traitement des lymphomes folliculaires forte...
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Traitement des Lymphomes Folliculaires disséminés
(hors greffes)
L.YsebaertService d’Hématologie clinique
CHU Purpan Toulouse
Lymphomes indolents : diagnostic
Vais-je ???
Traiter ou pas ?
1
R seul ? RT ?
2
Chimio ou R-chimio ?
3
Traitement d’entretien ?
Intensification ?
4
Scores pronostiques : FLIPI
Risk group No. of factors Patients (%) 5-year (%) 10-year (%) Relative riskGood 0–1 36 91 71 1.0Intermediate 2 37 78 51 2.3Poor ≥ 3 27 53 36 4.3
5 critères : âge>60, Hb<12, sites ggl > 4, LDH>N, stade III-IV
Score de masse tumorale : GELF7 critères : β2m ou LDH>N
Symptômes B1 ggl > 7cm ou plus de 3 ggl >3cmSNM ou épanchement symptomatiqueCompression : nerf, os, uretère, …
FL faible masse
• Localisés I/II : IFRT : OS 79% à 5 ans, 68% à 10 ans1 malade sur 2 rechute dans les 10 ans, certains sont guéris (env.15%)
• Disséminées III/IV :– Watch&Wait : survie idem chimios (CLB,…) – protocole RWW : R versus W&W
• R seul : pas toxique, 48-80% ORR, pdt 13-30 mois en médiane (moins si LDH>N, plus si RC moléculaire)
• R seul à la rechute : 40% de ORR2• R entretien > R retraitement (ORR 52 vs 37%, TTP 31-36 vs 7-16
mois selon 2 études)• SAKK : ORR du R-naïf : 67% vs 46%, PFS du chimio-naïf : 36 vs
19 mois– Pas d’amélioration de l’OS, quel schéma de maintenance,
rapport coût/efficacité, rechutes plus graves ?
Formes disséminées 1ère ligne : faible masse
Données des protocolesApport des anticorps monoclonaux / RIT
Protocoles avec alkylants
• Essai GELF : predimustine vs IFNα vs W&W : OS à 5 ans : 70%, 84% et 74% (Brice P et al, JCO 1997)
• Essai BLNI : CLB immédiat vs retardé : OS médiane 5,9 vs 6,7 ans (Ardeshna K et al., Lancet 2003)
• Essai CALGB : CLB vs CHOP-Bleo : OS à 10 ans 44 vs 46% (Peterson B et al., JCO 2003)
Protocoles avec alkylants : à retenir
– Plus de RC si CLB précoce (63 vs 27%)
– Moins de Richter si chimio+DNR
– MAIS : pas de FLIPI, patients symptomatiques ou non, IF-RT même si W&W
Un traitement précoce et efficace pourrait améliorer l’OS ?
Rituximab– Watch&Wait : survie idem chimios (CLB,…)
– R seul : 72-80% ORR, 50% RC, PFS médiane 18-26 mois, moins si LDH>N, plus si RC moléculaire : 23.5mo 37mo si Bcl2/IgH – (15% sans rechute à 7 ans) (Colombat et al., ASH 2006)
– mais temps chimio idem R ou W&W
– Etudes phase III : RWW, ECOG 4402 (entretien vs re-traitement à la rechute)
– Pas d’amélioration de l’OS, maintenance ?, rapport coût/efficacité, rechutes plus graves ?
Apport de la RIT en 1ère ligne
Etude Contexte ligne ORR (%)
CR (%) TTP(median)
Remarques
Kaminski et al.[2005]BEXXAR
Phase IIFL
1ère 95 74 59%à 5 ans
LDH>N :31%MO+ : 63%
HAMA : 63%
R-Chimio en 1ère ligne : phases II
StudyORR(%)
TTP(median, mos)
Martinelli et al. [2003] 93%
Czuczman et al. [2005] 100%
Czuczman et al. [2004] 88%
82.3
McLaughlin et al. [2005]
Treatment
R-Chlorambucil
R-CHOP
R-F
R-FND
n
15
38*
27
82 100% 4-yr FFS = 70%
CR(%)
53%
81%
88%
87%
not reached at 44 mos
N/A
*9 patients had received prior chemotherapy
Economopoulos et al. [2005]
R-CNOP 42 90% 71% not reached at 19.5 mos
Chimio +/- R en 1ère ligne : phases IIIStudy Treatment, n median
FU ORR (%)
CR (%)
TTP(median)
OS
Marcus et al. [2006]
CVP, 159R-CVP, 162FL
53 5781
1041
1434
(p<0.0001)
77%83%
(est. 4-yr; p=0.029)
Hiddeman et al. [2006]
CHOP, 205R-CHOP, 222FL,MCL
18 9096
17*20*
31NR
(p<0.0001)
92%97%
(est. 3-yr; p=0.016)
Herold et al. [2006]
MCP, 96R-MCP, 105FL,MCL,LPL
47 7592
2550
51%82%
(PFS; p<0.0001)
74%87%
(48 mos; p=0.007)
Foussard et al. [2006]
CHVP-IFN, 175R-CHVPIFN, 184FL
42 7281
6075
47%67% (EFS; p=0.003)
84%91%
42mo:p=0.029
CVP versus R-CVP : 42 mois suivi
Study month
Even
t-fre
e pr
obab
ility
p = 0.029
06 12 18 24 30 36 42 48 540 60
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0 R-CVP: median not reached
CVP: median not reached
Time to lymphoma treatment or death Overall SurvivalStudy month
Even
t-fre
e pr
obab
ility
06 12 18 24 30 36 42 48 540 60
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
R-CVP: median 34 months
CVP: median 15 monthsp < 0.0001
Survies (median FU)
0 10 20 30 40 50 60
p = 0.0031
63%
78%
R-CHVP/IFN
CHVP/IFN
Months
Prop
ortio
n su
rviv
ing
(%)
0 10 20 30 40 50 60 70Months
R-MCP: median not reached
MCP: median 26 months
p < 0.0001
0 1 2 3 4 5Years
R-CHOP (231/285)
CHOP (164/272)P < 0.0001
M39023 (37)
EFS
GLSG (24)
TTF
FL2000 (31)
EFS
Que retenir de la comparaison entre ces différents protocoles (1) ?
• Rituximab : ORR, PFS/EFS à 3 ans, non lié FLIPI • R-CVP : ORR 81% contre 92-96% si anthracycline• CHOP>MCP (GLSG) : ORR/collecte CSP, pas
TTF/OS• FLIPI : haut risque (3-5) chez 45% (M39021) à 57%
des cas (FL2000, M39023) : âge : 52 vs 60-62 ans• Morts dues à une progression du LNH : 12/162
dans le bras R-CVP vs 25/159 dans le bras CVP• Morts additionnées dans les 4 protocoles : double
dans les bras sans RTX
Que retenir de la comparaison entre ces différents protocoles (2) ?
• FL 2000 : intérêt bras R-CHVP-IFN surtout pour les FLIPI 3-5
• R-CHOP : gold standard des fortes masses : challengé par R-Benda (mêmes taux de RC 60%, sans tox alopécie ou hémato), et sans alkylants ?
Chimiothérapie + RIT en 1ère ligne– SWOG S9911 : CHOPx6+Bexxar (Press, JCO 2006) : 91%
ORR, 63%RC, 87% OS à 5 ans, RC passe de 18 63% après la RIT (n=90)
– Leonard et al., JCO 2005 : 3xF+Bexxar : 100%ORR, 86%RC, PFS médiane à 48+ mo (n=35)
– RTX4wk+3R-CHOPx3+Zevalin (Shipley, Proc ASCO 2005) : 100% ORR, 67%RC, 77% PFS à 2 ans, RC passe de 28 67% après la RIT (n=22)
– Essai européen phase III randomisé Zevalin vs surveillance, et SWOG R-CHOP vs CHOP+Bexxar
Comment choisir le traitement de rattrapage ?
• Nombre de lignes et leur efficacité• Etat général et âge du patient• Masse tumorale (critères GELF)• Objectifs de traitement/QoL• Possibilités d’ auto/allogreffe (préserver les
capacités de recueil de CSP)• Inclusion protocolaire ?
« Paradigmes » de traitement
temps
Masse tumorale
R-CHOP
R seulR seulR seulR seulRIT
R maintenance
RIT
Greffe
R-FCM
R-FC
R-F
R-DHAPR-ICE
R-MIMER-GEMOX
RxT
tempsOS OS
Qualité deréponse
R maintenance
R maintenance
Protocoles+ RTX :-TRAIL recombinant-Phosphostim IL-2
R-chimio à la rechuteEtude Traitement ORR
(%)CR (%)
PFS(median)
OS Remarques
Van Oers[2006]
CHOPx6R-CHOP x6R vs abst.
72.385.1
15.629.5
20.233.1
51.5/14.9
3 ans : 85.1% vs 77.1% (p=0.011)
R améliore PFS après CHOP+/-R
Forstpointner[2006]
FCMx4R-FCMx4R vs abst.
7195
2341
Bras clos
26/NR si RFCM
R améliore PFS après
R-FCM
R seul à la rechute
• Mac Laughlin : ORR 48%, PFS médiane 13 mois
• Re-traitement (RC/PR au RTX) : ORR 40%, TTP de 17,8 mois
RIT et rechute : Bexxar et Zevalin
Etude Contexte ligne ORR (%)
CR (%) TTP(median)
Remarques
Witzig et al. [1999]
Phase I/IIFL,MCL
Rel/Ref 67(82)
26(26FL)
11,7+12,9+ rép
Stagg et al. [1998]
Phase I/IIFL,DLBCL
Rel/Ref 71(83 FL)
34 12 mo20,3 RC
HAMA : 17%
Vose et al. [2000]
Phase II: FL79%Richter 21%
Rel/Ref 5760
32 10 mo20 si RC
OS : 36mo
Kaminski et al.[2001]
Phase II: FL 36Richter 23
Rel/ref>2
lignes
65(81 FL)
17 6,5mo HAMA : 8%
RIT et rechutes : conclusions
– Rechute : 60-80% ORR, 15-30% RC
– Si CR : longue PFS : CR liée à : LDH, rapidité de la progression, bulk, précocité (1ère rechute), pas à l’âge (Gregory, Proc ASCO 2005)
– Possibilité de traitements ultérieurs : RTE, ASCT, RTX,RIT
– Toxicité : hémato, MDS/2nd cancers ?
Maintenance : principes• Améliorer la qualité de la réponse, ou maintenir la qualité de la
réponse obtenue par la chimio
• Améliorer la PFS, la qualité voire la durée de la survie
• Eradiquer la MRD
• Moyens : – agents cytotoxiques : peu efficaces– HDT/ABMT : toxicité (TBI/Cy), testé versus IFNα par le
GLSG, par le GELA, par le GOELAMS– IFNα : utilisé dans le M39023 / FL2000
Augmente PFS après R-CHOP (≠ASCT) (GLSG)Méta-analyse : améliore OS, selon la dose-intensité,
la chimio initiale, le schéma induction/maintenance– Anti-CD20
Bcl
-2/Ig
H +
cel
ls p
er
mill
ion
norm
al c
ells
N 76 66 37
10–1
101
103
105
106
104
102
100
P < 0.0001
P < 0.0001
Bone marrow
N 66 65 37
10–1
101
103
105
106
104
102
100
P < 0.0001
P < 0.0001
Peripheral blood
Rambaldi A, et al. Blood 2005; 105:3428–3433.
Eradication de la MRD par le Rituximab
PDs/SDsoff study
Rituximab maintenance1 dose every 8 weeks
for 24 months
Observation
CR/PR
R-CVP × 8 or R-CHOP × 6 + 2Ror R-FCM × 6 + 2Ror R-MCP × 6 + 2R
Untreated follicular NHL
RANDOMIZE
Maintenance RTX en 1ère ligne
• ECOG 1496 : phase III, après CVP : EFS 61 mois vs 15 (4wk/6mo/2y), OS à 4 ans : 88% vs 72% (p=0.03)
• PRIMA :
Maintenance RTX en rechute
Etude/groupe LigneSchéma
d’induction PFS (mo)Schéma
SAKK 35/98 III 1ère/2nde RTX 23.2/11.8 1wk/mo3,5,7,9
Minnie Pearl II 2nde RTX 52/31,3 4wk/mo6,12,18EORTC 20981 III 2nde CHOP ± R 51.6/14.5 1wk/3mo/2yGLSG III 2nde FCM ± R NR/26 4wk/mo3,9
La survie des LF s’améliore…
Swenson WT et al., JCO 2005 (SEER)
Risque mortalité -1.8% / an de 1983-99 : avant RTX
…grâce aux progrès thérapeutiquesFisher et al., JCO 2005
SWOG 1974-2000CHOP+MoAb
CHOP
proMACE
Liu et al., JCO 2006
MDACC 1972-2002
Avantage pour tous les groupes FLIPI
Meilleure 1ère ligne, meilleure 2ndes lignes
LNH du manteau
• Sujets jeunes : – R-CHOP/R-DHAP alternés puis autogreffe (TAM, BEAM
seul ou + Zevalin/Velcade ?)– R-HyperCVAD : pas mieux– R-FCM + R entretien à la rechute (Forstpointner)– RIT : probablement très efficace, peu utilisée
• Sujets âgés :– R-FC vs R-CHOP puis R entretien vs observation– R-Chloraminophène, R-Benda, R-Thal