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TUMORES PRIMARIOS CARDIÁCOS Y PERICÁRDICOS

18 Vol. 36, Nº 1, marzo 2016

Tumores primarios cardíacos y pericárdicos (Parte 1). Aspectos generales y morfológicos. Tumores cardíacos benignos

Primary cardiac and pericardial tumors (Part 1). General and Morphological Aspects. Benign Cardiac Tumors

Drs. Claudia Blandenier Bosson de Suárez1, José David Mota Gamboa†2

1Profesor Titular. Cátedra y Servicio de Clínica Cardiológica. Unidad de Miocardiopatías “Dr. Juan José Puigbó” Hospital Universitario de Caracas, RB de Venezuela. 2Profesor Titular. Instituto Anatomopatológico “Dr. José Antonio. O´Daly”. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Caracas.

Avances Cardiol 2016;36(1):18-30

Recibido en: octubre 09, 2015Aceptado en: marzo 11, 2016

ARTÍCULO ESPECIAL

CORRESPONDENCIA: Dra. Claudia BB de SuárezCátedra y Servicio de Clínica Cardiológica. Unidad de Miocardiopatías “Dr. Juan José Puigbó”. Hospital Universitario de Caracas.Teléfono: +58-212-57.76.56E-mail: [email protected] / [email protected]

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES:No existe conflicto de interés.

RESUMENEl objetivo de este trabajo es presentar una revisión bibliográfica actualizada acerca de los principales tumores primarios cardíacos y del pericardio e indicar los métodos de diagnóstico radiológicos e imaginológicos no invasivos y eventualmente invasivos así como los morfológicos y moleculares. Se describen las características clínicas, biológicas y especialmente las morfológicas de los tumores primarios cardíacos y pericárdicos benignos y malignos según nuestra experiencia y la de otros patólogos internacionales. Señalamos su prevalencia en series de autopsia y material quirúrgico tanto en Venezuela como en otros países. Describimos las características anatomopatológicas específicas y métodos moleculares de diagnóstico de los tumores especialmente de los malignos.

Proponemos un panel de marcadores inmunohistoquímicos para demostrar la línea de diferenciación tumoral. Recomendamos el panel de anticuerpos necesarios para combinar el perfil inmunohistoquímico con las características morfológicas de cada tipo de tumor primario cardíaco y pericárdico, para un diagnóstico más certero.

Palabras clave: Corazón, inmunohistoquímica, pericardio, tumores, mixomas.

SUMMARYThe objective of this work is to present a literature review updated about major primary cardiac tumors and the pericardium and state radiological diagnostic methods and imaging not invasive and eventually invasive as well as the morphological and molecular. Describes clinical, biological characteristics, and especially the morphological of primary cardiac tumors and benign and malignant pericardial according to our experience and that of other international pathologists. We point out its frequency in autopsy and surgical material series in Venezuela and in other countries. We describe the specific pathological features and molecular methods of diagnostic especially of malignant tumors. We propose a panel of immunohistochemical markers to show the specific potential of the line of tumor differentiation. We recommend the panel of antibodies necessary to combine the profile inmunohistochemical with the morphological characteristics of each type of primary cardiac tumor and pericardial, for a more accurate diagnosis.

Key words: Heart, immunohistochemistry, pericardium, tumors, myxomas.

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INTRODUCCIÓN

Los tumores primarios del corazón y del pericardio son raros en comparación con las otras enfermedades cardíacas, sin embargo, ellos representan una importante causa de morbilidad y mortalidad cardiovascular. En una serie reciente (2012) de 99 829 biopsias generales, se diagnosticaron 84 tumores cardíacos (0,85 %) de los cuales, el 73,8 % fueron primarios (59 benignos y solo, 3 malignos) (1).

Patel y Sheppard del UK Centro especialista de Patología Cardíaca del Instituto Nacional del corazón y pulmones de Londres, revisaron todos los tumores primarios cardíacos diagnosticados en el Hospital Royal de Brompton entre 1990 y 2008, encontrando 94 pacientes con el diagnóstico histológico de tumores primarios de corazón y pericardio. La mayoría de los cuales (71,3 %) fueron tumores cardíacos benignos, siendo los mixomas los más frecuentes. Estos autores en otra extensa revisión bibliográfica sobre la prevalencia de los tumores cardíacos primarios en 22 series de autopsias, revelaron una frecuencia de 0,02 % correspondiente a 200 tumores en un millón de autopsias (2).

El advenimiento de métodos no invasivos cardíacos y sus modalidades, ha sido la causa de una mayor incidencia de los tumores primarios del corazón. En una serie de 27 640 pacientes —niños y jóvenes— asistidos por enfermedades cardíacas, la incidencia de tumores cardíacos benignos, fue de 0,06 % (1980-1984), 0,22 % (1985-1989) y del 0,32.% (1990-1995), datos que reflejan el aumento de diagnósticos clínicos durante la vida de los pacientes (3). La frecuencia relativa de los tumores primarios cardíacos según estudios realizados mediante ecocardiografía, está consignada en la Tabla 1 (4).

Para otros autores, los tumores cardíacos primarios representan el 5 %-10,0 % de todas las neoplasias del corazón y pericardio, con una incidencia en series de autopsias de 0,001 %-0,30.% y en especimenes quirúrgicos de 0,17 %-0,30 %. Las tres cuartas partes (75,0 %) de estos tumores

son benignos, de los cuales cerca del 50,0 %, son mixomas. Aproximadamente el 25,0 % de los tumores cardíacos primarios son malignos y de estos, el 95,0 % son sarcomas y tan solo el 5,0 % son linfomas y mesoteliomas. Los tumores cardíacos metastásicos son 20 a 40 veces más frecuentes que los primarios (5). En general, la incidencia de los sarcomas de tejidos blandos es baja. En EE.UU, para el año 2001, fue de 8 100 nuevos casos anuales, es decir, el 1,0 % de los tumores malignos en general Los rabdomiosarcomas (RMSs), representan apenas el 2 a 5,0 % de los sarcomas del adulto, aunque son más frecuentes en niños y adolescentes (6). Usualmente, los tumores cardíacos son unilaterales, pero pueden ser bilaterales, especialmente los ubicados en las aurículas (7,8). En los vasos, los tumores malignos derivan de las fibras musculares lisas (leiomiosarcomas) y han sido descritos en la vena cava inferior (9).

La sintomatología de los tumores cardíacos es atípica y dependerá de la naturaleza del tumor, de su localización entre otros. Los pacientes pueden presentar, pérdida de peso, diarrea, dolores musculares, tos, disnea, arritmias, disfunción valvular, taponamiento pericárdico y embolismo central y periférico, más raramente, obstrucción de los orificios valvulares, muerte súbita e infartos miocárdicos agudos (10-13). En la Tabla 2 están consignados los principales modos de presentación clínica de los tumores cardíacos (4). Según nuestra experiencia, la disnea como expresión de insuficiencia cardíaca fue la primera manifestación

Tabla 1. Frecuencia relativa de los tumores cardíacos primarios

Tipo % Tipos %

Benignos Malignos

Mixoma 30 Angiosarcoma 8Lipoma 10 Rabdomiosarcoma 5Fibroelastoma papilar 8 Fibrosarcoma 3Rabdomioma 6 Mesotelioma 3Fibroma 3 Linfoma 2Hemangioma 2 Leiomiosarcoma 1 Teratoma 1

Adaptado según Flegenbaums Ecocardiography. Ed 69. Filadelfia PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2005.p.703.


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seguida de palpitaciones y dolor precordial, mareos y en pocos casos, pérdida del conocimiento.

Desde el punto de vista morfológico, los tumores cardíacos antes de la era ecocardiográfica, fueron considerados como curiosidades anatómicas u objeto de investigación acerca de su histogénesis. Beck fue el primero quien resecó un teratoma pericárdico en 1942 (14). Hasta 1951, pocos casos habían sido diagnosticados clínicamente, ya que los síntomas clínicos varían desde su ausencia hasta manifestaciones inespecíficas como las mencionadas anteriormente. Para ese año, se hizo el diagnóstico de un tumor de aurícula izquierda mediante angiografía y posteriormente, en 1954, Chitwood y Crafoord fueron los primeros en resecar quirúrgicamente un mixoma, mediante circulación extracorpórea (15).

Actualmente, la ecocardiografía es la técnica de elección para la detección y localización de los tumores cardíacos, aunque el protocolo incluye primero, una radiografía de tórax. Existen otros métodos paraclínicos de gran ayuda, especialmente el ecosonograma (ECO) transtorácico y transesofágico, la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear (RMN). El ecocardiograma transtorácico de dos dimensiones, se ha convertido en una herramienta útil, accesible y no invasiva, para el estudio de las lesiones intracardíacas, con la limitante de que su exactitud en el diagnóstico se ha estimado en tan solo 48,0 % con una sensibilidad de 93,3 %. El ecosonograma transesofágico proporciona una mejor visualización de la porción posterior del corazón, permitiendo evaluar la localización, movilidad y el origen en la pared libre auricular o septal, con una sensibilidad

de 96,0 %. Ambos exámenes presentan limitaciones en el campo de visualización y no son propios para evaluar las estructuras mediastinales. La TAC y RMN proporcionan información adicional sobre el grado de invasión y extensión a mediastino, por lo cual son útiles en la estadificación de estas lesiones. Aunque la TAC no revela datos adicionales sobre las características del tumor intracardíaco, la misma permite evaluar la presencia de calcificaciones e infiltración, mientras que la RMN, determina el volumen del tumor con imagen multiplanar y ayuda a hacer el diagnóstico diferencial entre tumor miocárdico, trombo, vegetación y defectos artefactuales. La PET (Tomografía por emisión de positrones y CT (tomografía computarizada) igualmente son importantes para evaluar la evolución y diagnóstico del tumor. La angiografía coronaria, por su parte, permite demostrar la existencia de distorsiones en la anatomía coronaria secundaria a la infiltración tumoral. El diagnóstico histológico preoperatorio es deseable en algunas situaciones cuando un nuevo tratamiento ha sido considerado. La muestra de tejido puede ser obtenida mediante biopsia percutánea guiada por imagen, o vía intraluminal transvascular, a pesar del riesgo teórico de embolización tumoral.

Nadie pone en duda el papel importante del anatomopatólogo como especialista en el grupo multidisciplinario para la emisión del diagnóstico y tratamiento de los pacientes con tumores cardíacos. Hoy en día, el diagnóstico anatomopatológico es más preciso, gracias al aporte de la histoquímica, inmunohistoquímica, la ultraestructura (microscopia electrónica de transmisión), el reordenamiento genético y la hibridización in situ. Con estas herramientas, es posible la identificación precisa del potencial de diferenciación de un sarcoma. El diagnóstico morfológico basado en el patrón arquitectural como, anomalías citonucleares, necrosis y mitosis, aun cuando ayuda a categorizar el grado histológico en los sarcomas, no es suficiente para determinar con precisión la diferenciación y el tipo histológico tumoral.

El objetivo de este trabajo es hacer una revisión actualizada acerca de los principales tumores cardíacos y del pericardio. Señalar su prevalencia

Tabla 2. Presentación clínica de los tumores cardíacos

Síntoma Número (%)

Insuficiencia cardíaca 8 (28,0)Trombo-embolismo 5 (17,0)Síntomas incidentales 6 (21)Dolor torácico 4 (14,0)Soplos 3 (10,0)Disneas 1 (3,0)Arritmias 1 (3,0)

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en series de autopsia y material quirúrgico tanto en Venezuela como en otros países. Describir las características anatomopatológicas y métodos moleculares de diagnóstico especialmente, los aspectos inmunohistoquímicos de los tumores más frecuentes.

Clasificación de los tumores primarios del corazón y pericardio

Los tumores cardíacos primarios pueden originarse en cualquier estructura del corazón, especialmente de las paredes auriculares, tabique interauricular, paredes ventriculares, tejido valvular, vasos y raramente en la región del nodo atrio ventricular así como de cualquier tejido que lo constituye. De esta manera, Burke y Virmani presentan una nueva clasificación de acuerdo a la naturaleza de su origen tisular (5). Por otra parte, como en todas las clasificaciones anteriores, los tumores cardíacos y pericárdicos e inclusive los de grandes vasos, se dividen en tumores benignos y malignos (Tabla 3).

En la Tabla 4 se puede observar las variantes consideradas por la OMS.

Epidemiología de los tumores cardíacos y pericárdicos: Prevalencia en Venezuela

En Venezuela, pocos trabajos han sido publicados sobre tumores cardíacos tanto primarios como metastásicos en adultos y en niños, siendo la mayoría, tumores benignos (16-19). El primer caso de angiosarcomaintracardíaco, fue operado en el año 1970 en el Hospital Vargas de Caracas (20). Nosotros publicamos un caso de angiosarcoma cardíaco operado en el HUC en 1990 (21).

La incidencia de tumores en la Sección de Patología Cardiovascular del Instituto Anatomopatológico “Dr. José Antonio O’Daly” entre 1960 y 1991, en el material de autopsia y de biopsias fue de 23 tumores primarios del corazón. El 86,0 % de los casos fueron de biopsias, todos benignos (mixomas) y solo el 14,0 % en material de autopsia. (4 casos, tres mixomas y un angiosarco-ma) (22). Recientemente (2009), en la misma sección de Patología Cardiovascular, de un total de 3 034 biopsias cardiovasculares estudiadas entre los años 1984 y 2007, se diagnosticaron 132 casos (4,35 %) de tumores cardíacos, de los cuales, 121 (92,0 %) fueron tumores primarios y 11 (8,0 %) metastáticos. 114 casos (86,4 %) fueron tumores cardíacos intracavitarios de los cuales, 104 (78,7 %), resultaron benignos (101 mixomas, 2 fibroelastomas y un lipoma) y 10 (7,5 %) malignos: Un angiosarcoma; 5 fibrohistiocitomas malignos; un rabdomiosarcoma, un tumor metastático de testículo y un sarcoma de Ewing/PNET. En cuanto a los tumores pericárdicos, (n=18), 10 (7,5 %) fueron benignos: Cinco quistes mesoteliales, tres teratomas, un linfangioma y un lipoma y 8 (6,06 %) malignos, estos últimos fueron metastáticos provenientes de glándula mamaria, cuello uterino, glándula tiroides y pulmón (23,24).

Diagnóstico histopatológico e inmuno-histoquímica

El diagnóstico y tipificación tumoral solo puede ser confirmado con el estudio al microscopio de luz mediante métodos tradicionales (coloraciones núcleo-citoplasmáticas y coloraciones especiales), inmunohistoquímica y en los laboratorios que disponen de los medios, la hibridización in situ,

Tabla 3. Clasificación de los tumores cardíacos primitivos según su histogénesis y malignidad

Benignos Malignos

Mixomas* Sarcomas ‡Fibromas** Histiocitoma fibroso malignoFibroelastoma papilar* AngiosarcomaRabdomioma*** RabdomiosarcomaLipoma+ FibrosarcomaHemangioma**** Sarcoma neurogénicoHemangiopericitoma**** LeiomiosarcomaParaganglioma LiposarcomaTeratoma++ OsteosarcomaMesotelioma del nodo AV+++ Otros BOtros Linfomas++++ Mesotelioma maligno+++ Teratoma maligno++

Tejido de origen: *Histiogénesis desconocida, **Fibroso, ***Muscular, ****Vascular, +Graso, ++Ectópico, +++Mesotelial, ++++Linfoide, ‡Mesenquimático


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el reordenamiento genético y en muchos casos la ultraestructura como complemento de gran utilidad para el diagnóstico en varios tipos de tumores (25).

Actualmente, en nuestro país el diagnóstico del tumor se complementa con estudios de inmunohistoquímica utilizando la técnica de estreptavidina biotina peroxidasa usando los anticuerpos monoclonales para el marcaje de los antígenos: vimentina (ImmunonShandon), citoqueratina (Dako, dilución 1:50), Factor VIII (Dako, dilución 1:25), Actina músculo liso específica (1:100), Desmina (1:50), Proteína S-100(1:500), CD31(1:20), CD34(1:50), CD68 (Dako, dilución 1:100) entre otros (Tabla 5).

El papel de la inmunohistoquímica en el diagnóstico de los sarcomas cardíacos puede ser deducido del que juega en los tumores de tejidos blandos extracardíacos ya que precisa la identificación del potencial de diferenciación vascular, fibrosa, nerviosa o muscular. Los anticuerpos y antígenos que se usan rutinariamente para el diagnóstico de sarcomas comprenden dos grandes grupos de marcadores: los citoesqueléticos y no citoesqueléticos: así por ejemplo, la vimentina es positiva en todos los sarcomas y la desmina en

Tabla 4. Clasificación de tumores cardíacos según la OMS.

Tumores benignos y lesiones Tumores malignos similares a tumores

Rabdomioma AngiosarcomaMiocardiopatía Histiocitoide Hemangioendotelioma epiteloideHamartoma de mioicardiocitos maduros Histiocitoma fibroso pleomórfico malignoRabdomioma celular adulto Sarcoma pleomórfico indiferenciadoMixoma cardíaco Fibrosarcoma y fibrosarcoma mixoideFibroelastoma papilar RabdomiosarcomaHemangioma LeiomiosarcomaFibroma cardíaco Sarcoma sinovialTumor miofibroblástico inflamatorio LiposarcomaLipoma Linfoma cardíacoTumor quístico del nodo atrio ventricular Tumores metastásicos Tumores de pericardio Tumor fibroso solitario Mesotelioma maligno Tumor de células germinales Tumores metastásicos

Tabla 5. Anticuerpos para inmunomarcaje de células tumorales en tumores cardíacos y pericárdicos.

Anticuerpo 0rigen Clon Dilución

Actina Dako IA4 1:400 Desmina Dako D33 1:200 Podoplanina Dako D2-40 1:50 Caldesmina Dako h-CD 1:200 HHF35 Dako HHF35 1:400 SMMS-1 Dako SMMS-1 1:800 My14 Novocastra LO26 1:40 Myoglobina Dako Policlonal 1:3000 CD34 BectonDickinson My10 1:80 Citoqueratina Dako AEI/AE3 1:8000 S-100 Dako Policlonal 1:4000 Ki-67 Dako MIB-1 1:200

los leiomiosarcomas. La mioglobina y la miogenina son positivas en los rabdomiosarcomas así como la Myo D1, las cuales son muy útiles y específicas para determinar la diferenciación rabdomioblástica en el diagnóstico diferencial con otros tumores malignos de células redondas, especialmente en los tumores de esta naturaleza en los niños (26,27).

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La caracterización histopatológica y la ultraestructura de los diferentes sarcomas, a pesar de ser valiosas ayudas, no son suficientes para determinar con precisión la diferenciación y el tipo histológico. Se necesita en ocasiones de técnicas avanzadas de biología molecular y citogénetica para el diagnóstico de los diferentes sarcomas e inclusive a pesar de estos estudios, es imposible clasificar aproximadamente el 20,0 % de los sarcomas cardíacos. En algunos casos, solo porciones del tumor demuestran áreas de diferenciación y tanto la expresión antigénica así como los hallazgos ultraestructurales no son siempre específicos para un sarcoma dado, por lo cual son considerados sarcomas indiferenciados o inclasificables (28-30). Los grados de inmunorreactividad se evalúan de esta manera: 0, negativo; 1+, menos del 10,0 % de positividad; 2+, entre 10 y 15,0 % de positividad; 3+, más que el 50,0 % de positividad (31).

Aunque la mayoría de los tumores primarios cardíacos son histológicamente benignos, estos pueden mostrar un comportamiento biológico desfavorable. Clínicamente, se presentan con uno o más de la tríada de síntomas y signos resultantes de obstrucción intracavitaria, embolización sistémica y síntomas constitucionales o sistémicos, dependiendo de la localización, tamaño, grado de crecimiento y desarrollo tumoral, tendencia a la embolización (friabilidad) y grado de invasión, siendo la presentación clínica más común, la insuficiencia cardíaca.

Tratamiento

La resección quirúrgica está indicada en pacientes con tumores cardíacos, la quimioterapia y radioterapia en pacientes con enfermedad maligna diseminada o tumores inoperables, dependiendo de los protocolos que aplican los diversos especialistas en la materia, siempre guiados por los resultados —clasificaciones para cada tipo de tumor— de los patólogos quirúrgicos (32).

Pronóstico

El pronóstico después de la cirugía de un tumor

benigno es excelente con algunas excepciones por ejemplo las recidivas de algunos mixomas. Es de hacer notar que podrían persistir daños estructurales cardíacos después de la operación. El pronóstico es desfavorable en caso de las neoplasias malignas, aún las localizadas, siendo la sobrevida de 3 meses a 1 año en los casos de sarcomas y de 5 años en los linfomas tratados. Sin embargo, cada tumor tiene variantes, grados que presentan diferencias en su evolución. La supervivencia de los tumores malignos depende de la resección completa y de la actividad mitótica.

A . TUMORES CARDÍACOS

Tumores cardiacos benignos

Los tumores benignos del corazón son los más frecuentes, siendo el mixoma el tumor de mayor incidencia. Los tumores no mixomatosos benignos son: los fibroelastomas de la misma naturaleza que el mixoma, los lipomas, fibromas y rabdomiomas(33). En esta primera entrega se evaluará los tumores benignos mixomatosis.

Tumores benignos cardíacos del mesénquima pluripotente: mixomas y fibroelastomas papilares.

Mixomas

Los mixomas comprenden el 24 %-50,0 % de los tumores cardíacos. Su histogénesis es controversial, por lo cual se sugiere que derivan de una célula madre mesenquimáticapluripotencial(34). Estos tumores han sido descritos en todas las edades con predominio en el sexo femenino entre 50-70 años de edad. Los mixomas son raros en la población pediátrica (7,1 %), aunque a veces pueden afectar a neonatos. En un estudio realizado por nosotros en un grupo de 50 mixomas, estos fueron más frecuentes en el sexo femenino (62,0 %) en la 4ta y 5ta década de la vida (Figura 1). El caso más joven observado por nosotros fue de una niña de 13 años de edad.

El 90,0 % de estas neoplasias son solitarias, se localizan en la aurícula izquierda, seguida de la aurícula derecha y más raramente en los ventrículos como lo comprobamos en nuestro estudio en 50 casos de mixomas (Tabla 6). La mayoría de estos


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tumores son pediculados y su base de implantación está ubicada en el septum interauricular a nivel de la fosa oval. Se han descrito algunos mixomas implantados en la pared posterior, anterior e inferior de la aurícula izquierda y más raramente en la cara auricular de ambas valvas del aparato valvular mitral (35).

Las manifestaciones cardíacas dependen de su localización, movilidad y naturaleza y tamaño. Un tumor limitado al miocardio puede ser asintomático o bien causar alteraciones del ritmo. En nuestras series, la insuficiencia cardíaca y los trastornos del ritmo y de conducción fueron las principales manifestaciones cardiovasculares. En cuanto a los hallazgos auscultatorios, la mayoría de los

pacientes pueden presentar soplos mesosistólicos y/o mesodiastólicos y más raramente la auscultación del llamado “tumor plop”. Ocasionalmente los tumores intracavitarios de la aurícula izquierda de gran tamaño pueden interferir en el llenado aurículo-ventricular y producir obstrucción severa del orificio mitral con repercusión hemodinámica e inclusive pueden prolapsar durante la diástole, en el ventrículo izquierdo (36) (Figura 2). Por estas probabilidades, Charuzi, clasificó los mixomas del lado izquierdo según sus características ecocardiográficas en prolapsantes y no prolapsantes (37) (Figura 3). Los mixomas localizados en el lado derecho del corazón, pueden causar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca derecha. Grandes mixomas pueden cursar con un cuadro febril prolongado de etiología desconocida (FAO) (38). Ocasionalmente estos tumores (5,0 %), se asocian a síndromes raros y muestran predisposición familiar (39).Tabla 6. Distribución de los casos de mixomas según su localización

cardíaca

Cámaras cardíacas n° (%)

Aurícula izquierda 43(86,0)Aurícula derecha 4(8,0)Aurícula izquierda y septuminterventricular 1(2,0)Biauricular 1(2,0)Ventrículo derecho 1(2,0)Total de casos 50(100,0)

Figura 1. Distribución de 50 mixomas cardíacos según edad y género.Fuente. Sholtz, Suárez y Mota (46).

Figura 2. Corazón abierto según las técnicas de rutina, muestra el interior de las cavidades cardíacas izquierdas donde se observa un mixoma grande prolapsante Tipo III de la clasificación de Charuzi. El mixoma implantado en las caras posterior y lateral izquierda de la aurícula izquierda, protruye a través del orificio mitral para alcanzar las cuerdas tendinosas de la valva posterolateral, la cual está recubierta por la tumoración. La valva anteromedial es de aspecto normal. El ventrículo izquierdo está dilatado y muestra una trabeculación aumentada (Autopsia IAP-UCV).

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En 1980, Atherton y col., describieron la asociación de los mixomas esporádicos cardíacos con la presencia de lesiones extracardíacas como pigmentación de la piel, neurofibromas mixoides y efélides (síndrome de NAME- nevi, atrial myxoma, myxoidneurofibroma, ephelides) (40). Cuatro años después en 1984, este acrónimo fue cambiado por el de LAMB —lentigines, atrial myxoma, mucocutaneous myxomas, blue nevi—, cuando las lesiones de piel se consideraron como mixomas(41). Posteriormente, Carney definió el síndrome que lleva su nombre como una constelación de patologías que agrupan: pigmentación de la piel, tumor testicular de Sértoli, mixomas cutáneos, fibroadenomas mixoides de la mama, hiperplasia de la cortical adrenal e hiperactividad de la glándula pituitaria. Más recientemente, el mismo autor asoció al síndrome, la presencia de schwanomas melanóticos psamomatosos (42,43).

Desde el punto de vista anatomopatológico

Macroscópicamente, se han descrito muchos aspectos de los mixomas, aunque algunos autores han distinguido dos tipos de mixomas: un tumor sólido, ovoideo, de superficie mixomatosa o gelatinosa, brillante lisa y otro polipoide, de forma asimétrica, con superficie vellosa que favorece el embolismo sistémico e inclusive mediante el estudio histopatológico del material embolizado, se puede hacer el diagnóstico de la procedencia de un mixoma cardíaco (44). (Figuras 4 y 5). También, los mixomas pueden presentar un aspecto trombótico, calcificado, de consistencia muy dura, e histológicamente con metaplasia ósea predominante y hematopoyesis extramedular. (Mixoma petrificado o litomixoma). Este tipo de mixoma es difícil de distinguir de los trombos auriculares organizados y calcificados. Es importante la identificación del pedículo en las biopsias. Generalmente, este viene identificado

Figura 3. Clasificación ecocardiográfica de los mixomas según su tamaño y prolapso al ventrículo izquierdo a través del orificio mitral. Tipo I: Mixoma pequeño prolapsante. Tipo II: Mixoma pequeño no prolapsante. Tipo III: Mixoma grande prolapsante. Tipo IV: Mixoma grande no prolapsante (37).

Figura 4. Aspectos macroscópicos de dos mixomas cardíacos. Panel A y B muestran un mixoma de un caso autopsiado, el cual era de forma polipoide, superficie externa brillante, de aspecto gelatinoso, con extensas áreas de hemorragia y el cual ocupaba casi totalmente la aurícula izquierda B: se observa el contacto del mixoma con la valva posterolateral del aparato valvular mitral (flecha) (Tipo II de la clasificación de Charuzi). C y D: Mixoma de forma polipoide con superficie irregular, focalmente hemorrágica. La pieza quirúrgica muestra la zona de implantación del mixoma que corresponde al área de tejido blanco-amarillento. Biopsias. Sección de Patología Cardiovascular (IAP-UCV).

C D

BA

TIPO II TIPO I

TIPO III TIPO IV


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por el cirujano con hilo de sutura. El patólogo examinará histológicamente los bordes de resección para asegurar una resección completa del tumor.

Tipos de mixomas según el sitio de origen en el corazón y otros aspectos clínicos: mixomas típicos y mixomas atípicos.

Los mixomas típicos se presentan con mayor frecuencia en pacientes femeninas de aproximadamente de 40 a 50 años de edad, con lesiones esporádicas, localizados en el tabique interauricular de la aurícula izquierda. Estos mixomas son únicos, siendo el riesgo estimado de recurrencia después de la resección quirúrgica del 1-3,0 %. Mixomas atípicos son denominados de esta manera por su localización atípica, ya que son aquellos tumores que se originan en otros sitios de la pared interauricular en el lado izquierdo, en las paredes libres pero también en otras cámaras cardíacas o en las valvas aurículo-ventriculares. Este tipo de mixoma puede ser multicéntrico o multifocal. Estos mixomas presentan diferencias demográficas leves con los mixomas típicos: son más frecuentes en el género masculino y en edades menores, 33, 7 vs. 40,8 años de edad en mixomas atípicos y típicos

respectivamente (45). Son menos frecuentes que los mixomas típicos, ya que representan el 7,0 % de todos los mixomas cardíacos. Según algunos autores su evolución biológica es también atípica, ya que el 12-22,0 % puede recurrir después de la resección quirúrgica.

Histopatología (Microscopia de luz): Los hallazgos histológicos patológicos de ambos tipos de mixoma (típicos y atípicos) son similares. Según nuestra experiencia adquirida por el diagnóstico de 50 biopsias de mixomas, sus principales características microscópicas son: la superficie de estos tumores esta tapizada por células aplanadas de aspecto endotelial (77,0 %) o de aspecto mesotelial (24,4 %). Puede haber trombosis. Las células tumorales o lepídicas, son de varios tamaños y formas con tendencia a ser fusiformes; poseen un núcleo ovoide, con un nucléolo grande, abundante citoplasma eosinofílico y bordes celulares indistintos. Pueden estar aisladas o formando estructuras vasculares (94,0 %), seudopapilares (54,0 %) y sincicios y cordones. Más raramente forman estructuras seudoglandulares (Figura 6).

Figura 5. Aspectos macroscópicos de varios mixomas cardíacos. A: Lesión vegetante, friable con formaciones papilares. B: Lesión vegetante de superficie gelatinosa. C: Lesión polipoide, pediculada, heterogénea, de aspecto mixoide con extensas áreas hemorragia. D: Tumor polipoide con pedículo referido. Sección de Patología Cardiovascular (IAP-UCV).

Figura 6. Aspecto microscópico de los mixomas. A: Células lepidicas inmersas en una matriz mixoide, revestimiento de células endoteliales (H & E, 100X). Recuadro: aisladas células lepidicas en matriz mixoide (H & E 200X). B: Células tumorales formando estructuras seudoglandulares (H & B 200X). C: Inmunopositividad para citoqueratina en las células tumorales que forman estructuras seudoglandulares (200X). D: Inmunopositividad para vimentina (100X). Cortesía Drs. J Sholtz y JD Mota (46).

A B

DC

A B

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Las mitosis son raras y se ubican en la periferia de la masa tumoral. El estroma tumoral posee una abundante matriz mixoide rica en proteoglucanos PAS-Azul-Alciano positivo (mucopolisacáridos ácidos en el 96,0 % y neutros en el 78,0 %), con focos de hemorragia (94,0 %) y de hemosiderina (76,0%), fibrosis (86,0 %), nódulos sidero-micóticos de Gamna-Gandi (30,0 %) y calcificaciones (18,0%). Los nódulos sideromicóticos se denominan de esta manera porque fueron considerados como infecciones micóticas. Posteriormente, se comprobó que están formados por fibras colágenas degeneradas parcialmente calcificadas y con depósitos de hierro. Estas estructuras se evidencian en mixomas y otros tejidos como el bazo y ganglios linfáticos, tiroides y timo que cursan con hemorragias crónicas y recurrentes (Figura 7). La vascularización, es predominantemente capilar (54,0 %), aunque, se puede observar vasculatura de tipo arterial y arteriolar en la base de implantación tumoral o en el pedículo. El infiltrado inflamatorio está formado por: linfocitos (96,0 %), plasmocitos (88,0 %),

histiocitos (74,0 %), polimorfonucleares neutrófilos (66,0 %) y mastocitos (20,0 %). Los mixomas pueden presentar focos infecciosos; causados por hongos patógenos (Candida albicans) o bacterias (mixomas infectados) En nuestra serie de casos, hemos comprobado 2 mixomas infectados con Candida albicans y uno con bacterias. Todos comprobados con cultivos (46).

Inmunohistoquímica

El estudio de inmunohistoquímica de estos tumores es muy variable. La técnica utilizada es la de estreptavidina biotina peroxidasa. Las células muestran positividad variable para S100 y marcadores endoteliales como factor VIII, CD34 y CD31. La calretinina es expresada en cerca del 75,0 % de los mixomas. Cerca del 2,0 % de los mixomas presentan formación de estructuras glandulares, con positividad para CK y CEA (antígeno carcinoembrionario). En una serie estudiada por nosotros, comprobamos: marcaje positivo en las células tumorales para: vimentina (100,0 %), CD34 (83,0 %), Actina músculo liso específica (37,0 %) y desmina (17,0 %). El marcaje para S-100 fue negativo y la citoqueratina (AE1/AE3), positiva solo en las formaciones tumorales con diferenciación glandular (46) (Figura 7 y 8).

Estudios de mixomas típicos, sugieren que las regiones cromosómicas 12p1 y 17p1 pueden jugar un rol específico en el desarrollo de estas neoplasias. En el caso de los mixomas atípicos, relacionados con otros síndromes, dos localizaciones cromosómicas han sido propuestas para causalidad genética, la 2p16 y 17q2. Recientemente, se demostró en pacientes con estos tumores, mutación del gen PRKAR1A, localizado en el cromosoma 17q24. Este gen representa un supresor tumoral, codificado por la sub unidad alfa 1 regulatoria de la proteinkinasa A (47).

Ultraestructura

En algunos centros de investigación, el examen con microscopio de transmisión, es de rutina, sin embargo, consideramos que si hoy en día en nuestro medio, no hay facilidades para la observación al

Figura 7. A y B: aspecto macroscópico de un “litomixoma”. A: superficie externa irregular, de color marrón oscuro con áreas blanquecinas de aspecto mixoide. El pedículo muy aparente. Aspecto fibroso. B: superficie de corte muestra tejido sólido de color marrón con áreas blanquecinas. C: aspecto histológico de un cuerpo sidero-micótico o de Ganma-Gandi rodeado de tejido fibroso con cúmulos de pigmento de hemosiderina. (H & E 250X). Sección histológica teñida con coloración de Azul de Peris para demostrar hemosiderina (flecha). En el tejido fibroso se observa un área de calcificación (250 X).

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microscopio electrónico de transmisión, con los métodos anteriormente descritos, el diagnóstico de mixoma es certero. En general, se han descrito las características de las células aisladas en abundante matriz amorfa. Estas células muestran procesos citoplasmáticos y escasas organelas, algunas con indentaciones nucleares. En algunas áreas, las células se disponen alrededor de estructuras vasculares. En el estroma hay moderada cantidad de colágeno. En general, el aspecto es de células mesenquimáticas multipotenciales con capacidad para diferenciar con propiedades angioformativas (Figuras 9 y 10).

Tratamiento

El método de elección para el tratamiento de los mixomas auriculares es la resección quirúrgica temprana, ya que estos tumores aunque son histológicamente benignos, pueden producir la

Figura 8. Microfotografías (Microscopio de luz) de secciones histológicas con inmunopositividad para CD34. A: positividad en la membrana celular de células lepídicas (250X). B y C: células perivasculares y endoteliales con inmunomarcaje positivo (250 X). D: células que recubren la superficie de la masa tumoral igualmente muestran inmunomarcaje fuertemente positivo (100 X).Cortesia Drs. J Sholtz y JD Mota (46).

Figura 9. A: Micrografía electrónica de un mixoma cardíaco donde se observa una estructura vascular constituida por células endoteliales de núcleos ovoides con escasas identaciones. La matriz extracelular muestra áreas laxas (X 5000). B: micrografía electrónica de dos células de un mixoma cardíaco. Se evidencian uniones intercelulares y el citoplasma presenta filamentos intermedios, mitocondrias con cristolisis (X 8000). Fotografía Dr. JD Mota.

Figura 10. Micrografía electrónica de las células de mixoma cardíaco con escasas mitocondrias, presencia de cisternas de RER y uniones intercelulares. La matriz extracelular es mixoide (X 5000). Dr. JD Mota.

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muerte por obstrucción valvular, embolización distal y arritmias. La embolización sistémica es frecuente en los mixomas localizados en aurícula izquierda, en tanto que los de aurícula y ventrículo derecho, causan hipertensión pulmonar severa. La localización de las embolías es más frecuente en cerebro, arterias retinianas, renales y aorta. La recurrencia de estos tumores se asocia a resección quirúrgica incompleta. La frecuencia de recurrencia varía entre el 3,0 % en los casos esporádicos y un 22,0 % en los casos acompañados del Complejo de Carney (48). La presencia de músculo cardíaco en la base del pedículo del tumor, es sugestivo de resección completa de la lesión. La sobrevida es excelente, pero se recomienda el seguimiento a largo plazo (49).

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