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Toll and Toll-free Receptors in Sepsis
Sylvia KnappMUW – Klinik f. Innere Medizin I
Abt. f. Infektionen und Tropenmedizin
2
Pathogenesis of Sepsis
Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517
3
Lokalisierte Infektion
z.B. Pneumonie
Severe Sepsis
Entzündungsantwort
Abwehr von Bakterien
Überschiessend
Entzündung bei Sepsis
Immunparalyse
Gehemmt
4
Wie werden Bakterien erkannt?
PNAS, Sept 16, 2003: cover
5
… durch Rezeptoren auf Abwehrzellen
6
Aussenmembran
Periplasma
Zytoplas. Membran
Lipopolysaccharid
LPS
Gram-negative Bakterien
7
Transport und Zellkontakt mit LPS
0 12 24 36 48 60 720
25
50
75
100
wild-type
CD14-/-
p=0.001
h post-infection
% s
urvi
val
Knapp et al. J. Immunol. 2007
0 6 12 18 24 30 36 42 480
25
50
75
100
LBP-/-
wild type
h post-infection
% s
urvi
val
Knapp et al. IAI 2003
LBP: LPS-Binding Protein
E. coli Peritonitis E. coli Peritonitis
8
Der zelluläre LPS-Rezeptor Komplex
9
Familie der Toll-like Rezeptoren
TLR1
TLR4
TLR2CD14
CD14
TLR5TLR9
TLR6
MyD88 IRAK
TRAF6
LPS
NFκκκκB
Inflammatory mediators
TLR7
TLR8
TLR3
TLR10
TLR11
LBP
araLAMPGNlipoproteinlipopeptidesLTA
CpG DNAFlagellindsRNA
ssRNA
10
Erkennen von Bakterien dr. Toll-like Rezeptoren
TLR1
TLR4
TLR2CD14
CD14
TLR5TLR9
TLR6
MyD88 IRAK
TRAF6
NFκκκκB
Inflammatory mediators
TLR10
TLR11
LBP
Gram pos. Gram neg. Mycobakterien
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J.A. Hoffmann, Nature 2003
Bakterien → TLR → TNF-αααα → Effekt
12
J.A. Hoffmann, Nature 2003
Bakterien → TLR → pro-IL-1
13
J.A. Hoffmann, Nature 2003
Wie wird ICE aktiviert?
ICE: Interleukin 1 converting enzymeICE = caspase 1
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Nod-like Receptors (NLR)
Intrazelluläre Rezeptoren
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Intrazelluläre Bakterien: erkannt via Nod
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Assembly of the “Inflammasome” activates caspase-1
inflammasome
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Nod-like Toll-like
Zellschädigung
1. Signal2. Signal
IL-1 Freisetzung benötigt 2 Signale
Invasive InfektionToxineZellschaden
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Welche Bedeutung haben diese Rezeptoren in der Klinik?
• Laufende Sepsis Studien:– Takeda: small molecule
inhibitor– Eisai: TLR4 Antagonist
• Präklinische Studien:– Caspase-Inhibitoren– TLR-Antagonisten
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A Study To Evaluate Efficacy & Safety Of TAK-242 In Adults With Severe Sepsis
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00143611
X-ray crystal structure of (R)-(+)-5nTakeda Global Research & Development Center, Inc.Takeda Pharmaceutical Company Limited
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TAK-242: Inhibits TLR4-mediated Cytokine release
TAK-242 inhibiert intrazelluläre Signalübertragung
Ii M et al. Mol Pharmacol. 2006:69:1288-95
TLR4 TLR4
TLR4
TLR9
TLR3TLR2
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00143611 Terminated after 150 pat.- no decline in IL-6(J.L. Vincent, Munich, March 2007)
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Eisai R esearch I nstitute To ll-like receptor 4 An tagonist
E5564
ACCESS: A Controlled Comparison of EritoranTetrasodium and Placebo in Patients With Severe Seps is
NCT00334828ClinicalTrials.gov
Identifier:
Eisai Medical Research Inc.Information provided by:
Eisai Medical Research Inc.Sponsored by:
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Phase I: Eritoran in human endotoxemia: Temperature
Lynn M et al. Journal of Infectious Diseases 2003;187:631-639
Phase I
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Phase I: Eritroan and endotoxemia: Cytokines
Lynn M et al. Journal of Infectious Diseases 2003;187:631-639
Phase I
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Phase II: Eritoran in severe Sepsis
33%41%56%APII > 29
26,9%32%33,3%All
105mg E556445mg E5564placeboMortality 28d
Rossignol DP, Eisai, Innate Immunity Conference, San Antonio, Texas, Nov. 2006
Phase II; n=300Inclusion: early severe sepsis
+ sign of infection+ 3 SIRS+ 1 organ failure
APII > 29: n=30/group
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Phase III: ACCESS Eritoran in severe Sepsis
Phase IIIInclusion: early severe sepsis
+ sign of infection+ 3 SIRS+ 1 organ failure
Primary Outcome Measures:Survival at day 28.
Total Enrolment: 2000 Study start: June 2006
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00334828
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Zusammenfassend:
Nod-like Toll-like
E5564
Aldara
ICE inhibitors
Zellschädigung
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IL-1 Freisetzung benötigt 2 Signale
2 Signal Theorie:Gewisser schutz, damit keine uebertriebeneIL-1 Freisetzung.ATP zB: release by plt, stressed cells etc.Alternativ: bacterial toxins, pores dr. secretion systemsSprich: entweder stress, Zellunterganginvasive bacteria und nicht nur colonizer.
PAMP DAMP
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Intrazelluläre Bakterien: Erkennung via NOD1 & 2
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Eritoran and Ischemia/Reperfusion
Ischemia/Reperfusion
Shimamoto et al. Circulation. 2006;114:I-270 – I-274
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To do:
• Add some Eritoran publications• Last slide:
– Some kind of summary– Refer clinical trials gov– Refer to later speakers: diagnosis, genetic susceptibility
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Endogenous Ligands of TLRTrends Immunology, Nov. 2002, Beg-A
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a novel small molecule cytokine production inhibitor
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a novel small molecule cytokine production inhibitor