trombosi venosa profonda… la terapiaamcp.it/wp-content/uploads/2015/10/catalini.pdf · r o b e r...

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Roberto CataliniSOSD Medicina VascolareAzienda Ospedaliero Universitaria Ospedali Riuniti – Ancona

Trombosi Venosa Profonda…La terapia

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“ Thrombosis is haemostasisin the wrong place”

(Macfarlane 1977)

[email protected]

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ona Anticoagulanti

– 1903: Isolata l’Iirudina– 1916: Jay McLean scopre l’Eparina– 1930: Studi Clinici con Eparina– 1941: Commercializzazione dell’Eparina,

Anticoagulanti Orali– 1966: Eparina Calcica SC– 1980: EBPM– 1986: Sintesi del pentasaccaride– 2000: Fondaparinux, Idraparinux,

Ximelagatran (ritirato nel 2006)– 2005: Dabigatran, Rivaroxaban,

Apixabam

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ona L’anticoagulante ideale

1. Elevata efficacia e safety

2. Dose/risposta prevedibile (no monitoraggio)

3. Somministrazione orale

4. Rapido inizio e rapida fine dell’effettoanticoagulante

5. Disponibilit� di un antidoto sicuro

6. Assenza di effetti collaterali non legati all’azioneanticoagulante

7. Minima interazione con il cibo o con altrifarmaci

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ona Anticoagulanti disponibili

– Eparina non frazionata (UFH)– Eparina a basso peso molecolare (LMWH)– Fondaparinux– Antagonisti orali Vit. K (VKA) (warfarin e acenocumarolo)

• Efficaci ma:– Richiedono somministrazione parenterale (UFH, LMWH, fondaparinux) e/o

monitoraggio frequente della coagulazione (UFH e.v, VKA)

Nuovi anticoagulanti• Completano eparine e fondaparinux per la terapia a breve termine• Sostituiscono terapia anticoagulante orale con VKA nel trattamento a lungo

termine– Inibitori diretti orali del Fattore II (dabigatran) – Inibitori diretti parenterali del Fattore II (flovagatran), – Inibitori diretti orali del Fattore X (rivaroxaban, apixaban, betrixaban, YM150,

DU-176b, LY-517717, GW813893, TAK-442, PD 0348292)– Inibitori diretti parenterali del Fattore (idraparinux, idrabiotaparinux)– ultralow- molecular-weight heparins (ULMWH: AVE5026, RO-14)

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ona Trattamento con anticoagulanti nella TVP

bisogni non soddisfatti

– Agenti pi� efficaci e pi� sicuri per la profilassi del TEV in pazientichirurgici ad alto rischio(chirurgia ortopedica & oncologica)

– anticoagulanti per iltrattamento a lungo terminedella TVP & EP che non richiedano monitoraggio dilaboratorio, meglio se somministrabili per os

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Nuovi anticoagulanti

Initiation

Propagation

Thrombin activity

TF/VIIa

VIIIaIXa

IXX

XaVa

II

IIa

Fibrinogen Fibrin

TFPI (Tifacogin)

HirudinArgatrobanBivalirudinDabigatran

TTP 880

FondaparinuxIdraparinuxRivaroxabanApixabanOtamixabanBetrixabanEribaxabanTAK 442LY517717YM150DU176bPRT054021

Modified from Bates and Weitz, BJH 2006

DrugCoagulation cascadeSteps in Coagulation

Protein CAPC (Drotrecogin)ART -123

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ona

Terapia tromboembolismo venoso (EP+TVP)

Terapia tromboembolismo venoso (EP+TVP)

Prevenzione TEV(EP+TVP)

Prevenzione TEV(EP+TVP)

Venoso

Prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale (AF)

Prevenzione dello stroke in pazienti Prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale (con fibrillazione atriale (AFAF))

Arterioso

Prevenzione secondaria Sindromi Coronariche Acute (ACS)

Prevenzione secondaria Sindromi Prevenzione secondaria Sindromi Coronariche Acute (Coronariche Acute (ACSACS))Prevenzione

recidive TEV

Prevenzione embolia periferica in pazienti con fibrillazione atriale (AF)

Prevenzione embolia Prevenzione embolia periferica in pazienti con periferica in pazienti con fibrillazione atriale (AF)fibrillazione atriale (AF)

10

EINSTEIN DVT: study design

Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours’ heparins/fondaparinux treatment permitted before

study entry

88 primary efficacy outcomes needed

Treatment period: 3, 6 or 12 months

15 mg bidConfirmed symptomatic DVT without symptomatic

PE

N=3,449Rivaroxaban

Day 1 Day 21

Enoxaparin (1.0 mg/kg) bid for at least 5 days,

plus VKA target INR 2.5 (INR range 2–3)

20 mg od

Rivaroxaban

R

30-d

ay

obse

rvat

ion

perio

d

EINSTEIN DVT/PE: study outcomes

Primary efficacy outcome*Symptomatic recurrent VTE:

composite of recurrent DVT, non�fatal PE or fatal PE

Principal safety outcome*Combination of major and non-major clinically relevant

bleeding

1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510; 2. EINSTEIN DVT, PE Evaluation Study Information. Available at http://clinicaltrials.gov. Accessed 10 June 2011; 3. EINSTEIN Integrated Protocol/Study number 11702/Version no 2.0/08Jun2009, incl. Amend 2, 3, 4

*Adjudicated by the central independent and blinded adjudication committee

Patient characteristics

Rivaroxaban(n=1,731)

Enoxaparin/VKA(n=1,718)

Males (%) 57 56Age, mean (years) 56 56Body mass index, mean (kg/m2) 28 28Creatinine clearance (%)

<50 ml/min 7 750–<80 ml/min 23 23≥80 ml/min 69 68

Patients with secondary DVT (%) 39 37Patients with active cancer (%) 7 5

Intended treatment duration (%)3 months 12 126 months 63 6312 months 25 25

Pre-treatment for maximum 48 hours with LMWH, heparin/fondaparinux (%) 73 71

ITT population1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC)

Primary efficacy outcome analysisRivaroxaban (n=1,731)

Enoxaparin/VKA(n=1,718)

n (%) n (%)First symptomatic recurrent VTE 36 (2.1) 51 (3.0)

Recurrent DVT 14 (0.8) 28 (1.6)Recurrent DVT + PE 1 (<0.1) 0 (0)Non-fatal PE 20 (1.2) 18 (1.0)Fatal PE/unexplained death wherePE cannot be ruled out

4 (0.2) 6 (0.3)

p<0.001 for non-inferiority (one-sided)

1.00 0

0.44 1.040.68

Hazard ratioRivaroxaban

superiorRivaroxaban non-inferior

Rivaroxaban inferior

p=0.076 for superiority (two-sided)

2.00

ITT population1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC)

Principal safety outcome analysis

Rivaroxaban(n=1,718)

Enox/VKA (n=1,711) HR (95% CI)

n (%) n (%) p valueFirst major or clinically relevant non-major bleeding

139 (8.1) 138 (8.1) 0.97 (0.76–1.22) p=0.77

Major bleeding 14 (0.8) 20 (1.2)

Contributing to death 1 (<0.1) 5 (0.3)

In a critical site 3 (0.2) 3 (0.2)

Associated with fall in Hb 2 g/dLand/or transfusion of 2 units 10 (0.6) 12 (0.7)

Clinically relevant non-major bleeding

126 (7.3) 119 (7.0)

1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC)

Safety population

EINSTEIN DVT: conclusions In patients who had acute symptomatic proximal DVT, without symptomatic PE,

rivaroxaban showed: Non-inferiority to LMWH/VKA for efficacy: HR=0.68

(95% CI 0.44–1.04); p<0.001 for non-inferiority Similar findings for principal safety outcome: HR=0.97

(95% CI 0.76–1.22); p=0.77 Consistent efficacy and safety results irrespective of age, body weight, gender,

creatinine clearance and cancer No evidence for liver toxicity


16

Einstein Extension: study design

Randomized, double-blind, placebo-controlled, event-driven (n=30), superiority study

Rivaroxaban 20 mg od

Placebo

N=1,197

30-d

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Confirmed symptomatic

DVT or PE completing

6 or 12 months of rivaroxaban

or VKA in EINSTEIN VTE

programmeR

Treatment period of 6 or 12 monthsDay 1

Confirmed symptomatic

DVT or PE completing

6 or 12 months of VKA


~53%

~47%

1110

5

21C

umul

ativ

e ev

ent r

ate

(%)

34

9

13

678

12

00 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Time to event (days)

Number of subjects at risk

Rivaroxaban 602 590 583 573 552 503 482 171 138 132 114 92 81

Placebo 594 582 570 555 522 468 444 164 138 133 110 93 85

Number needed to treat to prevent 1 primary efficacy outcome: 15 HR=0.184; p<0.001

RRR=82%

Primary efficacy outcome analysis: time to first event

Placebo (N=594)

Rivaroxaban (N=602)


Major bleeding

Placebo(n=590)

n (%)

Rivaroxaban(n=598)

n (%)Major bleeding 0 4 (0.7)*

Bleeding contributing to death 0 0

Bleeding in a critical site 0 0

Associated with fall in hemoglobin 2 g/dL and/or transfusion of 2 units 0 4

Gastrointestinal bleeding 0 3 (0.5)

Menorrhagia 0 1 (0.2)

Number needed to harm: approximately 139

*p=0.11


Safety population

NNT=15NNT=15NNH=139NNH=139

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ona Once-Daily Oral Rivaroxaban Versus Placebo in the Long-Term

Prevention of Recurrent Symptomatic Venous Thromboembolism:the Einstein-Extension Study

American Society of Hematology (ASH)

Conclusioni• Una dose fissa di 20 mg di rivaroxaban determina:

– una riduzione dell’ 82% del rischio relativo di recidiva di TEV

– una riduzione del 5.8%del rischio assoluto:si devono trattare 15 pazienti per prevenire un episodio di TEV

• Bassa incidenza di sanguinamenti maggiori (0.7%).

• Questo trattamento orale offre al clinico una opzione per pazienti nei quali si ritenga opportuno proseguire il trattamento

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Dabigatran

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Nuove Strategie Antitrombotiche per la Terapia della TVP e della EP (TEV)

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ona Vantaggi NOA in pazienti con

TEV di nuovo riscontro

• Possibilit� di trattare facilmente i pazienti a domicilio senza dover gestire l’embricazione EBPM/VKA = minor numero di ricoveri

•Possibilit� di dimettere rapidamente (2-3 giorni) i pazienti ricoverati, senza dover attendere raggiungimento range terapeutico dell’INR= minor durata dei ricoveri

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ona In quali pazienti con TEV i NOA hanno particolare

vantaggio?

• Pazienti con indicazione a trattamento anticoagulante di breve durata (3 mesi)

• Pazienti candidati a trattamento anticoagulante a vita (recidiva di TEV)

• Pazienti con problemi di aderenza alla TAO• Pazienti con storia di ACV emorragico• Pazienti con comorbilit� e trattamenti con farmaci che

interferiscono con la TAO• Esplicita richiesta del paziente (TAO che interferisce con la QOL)

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ona In quali pazienti con TEV preferire VKA ?

• Grave insufficienza renale – Rivaroxaban – Uso non raccomandato in pazienti con CrCl

<15ml/min– Insufficenza renale moderata e severa:

15 mg BID per le prime 3 settimanepoi 15 mg OD

• Preferenza del paziente per VKA

• Disponibilit� di accesso a Centro TAO

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ona In quali pazienti con TEV preferire EBPM

?

• Gravidanza: – Rivaroxaban controindicato in

gravidanza

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ona

E nei pazienti oncologici con TEV?

• Pazienti oncologici– Rivaroxaban alternativa a EBPM

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ona

• Instabilit� (tempo nel range < 55-60 %)• Dosi giornaliere molto basse di AVK o con problemi

particolari • Difficolt�/Impossibilit� a controlli periodici e

monitoraggio regolare • Emorragie maggiori in corso di INR sovra terapeutico• (Pazienti con particolare tendenza ad emorragie)• Emorragie intracraniche (con alto rischio e tenendo

conto degli altri fattori personali) • Necessari farmaci associati interferenti• Costretti a domicilio (purch� ben seguiti)

In quali pazienti con TEV gi� in TAO sostituire i NOA a VKA?

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ona Cosa fare al termine stabilito della

TAO con VKA? • Sospendere TAO….• Proseguire il trattamento con Rivaroxaban

studio Einstein Extension:– NNT=15– NNH=139– RRR 82%

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ona Passaggio da VKA a rivaroxaban

GuidaGuida

La terapia con VKA dovrebbe essere sospesaLa terapia con VKA dovrebbe essere sospesa La misura dellLa misura dell’’INR dovrebbe continuareINR dovrebbe continuare

Xarelto dovrebbe essere iniziato quando lXarelto dovrebbe essere iniziato quando l’’ INR INR ≤≤2.5 (trattamento della DVT)2.5 (trattamento della DVT)

EvidenzaEvidenza

Il passaggio da una Il passaggio da una terapia allterapia all’’altra altra ��

descritto nella SmPC descritto nella SmPC

Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec201html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf 1.pdf

Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/


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ona Passaggio da rivaroxaban a VKA

GuidaGuida

Importante! LImportante! L’’embricazione embricazione �� cruciale per garantire una corretta azione cruciale per garantire una corretta azione anticoagulanteanticoagulante

Il VKA e Xarelto devono essere coIl VKA e Xarelto devono essere co--somministratisomministrati Xarelto pu� essere sospeso una volta che lXarelto pu� essere sospeso una volta che l’’INR INR �� >2.0>2.0 Le misurazioni dellLe misurazioni dell’’INR dovrebbero essere fatte 24h dopo lINR dovrebbero essere fatte 24h dopo l’’ultima ultima

somministrazione di Xarelto e prima della dose successivasomministrazione di Xarelto e prima della dose successiva

EvidenzaEvidenza


Il passaggio da una Il passaggio da una terapia allterapia all’’altra altra ��

descritto nella SmPC descritto nella SmPC



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ona Passaggio da rivaroxaban a

Eparina/EBPM e viceversa

GuidaGuida EvidenzaEvidenza

Descritto in Descritto in dettaglio dettaglio

nella RCPnella RCP Dati PK/PD Dati PK/PD

Pazienti che ricevono farmaci parenterali somministrati in Pazienti che ricevono farmaci parenterali somministrati in maniera continuativa es. Eparina: Xarelto dovrebbe essere maniera continuativa es. Eparina: Xarelto dovrebbe essere iniziato al momento della sospensioneiniziato al momento della sospensione

Pazienti che ricevono un farmaco parenterale con uno schema Pazienti che ricevono un farmaco parenterale con uno schema a dose fissa es EBPM: Xarelto dovrebbe essere iniziato da 0 a a dose fissa es EBPM: Xarelto dovrebbe essere iniziato da 0 a 2 ore prima della successiva dose programmata del farmaco 2 ore prima della successiva dose programmata del farmaco parenteraleparenterale

Pazienti che ricevono Xarelto e devono essere convertiti Pazienti che ricevono Xarelto e devono essere convertiti allall’’anticoagulante parenterale: la prima dose del farmaco anticoagulante parenterale: la prima dose del farmaco parenterale dovrebbe essere somministrata al posto della parenterale dovrebbe essere somministrata al posto della successiva dose programmata di Xareltosuccessiva dose programmata di Xarelto




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ona Grazie per l’attenzione

Ren� Magritte“Decalcomanie”

1966

[email protected]

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