TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs)

Ana Milena Roldán

TUMORES NEUROENDOCRINOS

INTRODUCCIÓN: Definición y características

CLASIFICACIÓN

SINDROMES HORMONALES

ENFERMEDAD LOCORREGIONAL

ENFERMEDAD METASTÁSICA:

- Opciones de tratamiento

- ¿Cuando tratar?

NUEVOS FÁRMACOS

INTRODUCCIÓN

Neoplasias raras y heterogéneas (35.000 subtipos aprox.)

Tumores neuroendocrinos : GEP ( 67.5 %) Broncopulmonares

(25.3%) Otros órganos (7.2%)

Incidencia en aumento, 2.9 casos/ 100.000 .

Edad más frecuente entre 55-65 años.

5-10% de los tumores son hereditarios: MEN.

DeVita 9th edition.

4February 2010 4

INTRODUCCIÓN

Síntomas y signos:

• Efecto local compresivo. • Enfermedad metastásica.• Síndromes secundarios a la producción de hormonas,

factores de crecimiento, citoquinas u otras sustancias segregadas por las células tumorales.

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CLASIFICACIÓN

Se deben clasificar en base a :

Localización tumor primario.

Agresividad: Índice proliferativo: mitosis, %Ki-67 Grado de diferenciación

Tamaño del tumor

Extensión local

Angioinvasión

Estadío (TNM ) .

Hipersecreción hormonal.

Esporádicos o familiares

Tiene implicaciones a la hora de plantear el tratamiento.

WHO Classification (GEP-2000)

Broad classification scheme for NETs

Poorly differentiated Well differentiated

Poorly differentiated (high-grade malignancy) Atipia y necrosis marcada. >20 mitosis/10 CGA.Ki67 >20%.Invasión vascular y perineural.

Well differentiated (benign behavior) < 2 cm, atipia celular leve.1-2 mitosis/10 CGA y K-i67 <2%.

Well differentiated (uncertain behavior) > 2 cm, mitosis atípicas.2-20 mitosis/10 CGA y Ki67 >2% , <20%.

•WHO categories are based on site and extent of disease, histologic differentiation, mitotic rate, and proliferation

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TUMORES PANCREÁTICOS ENDOCRINOS

T. Islotes pancreáticos/ carcinoides.

< 2% de todos los tumores gastrointestinales malignos.

Más frecuentes: cuerpo y cola.

Funcionantes / no funcionantes. Pueden producir varias hormonas, la que predomina pone

nombre al tumor y es la responsable del síndrome clínico.

Esporádicos o síndrome familiar: MEN

CHARACTERISTICS OF PANCREATIC NEUROENDOCRINE SYNDROMES

Tumor Major clinical symptom

Predominant hormone

Islet cell type

Malignant potential

Gastrinoma Recurrent peptic ulcer Gastrin γ Very high

Insulinoma Hypoglycemia Insulin β Low

Glucagonoma Diabetes mellitus, migratory necrolytic erythema

Glucagon α Very high

VIPoma Watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria

Vasoactive intestinal

polypeptide

δ High

Somatostatinoma Diabetes mellitus, diarrhea/ steatorrhea

Somatostatin δ Very high

PPoma Hepatomegaly, abdominal pain

Pancreatic polypeptide

(PP)

PP cells Very high

9February 2010 9

TUMORES CARCINOIDES

Mayoría asintomáticos. Localización más frecuente : Bronquios, apéndice ,

intestino delgado y recto.

INTESTINO ANTERIOR :

timo, pulmón, estómago, duodeno y páncreas.

INTESTINO MEDIO :

yeyuno/ileon, ciego, colon ascendente.

INTESTINO POSTERIOR :

colon izquierdo y recto.

Figure taken from http://www.healthlinkbc.ca/kbase/nci/ncicdr0000350260.htm

TUMORES CARCINOIDES (BP- OMS 2004)

C. TÍPICO: bien diferenciado, <2 mitosis/ 10 CGA , no necrosis

C. ATÍPICO: bien diferenciado, 2-10 mitosis/10 CGA, y/o necrosis focal.

CÉLULA PEQUEÑA:

- > 10 mitosis /10 CGA y necrosis.

- muy agresivos, pobre supervivencia. CÉLULA GRANDE:

- >10 mitosis/10 CGA y necrosis.

- rasgos de adenocarcinoma o escamoso.

- peor respuesta a Qt.

11February 2010 11

SINDROME CARCINOIDE

Síndrome carcinoide (≠ tumor carcinoide)

SINDROME CARCINOIDE: 10-20% pacientes ( 90% MTS HEPÁTICAS)

Producto clásico : serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) y sus metabolitos. Crisis de rubor (flushing): ejercicio, estrés, alcohol, alimentos. Otros: palpitaciones, dolor cólico, diarrea, hipotensión…

Más intensas y duraderas en bronquiales

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12February 2010 12

DIAGNÓSTICO NETs

Hª CLÍNICA EXPLORACIÓN FÍSICA P. IMAGEN (TC, RM) OCTREOSCAN CONFIRMACIÓN A-P ANALÍTICA

- HGM

- BQ

- Determinaciones hormonales

13February 2010 13

DIAGNÓSTICO NETs

CROMOGRANINA A: indicador de proliferación tumoral.

Muy sensible en funcionantes y no funcionantes.

Marcador postqx (si R0 : valores normales).

Falsos + (20%): EII, renales, hepáticas, gastritis…

5-HIAA EN ORINA 24 HORAS: S (65-75%) y E (90-100%)

en S. Carcinoide.

OTROS: enolasa neuronal específica, polipéptido pancreático

(poco útiles).

ARMAS TERAPEUTICAS:

1. Cirugía: ÚNICA OPCIÓN CURATIVA.

2. Bioterapia:

- Análogos de la somatostatina

-Interferón

3. Quimioterapia.

4. NUEVOS FARMACOS:

- Sunitinib -Bevacizumab

-Everolimus

5. Otros.

15February 2010 15

Treatment Algorithm for NETs

Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.

Diagnosis of NET

Metastatic diseaseLocalized disease

Surgical resection

Hepatic predominant disease Extra-hepatic disease

Surgical resection

Ablative therapies

Carcinoid / Pancreatic NET

Systemic therapies

Consider clinical trial or other investigational agents

Diagnosis of NET

POBREMENTE DIFERENCIADO

BIEN DIFERENCIADOS

NETs

Locorregional: CIRUGIA

Metastásicos?

TRATAMIENTO????

QUIMIOTERAPIA

MANEJO DE NET METASTÁSICO BAJO GRADO

CALMA!!!

Si asintomático: no hay prisa.

El paciente tiene mejor aspecto que el TC !!!!!

Una opción: TC cada 3-4 meses.

Extrema cautela para hablar de progresión.

INDICACIONES TTO NET BIEN DIFERENCIADO METASTÁSICO

Síntomas incontrolables debido al volumen tumoral.

Síntomas incontrolables debido a la hiperproducción hormonal.

Progresión evidente o rápida durante la observación.

Asintomático: nunca le haremos sentir mejor con tto.

En pacientes asintomáticos no está claro que el inicio precoz de tratamiento sea mejor.

ANÁLOGOS SOMATOSTATINA

Buen control de síntomas hormonales. Consiguen fundamentalmente EE en tumores de crecimiento

lento. OCTREOSCAN + No rutinariemente en no funcionantes y estables.

Fase III (PFS)

TNE bien diferenciados de intestino medio con enfermedad local inoperable o metastásicos.

(85 pacientes , marzo 2001 – enero 2008)

Placebo / Octreotide LAR 30 mg IM cada 28 dias.

39% carcinoides funcionantes.

95% valores de Ki-67 hasta 2%.

21February 2010 21

PROMID TRIAL

El tiempo hasta la progresión en el grupo octreotido- LAR y grupo placebo fué de 14,3 y 6 meses, respectivamente.

Tras 6 meses de tratamiento, la estabilización de la enfermedad se observó en el 66,7% de grupo de octreótida- LAR y el 37,2% de grupo placebo.

TOXICIDAD DE LOS ANÁLOGOS:

• Gastrointestinales:

-Diarrea, náuseas, molestias abdominales

-Esteatorrea

• Anomalías del Tracto Biliar:

-Litiasis Biliar

• Otros:

-Dolor en zona de inyección

-Regulación anormal de la glucosa

-Hipotiroidismo

-Bradicardia

BIOTERAPIA : INTERFERON α

Estudios antiguos.

Probablemente se ha sobrestimado su actividad.

No se recomienda el uso combinado de análogos e IFN salvo en caso de progresión clínica al tratamiento con los análogos.

Estudios de la combinación de IFN con QT no han demostrado ningún beneficio adicional a la monoterapia con IFN y se asocian a peor tolerancia al tratamiento.

24February 2010 24

INTERFERON α : EFECTOS SECUNDARIOS

TOXICIDAD CONSIDERABLE !!!

Síndrome seudogripal Astenia Mialgias, artralgias Pérdida de peso Toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, trombopenia) Hepatotoxicidad Alteración de perfil lipídico….

Updated Results of the Phase III Trial of Sunitinib vs. Placebo for Treatment of

Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors

TNE pancreáticos avanzados, bien diferenciados.

El desenlace primario fue PFS y el secundario OS.

171 pacientes fueron asignados al azar a recibir SU 37.5 mg VO de manera continua (n=86) Vs placebo (n=85).

.

Progression-Free Survival

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

0 5 10 15 20 25

86 39 19 4 0 085 28 7 2 1 0

Number at risk

SunitinibPlacebo

Time (months)

Median PFSSunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8)Placebo 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4)

HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662)p=0.0001

Overall Survival

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

0 5 10 15 20 25

86 60 38 16 3 085 61 33 12 3 0

Number at risk

SunitinibPlacebo

Time (months)

Sunitinib

Placebo

HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894)

p=0.0204

Most Frequent All-Causality Adverse Events with Sunitinib 37.5 mg/day

ADVERSE EVENTS Sunitinib (n=83)

Placebo (n=82)

Diarrhea 49 (59.0) 32 (39.0)

Nausea 37 (44.6) 24 (29.3)

Asthenia 28 (33.7) 22 (26.8)

Vomiting 28 (33.7) 25 (30.5)

Fatigue 27 (32.5) 22 (26.8)

Hair color changes 24 (28.9) 1 (1.2)

Neutropenia 24 (28.9) 3 (3.7)

Abdominal pain 23 (27.7) 26 (31.7)

Hypertension 22 (26.5) 4 (4.9)

Hand–foot syndrome 19 (22.9) 2 (2.4)

Anorexia 18 (21.7) 17 (20.7)

Stomatitis 18 (21.7) 2 (2.4)

Dysgeusia 17 (20.5) 4 (4.9)

Epistaxis 17 (20.5) 4 (4.9)

EN RESUMEN....

Sunitinib mejoró la PFS vs Placebo 11.4 Vs 5.5 meses; (HR 0.415, 95% CI0.263, 0.662; p=0.0001) y fue bien tolerado.

Sunitinib mostró una mejoría en la OS de 6.1 meses Vs placebo, estadísticamente significativa.

30February 2010

mTOR

Estudio de fase II : Everolimus + Octreótida LAR vs Everolimus en NET pancreáticos avanzados tras progresión a QT (n= 160)

Objetivo Primario: Tasa de Respuestas. (80% VS 67.8%) JCO 2010.

Estudio de fase III : Everolimus + Octreotide LAR vs Octreotide LAR + Placebo en tumores carcinoides avanzados e (n=390)

Objetivo Primario: SLP (16.4m vs 11.3m) LANCET 2011.

Estudio de fase III Everolimus vs Placebo en NET pancreáticos avanzados (n=410)

Objetivo Primario: SLPNEJM 2011.

TNE pancreáticos

Tamaño muestral = 410 pacientes

Diseño: Fase 3, aleatorizado, doble ciego

Objetivo 1º: PFS

Objetivos 2º: •Respuestas•Duración de

respuestas…

Everolimus 10 mg/d (n= 210)

Placebo (n= 203)

RANDOMIZACIÓN

Si progresión

RADIANT- 3

32February 2010 32

RADIANT- 3

PFS fue de 11 m con Everolimus vs con 4,6 m con Placebo ( HR 0,35, 95% IC, 0,27 a 0,45, p <0,001).

Eventos adversos , mayoría grado 1 -2 : estomatitis (64 vs 17%), Rash(49% vs 10%), diarrea (34% vs 10%), fatiga (31% vs 14%) e infecciones (23% vs 6%).

BEVACIZUMAB: 15 mg/kg cada 3 semanas

44 paciente con TNE avanzado o metastásico : Octreotide + Bevacizumab / Octreotide + Interferon α-2b.

En el grupo de Bevacizumab:

18% RP, 77% EE, PFS a las 18 semanas (95% vs 68%) .

AGENTES CITOTÓXICOS

BIEN DIFERENCIADOS : ESTREPTOZOCINA DOXORUBICINA FLUOROURACILO DACARBACINA TEMOZOLAMIDA CAPECITABINA

MAL DIFERENCIADOS: CISPLATINO – ETOPOSIDO IRINOTECAN

CONCLUSIONES

Los TNE son un grupo muy heterogéneo de neoplasias.

El único tratamiento curativo de los TNE es la cirugía.

A la hora de decidir un tratamiento sistémico: comorbilidad del paciente, índice mitótico, ki.67 y grado de diferenciación tumoral.

TNE metastásicos de bajo GRADO, asintomáticos, de curso indolente, “esperar y ver” parece la mejor opción inicial.

Plantear inicio de tratamiento si hay síntomas por volumen tumoral, hormonales o progresión clara y rápida.

Tratamientos con toxicidades considerables.

CONCLUSIONES

Considerar siempre inicio de tratamiento citostático en tumores pobremente diferenciados y alto índice mitótico .

Los TNE con expresión de receptores de somatostatina y sintomáticos, deben recibir tratamiento con análogos.

Tras progresión tumoral valorar inicio de IFN o nuevas moléculas.

SUNITINIB es una opción en tumores neuroendocrinos de origen pancreático.