Traitement des méningites à pneumocoques

Pr Michel WOLFF (Bichat, Paris)

Infection à l ’hôpital 2001

Nombre estimé des cas de Nombre estimé des cas de méningite en France (EPIBAC)méningite en France (EPIBAC)

0

100

200

300

400

500

600

700

HaemophilusMéningoPneumoListeriaStrepto B

Années

n

Source : Institut de Veille Sanitaire

Méningites à S. pneumoniae: mortalité (adultes)

Auteur Années n mortalité (%)

Durand 1962-1988 120 28

Schuchat 1995 117 21

Aronin 1970-1995 269* 27*

Fiore 1994-1996 109 ** 14

Auburtin 1993-2000 80*** 25

__________________________________________________________

* Tous germes , ** Enfants + adultes, ***Réanimation

Méningites bactériennes: délai de mise en route des ATB

0

5

10

15

20

25

30

<=1 <=2 <=3 <=4 <=5 <=6 <=7 <=8 <=9 >9

nn

h*h*

D ’après Talan et al. CID 1996D ’après Talan et al. CID 1996* * Par rapport à l ’arrivée aux urgencesPar rapport à l ’arrivée aux urgences

ATB initiaux :critères décisionnels

• Epidémiologie microbienne

• Epidémiologie de la résistance

• Facteurs de risque de résistance (S. pneumoniae) : ??

• Gravité : ??

• Examen direct du LCR

SP meningitis in adults: penicillin susceptibilities of 1071 isolates*

90 91 92 93 94 95 96 97

RIS

YearsYears

* France* France

100%100%

S. pneumoniae: LCR adultes: France 1999 (n=199)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Péni G AMOX CTX

RésistInterméd.

Vergnaud et coll. RICAI 2000

Méningites à SP en réanimation

0

5

10

15

20

25

30

1988-91 1992-99

PSNP

PSRP

nn

Auburtin Auburtin et alet al ICAAC 2000 ICAAC 2000

39,5%39,5%

Méningites à SP en réanimation: pronostic

Evolution n (%)

Guérison sans séquelles 28 (35)

Séquelles neurologiques 32 (40)

Décès 20 (25)

PSDP 1/17

_________________________________________________________

Auburtin et al.ICAAC 2000

Présomption de pneumocoque (adulte)

1. Conférence de Consensus de la SPILF (1996)1. Conférence de Consensus de la SPILF (1996)

FDR PSDP-/Gravité- : C3G (200-300mg/k/j FDR PSDP-/Gravité- : C3G (200-300mg/k/j

FDR PSDP+ ou Gravité+ : FDR PSDP+ ou Gravité+ :

C3G + Vancomycine (DC: 15mg/kg puis 40-C3G + Vancomycine (DC: 15mg/kg puis 40-60mg/kg/j)60mg/kg/j)

2. Recommandations nord-américaines (1996-2. Recommandations nord-américaines (1996-1999)1999)

C3G + VancomycineC3G + Vancomycine

Amoxicillin: experimental meningitis caused by SP

MBCMBC Dosage CSF conc.Dosage CSF conc. Log CFU/ml Log CFU/ml

(mg/l)(mg/l) (mg/kg)(mg/kg) (mg/l) (mg/l) (CSF/h) (CSF/h)

0.0150.015 50 50 5.8 (x 386*) 5.8 (x 386*) - 0.60 - 0.60

0.250.25 50 50 5.2 (x 21*) 5.2 (x 21*) - 0.55 - 0.55

22 50 50 6.2 (x 3*) 6.2 (x 3*) - 0.29 - 0.29

____________________________________________________________________________________________________________

* x CMB* x CMB From Decazes From Decazes et alet al. 1994. 1994

Penetration of ATB into the CSF in humans

AntibioticsAntibiotics CSF conc. (mg/l) NSSP : MIC (mg/l)CSF conc. (mg/l) NSSP : MIC (mg/l)

AmoxicillinAmoxicillin 2-10 2-10 0.125-40.125-4

CefotaximeCefotaxime 1-20 1-20 1- 41- 4

CeftriaxoneCeftriaxone 4-25 4-25 1- 41- 4

ImipenemImipenem 0.5-10 0.5-10 << 0.5 0.5

VancomycinVancomycin 1-5 1-5 0.25-0.50.25-0.5

RifampinRifampin 1-3 1-3 << 0.125 0.125

SP with reduced susceptibility to Peni G : MIC of CTX (n=86)*

0

10

20

30

40

50

60

< 0,25 0,5 1 2 4

%

MICs : mg/lMICs : mg/l* France 1997 (strains isolated from CSF)* France 1997 (strains isolated from CSF)

Méningites à SP en réanimation: CMI des PSRP(n=17)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

<0,25 0,25 0,5 0,75 1 2

AMX

CTX

nn

mg/lmg/l

Auburtin Auburtin et alet al ICAAC 2000 ICAAC 2000

AMX: n=16AMX: n=16

CTX: n=12CTX: n=12

Vancomycin plus 3GC: why ?

- CTX or CRO : slow killing of I strains in CSF- CTX or CRO : slow killing of I strains in CSF

- - FailuresFailures of CTX or CRO in children/ adults (MIC >0.5 mg/l). of CTX or CRO in children/ adults (MIC >0.5 mg/l).

- Vancomycin : - Vancomycin : always activealways active in vitroin vitro (MIC=0.5 mg/l) despite (MIC=0.5 mg/l) despite concern about its penetration into the CSF.concern about its penetration into the CSF.

- Combination : usually - Combination : usually synergysticsynergystic (even with MIC = 4 mg/l of (even with MIC = 4 mg/l of CTX or CRO) :CTX or CRO) :

- - in vitroin vitro

- - ex vivoex vivo : CSF bactericidal titers : 3GC + vanco > 3GC : CSF bactericidal titers : 3GC + vanco > 3GC

Clinical isolates of Streptococcus pneumoniae that exhibit tolerance of vancomycin.

Normark et al. CID 2001

Recommendations for ATB tt: S. pneumoniae

Tested drug MIC (mg/l) Choice of ATB

PeniG <0.01 Amoxi

3GC <0.5 or < 0.5 ? 3GC alone*

3GC >0.5 3GC* + Vanco°

3GC* + Rifampin°°

_______________________________________________________

* CTX (200-300 mg/kg/d) or CRO (100 mg/kg/d or 4g/d)

° Vanco : 15 mg/kgq6h or continuous infusion, °° Rifampin : 600-1200 mg/d

Nouvelles fluoroquinolones et méningites à PSDP

1. Les molécules : trovafloxine, gatifloxacine, moxifloxacine, 1. Les molécules : trovafloxine, gatifloxacine, moxifloxacine, grépafloxacine, gémifloxacine etc… : CMI grépafloxacine, gémifloxacine etc… : CMI 9090 : 0,03-0,5 mg/l : 0,03-0,5 mg/l.

2. Concentrations dans le LCR > CMI/CMB2. Concentrations dans le LCR > CMI/CMB

3. Efficacité dans les modèles animaux de méningite à 3. Efficacité dans les modèles animaux de méningite à pneumocoques résistants à la pénicillinepneumocoques résistants à la pénicilline

Synergie : FQ + VancomycineSynergie : FQ + Vancomycine

FQ + C3GFQ + C3G

4. Données cliniques peu nombreuses4. Données cliniques peu nombreuses

5. Besoin actuel ???5. Besoin actuel ???

New fluoroquinolones for NSSP strains* ?

AntibioticsAntibiotics loglog1010 CFU/ml/8h CFU/ml/8h

ControlsControls + 0.28 + 0.28 ++ 0.15 0.15

TrovafloxacinTrovafloxacin - 3.04 - 3.04 ++ 0.19 0.19

CeftriaxoneCeftriaxone - 2.25 - 2.25 ++ 0.50 0.50

VancomycinVancomycin - 3.25 - 3.25 ++ 0.45 0.45

Vancomycin+CeftriaxoneVancomycin+Ceftriaxone - 4.00 - 4.00 ++ 0.86 0.86

Trovafloxacin + CeftriaxoneTrovafloxacin + Ceftriaxone - 5.05 - 5.05 ++ 0.60 0.60

__________________________________________________________________________________________________________

* MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, TRO: 0.12mg/l* MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, TRO: 0.12mg/l FromFrom Cottagnoud Cottagnoud et alet al. AAC 2000. AAC 2000

New fluoroquinolones for NSSP strains* ?

AntibioticsAntibiotics loglog1010 CFU/ml/h CFU/ml/h

ControlsControls + 0.04 + 0.04 ++ 0.10 0.10

GrepafloxacinGrepafloxacin - 0.41 - 0.41 ++ 0.23 0.23

CeftriaxoneCeftriaxone - 0.32 - 0.32 ++ 0.12 0.12

VancomycinVancomycin - 0.36 - 0.36 ++ 0.19 0.19

Grepafloxacin + vancomycineGrepafloxacin + vancomycine - 0.45 - 0.45 ++ 0.10 0.10

__________________________________________________________________________________________________________

•MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, GRE: 0.06mg/lMICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, GRE: 0.06mg/l

• FromFrom Gerber Gerber et alet al. JAC 2000. JAC 2000

Linezolid

CMI vis à vis de S. pneumoniae: 0,5-1mg/l

Concentrations sériques après 600 mg: 12-25 mg/l

Diffusion méningée: 70%

Activité comparable à vanco+ ceftriaxone dans la méningite expérimentale à S. pneumoniae R.

Pas d’expérience clinique sauf un cas de guérison d’une méningite à ERV (Zeana et al. CID 2001)

Sérum (H7) LCR

7,32 mg/ 5,4 mg/

Dexamethasone as adjunctive therapy in bacterial meningitis : a meta-analysis of randomized clinical trials since 1988

McIntyre PB et al.

JAMA 1997; 278 : 925-931.

Dexamethasone in BM 1. H. influenzae

VariableVariable OR OR CI 95%CI 95% p p

Severe hearingSevere hearing

lossloss 0.27 0.27 0.11-0.700.11-0.70 .02.02

Any hearing orAny hearing or

neurologic deficitneurologic deficit 0.58 0.58 0.29-1.140.29-1.14 .11.11

Dexamethasone in BM2. S. pneumoniae

VariablesVariables OROR CI 95% pCI 95% p

Severe hear. lossSevere hear. loss

DXM early 0.09 0.0-0.71 .02

DXM late 1.24 0.3-4.7 NS

Any deficitAny deficit

DXM earlyDXM early 0.230.23 0.04-1.050.04-1.05 .06 .06

DXM lateDXM late 1.361.36 0.38-4.890.38-4.89 NS NS

Dexamethasone in SPM: effect on mortality : children and adults

ATB aloneATB alone ATB + DXMATB + DXM

n= 54n= 54 n=52 n=52

MortalityMortality 22 (41%) 22 (41%) 7 (13.5%)* 7 (13.5%)*

____________________________________________________

* p < 0.02 compared to ATB alone.* p < 0.02 compared to ATB alone.

From Girgis et al. Pediatr Infect Dis 1989From Girgis et al. Pediatr Infect Dis 1989

Etude multicentrique française

Paramètres Placebo DXM* p

(n=29) (n=31)

Age 50 + 19 40 + 19 0,051

GCS 11,2 + 3,4 12,2 + 2,4 NS

IGS I 14,3 = 5,7 10,5 + 6,4 0,018

S. pneumoniae 17 14

________________________________________________________ Dans les 3 heures suivant le début des ATB

Thomas et al. ICM 1999

Etude multicentrique françaisePronostic à J 30

Paramètres Placebo DXM

(n=29) (n=31)

Décès 5 3

Séquelles sévères 5 3

Séquelles modérées 4 2

Guérison complète 15 (52%) 23 (74%)*

----------------------------------------------------------------------------------------

* p=0,071

Thomas et al. ICM 1999

Factors associated with in-hospital mortality

VariableVariable aOR aOR 95%CI 95%CI pp

Platelets < 100G/lPlatelets < 100G/l 32.7 32.7 3.2-332.5 3.2-332.5 0.0030.003

Arterial pH >7.47Arterial pH >7.47 33.1 33.1 3.4-319.7 3.4-319.7 0,0020,002

Mechanical ventilation 48.8Mechanical ventilation 48.8 2.6-901.5 2.6-901.5 0.0090.009

Use of steroids*Use of steroids* 0.069 0.069 0.005-0.981 0.005-0.981 0.0480.048

________________________________________________________________________________________________________________* * When forced into the modelWhen forced into the model

AuburtinAuburtin et al. 2001et al. 2001

DXM for S. pneumoniae meningitis ?

- - Rationale : reduction of CSF inflammation in experimental Rationale : reduction of CSF inflammation in experimental models and in humans.models and in humans.

- No convincing data demonstrating that DXM may really - No convincing data demonstrating that DXM may really decrease the mortality rate.decrease the mortality rate.

- The problem of potential AE of corticosteroids : - The problem of potential AE of corticosteroids :

- GI bleeding : DXM (4 days) vs controls : p=.008 - GI bleeding : DXM (4 days) vs controls : p=.008 in the meta-analysisin the meta-analysis

- May reduce the penetration of hydrophilic antibiotics - May reduce the penetration of hydrophilic antibiotics into CSF: a problem for nonsusceptible strainsinto CSF: a problem for nonsusceptible strains ??

Influence of CS on ATB penetration into the CSF

- - -lactams, vanco. : -lactams, vanco. : yesyes. Rifampin, FQ : . Rifampin, FQ : nono..

-- Reduction of bacterial clearance with vanco. and 3GC in Reduction of bacterial clearance with vanco. and 3GC in animal models of SPM (Paris et al. 1994).animal models of SPM (Paris et al. 1994).

- In children : similar CTX concentrations with - In children : similar CTX concentrations with (4.7 mg/l)(4.7 mg/l) (Friedland et al. 1997) or without DXM (Friedland et al. 1997) or without DXM (4.4 mg/l)(4.4 mg/l) (Doit el al. (Doit el al. 1997), adequate concentrations of vanco. 1997), adequate concentrations of vanco. (3.3 mg/l)(3.3 mg/l) with 60 with 60 mg/kg/d (Klugman et al. 1995).mg/kg/d (Klugman et al. 1995).

- Trials of DXM : no difference for the time to sterilization of - Trials of DXM : no difference for the time to sterilization of CSF, compared to controls.CSF, compared to controls.

Méningites graves : traitements du futur ?

Modulation cytokines et chemokines

Ani-oxydants

N-Methyl D-Aspartate (inhibition de la production de TNF

Inhibiteurs des métalloproteinases matricielles : MMP-8 et MMP-9

??????