total sintesis senyawa mitomycin.docx

8/18/2019 Total Sintesis Senyawa Mitomycin.docx

1/13

Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Obat-obatan kemoterapi dapat dibagi menjadi beberapa golongan

berdasarkan faktor bagaimana obat itu bekerja, struktur kimia obat dan hubungan

obat yang satu dengan obat lainnya. Beberapa obat kemoterapi digolongkan

bersama karena berasal dari sumber tanaman yang sama. Beberapa obat juga

memiliki mekanisme kerja lebih dari satu cara, sehingga obat tersebut memiliki

lebih dari satu golongan.

Mengetahui bagaimana suatu obat bekerja adalah penting dalam

memperkirakan efek samping yang akan terjadi. Hal ini membantu ahli onkologi

memutuskan obat mana yang dapat bekerja dengan baik. Informasi ini juga akan

membantu para ahli dalam merencanakan kapan tepatnya setiap obat harus

diberikan (seberapa sering diberikan jika lebih dari satu obat yang akan

digunakan.

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes

involved dalam replikasi !"#. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel.

$olongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker.

%ertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bah&a golongan obat ini

secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. 'ntuk

alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk

seumur hidup. alah satu anthracycline merupakan senya&a mitomycin. )erdapat

dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari treptomyces caesipitorus, yaitu *

N NH

O

O

Me

X OMe

OCONH2

Mitomycin A X = OMeMitomycin C X = NH2


2/13

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga

menunjukkan akti+itas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin telah terbukti

menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-

molekul ini mengerahkan akti+itas biologis mereka yang kuat dengan silang untai

!"#.

Berikut ini adalah beberapa struktur dari senya&a mitomycin, yaitu sebagai

berikut *

N NH

O

OMe

X OMe

OCONH2

N

O

OMe

MeO OMe

OCONH2 O

O

Me

MeO

Mitomycin A X = OMeMitomycin C X = NH2

Isomitomycin AAlbomitomycin A

N

NHOMe

OCONH2

N

H

N NMe

O

O

Me

X OH

OCONH2

Mitomycin B X = OMeMitomycin D X = NH2

N NMe

O

O

Me

X OMe

OCONH2

Mitomycin F X = OMePorfiromycin X = NH2

N NMe

O

O

Me

X OR

Mitomycin G X = NH2, R = MeMitomycin H X = OMe, R = HMitomycin K X = OMe, R = Me

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan

dengan !"# tumor sehingga replikasi !"# dari tumor terganggu dan lama

kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya *


3/13


4/13


5/13


6/13

• )ahap I

%ada tahap ini, )il2 bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 2

l dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. $ugus metoksi pada

senya&a orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga

substituen dikloro metoksi metana akan tersubstitusi pada posisi orto.

elanjutnya l akan lepas karna adanya katalis )il2 sehingga menyebabkan

O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

• )ahap II

%ada tahap ini digunakan reagen m%B# (metacloroperoksiben3oit acid

yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar

diba&ah ini *

4arna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senya&a yang

terbentuk menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini *


7/13

etelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senya&a berikut

ini *

• )ahap III

%ada tahap ini, terjadi 5 step yaitu yang pertama menggunakan reagen

"aOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan

senya&a ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester

dan menghasilkan gugus hidroksi atau senya&a orto-dimetoksi meta-hidroksi

toluene.


8/13

• )ahaap I0

%ada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 5-bromo-6-

propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br - sehingga propena

akan tersubstitusi pada O.

• )ahap 0

%ada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya

terjadi reaksi reduksi menghasilkan senya&a 1,7-dimetoksi-5-hidroksi-2-alil-

toluena. etelah terbentuk senya&a 1,7-dimetoksi-5-hidroksi-2-alil-toluena

terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini *


9/13

Zn

AcOH, 0 °C

BnBr, K2CO3DME/DMFreflux

67%, 3 steps

MeOH/dioxane

77%

HNO3

AcOH

MeO

Me

OBn

OBn1. LDA, CH3CN

-30 °C

2. CrO3, H2SO4aq. acetone

71%, 2 steps

MeO

Me

OMe

OH

MeO

Me

O

O

MeO

Me

OH

OH

MeO

Me

OBn

OBn

O

Ph O

NH

OHMeO

Me

OBn

OBn

O

CN

• )ahap 0I

• )ahap 0II

%ada tahap ini, digunakan 8n sebagai reduktor.

• )ahap 0III


10/13

%ada tahap ini, dimasukkan "-ben3ilamin (Bn yang berfungsi sebagai

gugus pelindung pada hidroksi.

•

)ahap I9elanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang

dijelaskan pada gambar berikut ini *

MeOH/dioxane

77%

MeO

Me

OBn

OBn

MeO

Me

OBn

OBn

O

Ph O

NH

OH

• )ahap 9


11/13

%ada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen H5"

dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan rO5-

sehingga menghasilkan keton.

b. %embentukan cincin medium

LAH

H2, Pd/CMeOH

O2

MeOH

MeOH, H+MeO

Me

OBn

OBn

O

CN

NC

MeO

Me

OBn

OBn

OMeOMe

MeO

Me

OBn

OBn

OMeOMe

NH2

MeO

Me

OH

OH

OMeOMe

NH2

MeO

Me

O

O

OMeOMe

HN

MeO

Me

O

O

OMeOMe

NH2

40-50%, overall

• )ahap I

%ada tahap ini terjadi reaksi substitusi /OMe.

• )ahap II

%ada tahap ini, " direduksi oleh :#H menjadi "H1


12/13


13/13

kedua adalah dengan menggunakan gugus -Me dan t5 " seperti yang

dijelaskan pada gambar berikut ini *

BF3.OEt2

MeSH, -45 °C

H+ in MeOH,SiO2, or heat

HN

MeO

Me

O

O

OMeOMe

HgCl2, Et3N

CH2Cl2

N

O

O

Me

MeO

N

O

O

Me

MeO OMe

HN

MeO

Me

O

O

SMeOMe

N

O

O

Me

MeO OMe

Berikut ini adalah reaksi siklisasi dengan menggunakan jalur pertama

menggunakan MeOH dan iO1 yaitu sebagai berikut *

!aftar %ustaka *

http*;;dokumen.tips;documents;sintesis-senya&a-organik.html

https*;;inaoncologypharmacist.&ordpress.com;1

total sintesis senyawa mitomycin.docx

Documents