Panorama thérapeutique de l’AVC Thrombolyse/Thrombectomie

B.LAPERGUE, MD, PhDUnité Neuro Vasculaire, Hôpital Foch, Suresnes

10/10/2015

1. Thrombolyse IV (rtPA 0.9 mg/kg 1h) dans les 4h30NINDS 1995, ECASS III 2009Pronostic corrélé avec la recanalisation (reperfusion)+++

2. Thrombolyse IA dans les 6h (M1)PROACT II 1999

3. Aspirine dans les 48 hIST 1997, CAST 1997

4. UNVCOCHRANE DATABASE SYST REV 2013

THROMBOLYSE INTRA VEINEUSE

Rankin 0-2= Evolution favorable

Infarctus cérébral en 2015: Thrombolyse IV

NINDS 1995, ECASS 3, 2009

THROMBOLYSE INTRA VEINEUSE

La thrombolyse intraveineuse (IV) par rt-PA des IC est recommandée jusqu’à 4 heures 30 suivant l'apparition des symptômes d'accident vasculaire cérébral

et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d'imagerie (par exemple, tomodensitométrie cérébrale ou autre méthode d'imagerie sensible pour le diagnostic d'une hémorragie).

SLICE, 2015

Contre-indications à la thrombolyse des infarctus cérébraux

V0. Sept 2015- UNV Foch

Liées au diagnosticDébut des symptômes > 4,5 heures ou imprécisSignes précoces étendus au scanner ou hypersignal étendu sur l’imagerie de diffusionHémorragie ou effet de masse (tumeur, cavernome) à l’imagerie cérébraleSuspicion d’hémorragie méningée

: l heure doit être récupérée auprès du témoin direct. En cas d horaire inconnu, la thrombolyse sera discuté avec le neurologue référent en fonction de l’imagerie cérébrale

Contre-indications à la thrombolyse des infarctus cérébraux

V0. Sept 2015- UNV Foch

Liées au terrain (risque hémorragique) INR > 1,5 - TCA ratio > 1,3 - plaquettes < 100 000Patient sous NACO avec dernière prise>4h et dosage >20ngTraitement anticoagulant HBPM, héparine en cours ou < 48 heures et bilan d’hémostase anormalPAS > 185 ou PAD < 110 mmHg à l’administration du rt-PASaignement actif ou fracture au moment de l’examenA Discuter si DFG<30ml/mnCoagulopathie connue (hémophilie, maladie de Willebrand…)Antécédent d’hémorragie cérébrale sauf si l’origine en a été éradiquée ; malformation vasculaire systémiqueAntécédent de néoplasie cérébrale ou d’intervention neurochirurgicale cérébrale ou rachidienne < 4 semainesInsuffisance hépatique sévère, cirrhose, hypertension portale, VO, hépatite évolutive Néoplasie majorant le risque hémorragique Glycémie < 3 mmol/L (0,5 g/L) ou > 22 mmol/L (4 g/L)Suspicion d’endocardite infectieuseSuspicion de dissection aortiquePL ou ponction artérielle non compressible < 7 jours Massage cardiaque externe < 10 joursChirurgie majeure < 14 jours Infarctus du myocarde < 21 joursHémorragie digestive ou urinaire < 21 joursAVC ou traumatisme crânien < 3 moisUlcère gastro-duodénal documenté < 3 mois ou pancréatite aiguë Péricardite < 3 moisRétinopathie hémorragiqueGrossesse en cours, post-partum < 14 jours

rt-PA IV possible si traitement habituel par aspirine; à discuter si 2 antiplaquettaires

: sauf point d’appel (patient sous anticoagulant, thrombopénie connue, la thrombolyse IV peut être débutée SANS ATTENDRE LES RESULTATS BIOLOGIQUES

CAS PARTICULIERS QUI DOIVENT FAIRE DECLENCHER UNE ALERTE THROMBOLYSE:

- PAS D HORAIRE DE DEBUT CONNU- DEFICIT REGRESSIF

10

PAS D HORAIRE DE DEBUT CONNU

11

L IRM prédit à 83% la probabilité d’être dans les 4H30.

Donc éligible à la thrombolyse

Three-month functional outcome (modified Rankin scale [mRS]) of patients with and without neurological (n=5324).

Kharitonova T V et al. Stroke 2013;44:2513-2518

OR15.8; 95% CI12.5-20.0

OR 4.7; 95% CI 3.6-6.1)

DEFICIT REGRESSIF

SLICE 2015

SLICE 2015

SLICE 2015+ Délai symptôme recanalisation

Thrombolyse IV: Futur

METALYSE (TNK)

– A remplacé l’Actilyse dans l’IDM (ASCENT II, 2002)– Avantages :

• Plus spécifique du thrombus• ½ vie plus longue (20 mn vs 4 mn)• Bolus IV +++

– Doses?• 0.10 mg/kg : équivalent à l’Actilyse? Parsons et al., Neurology 2009

• 0.25 mg/kg : supérieur à l’Actilyse? Parsons et al., NEJM 2012

Thrombolyse pré hospitalière« Amener l’hôpital vers le patient », à l’aide d’une

unité neurovasculaire mobile

•M. Ebinger, B. et al. Effect of the use of ambulance-based thrombolysis on time to thrombolysis in acute ischemic stroke: a randomized clinical trial•JAMA J Am Med Assoc, 311 (16) (2014), pp. 1622–1631S. Walter, P., et al.Diagnosis and treatment of patients with stroke in a mobile stroke unit versus in hospital: a randomised controlled trialLancet Neurol, 11 (5) (2012), pp. 397–404

Les faiblesses de la thrombolyse IV (TIV)

1. Nombreuses contre- ou non-indications :• Délai > 4h30• Risque hémorragique:

cardio Interventionnelle, Chir/Stenting Carotidien• Age > 80 ans (3h-4h30) ?• INR>1.7, AOD

2. Fréquente inefficacité dans les cas les plus graves :• Occlusions proximales : CI, M1, ±M2 (TB)• Occlusions en tandem (CI/M1)

THROMBECTOMIE

Percutaneous Coronary Intervention

In the late 1970s, Gruentzig’s groundbreaking reports on a series of

successfully performedcoronary angioplasties

PROACT-II: Thrombolyse intra artérielle. N=180 mRS 40% versus 25% (p=0.043)

Mechanical Endovascular Therapy in Stroke

1970’s

1981

1993

1999

2004

2013

2015

Food and Drug Administration’s approvalof the procedure

The Primary Angioplasty in MyocardialInfarction (PAMI) and ZWOLLE trials in 1993

were the first randomized, controlled studies todemonstrate the efficacy of percutaneous

coronary intervention (PCI) over fibrinolyticTherapy

RCT: MR CLEAN, ESCAPE, SWIFT PRIME, EXTEND IA, REVASCAT, THRACE

NEW DEVICES. POSITIVE

RCT: IMS3, MR-RESCUE, SYNTEHSIS. OLD DEVICES. NEGATIVE

MET: 1st Generation; 2005-2009: MERCI Multi MERCI

FDA approval 2004

Evolution of endovascular techniques for acute ischemic stroke and clinical trials.

Laurent Pierot et al. Stroke. 2015;46:909-914

Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

STENT RETRIEVER

THROMBECTOMIE

5 essais récents 2014-2015! traitement combiné

5 essais récents 2014-2015! traitement combiné

5 essais récents 2014-2015! traitement combiné

5 essais récents 2014-2015! traitement combiné

5 essais récents 2014-2015! traitement combiné

Bridging Therapy: IVT+MET

Prior IV thrombolysis facilitates mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke. Guedin, P, et al. 2015. JSCVD, in press

Bridging therapy

All (n=68)No (MET

alone)

Yes

(IVT+MET) P

Number of patients 68 40 28

Baseline characteristics

Age, y, mean ± SD 67.2 ± 13.9 64.6 ± 15.3 69.2 ± 13.5 0.24

Onset to groin puncture time, min, median

(IQR)213 (180-280) 204 (175-290) 240 (187-275) 0.62

Clinical outcomes

Successful recanalization 56 (82.4) 29 (72.5) 27 (96.4) 0.011

Early NI 40 (58.8) 19 (47.5) 21 (75.0) 0.023

Favourable outcome * 40 (58.8) 21 (52.5) 19 (67.9) 0.21

Symptomatic ICH 4 (5.9) 2 (5.0) 2 (7.1) 1.00

90-day mortality 10 (14.7) 7 (17.5) 3 (10.7) 0.51

Time from Groin puncture to Maximal Recanalization according to Prior use of Intravenous Thrombolysis.

Thrombectomie: ESO consensus• Mechanical thrombectomy, in addition to intravenous thrombolysis within 4.5

hours when eligible, is recommended to treat acute stroke patients with large artery occlusions in the anterior circulation up to 6 hours after symptom onset (Grade A, Level 1a, KSU Grade A). - new

• Mechanical thrombectomy should not prevent the initiation of intravenous thrombolysis where this is indicated, and intravenous thrombolysis should not delay mechanical thrombectomy (Grade A, Level 1a, KSU Grade A). – changed

• If intravenous thrombolysis is contraindicated (e.g. Warfarin-treated with therapeutic INR) mechanical thrombectomy is recommended as first-line treatment in large vessel occlusions (Grade A, Level 1a, KSU Grade A) – changed and updated level of evidence.

• Patients with acute basilar artery occlusion should be evaluated in centres with multimodal imaging and treated with mechanical thrombectomy in addition to intravenous thrombolysis when indicated (Grade B, Level 2a, KSU Grade C); alternatively they may be treated within a randomized controlled trial for thrombectomy approved by the local ethical committee - new

• The decision to undertake mechanical thrombectomy should be made jointly by a multidisciplinary team comprising at least a stroke physician and a neurointerventionalist

Thrombectomie: Indication• Patient selection• Intracranial vessel occlusion must be diagnosed with non-invasive

imaging whenever possible before considering treatment with mechanical thrombectomy (Grade A, Level 1a, KSU Grade A) - new.

• If vessel imaging is not available at baseline, a NIHSS score of ≥ 9 within three, and ≥ 7 points within six hours may indicate the presence of large vessel occlusion (Grade B, Level 2a, KSU Grade B) - new.

• Patients with radiological signs of large infarcts (for ex. using the ASPECTS score) may be unsuitable for thrombectomy (Grade B, Level 2a, KSU Grade B) - new

• Imaging techniques for determining infarct and penumbra sizes can be used for patient selection and correlate with functional outcome after mechanical thrombectomy (Grade B, Level 1b, KSU Grade B) - new.

• High age alone is not a reason to withhold mechanical thrombectomy as an adjunctive treatment (Grade A, Level 1a, KSU Grade A) - new.

Take Home Messages

• TIV:– Dans les 4h30/réveil/AVC mineur+occlusion– Nb contre indications

• Thrombectomie:– Dans les 6heures– Ne remplace pas la TIV: bridging Therapy– Prise en charge multidisciplinaire

THROMBECTOMIE AVC – FOCH

LIGNE DIRECTE 06 17 48 03 92 (ou 01 46 25 20 30 )

INDICATION : une imagerie vasculaire est obligatoire

• Occlusion termino-carotidienne (L, T)• Occlusion sylvienne proximale (M1 / M2 proximal)• Occlusion basilaire • ± Occlusion en tandem carotide interne + sylvienne M1

SI : - mismatch parenchyme / vaisseaux (lésion en diffusion très inférieure au territoire dépendant de l’artère

occluse) – Sauf tronc basilaire (cas par cas)- absence d’hypersignal flair étendu des noyaux gris centraux

ET MÊME SI : - horaire de début non connu- déficit clinique mineur ou en voie de régression ou résolutif

en complément de la thrombolyse IV ou à défaut si contre-indication (anticoagulant, période post-opératoire…) toute demande de thrombectomie NE DOIT PAS RETARDER l’initiation de la thrombolyse intra-veineuse

la thrombolyse intra-veineuse ne justifie pas de différer l’indication de la thrombectomie et le transfert du patient

Toute procédure endovasculaire réalisée à Foch est incluse dans un registre prospectif d’évaluation (Dépôt CNIL)Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke. AHA 2013, Stroke, January 31Broderick, J.P., et al., Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med, 2013. 368(10): p. 893-903.Saver, J.L., et al., Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet, 2012. 380(9849): p. 1241-9.Nogueira, R.G., et al., Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet, 2012. 380(9849): p. 1231-40.Turk, A.S., et al., ADAPT FAST study: a direct aspiration first pass technique for acute stroke thrombectomy. J Neurointerv Surg, 2014. 6(4): p. 260-4.Thomalla, G., et al., DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4.5 h of symptom onset (PRE-FLAIR): a multicentre observational study. Lancet Neurol, 2011. 10(11): p. 978-86.Buck, D., et al., Reperfusion therapies for wake-up stroke: systematic review. Stroke, 2014. 45(6): p. 1869-75.

Unité Neuro-vasculaire – Neuroradiologie Interventionnelle, Hôpital FOCH - Sept 2014

Cas Clinique tandem

• Homme 75ans• AOMI, HTA, Tabac, OH• Kardegic Lercan• Autonome Rankin 0 droitier• 6/01/2015,

– 16h50 devant sonfils mutisme + hémiplégie droite– Appel neuro 17h40– Arrivée Foch 18h10

Cas Clinique tandem

• 169/71 HGT 7.7mM NIHSS 23Vigilance nle, Plégie droite, mutique Dévitaion du regard vers la gauche réductible HLH droite

Cas Clinique tandem

IRM de diffusion B1000 Willis en TOF

IRM à 18h20Thrombolyse Iv à l’IRM à 18h55Door to Needle Time 45mn

Réalisation d’une pré-angioplastie avec un ballonnet de 4 mm de diamètre sur un système mono-rail avec un résultat satisfaisant, qui nous permettra de franchir la sténose et de mettre en place un wallstent.Mise en place d’un stent de 7 mm de diamètre sur 40 mm puis réalisation d’une angioplastie surstent avec un ballonnet de 7 mm de diamètre.

Transfert Radio bloc 18h52. AG. Ponction fémorale à 19h25

stent solitaire du 4 mm x 20 mm au niveau du M1.

Après avoir laissé le stent 4 min en place, retrait de celui-ci sous thromboaspiration manuelle et inflation du ballonnet.On ramènera des fragments de thrombus.

Réalisation  d¿un  deuxième  passage  au  niveau  du  M1-M2  .  On  ramènera  également  un  petit  fragment  de  thrombus.Le  contrôle  angiographique  immédiat  montre  une  recanalisation  complète  de  l'artère  sylvienne  gauche. 

TICI 3 à 20h50 Soit ponction recanalisation 1h15Symptôme recanalisation 4H

J1 NIHSS 20 PAM<90 HBPM prév.

3 mois

• 3 mois, rankin 3• 10 mois retour domicile marche seule 800m

aphasie modérée

MET Diaphragme. Cas clinique.• H 52ans HTA sous IEC• Le patient se couche à 23 h le 8/01 dans son état

normal. • Il se réveille le lendemain à 8 h avec une paralysie

faciale et une dysarthrie. • Sa femme contacte le SMUR et le patient est

transféré aux urgences de Foch dans le cadre d’une alerte thrombolyse.

• Le neurologue est appelé à 9 h 35 et le patient arrive à Foch à 10 h 26.

MET Diaphragme. Cas clinique.

• NIHSS 9– Parésie BF gauche négligence Ataxie G

• Une IRM cérébrale est réalisée à 11 h 10.

MET Diaphragme. Cas clinique.

• NIHSS 9– Parésie BF gauche négligence Ataxie G

• Une IRM cérébrale est réalisée à 11 h 10.

• Thrombectomie seule (Large volume;FLAIR +-)• Ponction fémorale 11h30• Recanalisation 11h45

Since 2013: Reports of new devices of thrombectomy in IS

SWIFT PRIME

A DIRECT ASPIRATION FIRST PASS TECHNIQUE (ADAPT)Penumbra®

The adapt technique

56

NIHSS 2 à J1

Cas Clinique MET alone

• 05/06/14 , Femme, 66ans

– Hémiplégie gauche proportionnelle à 9h45Vue normale à 9h00

– ATCD de FA non anticoagulée.– Hospitalisée pour l’exérèse d’une lésion trachéale

réalisée la veille

Histoire de la maladie 9h00 : vue normale dans sa chambre

9h45 : retrouvée au sol SdB, somnolente, hémiplégie gauche

9h50 : appel neurologue

10h10 : NIHSS 20 Somnolente (1), ne réponds pas aux ordres (2 + 2) Déviation regard vers droite réductible (1) Plégie gauche complète proportionnelle (4 + 4 +2 ) Hypoesthésie MS gauche (1) Dysarthrie modérée (1) Négligence multimodale (2)

10h33 : IRM

DWI B1000 10h33

Flair

Occlusion ACM1 droite Thrombus 13mm

Diagnostic

• Infarctus sylvien droit étendu par occlusion M1 de l’ACM, cardio embolique.– Imagerie < 1 heure– Pas de thrombolyse – chirurgie récente

• Décision de thrombectomie seule– Occlusion visible M1 et < H3

Thrombectomie

• 11h12 Ponction fémorale sous sédation consciente

• 11h35 2 passages ADAPT (aspiration) Recanalisation complète TICI 3 à H+2h30

TICI 3

Evolution

• H+6 : NIHSS 2 – Persistance de la négligence

Asymptomatique à J1

DIAPO SUPPLEMENTAIRES

AVC Statistiques France

• 2010, en France, 130 000 hospitalisations complètes pour accident neuro-vasculaire soit « 1 AVC toutes les 4 minutes »

• Le nombre de personnes hospitalisées pour AVC a augmenté de 16,5% entre 2002 et 2010

• troisième cause de mortalité pour les hommes et la première pour les femmes

• 1ère cause de handicap: 34% ne peuvent marcher sans assistance.

HAS, 2010

The Lancet Neurology, Volume 13, Issue 6, 2014, 567 - 574

30min de perdu = 15% de chance de récupération en moins

Time to angiographic reperfusion and clinical outcome after acute ischaemic stroke

RECANALISE

• Avant 2007, patients traités par thrombolyse IV traditionnelle

• A partir de 2007, pour AVC jusqu’à 3 heures, combinaison IV+IA si radiologue endovasculaire disponible, sinon IV seule

RECANALISE

• Thrombolyse IV seule par 0.9 mg/kg d’alteplase

• Traitement IV+IA avec initialement 0.6 mg/kg d’alteplase, puis patient transféré en salle d’angiographie et, si persistance d’une occlusion artérielle, alteplase IA par 0.3 mg/kg. Si occlusion persistante, manœuvres mécaniques autorisées

RECANALISE

• Contrôle de la recanalisation à 24 heures par ARM ou angio-scan ou doppler trans-crânien

• Recanalisation chiffrée selon TIMI (0=occlusion complète, 1=passage du contraste avec perfusion minimum, 2=recanalisation partielle, 3=recanalisation complète)

RECANALISE

• Amélioration neurologique précoce définie par NIHSS à 0 ou 1 après 24 heures ou amélioration du score NIHSS de 4 points à 24 heures

• Évaluation à 3 mois selon mRS, favorable si 0-2, non favorable si 3-6

• Hémorragie symptomatique si augmentation du NIHSS de 4 points

RECANALISE

RECANALISE

RECANALISE

RECANALISE

RECANALISE

RECANALISE

RECANALISE

Résumé essais récents traitement combiné

Expérience à Foch

Optimiser la thrombolyse IV?

Absence d’efficacité de la thrombolyse

• Lésions cérébrales irréversibles avant la reperfusion. La reperfusion irrigue alors un territoire déjà nécrosé

• Reperfusion spontanée précoce• Echec de la recanalisation et de la

reperfusion• Reperfusion compliquée d’hémorragie

Reperméation précoce

Flair le 11-1

Angio le 11-1

Diffusion le 8-1

Angio 8-1 début d’examen Angio 8-1 fin d’examen

Perfusion et diffusion

Diffusion et perfusion

Diffusion et perfusion

Occlusion artérielle

• Si l’angio-IRM met en évidence une occlusion artérielle intra-cérébrale (ACM le plus souvent), la thrombolyse a d’autant plus de chance d’être efficace

• Si au contraire l’angio-IRM retrouve une artère intra-cérébale circulante correspondant au territoire infarci, il n’y aura a priori pas d’indication à thrombolyser (reperméation précoce probable)

Thrombolyse IV de 3 à 6 heures

• Au total 122 patients ont été traités par le rtPA, 79 (65%) dans le groupe A et 43 (35%) dans le groupe B

• Délai moyen 136 min groupe A et 223 minutes groupe B

Thrombolyse IV de 3 à 6 heures

Thrombolyse IV de 3 à 6 heures

Thrombolyse IV de 3 à 6 heures

Conclusions

• La thrombolyse est en application à Foch depuis l’ouverture de l’USINV en mai 2007

• Des thrombolyses IV sont régulièrement pratiquées, exceptionnellement IA

• Nous respectons actuellement la limite de 4,5 heures et nous essayons d’affiner au mieux les indications, à la recherche notamment d’une occlusion artérielle

Conclusions

• Time is brain. C’est mieux de thrombolyser à 4 heures 15 qu’à 4 heures 30 et à 2 heures qu’à 2 heures 30.

• Chaque minute perdue coûte la mort de 1,9 millions de neurones, 14 milliards de synapses et 12 km de fibres myélinisées.

2014-2015: 5 ETUDES positives publiées sur la THROMBECTOMIE

101

N=502Endovascular TTT + medical TTT versus Med aloneAIC <6h

102

SWIFT PRIME

EXTEND IA

Solitaireâ„¢ fr revascularization device.mp4

Adapt thrombectomy at holy cross hospital fort lauderdale.mp4

Take Home Messages (1)

• Time is Brain

Symptômes <6h ou sans Horaire de début

Procédure ALERTE THROMBOLYSE(Procédure avec USINV de secteur)

AVC Procédure FOCH 2014

116

Les faiblesses de la thrombolyse IV (TIV)

: The Lancet 2014; 384:1929-1935

Occlusions proximales

Taux de recanalisation TIV (24h)

Carotide interne 20%

M1 45%

M2 65%

Tandems CI/M1 15%

Rha et al., Stroke 2007

Occlusions proximalesPronostic en l’absence de recanalisation

Artère mRS ≤2 Décès

Carotide interne et tandem 10% 42%

M1 28% 26%

M2 43% 22%

Rha et al., Stroke 2014

Localisation du thrombus Rha et al., Stoke 2007, Lima et al., JAMA Neurol 2014

Taille du thrombus

Riedel et al., Stroke 2011, Behrens et al., Eur J Neurol 2014

Outils diagnostiques

Localisation du thrombus Rha et al., Stoke 2007, Lima et al., JAMA Neurol 2014

Taille du thrombus Riedel et al., Stroke 2011

Mismatchs radio-clinique, DWI-TOF

Outils diagnostiques

ESO statement 2015 TANDEM• Tandem pathology• In the MR CLEAN trial 146 (29%) patients had an additional extracranial

ICA occlusion (tandem pathology), with treatment effect in favor of thrombectomy (OR 1.43, 95% CI 0.78-2.64).10

• In a systematic review of 32 studies including 1107 patients with intra and/or extracranial ICA occlusions, intraarterial thrombolysis was compared with any kind of mechanical treatment and/or stent placement. Acute stenting of occlusions of the extracranial ICA resulted in a higher recanalization rate (87% vs 48%, p=0.001) and favorable outcomes (68% vs 15%, p<0.001) as well as lower mortality (18% vs 41%, p=0.048) when compared to intra-arterial thrombolysis24.

• Recently published cohort studies indicate that tandem stenosis/occlusions of the ICA/MCA can be treated with acute stenting of the extracranial internal carotid and stent retriever mechanical thrombectomy in the MCA with a reasonable risk profile.25-29 However further evaluation of this treatment strategy is warranted.