladder prolapse 0 0 0.0 2 (0.2) 2 0.2

Chest pain 0 0 0.0 3 (0.2) 3 0.3

* Adverse events and serious adverse events that occurred up to and including week 58 among patients in the safety-analysis set are included and are presented by their preferred terms from the Medical Dictionary for Regulatory Activities. Events are included if they had an onset date on or after the first day the study drug was administered and no later than 14 days after the last day the study drug was administered.

† “Pancreatitis acute” was reported as serious by the investigator but was classified as mild according to revised Atlanta classification of acute pancreatitis.19

Table 3. Adverse Events and Serious Adverse Events.*



110

ANNEXE V : Parcours global du patient candidat à la chirurgie bariatrique (10)

Parcours du patient candidat à la chirurgie bariatrique

Patient adulte en échec de traitement médical bien conduit

INFORMATION

DU

PATIENT

1ère consultation par un praticien expérimenté dansla prise en charge chirurgicale de l’obésité

Prise en charge pluridisciplinaire

Décision d’intervention en concertation pluridisciplinaire

Suivi par l’équipe pluridisciplinaire + relais médecin traitant

Intervention réalisée

Patient informé par écrit et oralement par l’équipepluridisciplinaire + médecin traitant + association de patients

Orientation versune prise en charge

non chirurgicale

Répétition etreformulation

des explications

Suivi et prise en charge sur les plansmédical, nutritionnel, diététique

et activité physique

Suivi et prise en chargepsychologique

et / ou psychiatriqueSuivi chirurgical

Orientation vers une priseen charge non cirurgicale

Compléter l’information et / ou l’évaluationet / ou la prise en charge

Bilan et prise en charge psychologiqueet / ou psychiatrique

Bilan et prise en charge sur les plans médical,nutritionnel, diététique et activité physique

Indication dechirurgie

Informationcomprise par

le patient

Chirurgiecontre-indiquée

Accord pourla chirurgie

Report dela chirurgie

Oui

Oui

Oui Oui

Non

Non

111

Annexe VI : Résultats obtenus suite aux expérimentations de Chih-‐Kun Huang sur l’anneau gastrique (49)

Tableau 13 : Inclusion des patients au cours du temps

Tableau 14 : Raisons des retraits prématurés de l'anneau

Advanced Bariatric and Metabolic Surgery 168

Fig. 6. BMI reduction:

ALL FEMALE MALE No 264 224 40 AGE 41.0(17.2-68.8) 41.0(19.5-68.8) 41.2(17.2-61.9) BMI 42.4(34.5-59.0) 42.0(34.5-59.0) 44.0(34.8-55.7)

Table 6. Patients

YEAR OF THE SURGERY PTS WITH BAND WITHOUT BAND LOST 1st 11 4(36.4%) 6(54.5%) 1(9.1%) 2nd 76 68(89.5%) 8(10.5%) 0 3rd 49 46(94%) 1(2%) 2(4%) 4th 75 74(99%) 0 1 5th 53 53(100%) 0 0 ALL 264 245(92.8%) 15(5.7%) 4(1.5%)

Table 7. Monitoring

Three years after the procedure, the average BMI of all patients was 30.8 kg/m2 (range 22.4 – 44.0) Fig. 6, Table 10a-c

Reoperations; We performed 15 re-operations: 4 (1.5%) bands were removed due to dilatation of the pouch and slippage, 6 (2.3%) due to insufficient reduction of the body weight, and one each (0.4%) due to migration, outlet obstruction, band leakage, intra abdominal abscess, and personal reasons.

Gastric Banding and Bypass for Morbid Obesity – Preoperative Assessment, Operative Techniques and Postoperative Monitoring 169

Resolution of comorbidities; The main obesity-related comorbidities resolved as shown in table 6. We had 31 patients with diabetes. 13 of them (41.9%) improved, 17 (54.8%) had complete resolution of the disease, and one patient (3.2%) was lost to follow up. Out of 51 patients with hypertension, 21 (41.2%) improved, 28 (54.9%) had complete resolution of the disease, one patient (2.0%) showed no change, and one patient (2.0%) was lost to follow up. Out of 17 patients with hyperlipidemia, 6 (35.3%) improved, 9 (52.9%) had complete resolution of the disease, one patient (5.9%) showed no change, and one patient (5.9%) was lost to follow up.

Complications; There was no perioperative mortality, no pulmonary embolism, no stomach wall lesions, and no hemorrhage.

Early complications (within 1 month after the procedure): 1 (0.4%) intra abdominal abscess and 1 (0.4%) outlet obstruction.

Late complications (more than 1 month after the procedure): 1 (0.4%) band migration, 4 (1.5%) slippages/dilatations, and 1 (0.4%) band leakage.

Statistical analysis of support group visits and EWL; With the Pearson coefficient of r=0.58 (p<0.001), we are able to conclude that there is a “moderate to strong” correlation (r>0.5 is usually interpreted as a strong correlation) between the number of visits in the support group and EWL. The distribution between EWL and the number of visits is shown by a scattered plot in Table 12.

Table 12 shows that the number of visits has a statistically significant impact on EWL, while age and gender do not significantly correlate with the EWL.

Quality of life evaluation; The average BAROS score was a grade of “good” in both groups: 4.85 in the group with comorbidities and 2.64 in the group without comorbidities. 155 out of 193 patients (80.7%) answered the QoL questionnaire. In the group of 54 patients with comorbidities, the average score for QoL was 1.83 (range -0.4 – 3.0), 1.53 for EWL (range 0 – 3), and 1.66 for medical condition (range 0 – 3). In the group of 101 patients without comorbidities, the average score for quality of life (QoL) was 1.72 (range -2.5 – 3.0), and 1.48 for EWL (range 0 – 3), Table 13.

Year of the surgery 1st 2nd 3rd 4th 5th TOTAL migration 1 1(0.4%) Slippage/dilatation 1 2 1 4(1.5%) Insuficient weight loss 3 3 6(2.3%) Outlet obstruction 1 1(0.4%) Band leakage 1 1(0.4%) Personal reasons 1 1(0.4%) Intra abdominal abscess 1 1(0.4%)

Table 8. Reasons for removing of the band

112

Tableau 15 : Résultats obtenus par Chih-‐Kun Huang au cours de son évaluation de l'anneau gastrique

ANNEXE VII : Principales caractéristiques des essais étudiés pour la revue systématique concernant l’EndoBarrier® (52)

Advanced Bariatric and Metabolic Surgery 170

Characteristics Patient group (N=192) EWL 50.3±24.2 Gender (%) male 12.4 female 87.6 Age in years 41.7±12.2 Number of visits 2.8±2.0

Table 9. Background data of the patients participating the support group

Monitored years/ No of patients Weight loss(kg) EWL(%) BMI(kg/m2)

>1/192 23.4(-1.1-52.9) 50.3(-2.0-145.3) 34.0(21.9-51.2) >2/118 31.4(-6.3-63.8) 65.6(-11.2-135.9) 31.4(20.2-47.9) >3/72 33.7(6.2-69.0) 69.8(17.0-134.9) 30.8(22.4-44.0) >4/4 35.1(25.1-51.7) 82.2(69.0-97.3) 27.6(25.4-29.7)

Table 10.a) Results all


>1/172 23.3(-1.1-52.9) 51.7(-2.0-145.3) 33.6(21.9-51.2) >2/106 31.4(-6.3-63.8) 68.0(-11.2-135.9) 31.0(20.2-47.9) >3/67 33.7(6.2-69.0) 71.6(19.5-134.9) 30.3(22.4-41.6) >4/4 35.1(25.1-51.7) 82.2(69.0-97.3) 27.6(25.4-29.7)

Table 10.b) Results – female


>1/20 24.6(8.4-47.7) 38.3(12.4-79.7) 37.4(29.0-45.5) >2/12 29.9(11.0-51.9) 43.9(19.0-62.5) 36.4(31.8-43.0) >3/5 33.5(12.2-51.2) 45.0(17.0-60.6) 36.2(30.9-44.0) >4/4

Table 10.c) Results – male

all improved resolved No change No data Diabetes 31 13(41.9%) 17(54.8%) 1(3.2%) Hypertension 51 21(41.2%) 28(54.9%) 1(2.0%) 1(2.0%) Hyperlipidemia 17 6(35.3%) 9(52.9%) 1(5.9%) 1(5.9%)

Table 11. Resolution of comorbidities

Résultats- Femmes

Résultats globaux

Résultats- Hommes

Résolution des comorbidités

113

DIABETES, OBESITY AND METABOLISM research letter

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Volume 18 No. 3 March 2016 doi:10.1111/dom.12603 301

114

ANNEXE VIII : Répartition des patients inclus dans l’étude EMPOWER (56)

diabetes mellitus. The control group had 14 males (14 %)and 83 females (86 %) with age of 46±1 years and BMI of41±1 kg/m2; five (5 %) had type 2 diabetes mellitus.

There were 14 subjects in the treated group (7 %) and 5 inthe control group (5 %) who withdrew prior to completingthe 12-month trial. Reasons for withdrawal in the treatedand control groups, respectively, included an adverse eventin 4 and 1 %, loss to follow-up in 1 % each, and personaldecision in 3 % each.

Safety

There were no deaths or unanticipated adverse deviceeffects. There were 35 SAEs ( Table 2). The DSMB deter-mined these SAEs to be related to a preexisting condition(17), the operative procedure/anesthesia (4), the implanta-tion or revision of the device (5), the device (4), the therapyalgorithm (0), or to be unrelated to any of these (5). Onesubject developed bronchospasm on induction of anesthesia,and the operation was canceled; the implantation was notperformed, and the subject was not randomized. None of theimplantation SAEs was life-threatening, required emergencyoperation, or necessitated removing the subject from thestudy. Three subjects developed infection at the site of theneuroregulator requiring either successful antibiotic treat-ment alone (n02) or, in one subject, removal of the devicedue to the presence of purulent fluid. Sixteen subjectswanted the device removed (eight for an adverse event,eight for subject decision), and 14 subjects required a revi-sionary procedure to make the device operational or for anadverse event (three for pain at the neuroregulator site andtwo for high impedance in a lead, eight for problems with

neuroregulator communication, and one for neuroregulatorlocation interfering with coil placement). No subject ineither group developed abnormalities in their ECG, suchas abnormalities in the PR interval, QRS duration, or theventricular repolarization interval (QTcF interval), and noabnormalities were noted with Holter monitoring.

Fig. 2 CONSORT diagrams ofstudy participants

Table 2 All serious adverse events by event type

Event type Treated, n0192 Control, n0102

Bleeding other (specify) 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Bronchospasma NA NA

Cardiac abnormality 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Cold/flu/respiratory tract 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Gallbladder disease 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Hypertension 0 (0.0 %) 1 (1.0 %)

Incision pain incision site 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Infection neuroregulator site 2 (1.1 %) 1 (1.0 %)

Infection other (specify) 1 (0.5 %) 1 (1.0 %)

Large bowel dysfunction 0 (0.0 %) 1 (1.0 %)

Lead impedance high 0 (0.0 %) 1 (1.0 %)

Neuroregulator malfunction 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Other 8 (4.4 %) 6 (6.2 %)

Pain abdominal 3 (1.6 %) 0 (0.0 %)

Pain neuroregulator site 1 (0.5 %) 1 (1.0 %)

Pain other (specify) 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Reaction to medicines 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

a One additional SAE (CEC adjudicated as general surgical procedure)in a non-implanted, non-randomized subject is not included in thecomparison of randomized subjects above and is not included in theoverall SAE count

OBES SURG

115

ANNEXE IX : Résultats obtenus au cours de l’étude EMPOWER (56)

Tableau 16 : Pourcentage de perte d'excès de poids (%EWL) en fonction de la durée quotidienne d'utilisation du dispositif à 12 mois

Tableau 17 : Perte de poids atteinte, rôle de la durée d'utilisation du dispositif

groups; however, all changes from baseline within groupswere statistically significant (p<0.001).

Subgroup Analyses

Weight Loss by Hours of Use per Day There were no differ-ences between groups in compliance with device usagedefined as hours of device use per day. There was, however,a strong and statistically significant association (repeatedmeasures regression analysis; p<0.001) with improved per-cent EWL from baseline weight with greater hours of deviceuse per day regardless of treatment group (Tables 6 and 7,Fig. 3a and b). When the device was used for ≥12 h/day,percent EWL and percent TBWL was 30±4 and 11.4±1.7,respectively, in the treated group (n016) and 22±8 and 8.3±3.0, respectively, in the control group (n014, p00.42).

Effects on Blood Pressure In both groups, subjects with amedical history of hypertension at entry into the study (n077 or 42 % in the treated group, n040 or 41 % in the controlgroup) had improvements in blood pressure (p<0.01) asmeasured by changes in systolic blood pressure at 6 months(−10±2 vs. −9±3 mmHg) and 12 months (−10±2 vs. −9±3 mmHg) from a baseline of 133 mmHg (for both treatedand control) and diastolic blood pressure at 6 months (−4±1vs. −8±2 mmHg) and 12 months (-5±1 and −5±2 mmHg)from a baseline of 83 mmHg (for both treated and control),respectively. No differences, however, were noted between

study groups. Subjects without hypertension at baseline hadno meaningful changes in blood pressure at some timepoints (data not shown).

Discussion

The concept that intermittent, reversible blockade producesweight loss is based on long-established data showing thatthe vagus nerve modulates gut function and serves as asensory pathway from the gut to the brain. The EMPOWERstudy was designed to evaluate the effects of intermittent,bilateral blockade of both subdiaphragmatic vagal nerves inan attempt to induce a feeling of satiety, to decrease foodintake, and to cause and maintain a clinically relevantweight loss in subjects with morbid obesity. Preliminarywork in a trial of intermittent vagal blockade (VBLOCstudy) suggested that this approach was promising [11].Subjects in the VBLOC study lost 23 % EWL after 6 monthsof intermittent vagal blockade. The current EMPOWERstudy was designed specifically as a randomized, double-blinded, multicenter, controlled trial of intermittent vagalblockade in subjects with morbid obesity to verify theVBLOC study.

The primary effectiveness objective of EMPOWER wasto demonstrate a difference in percent EWL between thetreated group and the control group. At 1 year of treatment,

Table 5 Changes in the SF36 questionnaire

Component score Treated group Control group

Baseline 6 months 12 months Baseline 6 months 12 months

Physical 46±1 50±1* 49±1* 45±1 50±1* 49±1*

Mental 51±1 49±1 49±1* 53±1 48±1* 49±1*

No statistical difference between treated and control at any time point* p00.01 within groups; differs from baseline at each time point

Table 6 Weight loss (percent EWL) at 12 months according to dailymean duration of device use

Duration of use of device % EWL (n0number of subjects)

Treated group Control group

<6 h 5±3 (25) 6±3 (11)

≥6 and ≤9 h 13±2 (61) 10±3 (28)

≥9 and ≤12 h 22±3 (63) 23±4 (35)

≥12 h 30±4 (16) 22±8 (14)

No difference compared to control group, p0NS; overall differences inpercent EWL within groups by repeated measures analysis, p≤0.001

Table 7 Weight loss achieved: role of duration of device use

% EWL Treated group (n079 vs. 86) Control group (n049 vs. 39)

≥9 h <9 h ≥9 h <9 h

10 % 61 (77 %) 41 (48 %) 31 (63 %) 12 (31 %)

15 % 46 (58 %) 23 (27 %) 27 (55 %) 9 (23 %)

20 % 38 (48 %) 16 (19 %) 21 (43 %) 8 (21 %)

25 % 32 (41 %) 9 (11 %) 18 (37 %) 6 (15 %)

30 % 22 (28 %) 8 (9 %) 18 (37 %) 5 (13 %)

35 % 18 (23 %) 5 (6 %) 10 (20 %) 2 (5 %)

40 % 14 (18 %) 5 (6 %) 9 (18 %) 1 (3 %)

45 % 11 (14 %) 3 (4 %) 7 (14 %) 1 (3 %)

≥50 % 8 (10 %) 3 (4 %) 6 (12 %) 1 (3 %)

OBES SURG

groups; however, all changes from baseline within groupswere statistically significant (p<0.001).

Subgroup Analyses

Weight Loss by Hours of Use per Day There were no differ-ences between groups in compliance with device usagedefined as hours of device use per day. There was, however,a strong and statistically significant association (repeatedmeasures regression analysis; p<0.001) with improved per-cent EWL from baseline weight with greater hours of deviceuse per day regardless of treatment group (Tables 6 and 7,Fig. 3a and b). When the device was used for ≥12 h/day,percent EWL and percent TBWL was 30±4 and 11.4±1.7,respectively, in the treated group (n016) and 22±8 and 8.3±3.0, respectively, in the control group (n014, p00.42).

Effects on Blood Pressure In both groups, subjects with amedical history of hypertension at entry into the study (n077 or 42 % in the treated group, n040 or 41 % in the controlgroup) had improvements in blood pressure (p<0.01) asmeasured by changes in systolic blood pressure at 6 months(−10±2 vs. −9±3 mmHg) and 12 months (−10±2 vs. −9±3 mmHg) from a baseline of 133 mmHg (for both treatedand control) and diastolic blood pressure at 6 months (−4±1vs. −8±2 mmHg) and 12 months (-5±1 and −5±2 mmHg)from a baseline of 83 mmHg (for both treated and control),respectively. No differences, however, were noted between

study groups. Subjects without hypertension at baseline hadno meaningful changes in blood pressure at some timepoints (data not shown).

Discussion

The concept that intermittent, reversible blockade producesweight loss is based on long-established data showing thatthe vagus nerve modulates gut function and serves as asensory pathway from the gut to the brain. The EMPOWERstudy was designed to evaluate the effects of intermittent,bilateral blockade of both subdiaphragmatic vagal nerves inan attempt to induce a feeling of satiety, to decrease foodintake, and to cause and maintain a clinically relevantweight loss in subjects with morbid obesity. Preliminarywork in a trial of intermittent vagal blockade (VBLOCstudy) suggested that this approach was promising [11].Subjects in the VBLOC study lost 23 % EWL after 6 monthsof intermittent vagal blockade. The current EMPOWERstudy was designed specifically as a randomized, double-blinded, multicenter, controlled trial of intermittent vagalblockade in subjects with morbid obesity to verify theVBLOC study.

The primary effectiveness objective of EMPOWER wasto demonstrate a difference in percent EWL between thetreated group and the control group. At 1 year of treatment,

Table 5 Changes in the SF36 questionnaire

Component score Treated group Control group

Baseline 6 months 12 months Baseline 6 months 12 months

Physical 46±1 50±1* 49±1* 45±1 50±1* 49±1*

Mental 51±1 49±1 49±1* 53±1 48±1* 49±1*

No statistical difference between treated and control at any time point* p00.01 within groups; differs from baseline at each time point

Table 6 Weight loss (percent EWL) at 12 months according to dailymean duration of device use

Duration of use of device % EWL (n0number of subjects)

Treated group Control group

<6 h 5±3 (25) 6±3 (11)

≥6 and ≤9 h 13±2 (61) 10±3 (28)

≥9 and ≤12 h 22±3 (63) 23±4 (35)

≥12 h 30±4 (16) 22±8 (14)

No difference compared to control group, p0NS; overall differences inpercent EWL within groups by repeated measures analysis, p≤0.001

Table 7 Weight loss achieved: role of duration of device use

% EWL Treated group (n079 vs. 86) Control group (n049 vs. 39)

≥9 h <9 h ≥9 h <9 h

10 % 61 (77 %) 41 (48 %) 31 (63 %) 12 (31 %)

15 % 46 (58 %) 23 (27 %) 27 (55 %) 9 (23 %)

20 % 38 (48 %) 16 (19 %) 21 (43 %) 8 (21 %)

25 % 32 (41 %) 9 (11 %) 18 (37 %) 6 (15 %)

30 % 22 (28 %) 8 (9 %) 18 (37 %) 5 (13 %)

35 % 18 (23 %) 5 (6 %) 10 (20 %) 2 (5 %)

40 % 14 (18 %) 5 (6 %) 9 (18 %) 1 (3 %)

45 % 11 (14 %) 3 (4 %) 7 (14 %) 1 (3 %)

≥50 % 8 (10 %) 3 (4 %) 6 (12 %) 1 (3 %)

OBES SURG

116

Tableau 18 : Effets indésirables graves reportés au cours de l'étude EMPOWER, par catégories

diabetes mellitus. The control group had 14 males (14 %)and 83 females (86 %) with age of 46±1 years and BMI of41±1 kg/m2; five (5 %) had type 2 diabetes mellitus.

There were 14 subjects in the treated group (7 %) and 5 inthe control group (5 %) who withdrew prior to completingthe 12-month trial. Reasons for withdrawal in the treatedand control groups, respectively, included an adverse eventin 4 and 1 %, loss to follow-up in 1 % each, and personaldecision in 3 % each.

Safety

There were no deaths or unanticipated adverse deviceeffects. There were 35 SAEs ( Table 2). The DSMB deter-mined these SAEs to be related to a preexisting condition(17), the operative procedure/anesthesia (4), the implanta-tion or revision of the device (5), the device (4), the therapyalgorithm (0), or to be unrelated to any of these (5). Onesubject developed bronchospasm on induction of anesthesia,and the operation was canceled; the implantation was notperformed, and the subject was not randomized. None of theimplantation SAEs was life-threatening, required emergencyoperation, or necessitated removing the subject from thestudy. Three subjects developed infection at the site of theneuroregulator requiring either successful antibiotic treat-ment alone (n02) or, in one subject, removal of the devicedue to the presence of purulent fluid. Sixteen subjectswanted the device removed (eight for an adverse event,eight for subject decision), and 14 subjects required a revi-sionary procedure to make the device operational or for anadverse event (three for pain at the neuroregulator site andtwo for high impedance in a lead, eight for problems with

neuroregulator communication, and one for neuroregulatorlocation interfering with coil placement). No subject ineither group developed abnormalities in their ECG, suchas abnormalities in the PR interval, QRS duration, or theventricular repolarization interval (QTcF interval), and noabnormalities were noted with Holter monitoring.

Fig. 2 CONSORT diagrams ofstudy participants

Table 2 All serious adverse events by event type

Event type Treated, n0192 Control, n0102

Bleeding other (specify) 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Bronchospasma NA NA

Cardiac abnormality 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Cold/flu/respiratory tract 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Gallbladder disease 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Hypertension 0 (0.0 %) 1 (1.0 %)

Incision pain incision site 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Infection neuroregulator site 2 (1.1 %) 1 (1.0 %)

Infection other (specify) 1 (0.5 %) 1 (1.0 %)

Large bowel dysfunction 0 (0.0 %) 1 (1.0 %)

Lead impedance high 0 (0.0 %) 1 (1.0 %)

Neuroregulator malfunction 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Other 8 (4.4 %) 6 (6.2 %)

Pain abdominal 3 (1.6 %) 0 (0.0 %)

Pain neuroregulator site 1 (0.5 %) 1 (1.0 %)

Pain other (specify) 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

Reaction to medicines 1 (0.5 %) 0 (0.0 %)

a One additional SAE (CEC adjudicated as general surgical procedure)in a non-implanted, non-randomized subject is not included in thecomparison of randomized subjects above and is not included in theoverall SAE count

OBES SURG

117

Annexe X: Résultats obtenues avec les différents dispositifs de stimulation gastrique selon la méta-‐analyse publiée par le World Journal of Gastrointestinal Endoscopy. (62) Tableau 19: Résumé des essais Tantalus®

Tableau 20: Résumé des études Transcend®

Tableau 21: Résumé des études sur la stimulation électrique du nerf vague

total number of trials did not change. There was one ar-ticle from the gastric pacing device group, which included 3 different cohorts at different time periods[33]. As a re-sult, it was counted as 3 different trials.

The full text for one article, “The implantable gastric stimulator for obesity” by Miller et al[30] was not obtained, but relevant data from this study was inferred from a 2006 review article. The majority of the studies did not report stimulation parameters (Table 7). Most common forms of pulses reported were “Train of short pulses”.

In all studies, the generator was externalized and in most cases they were implanted in subcutaneous layers of the anterior abdominal wall. The electrodes connected to the generator were implanted in different locations of the stomach, depending on the type of GES. TANTALUS® had electrodes in the fundus and antrum. Transcend and RGES had them in the lesser curvature of the anterior medial wall and in the greater curvature of the distal an-trum respectively. Gastric pacing had electrodes in either

making it one of the most powerful studies for vagal stimulator and obesity.

There were two articles about the Transcend® Im-plantable Gastric Stimulator (IGS) (MEDTRONICS, Inc., Minneapolis, MN, United States) based on the same data, but because each article had two different trials, the

422 September 16, 2014|Volume 6|Issue 9|WJGE|www.wjgnet.com

Table 2 Summary of TANTALUS® trials

Ref.1 Sample size (n ), enrolled/completed

Mean age (yr)

Mean weight, (kg)/mean BMI (kg/m2)

Follow-up (mo)

Lifestyle change (required/advice given)

Co-morbidities

Lebovitz et al[38], 2013 40/40 NR 110.5 ± 3.5/NR NR NR/NR NRSanmiguel et al[70], 2009 14/11 42 107.3 ± 20.1/39 ± 1 6 N/Y T2DMBohdjalian et al[39], 2009 24/21 50.0 ± 1.6 123.7 ± 4.5/41.9 ± 1.0 12 NR/NR T2DMPolicker et al[37], 2009 50/50 NR NR/NR 6+ NR/NR T2DMBohdjalian et al[71], 2009 13/13 53.8 ± 2.6 104.4 ± 4.4/37.2 ± 1.1 3 N/Y T2DMPolicker et al[69], 2008 12/12 50.8 ± 2.2 130 ± 6.5/NR 9 N/Y T2DMSanmiguel et al[43], 2007 12/11 39.1 ± 8.9 NR/41.6 ± 3.4 1.5 N/NR T2DMBohdjalian et al[72], 2006 12/9 36.1 ± 2.8 128.8 ± 5.2/43.2 ± 2.7 12 N/Y HTN

1All trials were open-label and none were randomized. T2DM: Type 2 diabetes.

Table 3 Implantable gastric stimulator Transcend®: Studies summary

Ref. Type of research Sample size, (enrolled/completed)

Mean age (yr)


Follow-up (mo)


Baroscreen®

Korner et al[28], 2011 Randomized + D, PC (SHAPE)

13/13 48.8 113.1/40.6 24 Y/Y Y

Shikora et al[21], 2009 Randomized + P, D, M, PC (SHAPE)

190/180 43.9 NR/41 12 Y/Y Y

Hoeller et al[73], 2006 Non-randomized 8/7 48.1 112.5/41.3 23 NR/NR NChampion et al[29], 2006 Non-randomized +

O24/21 43 92/33 6 Y/Y Y

Miller et al[30], 2006 Non-randomized + P, M (LOSS trial)

91/25 41 116/41 24 N/Y Y

Shikora et al[20], 2005 randomized + D, PC 103/34 40 129/46 29 NR/NR N(O-01 trial)

Shikora et al[20], 2005 Non- randomized + O, M (DIGEST)

30/23 39 NR/42 24 Y/Y N1

Cigaina et al[32], 2004 Non- randomized 65/NR 39.4 ± 3.4 132.7 ± 27.3/46.9 ± 7.07 962 Y/Y NR1

Favretti et al[74], 2004 Non- randomized 20/20 40 115/40.9 10 N/Y NRDe Luca et al[36], 2004 Non- randomized +

P (LOSS trial)69/20 41 115/41 15 NR/NR NR

Cigaina et al[75], 2003 Non- randomized 11/11 39.4 ± 3.4 121.7 ± 5.1/46.0 ± 2.5 8 N/Y NRMcCallum et al[35], 2002 randomized + D 103/NR 40 NR/46 12 NR/NR NRD'Argent et al[76], 2002 Non- randomized +

P, O12/NR 40.6 122.2/42.7 9 NR/NR NR

1No Baroscreen® conducted but binge eating assessment questionnaire and a psychological evaluation were carried out; 2This study had four different cohorts over the 8-yr period, from 1996 to 2004.

Table 4 Retrograde gastric electrical stimulation-studies summary

Ref.1 Sample size (enrolled/completed)

Mean age(yr)


Zhang et al[41], 2013 16/16 39 NR/32.1

Yao et al[44], 2005 12/12 29.4 ± 8.6 62.62 ± 8.29/23.2 ± 2.6Yao et al[77], 2005 12/12 29.4 ± 8.6 62.62 ± 8.29/23.18 ± 2.62

1All trials were non-randomized; no follow-up length and lifestyle change advice reported.

Cha R et al . Review of gastric electrical stimulators

total number of trials did not change. There was one ar-ticle from the gastric pacing device group, which included 3 different cohorts at different time periods[33]. As a re-sult, it was counted as 3 different trials.

The full text for one article, “The implantable gastric stimulator for obesity” by Miller et al[30] was not obtained, but relevant data from this study was inferred from a 2006 review article. The majority of the studies did not report stimulation parameters (Table 7). Most common forms of pulses reported were “Train of short pulses”.

In all studies, the generator was externalized and in most cases they were implanted in subcutaneous layers of the anterior abdominal wall. The electrodes connected to the generator were implanted in different locations of the stomach, depending on the type of GES. TANTALUS® had electrodes in the fundus and antrum. Transcend and RGES had them in the lesser curvature of the anterior medial wall and in the greater curvature of the distal an-trum respectively. Gastric pacing had electrodes in either

making it one of the most powerful studies for vagal stimulator and obesity.

There were two articles about the Transcend® Im-plantable Gastric Stimulator (IGS) (MEDTRONICS, Inc., Minneapolis, MN, United States) based on the same data, but because each article had two different trials, the

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Table 2 Summary of TANTALUS® trials

Ref.1 Sample size (n ), enrolled/completed

Mean age (yr)


Follow-up (mo)


Co-morbidities

Lebovitz et al[38], 2013 40/40 NR 110.5 ± 3.5/NR NR NR/NR NRSanmiguel et al[70], 2009 14/11 42 107.3 ± 20.1/39 ± 1 6 N/Y T2DMBohdjalian et al[39], 2009 24/21 50.0 ± 1.6 123.7 ± 4.5/41.9 ± 1.0 12 NR/NR T2DMPolicker et al[37], 2009 50/50 NR NR/NR 6+ NR/NR T2DMBohdjalian et al[71], 2009 13/13 53.8 ± 2.6 104.4 ± 4.4/37.2 ± 1.1 3 N/Y T2DMPolicker et al[69], 2008 12/12 50.8 ± 2.2 130 ± 6.5/NR 9 N/Y T2DMSanmiguel et al[43], 2007 12/11 39.1 ± 8.9 NR/41.6 ± 3.4 1.5 N/NR T2DMBohdjalian et al[72], 2006 12/9 36.1 ± 2.8 128.8 ± 5.2/43.2 ± 2.7 12 N/Y HTN

1All trials were open-label and none were randomized. T2DM: Type 2 diabetes.

Table 3 Implantable gastric stimulator Transcend®: Studies summary

Ref. Type of research Sample size, (enrolled/completed)

Mean age (yr)


Follow-up (mo)


Baroscreen®

Korner et al[28], 2011 Randomized + D, PC (SHAPE)

13/13 48.8 113.1/40.6 24 Y/Y Y

Shikora et al[21], 2009 Randomized + P, D, M, PC (SHAPE)

190/180 43.9 NR/41 12 Y/Y Y

Hoeller et al[73], 2006 Non-randomized 8/7 48.1 112.5/41.3 23 NR/NR NChampion et al[29], 2006 Non-randomized +

O24/21 43 92/33 6 Y/Y Y

Miller et al[30], 2006 Non-randomized + P, M (LOSS trial)

91/25 41 116/41 24 N/Y Y

Shikora et al[20], 2005 randomized + D, PC 103/34 40 129/46 29 NR/NR N(O-01 trial)

Shikora et al[20], 2005 Non- randomized + O, M (DIGEST)

30/23 39 NR/42 24 Y/Y N1

Cigaina et al[32], 2004 Non- randomized 65/NR 39.4 ± 3.4 132.7 ± 27.3/46.9 ± 7.07 962 Y/Y NR1

Favretti et al[74], 2004 Non- randomized 20/20 40 115/40.9 10 N/Y NRDe Luca et al[36], 2004 Non- randomized +

P (LOSS trial)69/20 41 115/41 15 NR/NR NR

Cigaina et al[75], 2003 Non- randomized 11/11 39.4 ± 3.4 121.7 ± 5.1/46.0 ± 2.5 8 N/Y NRMcCallum et al[35], 2002 randomized + D 103/NR 40 NR/46 12 NR/NR NRD'Argent et al[76], 2002 Non- randomized +

P, O12/NR 40.6 122.2/42.7 9 NR/NR NR

1No Baroscreen® conducted but binge eating assessment questionnaire and a psychological evaluation were carried out; 2This study had four different cohorts over the 8-yr period, from 1996 to 2004.

Table 4 Retrograde gastric electrical stimulation-studies summary

Ref.1 Sample size (enrolled/completed)

Mean age(yr)


Zhang et al[41], 2013 16/16 39 NR/32.1

Yao et al[44], 2005 12/12 29.4 ± 8.6 62.62 ± 8.29/23.2 ± 2.6Yao et al[77], 2005 12/12 29.4 ± 8.6 62.62 ± 8.29/23.18 ± 2.62

1All trials were non-randomized; no follow-up length and lifestyle change advice reported.

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THESE 2010 TOU3 2060

TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUE ET CHIRURGICAL DES OBESITES

Présentée et soutenue publiquement par Mathilde BURGUIERE à Toulouse, le 16 Septembre 2016

RESUME: En 2014 l'Organisation Mondiale de la Santé a estimé que la prévalence de l'obésité chez l'adulte avait atteint 13%, faisant e cette pathologie un réel enjeu de santé publique. De plus cette pathologie entraine de nombreuses comorbidités métaboliques, cardiovasculaires ou encore respiratoires, impactant fortement la qualité de vie des patients. Dans un premier temps nous décrirons la multitude de mécanismes impliqués dans le développement de l'obésité, expliquant ainsi le caractère multidisciplinaire de sa prise en charge et la difficulté des scientifiques à trouver un traitement efficace. Puis nous ferons un tour d'horizon sur les traitements médicamenteux et chirurgicaux disponibles à ce jour ou en cours de développement et en analyserons l'efficacité. ABSTRACT: Obesity : pharmacological en chirurgical treatments In 2014 the World Health Organization estimated the prevalence of adult obesity at 13% around the word, making this pathology as a major concern for Public Health. Moreover, this pathology leads to various troubles such as metabolic, respiratory and/or cardiovascular disorders, severely deteriorating patient quality of life. Firstly we will describe the multitude of mecanisms involved in the development of obesity and eating behavior regulation, explaining the multidisciplinary character of treatment programs and why scientists are encountering difficulties to find an efficient treatment. Then we will discuss the different tratments avaiable on the market today and analyze their effectiveness. MOTS CLES: Obesité, surpoids, comportement alimentaire, métabolisme, pharmacothérapie, chirurgie bariatrique, neurostimulation, nerf vague, microbiote. DISCIPLINE administrative: Pharmacie DIRECTEUR DE THESE : Dr Charles-‐Henri MALBERT

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