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1
Année 2017/2018 N°
Thèse
Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’État
par
Chloé ROUSSEAU Née le 30/10/1987 à Châteauroux (36)
TITRE
Impact du traitement par hémisuccinate d’hydrocortisone sur la croissance
cérébrale chez les prématurés de moins de 28 semaines d’aménorrhée.
Etude rétrospective, monocentrique, exposés-non exposés.
Présentée et soutenue publiquement le 12/11/2018 devant un jury composé de :
Président du Jury : Professeur Elie SALIBA, Néonatologie, professeur émérite, Faculté de Médecine –
Tours
Membres du Jury :
Professeur Régis HANKARD, Pédiatrie, Faculté de Médecine – Tours
Professeur Pierre THOMAS CASTELNAU, Neurologie pédiatrique, Faculté de Médecine – Tours
Directeur de thèse : Docteur Géraldine FAVRAIS, Néonatologie, MCU-PH, Faculté de
Médecine - Tours
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RESUME
Impact du traitement par hémisuccinate d’hydrocortisone sur la croissance
cérébrale chez les prématurés de moins de 28 semaines d’aménorrhée.
Etude rétrospective, monocentrique, exposés-non exposés.
Contexte : Les extrêmes prématurés peuvent présenter une insuffisance respiratoire sévère. Une
corticothérapie systémique « rescue » peut être proposée. La dexaméthasone était utilisée avec
mise en évidence d’un retentissement sur le développement neurologique. L’alternative a été
l’hémisuccinate d’hydrocortisone (HSHC). L’objectif de notre étude est d’évaluer l’association
entre l’exposition néonatale à l’HSHC et la croissance cérébrale chez les enfants nés avant 28
semaines d’aménorrhée.
Matériel et méthodes : Etude rétrospective monocentrique. 20 prématurés hospitalisés au CHRU
de Tours entre 2011 et 2016 ont été traités par HSHC (groupe exposé). Un groupe d’enfants « non
exposés » était apparié sur le terme de naissance et sur le Z-score du périmètre crânien de naissance
(n=40). Le critère de jugement principal était la survenue d’une microcéphalie à 12 mois d’âge
corrigé. Les critères de jugement secondaire étaient l’étude des facteurs de risque de traitement par
l’HSHC, la croissance cérébrale post-natale à 36 semaines d’âge post-natal et à 12 mois d’âge
corrigé et les mesures du diamètre bipariétal et du diamètre transversal du cervelet à l’IRM
cérébrale de terme.
Résultats : Aucune association retrouvée entre l’exposition néonatale à l’HSHC et la
microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé (RR 2,4 [0,83-6,92], p=0,1). Aucune différence sur le delta
Z-score moyen à 12 mois d’âge corrigé et sur les mesures du diamètre bipariétal et transversal du
cervelet sur l’IRM cérébrale de terme entre les 2 groupes.
Conclusion : Aucune association robuste n’a été mise en évidence entre l’exposition néonatale à
l’HSHC et la croissance cérébrale post-natale jusqu’à 12 mois d’âge corrigé.
3
Introduction: Chronic lung disease is a major complication of extremely preterm. Post natal
steroid use for rescue is a therapeutic option to ventilotor-dependant preterm.
Dexamethasone therapy was found to be associated with increased incidence of adverse
neurodevelopmental events. Another steroid therapy was Hydrocortisone Hemisuccinate (HSHC).
The aim on our study was to evaluate the association between neonatal hydrocortisone treatment
and microcephaly at 12 months of corrected GA to extremely preterm.
Patients and methods: In a retrosepective cohort, twenty infants <28 GA admitted in the neonatal
intensive care unit of the Tours hospital was treated by HSHC between 2011 and 2016 (exposed
group). A non exposed group was infants matched by gestational age (GA) and Z score cranial
perimeter at birth (n=40).
The primary outcome was the microcephaly at 12 months of corrected GA. Secondary outcomes
was HSHC treatment risk factors, brain growth at 36 corrected GA and at 12 months of corrected
GA and then diameter biparietal and transvere diameter cerebellum on MRI at near term age.
Results: They weren’t association between neonatal HSHC treatment and microcephaly at 12
months of corrected GA (RR 2,4 [0,83-6,92], p=0,1).
There is not difference at 12 months of corrected GA. No difference on diameter biparietal and
transverse diameter cerebellum between 2 groups on MRI at near term age.
Conclusions: no major difference between brain growth up 12 month of corrected age et neonatal
hydrocortisone therapy.
4
Mots-Clés: prématurité, corticothérapie postnatale, hémisuccinate d’hydrocortisone,
microcéphalie, croissance cérébrale
Keywords: preterm, postnatal corticosteroids, hydrocortisone, microcephaly, growth brain
5
TABLES DES MATIERES
TITRE ……………………………………………………………………………………….. 1
RESUME …………………………………………………………………………………….. 2
MOTS CLES ………………………………………………………………………………… 4
LISTE DES PROFESSEURS DE LA FACULTE DE MEDECINE ...…………………… 7
REMERCIEMENTS ………………………………………………………………………… 11
SERMENT D’HIPPOCRATE ...……………………………………………………………. 12
ABREVIATIONS……………………………………………………………………………. 13
INTRODUCTION .……………………………………………………………………………14
1. Prématurité et bronchodysplasie pulmonaire ………………………………. 14
2. Corticothérapie et prise en charge du nouveau-né prématuré ……………. 16
2.1 Corticothérapie anténatale ………………………….…………………. 16
2.2 Corticothérapie postnatale …………………………………………….. 16
2.2.1 Dexaméthasone …………………………….…………………………. 16
2.2.2 Hémisuccinate d’hydrocortisone ……………………………………. 19
3. Objectif de l’étude ………………………………………….………………… 20
MATERIEL ET METHODES ...……………………………………………….…………. 21
1. Type d’étude …………………………………………………………………. 21
2. Population d’étude …………………………………………………………… 21
3. Sélection des patients pour l’étude exposés-non exposés ………………….. 21
4. Indication et protocole d’administration de l’HSHC ………………………. 22
5. Données périnatales recueillies ……………………………………………… 22
6. Critère de jugement principal : microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé……23
7. Critères de jugements secondaires : croissance cérébrale postnatale ……. 23
8. Analyse statistique …………………………………………………….……… 24
6
RESULTATS …….……………………………………………………………….………… 26
1. Description de la population ……………………………………..………… 26
2. Variables pré, péri et postnatales associées au traitement
par hémisuccinate d’hydrocortisone …………………………...…….………. 26
3. Microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé ……………………...……..………. 27
4. Croissance cérébrale postnatale mesurée par la valeur du périmètre
crânien à l’âge postnatal de 36 semaines ……………………………………… 27
5. Croissance cérébrale postnatale évaluée par la mesure
du périmètre crânien à 12 mois d’âge corrigé …………………….………….. 28
6. Croissance cérébrale à l’âge du terme corrigé évaluée par la mesure
du diamètre pariétal et du diamètre transversal du cervelet …………………28
DISCUSSION ..……………………………………………………………………………… 29
CONCLUSION ...……………………………………………………………………………. 33
BIBLIOGRAPHIE…………………………………………………………………………… 34
ANNEXE 1 : tableau 1...………………………………………………………….…………. 37
ANNEXE 2 : tableau 2………………………………………….…………………….…….. 38
ANNEXE 3 : figure 1....……………………………………………………………………… 39
ANNEXE 4 : figure 2…………………………………………………………………........... 40
ANNEXE 5: figure 3 ………………………………………………………………………… 41
ANNEXE 6 : figure 4 ………………………………………………………………………… 42
PAGE DE SIGNATURES………………………………………………..………………….. 43
DEPOT DU SUJET DE LA THESE……………………………………….……………….. 44
COUVERTURE ARRIERE ……………………………………………………………….... 45
7
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8
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CHARGES D’ENSEIGNEMENT Pour l’Ecole d’Orthophonie DELORE Claire .................................................. Orthophoniste GOUIN Jean-Marie ........................................... Praticien Hospitalier PERRIER Danièle ............................................... Orthophoniste
Pour l’Ecole d’Orthoptie LALA Emmanuelle ............................................ Praticien Hospitalier MAJZOUB Samuel............................................. Praticien Hospitalier
Pour l’Ethique Médicale BIRMELE Béatrice ............................................. Praticien Hospitalier
11
Remerciements
A mon président de jury le Professeur Elie SALIBA,
Vous me faites le très grand honneur de présider ce jury de thèse. Veuillez trouver ici l’expression de ma
profonde et respectueuse reconnaissance.
A mon directeur de thèse,
Le Docteur Géraldine FAVRAIS. Tu as toujours été disponible pendant mon stage ainsi que pendant
l’écriture de ma thèse. Ta patience et ta rigueur sont pour moi un exemple et je t’en remercie. Je m’engage,
à mon tour, à transmettre l’esprit de compagnonnage que tu m’as inculqué.
Aux membres du jury,
Au Professeur Régis HANKARD. Je vous suis extrêmement reconnaissante d’avoir accepté de participer
au jury de soutenance de ma thèse.
Au Professeur Pierre THOMAS CASTELNEAU. Vous me faites l’honneur de participer à mon jury de
thèse ; veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
A ma famille, mes parents, Alexis, Adeline, Arnaud, mes grands-parents et bientôt Bernardo.
A mes amis.
A toute l’équipe de réanimation néonatale du CHU de Poitiers.
A toute l’équipe de Néonatologie du CH de Papeete.
A toute l’équipe de Néonatologie du CHU de Tours.
12
SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté,
de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur
et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux
ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas
à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,
je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime
si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre
et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
13
ABREVIATIONS
BDP : Bronchodysplasie pulmonaire
BM : Bétaméthasone
CHRU : Centre hospitalier régional universitaire
CRP : C-réactive protéine
DXM : Dexaméthasone
FiO2 : Fraction inspirée d’oxygène
HSHC : Hémisuccinate d’hydrocortisone
HTA : Hypertension artérielle
IC[95%] : Intervalle de confiance 95%
IRM : Imagerie par résonnance magnétique
Max. : Valeur maximale
Min. : Valeur minimale
MMH : Maladie des membranes hyalines
PAG : Petit poids pour l’âge gestationnel
PC : Périmètre crânien
PCN : Périmètre crânien de naissance
RR : Risque relatif
SA : Semaines d’aménorrhée
14
INTRODUCTION
1. Prématurité et bronchodysplasie pulmonaire
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, la prématurité est définie par la naissance avant 37
semaines d’aménorrhée (SA). On distingue selon l’âge gestationnel différents degrés de
prématurité indépendants du poids de naissance et des causes de la naissance prématurée : la
prématurité moyenne entre 32 SA et 36+6 SA, la grande prématurité entre 28 et 31+6 SA et
l’extrême prématurité avant 28 SA.
En 2011, environ 10 à 12 % des naissances aux Etats-Unis et 5 à 7% en Europe sont des naissances
prématurées (1). En France, chaque année, 13000 enfants naissent avant 32 SA (1,5% des
naissances).
Dans environ la moitié des cas, la naissance prématurée est spontanée (mise en travail spontanée,
rupture prématurée des membranes) et dans l’autre moitié, la prématurité est induite pour cause
maternelle ou fœtale. De nombreux facteurs sont associés au risque de prématurité : des facteurs
maternels (sociodémographiques, obstétricaux, psychologiques, génétiques), mais également des
facteurs environnementaux.
La prématurité a un impact sur la mortalité, sur la morbidité et sur le développement de l’enfant.
Cet impact est d’autant plus important que la prématurité est grande, mais il est aussi influencé par
le contexte de naissance et les pathologies de la grossesse.
La maladie des membranes hyalines (MMH) et la bronchodysplasie pulmonaire (BDP) sont les
causes de mortalité à court terme et de morbidité à plus long terme les plus fréquentes chez les
extrêmes prématurés.
Histologiquement, la BDP se définit par un trouble de l’alvéolisation avec une diminution du
nombre des alvéoles associée à une fibrose pulmonaire modérée et à une inflammation pulmonaire
persistante. Le mécanisme inflammatoire responsable de cette pathologie est multifactoriel ; il
15
débute pendant la période in utero et s’aggrave en présence de facteurs postnataux (ventilation
mécanique, oxygénothérapie, sepsis, persistance du canal artériel, nutrition parentérale prolongée).
Cliniquement, elle se caractérise par une oxygénodépendance prolongée après 28 jours de vie selon
le NICHD (2). La forme légère de la BDP se définit par un arrêt de l’oxygénothérapie à 36 SA ou
à la sortie de l’hôpital, la forme modérée par une oxygénodépendance inférieure à 30% à 36 SA
ou à la sortie de l’hôpital et la forme sévère par une oxygénodépendance supérieure à 30% ou par
la nécessité d’un support ventilatoire à 36 SA ou à la sortie de l’hôpital.
Historiquement, la BDP était décrite chez les prématurés de moins de 32 semaines n’ayant pas
bénéficié de corticothérapie anténatale ni d’administration de surfactant exogène et qui recevaient
une ventilation agressive avec une oxygénothérapie importante. Cette bronchodysplasie entrainait
une ventilation invasive prolongée pouvant même aller jusqu’à la ventilation sur trachéotomie à
plus long terme. C’est dans ce contexte que les premiers essais concernant la corticothérapie
systémique postnatale ont été publiés dans le but de sevrer de la ventilation mécanique.
Actuellement, l’administration anténatale de corticoïdes à visée maturative et
l’amélioration de la prise en charge des MMH (instillation de surfactant exogène par technique
moins invasive, diminution de la ventilation invasive) entre autres ont changé le profil de la BDP
au cours des 20 dernières années. Elle concerne maintenant d’avantage les extrêmes prématurés
présentant une immaturité cérébrale et pulmonaire plus importante.
Mais l’incidence de cette pathologie reste importante ; elle est estimée en 2011 à 26 % en France
dans la cohorte EPIPAGE 2 (3) et l’évolution de la BDP chez les extrêmes prématurés est
fortement associée à l’apparition de troubles du neurodéveloppement (4) .
Les options thérapeutiques sont limitées, des traitements adjacents peuvent être proposés, comme
la fermeture du canal artériel persistant, la restriction hydrique ou l’utilisation de diurétiques mais
sans réelle efficacité démontrée.
16
De par leur propriété anti-inflammatoire, l’utilisation de la corticothérapie systémique reste
une option thérapeutique envisagée ; 57% des centres de néonatologie français ont recours à ce
traitement de façon fréquente chez le grand prématuré pour des indications respiratoires (5) . Mais
les traitements par corticothérapie systémique pour prévenir ou traiter la BDP restent controversés
compte tenu de leurs effets neurologiques indésirables.
2. Corticothérapie et prise en charge du nouveau-né prématuré
2.1. Corticothérapie anténatale
La corticothérapie anténale a été initiée par Liggins et Howie dans les années 1970 ; leur essai
randomisé a permis de montrer une réduction de la mortalité et de la morbidité néonatale après
traitement maternel par Bétaméthasone (BM) (6).
L’administration de BM à la posologie de 12 mg en intramusculaire renouvelée une fois 24
heures après la première injection a montré son efficacité sur la diminution de la mortalité, sur la
maturation pulmonaire fœtale et sur l’incidence des hémorragies intraventriculaires chez les
prématurés avant 34 SA (7–9).
Dans les premières années d’utilisation de la corticothérapie anténatale, les injections de BM
étaient réalisées de façon hebdomadaire jusqu’à la naissance. Cette pratique n’a pas montré
d’efficacité supérieure sur l’incidence des maladies des membranes hyalines. En revanche,
plusieurs publications ont montré un effet indésirable lors de la répétition des injections de BM
sur la croissance fœtale (10,11) et sur le devenir neurologique à 5 ans (12).
2.2. Corticothérapie postnatale
2.2.1 Dexaméthasone
La corticothérapie postnatale systémique par Dexaméthasone (DXM) a été la première
molécule utilisée dans le traitement de la BDP, dans le but de sevrer la ventilation mécanique après
3 semaines de vie.
17
Au début de années 1980, 2 études randomisées contre placebo ont montré l’efficacité de la
DXM avec une amélioration significative de l’état respiratoire permettant une extubation rapide
(13,14).
En 1989, une première publication met en évidence l’apparition d’images périventriculaires après
traitement par Dexaméthasone dans une étude randomisée contre placebo chez 88 prématurés (15).
Par la suite, la DXM continue d’être utilisée dans les unités de soins pour diminuer la durée de
ventilation mécanique.
En 1998, une large cohorte multicentrique en double aveugle met en évidence une atteinte du
développement neurologique à 2 ans d’âge corrigé chez les prématurés traités par DXM en
comparaison au groupe placebo (16).
Par la suite Halliday et al publie 3 Cochranes pour établir un lien entre l’atteinte neurologique et
la chronologie d’administration : traitement par DXM avant 96 heures (17), entre 7 et 14 jours de
vie (18) et après 3 semaines de vie (19).. La 1ère Cochrane est une méta-analyse de 21 études
incluant 3072 prématurés traités par DXM de façon précoce avant 96h de vie ; il est mis en
évidence un bénéfice significatif concernant les critères extubation précoce, apparition de BDP à
28 jours et à 36 SA d’âge corrigé. Concernant les effets indésirables, aucune différence
significative sur la mortalité néonatale, les infections, l’apparition d’une hémorragie
intraventriculaire sévère, de leucomalacie périventriculaire, d’une entérocolite ulcéro nécrosante
n’a été retrouvée. En revanche, les incidences de la perforation intestinale, de saignements
digestifs, d’hypertension artérielle et de l’hyperglycémie étaient augmentées chez les enfants
traités par DXM. Sur les 9 essais évaluant le devenir neurologique à long terme, il est mis en
évidence de façon significative l’apparition de pathologies neurologiques chez les survivants
traités par DXM précocement : retard mental, paralysie cérébrale, examen neurologique anormal.
La 2ème Cochrane retrouve les mêmes bénéfices au traitement par DXM entre 7 et 14 jours vs
placebo qu’après administration précoce. Dans cette méta-analyse, seule une étude évalue le
18
devenir neurologique à long terme et elle ne met pas en évidence de séquelles neurologiques. La
3ème Cochrane concerne les études sur les prématurés recevant après 3 semaines de vie de la DXM.
Les effets bénéfiques relevés étaient la diminution de l’échec d’extubation, de la BDP à 36 SA et
du retour à domicile avec oxygénothérapie. A long terme, une différence significative des
séquelles neurologiques était retrouvée entre les patients traités et les témoins mais la mortalité
était augmentée et la tendance était plutôt en faveur d’une diminution des séquelles neurologiques.
En conclusion, la DXM postnatale réduit les besoins de ventilation invasive à 28 jours de vie et à
36 SA d’âge corrigé mais ne réduit pas la mortalité.
La cause des séquelles neurologiques peut être expliquée par la diminution du volume cérébral
chez les enfants traités par DXM : l’étude de Murphy et al a montré une association significative
entre le traitement par DXM et la diminution du volume cérébral total en particulier de la substance
grise sur les IRM cérébrales de terme (20). Parikh et al ont confirmé cette association et retrouvent
en plus, une diminution du volume du cervelet dans le groupe traité par DXM par rapport au groupe
contrôle. (20,21)
L’étude de modèles animaux avait montré que l’injection de glucocorticoïdes pendant la période
de développement du rat diminue la prolifération cellulaire et augmente l’apoptose au niveau du
cervelet (22).
Au vu des publications, les dernières recommandations nord-américaines (23) et européennes (24)
ne conseillaient pas l’utilisation de la DXM en traitement de la BDP devant le rapport
bénéfice/risque défavorable, l’utilisation de la DXM devant rester un traitement de dernier recours.
Compte tenu du rapport bénéfice risque défavorable concernant l’utilisation de la DXM chez le
nouveau-né prématuré, une autre thérapeutique a été proposée : l’hémisuccinate hydrocortisone
(HSHC).
2.2.2 Hémisuccinate d’hydrocortisone
19
L’utilisation de cette molécule a débuté à partir de l’hypothèse suivante : les faibles
concentrations de cortisol les premiers jours de vie des grands prématurés ont un rôle dans
l’apparition de la BDP (25).
Une étude comparant l’efficacité et les effets indésirables de la DXM versus l’HSHC a montré une
efficacité identique (oxygénodépendance) et des effets indésirables moindres (hypertension
artérielle, hyperglycémie, cassure de la courbe pondérale) dans le groupe HSHC. Sur le plan
neurologique, la croissance du périmètre crânien était inférieure dans les 2 groupes par rapport au
groupe témoin mais le devenir neurologique à 5-7 ans était moins altéré dans le groupe DXM par
rapport au groupe HSHC et au groupe témoin. (26).
Par la suite, l’HSHC à faible dose dans les premiers jours de vie a été étudiée à plusieurs reprises.
En 2016, O.Baud et al ont publié une étude multicentrique randomisée contre placebo. 255
prématurés de moins de 28 SA traités par HSHC à faible dose (1 mg/kg/jour en 2 prises pendant 7
jours puis 0,5 mg/kg/j en 1 prise pendant 3 jours) et 266 prématurés ont été inclus dans le groupe
placebo. Le taux de survie sans BDP à 36 SA d’âge corrigé était significativement plus élevé dans
le groupe HSHC. Il n’y avait pas de différence significative d’effets indésirables de type
perforation intestinale, entérocolite ulcéro-nécrosante, hypertension artérielle, hyperglycémie et
sepsis entre les 2 groupes. Le Z score du périmètre crânien à 36 SA d’âge corrigé n’était pas
différent entre les 2 groupes (27). Le devenir neurologique à 2 ans a été étudié (28) : aucune
différence significative n’a été mise en évidence entre les 2 groupes pour les prématurés nés entre
26 et 27 SA et le devenir neurologique (examen neurologique et score Brunet Lézine) était
significativement amélioré dans le groupe traité par HSHC par rapport au groupe placebo chez les
prématurés nés entre 24 et 25 SA. Il n’y avait pas de différence significative sur le pourcentage de
paralysie cérébrale entre les 2 groupes.
20
Les publications ne mettent pas en évidence d’effet neurologique à long terme de l’HSHC
administrée à faible dose précocement mais l’impact de HSHC administrée plus tardivement à
dose plus élevée sur la croissance cérébrale n’a pas été étudié.
3. Objectifs de l’étude
Compte-tenu des données sur l’impact négatif de la DXM sur le neuro-développement, nous
avons fait le choix dans le service d’utiliser l’HSHC comme traitement corticoïde post-natal pour
l’insuffisance respiratoire sévère du nouveau-né prématuré depuis plusieurs années. L’objectif de
notre travail était d’évaluer le retentissement du traitement par HSHC sur l’apparition d’une
microcéphalie (Z-score < 1,28 ou < 10ème percentile) à 12 mois d’âge corrigé en comparant une
population exposée à l’HSHC à une sélection d’enfants appariés sur le terme de naissance et le
périmètre crânien de naissance (PCN) n’ayant jamais reçu d’HSHC. En objectifs secondaires, dans
la même population, nous avons analysé les facteurs de risque de traitement par HSHC et la
croissance cérébrale post-natale évaluée par le delta Z-score du périmètre crânien (PC) entre l’âge
post-natal de 36 SA et la naissance, le delta Z-score du PC entre 12 mois d’âge corrigé et la
naissance et l’analyse des mensurations à l’IRM cérébrale de terme (diamètre bipariétal et diamètre
transversal du cervelet).
MATERIEL ET METHODES
1. Type d’étude
21
Il s’agit d’une étude rétrospective avec recueil de données sur dossiers médicaux de
l’hospitalisation initiale en néonatologie et des dossiers de suivi pour recueil de la mesure du
périmètre crânien réalisée lors de la consultation à 12 mois d’âge corrigé. Une lettre d’information
a été adressée par courrier aux parents ou aux représentants légaux des enfants éligibles. Les
parents pouvaient manifester leur opposition à l’utilisation des données de leur enfant par
téléphone ou par courrier au moyen d’un formulaire d’opposition. Cette étude a été approuvée par
le comité de l’Espace de Réflexion Ethique de la Région Centre sous la référence 2017-031 ainsi
que le comité local informatique et liberté sous la référence 2017_071.
2. Population d’étude
Les nouveau-nés prématurés nés strictement avant 28 SA + 0 jour entre le 1er janvier 2011
jusqu’au 31 décembre 2016 et hospitalisés dans le service de néonatologie du CHRU de Tours
étaient éligibles à partir des données du département d’information médicale du CHRU de Tours.
Les critères d’inclusion étaient une hospitalisation dans le service dès la première semaine de vie
et jusqu’au retour à domicile ou au transfert vers un centre hospitalier de la région Centre-Val-De-
Loire pour rapprochement familial avec réalisation de l’IRM cérébrale de terme au CHRU de
Tours. Les critères d’exclusion était le décès de l’enfant à la période néonatale ou au cours de la
première année de vie, la présence de malformations cérébrales identifiées ou de syndromes
polymalformatifs ou d’embryofoetopathies infectieuses et l’opposition des parents à l’utilisation
des données de leur enfant.
3. Sélection des patients pour l’étude exposés-non exposés
Les exposés étaient représentés par les enfants ayant reçu un traitement par hémisuccinate
d’hydrocortisone (HSHC) systémique au cours de leur hospitalisation néonatale soit 20 enfants de
notre cohorte initiale. Compte-tenu du faible nombre d’enfants traités par HSHC, les auteurs ont
décidé d’apparier 2 non exposés à chaque cas soit 40 enfants non traités par HSHC. Les variables
22
d’appariement choisies étaient le terme de naissance de manière stricte et le Z-score du périmètre
crânien (PC) de naissance avec une tolérance de 0,5 entre les valeurs (Tableau 1).
4. Indication et protocole d’administration de l’hémisuccinate d’hydrocortisone
L’HSHC était indiquée soit en cas d’insuffisance respiratoire sévère avec ventilation
maximale et engagement du pronostic vital de l’enfant (corticothérapie « rescue ») soit en cas de
nécessité d’un soutien par ventilation mécanique prolongée sans possibilité de déventilation au-
delà du 21ème jour de vie. Son indication était discutée au cas par cas par l’équipe médicale avant
son instauration. Le schéma thérapeutique consistait à une injection intra-veineuse d’HSHC
quotidienne de 5 mg/kg les 5 premiers jours puis de 2,5 mg/kg/j les 5 jours suivants puis d’1
mg/kg/j les 5 derniers jours, pour une durée de traitement de 15 jours. L’objectif thérapeutique
était l’extubation définitive de l’enfant.
5. Données péri-natales recueillies
Les caractéristiques péri-natales de nos 2 groupes expérimentaux (groupe HSHC+ (n=20) vs
groupe HSHC- (n=40)) ont été comparées pour déterminer des facteurs prédictifs de traitement
systémique par HSHC chez l’extrême prématuré. Ainsi, les facteurs prénatals considérés ont été
la présence d’une hypertension artérielle (HTA) maternelle, la réalisation d’au moins une dose de
corticothérapie anténatale ou la perfusion de sulfate de magnésium et la présence d’une
chorioamniotite histologique associée à une funiculite à l’examen anatomo-pathologique du
placenta. Concernant les facteurs péri et postnatals, le terme de naissance en semaines
d’aménorrhée, le percentile du poids de naissance selon la courbe Audipog (29), le Z-score du
périmètre crânien de naissance, le score d’Apgar à 5 min de vie, la persistance du canal artériel
justifiant d’un traitement médicamenteux ou chirurgical, le recours à des drogues inotropes, le
nombre d’infections postnatales définies par la positivité d’au moins une hémoculture, la valeur
de la C-réactive-protéine maximale, la durée de ventilation mécanique et la fraction inspirée
d’oxygène (FiO2) maximale au cours du séjour néonatal ont été relevés. Les nouveau-nés
23
présentant un poids de naissance inférieur au 3ème percentile ont été considérés comme petits pour
l’âge gestationnel (PAG) sévère.
6. Critère de jugement principal : microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé
Dans notre étude exposés-non exposés à l’HSHC, la variable d’intérêt de devenir choisi était
la survenue d’une microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé (soit 12 mois d’âge civil + (40- terme de
naissance en SA/4)).
La définition de la microcéphalie dans notre étude correspondait à une mesure du périmètre crânien
à 12 mois d’âge corrigé inférieur à -1,28 de valeur de Z-score pour l’âge considéré, soit inférieur
au 10ème percentile.
7. Critères de jugements secondaires : croissance cérébrale postnatale
La croissance cérébrale post-natale a été évaluée par 2 types de mesures : i) la mesure du
périmètre crânien à 36 semaines d’âge post-natal et à 12 mois d’âge corrigé ; et ii) les mesures du
diamètre bipariétal et du diamètre transversal du cervelet sur l’IRM cérébrale de terme.
Croissance cérébrale évaluée par la mesure du périmètre crânien à 36 semaines d’âge post-natal
et à 12 mois d’âge corrigé
La mesure du périmètre crânien a été relevée dans les dossiers médicaux à 36 semaines d’âge
post-natal et à partir des comptes-rendus de consultation de suivi des 12 mois d’âge corrigé. Pour
chaque mesure, la valeur du Z-score a été déterminée à partir des courbes de Fenton pour les
mesures à 36 semaines et à partir de la base de données de l’Organisation Mondiale de la Santé
pour les mesures à 12 mois d’âge corrigé. Pour l’analyse, les auteurs ont voulu se concentrer sur
la croissance cérébrale post-natale. Ainsi, le paramètre pris en compte a été le delta Z-score entre
le PC à l’âge corrigé considéré et la valeur du PC de naissance (PCN) (soit Z-score du PC à l’âge
corrigé considéré – Z-score du PC de naissance).
Croissance cérébrale évaluée à l’IRM cérébrale de terme
24
Plusieurs mesures sur l’IRM cérébrale de terme ont été développées par Kidokoro et al. pour
évaluer la croissance cérébrale des nouveau-nés prématurés que ce soit au niveau supratentoriel
(diamètre bipariétal, distance interhémisphérique évaluant plutôt la quantité de substance blanche
et la surface des noyaux gris centraux) ou du cervelet (diamètre transversal maximal sur coupe
coronale, hauteur et profondeur du vermis sur coupe sagittale médiane) (30). Compte-tenu de notre
faible puissance, il a été choisi de ne réaliser qu’une mesure en supratentoriel et une au niveau du
cervelet soit le diamètre bipariétal et le diamètre transversal du cervelet, respectivement. Les
auteurs ont choisi de n’effectuer les mesures que sur les IRM cérébrales réalisées entre les termes
corrigés de 39 à 41 SA inclus soit 15 enfants dans le groupe ayant reçu de l’HSHC et 28 enfants
dans le groupe d’enfants non exposé à l’HSHC.
8. Analyse statistique
A partir des valeurs de périmètre crânien à 12 mois d’âge corrigé et la définition de la
microcéphalie dans notre étude, un calcul du risque relatif de développer une microcéphalie après
exposition à l’HSHC a été effectué. Les variables continues avec distribution normale étaient
exprimées en moyenne (écart-type). Cela concernait les valeurs du delta Z-score de périmètre
crânien entre 36 SA d’âge corrigé et la valeur de naissance et celui entre le périmètre crânien
mesuré à 12 mois d’âge corrigé et le périmètre crânien de naissance. En cas de non normalité de
distribution des valeurs, les variables continues ont été exprimées en médiane (valeur minimale-
valeur maximale) et des tests non paramétriques pour comparer 2 variables ont été utilisés (test
exact de Fisher pour les variables catégorielles, test de Mann-Whitney pour les variables
continues). Au terme de l’analyse univariée, une régression logistique a été réalisée en incluant
toutes les variables présentant un seuil de significativité (p) < 0,2. Le seuil retenu comme
significatif dans cette étude était p< 0,05. Les logiciels de statistiques utilisés étaient Graph Pad
Prism 5 (GraphPad Software, San Diego California USA, www.graphpad.com). et Med Calc
25
(MedCalc Statistical Software version 17.2- MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium;
http://www.medcalc.org; 2017).
26
RESULTATS
1. Description de la population
A partir des données du département d’information médicale, 185 enfants nés à un terme <
28 SA et hospitalisés dans le service de néonatologie du CHRU de Tours entre le 1er janvier 2011
et le 31 décembre 2016 étaient éligibles pour cette étude. Les enfants hospitalisés quelques jours
dans notre unité pour une prise en charge spécialisée telle que la ligature chirurgicale du canal
artériel (n=9) ou la gestion neurochirurgicale d’une hydrocéphalie (n=2), transférés dans une unité
hors de la région Centre-Val-De-Loire pour rapprochement familial (n=20), présentant des
malformations congénitales (n=1), décédés à la période néonatale (n=27) ou lors de la première
année de vie (n=2) ont été exclus de l’analyse. Au terme de la sélection des patients, 124 enfants
étaient inclus dans l’analyse. Parmi les 124 enfants, 20 enfants (16,1 %) ont reçu une
corticothérapie systémique par HSHC selon le protocole. Quarante enfants non exposés de la
cohorte initiale ont été appariés aux 20 enfants exposés à l’HSHC selon l’âge gestationnel de
naissance et le Z score du PCN.
2. Variables pré-, péri- et post-natales associées au traitement par HSHC
Le contexte de grossesse favorisant le recours à l’HSHC était dans notre population de
manière significative le retard de croissance d’origine vasculaire représenté par la
surreprésentation des mères avec hypertension artérielle dans le groupe HSHC associée à un poids
de naissance significativement plus faible et une proportion d’enfants présentant un poids de
naissance inférieur au 3ème percentile plus important malgré l’appariement sur le Z-score du PCN
(Tableau 1). En parallèle, le pourcentage de corticothérapie anténatale et le pourcentage de
chorioamniotite étaient identiques dans les groupes cas et témoins (p>0,05). L’adaptation à la vie
extra-utérine était de qualité identique évaluée par la médiane du score d’Apgar à 5 min. En
revanche, les enfants traités par HSHC avaient un parcours post-natal marqué par une plus grande
proportion de recours aux inotropes et un nombre d’infections post natales par enfant plus
27
important que dans le groupe témoin associées à une intensité de syndrome inflammatoire évaluée
par la CRP maximale au cours du séjour plus grande (Tableau 1). Ces morbidités néonatales
sévères s’associaient à une durée de ventilation mécanique plus longue et une Fio2 maximale
significativement plus importante, indication potentielle au recours à l’HSHC.
En régression logistique, les variables indépendamment associées au recours à l’HSHC étaient la
Fio2 maximale, le recours aux drogues inotropes et le percentile du poids de naissance
(AUDIPOG) (Tableau 2).
3. Microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé
Dans notre population d’étude, le pourcentage d’enfants exposé à l’HSHC présentant une
microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé était de 30% (n=6/20) et de 12,5% dans le groupe non
exposé (n=5/40). Le risque relatif de survenue d’une microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé dans
notre population lors de l’exposition à l’HSHC était de 2,4 avec un intervalle de confiance de 95%
compris entre 0,83 à 6,92 (p=0,1).
4. Croissance cérébrale post-natale mesurée par la valeur du périmètre crânien
à l’âge post-natal de 36 semaines
La valeur du delta Z-score du PC à l’âge post-natal de 36 semaines a été soustrait au Z-score
du PCN pour chacun des enfants de notre étude pour évaluer la croissance cérébrale post-natale
précoce. Un retard de croissance « ex-utero » du périmètre crânien existait pour l’ensemble de la
population à l’étude (données non montrées). Cependant, les enfants exposés à l’HSHC
présentaient une croissance post-natale du PC significativement plus faible que celle des enfants
n’ayant pas été exposés à l’HSHC (HSHC+ : -1,22± 0,82 vs HSHC- : -0,67± 0,96 ; p=0,03) (Figure
1).
28
5. Croissance cérébrale post-natale évaluée par la mesure du périmètre crânien
à 12 mois d’âge corrigé
L’évaluation de la croissance post-natale du PC entre la naissance et 1 an d’âge corrigé a été
réalisée dans nos 2 groupes expérimentaux (Figure 2). Un rattrapage équivalent de la croissance
du PC était noté par rapport à l’évaluation à 36 semaines pour l’ensemble de la population
(HSHC+ : médiane +1,03 (min :-0,25, max :3,59) vs HSHC- : médiane +1,24 (min : -0,95, max :
5,08) ; p=0,8). Bien que le delta Z score moyen restait inférieur dans le groupe des enfants exposés
à l’HSHC par rapport aux enfants non exposés, cette différence n’atteignait pas le seuil de
significativité (HSHC+ : 0,03± 1,27 vs HSHC - : 0,57± 1,19 ; p= 0,12) (Figure 2).
6. Croissance cérébrale à l’âge du terme corrigé évaluée par la mesure du
diamètre pariétal et du diamètre transversal du cervelet
En plus des mesures du périmètre crânien, une évaluation de la qualité de la croissance du
parenchyme cérébral a été effectuée en mesurant le diamètre bipariétal et le diamètre transversal
du cervelet uniquement chez les enfants ayant bénéficié d’une IRM cérébrale entre 39 et 41
semaines d’âge post-natal (HSHC+ n=15, HSHC- n=28).
Les mesures du diamètre bipariétal n’étaient pas significativement différentes entre nos 2 groupes
expérimentaux (HSHC+ : médiane 70 cm (min 67- max 77) ; HSHC- : médiane 72,5 cm (min 65-
max 81) ; p=0,29) (Figure 3).
Concernant les mesures du diamètre transversal du cervelet, aucune différence statistique n’était
objectivée dans notre population (HSHC+: médiane 51 cm (min 44- max 57) ; HSHC-: médiane
51,5 cm (min 48- max 59) ; p=0,3) (Figure 4).
29
DISCUSSION
Notre étude a mis en évidence que le traitement par HSHC était plus favorablement associé
aux nouveau-nés prématurés avec un poids de naissance plus faible compliqué à la période post-
natale de morbidités sévères nécessitant le recours aux inotropes et présentant une
oxygénodépendance importante. L’exposition à l’HSHC ne s’associait pas à une augmentation du
RR de survenue d’une microcéphalie (<10ème perc.) à 12 mois d’âge corrigé. Cependant,
l’exposition à l’HSHC s’associait à une diminution de la croissance du périmètre crânien qui restait
modérée atteignant le seuil de significativité à 36 semaines d’âge post-natal mais plus à 12 mois
d’âge corrigé. Concernant les mensurations du parenchyme cérébral sur l’IRM cérébrale de terme,
aucune différence significative n’était mise en évidence sur les mesures du diamètre bipariétal ou
transversal du cervelet. L’analyse sur les IRM ne concernait pas l’ensemble de la population, ce
qui donne une valeur essentiellement indicative à ces résultats.
La méthodologie de notre étude ne permet pas d’établir un lien de causalité entre l’exposition à
l’HSHC et la croissance cérébrale. D’autre part, les enfants nécessitant un traitement par HSHC
présentaient un parcours post-natal plus sévère que le groupe des enfants non exposés ; cela
pouvait être également un élément ayant pu retentir sur la croissance cérébrale. Nous avons fait le
choix d’utiliser une étude exposé- non exposés car le traitement par HSHC ne concernait que 20
enfants sur notre cohorte de 124 patients nés avant 28 SA (16%). Ainsi pour limiter les biais de
sélection, les enfants exposés à l’HSHC ont été appariés à 2 enfants n’ayant pas reçu d’HSHC sur
le terme de naissance et le Z-score du PCN au prix d’une réduction de la puissance statistique.
Pour rechercher un lien de causalité, un essai prospectif contrôlé randomisé devrait être proposé
ce qui semble difficile à envisager compte-tenu des considérations éthiques. D’autre part, notre
étude gagnerait en intérêt si nous avions à notre disposition les données de neuro-développement
des enfants de notre population à 2 ans.
30
Pour évaluer l’impact de l’HSHC sur le cerveau nous avons choisi d’étudier le diamètre transversal
du cervelet car c’est la structure cérébrale présentant la plus forte concentration de récepteur aux
glucocorticoïdes ce qui explique l’impact de la DXM sur le volume du cervelet sur l’IRM de terme
et sur le développement cérébral à 2 ans dans la publication de Pavlik et al. (31). La mesure du
diamètre bi pariétal est un reflet du volume cérébral total et l’étude de la croissance du périmètre
crânien est un élément prédictif du neuro développement (21).
A l’âge équivalant du terme, l’analyse des IRM réalisées entre 39 et 41 semaines d’âge post natal
a montré qu’il n’y avait pas de différence de croissance cérébrale supra et infra tentorielle entre le
groupe traité et le groupe témoin.
Les observations de Parikh et al sont identiques aux nôtres (32): dans leur étude randomisée contre
placebo, 64 extrêmes prématurés dépendants d’une ventilation mécanique recevaient entre 10 et
21 jours de vie (médiane à 16 jours de vie) soit de HSHC à la posologie cumulée de 17 mg/kg sur
7 jours soit un placebo. L’analyse des IRM cérébrales réalisées à 38 semaines d’âge corrigé ne met
pas en évidence de différence significative sur le volume cérébral total et sur la taille du cervelet
entre les 2 groupes.
D’autres études avaient pour objectif d’évaluer l’impact neurologique de l’HSHC à forte dose à
plus long terme. Lodygensky et al ont évalué par un score de neurodéveloppement à 2 ans et par
la mesure du volume de la substance grise, de la substance blanche, et de l’hippocampe sur les
IRM cérébrales réalisées à 8 ans chez des prématurés traités par HSHC à la posologie de 5 mg/kg/j
pendant 3 semaines et dans un groupe témoin. Le score neurologique à 2 ans et les mesures sur
l’IRM cérébrale ne sont significativement pas différents entre les 2 groupes (33–35).
Ces études n’ont pas mis en évidence d’impact de l’HSHC à forte dose chez des enfants dépendants
d’une ventilation mécanique sur le neurodéveloppement.
Ces études concernent l’HSHC administrée en « rescue » chez des enfants ventilés mais plusieurs
études ont aussi été publiées sur les conséquences neurologiques après administration d’HSHC à
31
posologies faibles mais avec une administration précoce (avant 1 semaine vie) pour prévenir
d’apparition de la BDP. Une méta analyse des ses études regroupant 880 enfants conclut que
l’administration précoce à faible dose d’HSHC présente peu de bénéfice et d’effets indésirables et
ne peut être recommandé de façon systématique pour prévenir la BDP (36).
Plus récemment, une étude sur une grande cohorte (406 extrêmes prématurés) issu de l’essai
PREMILOC traité par HSHC à faible dose précocement (10 premiers jours de vie) ou par placebo
a mis en évidence une absence de différence significative entre les 2 groupes sur le devenir
neurologique à 22 mois d’âge corrigé après analyse selon l’âge gestationnel. Plus précisément,
dans le groupe 26 à 27 SA : aucune différence entre le groupe traité ou non et dans le groupe 24 à
25 SA une association entre le traitement par HSHC et une augmentation significative des scores
de neuro développement à 22 mois n’a été trouvée (28).
L’efficacité du traitement par HSHC n’a pas été évaluée dans notre étude. Dans la cohorte
PREMILOC le taux de survie sans BDP à 36 SA d’âge corrigé était significativement augmenté
dans le groupe traité par hydrocortisone à dose prophylactique (27). Une étude dont les résultats
sont en cours a pour objectif d’évaluer la mortalité et le taux de BDP à 36 SA d’âge corrigé chez
les enfants dépendants d’une ventilation mécanique traités par HSHC à partir de 7 jours de vie
avec la posologie de 72,5 mg/kg (37).
Notre étude est une étude exposé-non exposé avec 2 témoins appariés pour un cas, l’appariement
a été réalisé sur l’âge gestationnel et Z score du PC de naissance. L’utilisation de ces 2 facteurs se
justifie par l’implication du terme de naissance sur les mesures des structures cérébrales (33).
L’appariement sur 2 facteurs ne permet pas d’éviter les biais de confusion. Malgré l’appariement
des groupes, l’analyse après régression logistique montre que le poids de naissance, la Fio2
maximale et le recours aux drogues inotropes sont associés à l’administration d’HSHC. Cette
association montre que la population susceptible d’être traitée par HSHC est la population la plus
32
vulnérable (restriction de croissance, broncho dysplasie sévère, hypotension artérielle) et donc la
population la plus à risque de présenter une mauvaise croissance cérébrale. La présence de ces
facteurs confondants aurait pu modifier négativement les données concernant la croissance
cérébrale.
Plusieurs hypothèses sont proposées pour expliquer la différence d’impact neurologique entre la
DXM et l’HSHC. Une des hypothèses est que la DXM interagit principalement avec les récepteurs
cérébraux aux glucocorticoïdes alors que l’HSHC utilise principalement les récepteurs aux
minéralocorticoïdes (38). Une autre hypothèse se base sur la pharmacocinétique de l’HSHC qui a
une demie vie cinq fois moins longue que la DXM empêchant ainsi l’accumulation de toxique.
Ces hypothèses peuvent expliquer que les études concernant l’HSHC ne retrouvent pas d’impact
sur le développement cérébral (33,39,40) .
L’absence de différence de croissance cérébrale à 1 an d’âge corrigé et de la croissance supra et
sous tentorielle à l’âge équivalent du terme entre les 2 groupes est une notion intéressante pour
surveiller le développement des prématurés les plus vulnérables ayant bénéficié de l’HSHC en
« rescue ». Notre étude doit être complétée par une évaluation à long terme pour préciser les
conséquences de l’HSHC sur le devenir neurologique.
33
CONCLUSION
Dans notre cohorte de 20 enfants nés avant 28 SA au CHU de Tours et traité par HSHC nous
ne montrons pas d’impact sur la croissance cérébrale à l’âge équivalent du terme et à un an d’âge
corrigé en comparaison au groupe non-exposé.
L’indication des corticoïdes systémiques dans le traitement de la broncho dysplasie pulmonaire
doit rester un traitement de dernier recours mais en cas d’indication l’HSHC est une alternative
présentant moins d’effets indésirables neurologiques que la DXM (5).
Une étude complémentaire sur le devenir neurologique à long terme permettrait de valider
l’absence de conséquences de l’HSHC sur le neurodéveloppement.
34
BIBLIOGRAPHIE
1. Ancel P-Y, Goffinet F, EPIPAGE 2 Writing Group. EPIPAGE 2: a preterm birth cohort in
France in 2011. BMC Pediatr. 9 avr 2014;14:97.
2. Laughon MM, Langer JC, Bose CL, Smith PB, Ambalavanan N, Kennedy KA, et al.
Prediction of bronchopulmonary dysplasia by postnatal age in extremely premature infants.
Am J Respir Crit Care Med. 15 juin 2011;183(12):1715‑22.
3. Ancel P-Y, Goffinet F, EPIPAGE-2 Writing Group, Kuhn P, Langer B, Matis J, et al.
Survival and morbidity of preterm children born at 22 through 34 weeks’ gestation in France
in 2011: results of the EPIPAGE-2 cohort study. JAMA Pediatr. mars 2015;169(3):230‑8.
4. Jeng S-F, Hsu C-H, Tsao P-N, Chou H-C, Lee W-T, Kao H-A, et al. Bronchopulmonary
dysplasia predicts adverse developmental and clinical outcomes in very-low-birthweight
infants. Dev Med Child Neurol. janv 2008;50(1):51‑7.
5. Jarreau P-H, Fayon M, Baud O, Autret-Leca E, Danan M, de Verdelhan A, et al. [The use of
postnatal corticosteroid therapy in premature infants to prevent or treat bronchopulmonary
dysplasia: current situation and recommendations]. Arch Pediatr Organe Off Soc Francaise
Pediatr. oct 2010;17(10):1480‑7.
6. Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for
prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics. oct
1972;50(4):515‑25.
7. Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal
lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 21
2017;3:CD004454.
8. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. NIH Consensus
Development Panel on the Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal
Outcomes. JAMA. 1 févr 1995;273(5):413‑8.
9. Crowley PA. Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the randomized trials, 1972
to 1994. Am J Obstet Gynecol. juill 1995;173(1):322‑35.
10. Peltoniemi OM, Kari MA, Hallman M. Repeated antenatal corticosteroid treatment: a
systematic review and meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. juill 2011;90(7):719‑27.
11. Murphy KE, Hannah ME, Willan AR, Hewson SA, Ohlsson A, Kelly EN, et al. Multiple
courses of antenatal corticosteroids for preterm birth (MACS): a randomised controlled trial.
Lancet Lond Engl. 20 déc 2008;372(9656):2143‑51.
12. Asztalos E, Willan A, Murphy K, Matthews S, Ohlsson A, Saigal S, et al. Association
between gestational age at birth, antenatal corticosteroids, and outcomes at 5 years: multiple
courses of antenatal corticosteroids for preterm birth study at 5 years of age (MACS-5).
BMC Pregnancy Childbirth. 13 août 2014;14:272.
35
13. Mammel MC, Green TP, Johnson DE, Thompson TR. Controlled trial of dexamethasone
therapy in infants with bronchopulmonary dysplasia. Lancet Lond Engl. 18 juin
1983;1(8338):1356‑8.
14. Avery GB, Fletcher AB, Kaplan M, Brudno DS. Controlled trial of dexamethasone in
respirator-dependent infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. janv
1985;75(1):106‑11.
15. Noble-Jamieson CM, Regev R, Silverman M. Dexamethasone in neonatal chronic lung
disease: pulmonary effects and intracranial complications. Eur J Pediatr. janv
1989;148(4):365‑7.
16. Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, Chen YJ, Lin CH, Lin HC, et al. Early dexamethasone therapy
in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics. mai 1998;101(5):E7.
17. Halliday HL, Ehrenkranz RA. Early postnatal (<96 hours) corticosteroids for preventing
chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(1):CD001146.
18. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Moderately early (7-14 days) postnatal
corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database
Syst Rev. 2003;(1):CD001144.
19. Halliday HL, Ehrenkranz RA. Delayed (>3 weeks) postnatal corticosteroids for chronic lung
disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(2):CD001145.
20. Murphy BP, Inder TE, Huppi PS, Warfield S, Zientara GP, Kikinis R, et al. Impaired
cerebral cortical gray matter growth after treatment with dexamethasone for neonatal chronic
lung disease. Pediatrics. févr 2001;107(2):217‑21.
21. Parikh NA, Lasky RE, Kennedy KA, Moya FR, Hochhauser L, Romo S, et al. Postnatal
dexamethasone therapy and cerebral tissue volumes in extremely low birth weight infants.
Pediatrics. févr 2007;119(2):265‑72.
22. Bohn MC, Lauder JM. Cerebellar granule cell genesis in the hydrocortisone-treated rats. Dev
Neurosci. 1980;3(2):81‑9.
23. Committee on Fetus and Newborn. Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung
disease in preterm infants. Pediatrics. févr 2002;109(2):330‑8.
24. Halliday HL. Update on Postnatal Steroids. Neonatology. 2017;111(4):415‑22.
25. Watterberg KL, Scott SM. Evidence of early adrenal insufficiency in babies who develop
bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. janv 1995;95(1):120‑5.
26. van der Heide-Jalving M, Kamphuis PJGH, van der Laan MJ, Bakker JM, Wiegant VM,
Heijnen CJ, et al. Short- and long-term effects of neonatal glucocorticoid therapy: is
hydrocortisone an alternative to dexamethasone? Acta Paediatr Oslo Nor 1992. juill
2003;92(7):827‑35.
27. Effect of early low-dose hydrocortisone on survival without bronchopulmonary dysplasia in
extremely preterm infants (PREMILOC): a double-blind, pla... - PubMed - NCBI [Internet].
[cité 14 oct 2018]. Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26916176
36
28. Baud O, Trousson C, Biran V, Leroy E, Mohamed D, Alberti C, et al. Two-year
neurodevelopmental outcomes of extremely preterm infants treated with early
hydrocortisone: treatment effect according to gestational age at birth. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed. 10 janv 2018;
29. A health professional’s guide for using the new WHO growth charts. Paediatr Child Health.
févr 2010;15(2):84‑90.
30. Kidokoro H, Neil JJ, Inder TE. New MR imaging assessment tool to define brain
abnormalities in very preterm infants at term. AJNR Am J Neuroradiol. déc
2013;34(11):2208‑14.
31. Pavlík A, Buresová M. The neonatal cerebellum: the highest level of glucocorticoid
receptors in the brain. Brain Res. janv 1984;314(1):13‑20.
32. Parikh NA, Kennedy KA, Lasky RE, McDavid GE, Tyson JE. Pilot randomized trial of
hydrocortisone in ventilator-dependent extremely preterm infants: effects on regional brain
volumes. J Pediatr. avr 2013;162(4):685-690.e1.
33. Lodygensky GA, Rademaker K, Zimine S, Gex-Fabry M, Lieftink AF, Lazeyras F, et al.
Structural and functional brain development after hydrocortisone treatment for neonatal
chronic lung disease. Pediatrics. juill 2005;116(1):1‑7.
34. Rademaker KJ, Uiterwaal CSPM, Groenendaal F, Venema MMATU, van Bel F, Beek FJ, et
al. Neonatal hydrocortisone treatment: neurodevelopmental outcome and MRI at school age
in preterm-born children. J Pediatr. avr 2007;150(4):351‑7.
35. Parikh NA, Kennedy KA, Lasky RE, Tyson JE. Neurodevelopmental Outcomes of
Extremely Preterm Infants Randomized to Stress Dose Hydrocortisone. PloS One.
2015;10(9):e0137051.
36. Doyle LW, Ehrenkranz RA, Halliday HL. Postnatal hydrocortisone for preventing or treating
bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a systematic review. Neonatology.
2010;98(2):111‑7.
37. Onland W, Merkus MP, Nuytemans DH, Jansen-van der Weide MC, Holman R, van Kaam
AH, et al. Systemic Hydrocortisone To Prevent Bronchopulmonary Dysplasia in preterm
infants (the SToP-BPD study): statistical analysis plan. Trials. 9 mars 2018;19(1):178.
38. De Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joëls M. Brain corticosteroid receptor balance in
health and disease. Endocr Rev. juin 1998;19(3):269‑301.
39. Kersbergen KJ, de Vries LS, van Kooij BJM, Išgum I, Rademaker KJ, van Bel F, et al.
Hydrocortisone treatment for bronchopulmonary dysplasia and brain volumes in preterm
infants. J Pediatr. sept 2013;163(3):666-671.e1.
40. Benders MJNL, Groenendaal F, van Bel F, Ha Vinh R, Dubois J, Lazeyras F, et al. Brain
development of the preterm neonate after neonatal hydrocortisone treatment for chronic lung
disease. Pediatr Res. nov 2009;66(5):555‑9.
37
ANNEXE 1
Tableau 1 : Analyse univariée des facteurs associés au recours de l’hémisuccinate
d’hydrocortisone. Etude cas-témoins 1 :2 avec appariement des patients sur le terme de naissance
et le Z-score du périmètre crânien de naissance.
HSHC : hémisuccinate d’hydrocortisone, SA : semaines d’aménorrhée, PC : périmètre crânien,
PAG : petit poids pour l’âge gestationnel, PCA : persistance du canal artériel, CRP : C-réactive-
protéine, VM : ventilation mécanique, FiO2 : fraction inspirée d’oxygène, min : valeur minimale,
max : valeur maximale
Analyse statistique : Toutes les variables quantitatives sont exprimées en médiane avec les valeurs
minimales et maximales entre parenthèses. a : Test non-paramétrique de Mann-Whitney ; b : Test
exact de Fisher. Seuil de significativité : p<0,05
HSHC –
(n=40)
HSHC +
(n=20)
p
Terme de naissance (SA)
Médiane (min;max) 26 (24; 27) 26 (24; 27) 1a
Z-Score PC de naissance
Médiane (min;max) -0,7 (-2,3 ; 0,9) -1,05 (-2,6 ; 0,3) 0,15a
Poids de naissance (Audipog)
Médiane (min ;max) 53,6 (0,5 ;92,9) 24,3 (0,3 ;93,1) 0,004a
PAG sévère 7,5% (n=3) 30% (n=6) 0,049b
HTA maternelle 21% (n=7) 45% (n=9) 0,032b
Chorioamniotite histologique
avec funiculite
22% (n=9) 20% (n=4) 1b
Corticothérapie anténatale 87,5% (n=35) 95% (n=19) 0,65b
Sulfate de magnésium
anténatal 2,5% (n=1) 30% (n=6) 0,004b
Score d’Apgar à 5 minutes
Médiane (min;max) 8 (3 ;10) 9 (3 ;10) 0,43a
PCA 75% (n=30) 80% (n= 16) 0,76b
Inotropes 15% (n=6) 50% (n=10) 0,006b
Nombre d’infections
postnatales
Médiane (min;max)
1 (0; 3) 2 (1; 3) 0,0002a
CRP max. (mg/l)
Médiane (min;max) 18 (0 ;310) 46 (10 ;245) 0,022a
Durée de VM (jours)
Médiane (min;max) 17 (1 ;129) 40 (23 ;64) <0,0001a
FiO2 max. (%)
Médiane (min;max) 45 (21 ;100) 100 (22 ;100) <0,0001a
38
ANNEXE 2
Tableau 2 : Variables indépendantes associées au recours à l’hémisuccinate d’hydrocortisone
dans notre population cas-témoins 1:2.
Analyse statistique : régression logistique,
Variable dépendante : traitement par hémisuccinate d’hydrocortisone,
Variables incluses dans le modèle : Poids de naissance en percentile (courbes Audipog), recours
aux inotropes, nombre d’infections post-natales, valeur de la CRP maximale, durée de ventilation
mécanique et valeur de la FiO2 maximale.
Seuil de significativité : p<0,05. Aire sous la courbe du modèle : 0,885 ; intervalle de confiance
95% [0,776-0,953].
Variable Coef. Erreur
Standard
OR [IC 95%] p
Constante -4 1,46
FiO2 max. 0,053 0,016 1,05 [1,021 – 1,088] 0,001
Inotrope 1,72 0,83 5,58 [1,104 - 28,181] 0,038
PN -0,026 0,013 0,974 [0,95-0,999] 0,039
39
ANNEXE 3
Figure 1 : Delta Z-score du périmètre crânien à l’âge post-natal de 36 semaines en comparaison
du périmètre crânien de naissance chez les enfants nés prématurés avant 28 SA exposés à l’HSHC
(HSHC+, n=20) ou non (HSHC-, n= 40).
Les résultats sont exprimés en moyenne ± écart-type. Analyse statistique : t-test, p= 0,03 (avec
seuil de significativité <0,05)
40
ANNEXE 4
Figure 2 : Delta Z-score du périmètre crânien à l’âge corrigé de 12 mois en comparaison du
périmètre crânien de naissance chez les enfants nés prématurés avant 28 SA exposés à l’HSHC
(HSHC+, n=20) ou non (HSHC-, n= 40).
Les résultats sont exprimés en moyenne ± écart-type. Analyse statistique : t-test, p= 0,12 (avec
seuil de significativité <0,05)
41
ANNEXE 5
Figure 3 : Mesure du diamètre bi-pariétal sur les IRM cérébrales effectuées au terme corrigé de
39 à 41 semaines chez les enfants exposés à l’HSHC (n= 15) ou non (n=28) selon Kidokoro et al.
(30).
Les résultats sont exprimés en médianes, 25ème et 75ème percentiles (boîtes) et en valeurs
maximales et minimales (barres).
Analyse statistique : Test non paramétrique de Mann-Whitney, p=0,29.
42
ANNEXE 6
Figure 4 : Mesure du diamètre transversal du cervelet sur les IRM cérébrales effectuées au terme
corrigé de 39 à 41 semaines chez les enfants exposés à l’HSHC (n= 15) ou non (n=28) selon
Kidokoro et al. (30).
Les résultats sont exprimés en médianes, 25ème et 75ème percentiles (boîtes) et en valeurs
maximales et minimales (barres).
Analyse statistique : Test non paramétrique de Mann-Whitney, p=0,3.
43
Vu, le Directeur de Thèse
Vu, le Doyen
De la Faculté de Médecine de Tours
Tours, le
44
45
Rousseau Chloé Thèse 2017/2018
45 pages – 2 tableaux – 4 figures
Résumé :
Introduction : L’objectif est d’évaluer l’association entre l’exposition à l’HSHC « en rescue » et
la croissance cérébrale chez les enfants nés avant 28 semaines d’aménorrhée.
Matériel et méthodes : Etude rétrospective au CHRU de Tours, 20 prématurés hospitalisés entre
2011 et 2016 ont été traités par HSHC (groupe exposé). Un groupe d’enfants « non exposés » était
apparié sur le terme de naissance et sur le Z-score du périmètre crânien de naissance (n=40). Le
critère de jugement principal était la microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé.
Résultats : Aucune association retrouvée entre l’exposition néonatale à l’HSHC et la
microcéphalie à 12 mois d’âge corrigé (RR 2,4 [0,83-6,92], p=0,1). Aucune différence sur le delta
Z-score moyen à 12 mois d’âge corrigé et sur les mesures du diamètre bipariétal et transversal du
cervelet sur l’IRM cérébrale de terme entre les 2 groupes.
Conclusion : Aucune association robuste n’a été mise en évidence entre l’exposition néonatale à
l’HSHC et la croissance cérébrale post-natale jusqu’à 12 mois d’âge corrigé.
Mots clés : prématurité, corticothérapie post-natale, hémisuccinate d’hydrocortisone,
microcéphalie, croissance cérébrale
Jury :
Président du Jury : Professeur Elie SALIBA
Membres du Jury : Professeur Régis HANKARD
Professeur Pierre THOMAS CASTELNAU
Directeur de thèse : Docteur Géraldine FAVRAIS
Date de soutenance : 12/11/2018