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Cours de CHIMIE THERAPEUTIQUE

��� ����� ��� ������ ����2008-2009

Sandrine ONGERI

��� ��� ���������������������� �� ��

I. Généralités

Les médicaments agissant sur le SNC peuvent de manière sélective :

soulager la douleur,

atténuer la fièvre,

supprimer les mouvements anormaux,

induire le sommeil ou l’éveil,

diminuer l’appétit

ou faire disparaître les nausées.

Ils peuvent être utilisés pour traiter un état anxieux ou un état maniaque, une dépression ou

une schizophrénie sans altérer la conscience.

Ils interviennent dans l’anesthésie générale sans laquelle la chirurgie moderne n’existerait

pas.

II. Les cibles du SNC

Au niveau des neurones (la transmission neuronale) : - canaux ioniques- récepteurs membranaires des neurotransmetteurs

!!�"����� � � �#�����$���

� � �#�����$��� ���� ����� �� � %&'�( & ���)&

Canaux Ca2+ : composés de 6 sous-unités 2αααα1 αααα2 ββββ δδδδ γ,γ,γ,γ, les sous-unités αααα1 étant composées chacune de quatre motifs répétitifs de 6 domaines transmembranaires.

� � �#�����$������� �� � ������� ����������Canaux dont l’ouverture dépend de la fixation (allostérique) d’un neurotransmetteur :récepteur cholinergique de type nicotinique pour l’acétylcholine (K+, Ca2+) ; récepteurs GABAa pour l’acide γγγγ-aminobutyrique (Cl-) etc...Structure très complexe : plusieurs sous-unités formant le canal ionique.

!!�%����� ���������������� �# �������� *Protéines formées de 7 domaines transmembranaires (hélices), couplées aux protéines G .Les neurotransmetteurs aminergiques :� catécholamines : dopamine, noradrénaline, adrénaline� sérotonine� histamine.Homologie de ces différents récepteurs.

Homologie structurale des neurotransmetteurs aminergiques.

����������

OH

NH

NH2

Sérotonine

N

NH

NH2

Histamine

�������

OH

OH

NH2

Dopamine

OH

OH

NH

OH

Adrénaline

OH

OH

NH2

OH

Noradrénaline

������������

III. Ce qu’on recherchera

Suivant les pathologies, on recherchera par exemple :A. Des agonistes ou des antagonistes des récepteurs cibles.B. Des molécules qui potentialisent l’action d’un neurotransmetteur : exemple des BZD pour les récepteurs GABAa.C. Des inhibiteurs de recapture de neurotransmetteurs, ou des inhibiteurs de voies métaboliques de neurotransmetteurs.

�+���,-!�. �+( /��-+��. ���0�1 !. /�!+. �#������$�����������$���

I. introductionMolécules décrites surtout utilisées dans les états anxieux et les troubles émotionnels apparentés, ainsi que dans les troubles du sommeil.

Base neurologique des états anxieux : pas connue avec certitude.Pays industrialisés, 1/3 de la population souffre des troubles du sommeil chroniques ou transitoires.

En 1903, le barbital, premier barbiturique.Jusqu’au milieu du 20ème siècle les barbituriques (plusieurs douzaines) = les sédatifs-hypnotiquesles plus utilisés.

Milieu des années 50 : le méprobamate.

En 1960 : première benzodiazépine (chlordiazépoxide), trois ans plus tard c’est le diazépam,puis en 1965, l’oxazépam et le nitrazépam.Vers 1970, les benzodiazépines sont les médicaments les plus prescrits.Raisons de cette suprématie sur les barbituriques : plus grande marge thérapeutique.Problèmes de pharmaco-dépendance si leur administration porte sur de longues durées.

II. Les benzodiazépines!!�"������������Découverte des benzodiazépines : Sternbach (Hoffmann-La Roche) prépare lechlordiazépoxide (Librium®, plus commercialisé depuis 1994).Randall : cette substance a des propriétés relaxantes musculaires, sédatives etanticonvulsivantes, mais elle ne peut conduire à une narcose complète.

Structure de base : la benzo-1,4-diazépine dont un représentant est le diazépam.

N

N

Cl

NHCH3

Ph O

9

8

76

5 N4

3

2N

1

Cl

CH3 O

A B

C

Diazépam

Nombreuses variations structurales :Substitution en 7, substitution en 1, 2, 3 et 5 du noyau diazépine B, remplacement du noyau A par un hétérocycle aromatique, modification au niveau du cycle C

Benzo : cycle benzénique (A)

Diazépine : hétérocycle (B) à 7 sommets,

2 sommets occupés par un azote

Chlordiazépoxide

!!�"�"� 2��3��"'4�� 3�����%����� 5 ��66�#��7� � 8

Anxiolytiques

N

N

Cl

O

Ph

N

N

Cl

O

Ph

N

NH

Br

O

N

N

NH

Cl

O

Ph

Diazépam, VALIUM®, Cp 2-10 mg

Prazépam, LYSANXIA®, Cp 10-40 mg, sol buv

Nordazépam, NORDAZ®, Cp 7,5-71 mg

Bromazépam, LEXOMIL®, Cp 6 mg

Myorelaxant

N

N

Cl

O Tétrazépam, MYOLASTAN®, Cp 50 mg

N

NH O

O2N

Cl

Clonazépam, RIVOTRIL®, Cp 2mg, sol inj, sol buv

N

NO

O2N

F

Flunitrazépam, ROHYPNOL®, Cp 1 mg, NARCOZEP®

Anti-épileptiques

Hypnotiques

Nitrazépam, MOGADON®, Cp 5 mg.

N

NH O

O2N

Ph

!!�"�%� 2��3��"'4�� 3�����%�����9�����������

Anxiolytiques

N

NH

Cl

O

OH

Ph

N

NH

Cl

O

OH

Cl

N

NH

Cl

O

Ph

COOH

N

NH

Cl

O

COOEt

F

Oxazépam, SÉRESTA®, Cp 10-50 mg

Lorazépam, TÉMESTA®, Cp 1-2,5 mg

Clorazépate, TRANXÈNE®, Cp 50 mg, gél, sol inj

Loflazépate, VICTAN®, Cp 2 mg

�

�

�

�

N

N

Cl

O

OH

Ph

N

N

Cl

O

OH

Cl

Témazépam, NORMISON®, Caps 12-20 mg.

Lormétazépam, NOCTAMIDE®, Cp 1-2 mg.

Hypnotiques

�

�

!!�"�9� 2��3��"'4�� 3�����"'%'4���� 3��� 5 ��66�#��7� � 8

Anxiolytique

N

NN

Cl

N

Ph

Alprazolam, XANAX®, Cp 0,25-1 mg

Hypnotiques

N

NN

Cl

N

Ph

N

NN

Cl

N

Cl

Estazolam, NUCTALON®, Cp 2mg.

Triazolam, HALCION®, Cp 0,125 mg.

������

!!�"�4� . �����

Hypnotiques

Benzo-1,4-diazépine imidazo N

N

o-Cl-Ph

NO

O2N

N

N

N

N

o-F-Ph

Cl

NCH3

Loprazolam, HAVLANE® Cp 1 mg

Midazolam, HYPNOVEL®, sol inj

N

N

F

N

OCH3

COOEt

Antagoniste des benzodiazépines

Flumazénil, Anexate®, sol inj

Anti-épileptique

Benzo-1,5-diazépine

5 ��66�#��73 � 8

N

NO

o-Cl-Ph

S

Clobazam, URBANYL®, Cp 10-20 mg, gél

Clotiazépam, VÉRATRAN®, Cp 5-10 mg

Anxiolytique

Thiénodiazépine-1,4

N

N

Cl

O

OPh

!!�%������ : ��;�

NH2

ClN

NH2

Cl NH

NH2

Cl NH

+NH2

EtOOCCOOEt

NH2

Cl N

COOEt

COOEt

NH

Cl N

COOEt

O

NH

Cl N

COO

ONH

Cl N

O2KOH OH3

+

_

Clorazépate Nordazépam

1)

2)

NH4Cl

AcOH

A

B

C

1) C6H5MgBr

2) H2O,NH4Cl

NH

Cl N

O

N

Cl N

OCH3

NH

Cl N

O

SO4(CH3)2

RCO3H

P4S10

O

NH

Cl N+

O

OCH3

OH

NH

Cl N

O

OCOCH3

NH

Cl N

S

N

Cl N

NHNH2

N

Cl N

NN

NH

Cl N

O

OH

(CH3CO)2O NH2NH2

HC(OEt)3

OH

Nordazépam

Diazépam

Oxazépam Estazolam

!!�9����< ��!+/+���1 0�!�< �1 !�!= �+�* Produits inscrits à la pharmacopée européenne: Diazépam, nitrazépam, chlordiazépoxide, flunitrazépam, bromazépam, clonazépam, clorazépate dipotassique, témazépam, oxazépam.

* Poudres cristallines, blanches à jaunâtres, inodores, de saveur amère.

* En général très peu solubles dans l’eau, ± solubles dans l’éthanol et les SO.

* Bases faibles. Ceci pose le problème de leur administration. Exceptions à cette règle : le chlordiazépoxide peut former un chlorhydrate ; le clorazépate dipotassique ; le midazolampeut former un sel grâce à la présence d’imidazole à pH 4.

* F et CCM caractéristiques.

* UV : maximum d’absorption à environ 250 nm, caractéristique du noyau benzodiazépine.

* Sensibles à la lumière. Chlordiazépoxide subit une isomérisation rapide en oxaziridine. Réaction réversible à température élevée. Impose une conservation à l’abri de la lumière.

N

N

Cl

NH

CH3

O

lumière

∆∆∆∆N

N

Cl

NH

CH3

O

* BZD non alkylées sur l’azote en 1 sont hydrolysables en milieu acide à 100°C.Exemple du nitrazépam.L’amine obtenue est diazotable pour donner le sel de diazonium, qui en présence d’une aminedonne une coloration rouge.

N

NH O

O2N O

NH2

O2N

ClH

100°C

DiazocopulationRéaction de Bratton-Marshall

* Nitrazépam : Réduction de NO2 en NH2 et diazotation

!!�4���< ( /�< �+�IdentificationF°, IR, UV, CCM.

Essai

* On recherche les impuretés de préparation, et les produits de dégradation par CCM et CLHP.

* Après hydrolyse acide, réaction de Bratton-Marshall (chlorhydrate de naphtyle-éthylène diamine : coloration rose-violacée)* Recherche des métaux lourds, cendres sulfuriques, perte à la dessiccation

Dosage

* Par spectrophotométrie UV

* Par titration : par HClO4 en milieu acide acétique car BZD = bases faibles. Point de fin detitrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré

* Par CPG, HPLC

N

NH O

Cl O

NH

Cl

CH3

N

N

Cl

OMe

Cl

N

NH2

CH3

O

Cl

N

N

CH3

O

Exemples d’impuretés pour le Diazépam

!!�>��-< ( ( ++���1 . ��. �< �!( +/!= �+�

��������� Plupart des BZD complètement absorbées à partir du tractus gastro-intestinal (80-90 % en 2 - 4h).Voie IM : + lente que per osVoie IV : passage rapide et massif dans le SNCVoie rectale : bonne absorption

-����������� Molécules lipophiles.Bonne distribution dans tissusPassage de la BHEForte liaison aux protéines plasmatiques

�� ������� Hépatique : déméthylation en 1, hydroxylation en 3 →→→→ Métabolites actifsGlucuroconjugaison des composés hydroxylés →→→→ Métabolites inactifsAutres : réduction NO2 en NH2 puis acétylation ; hydroxylationtriazole, imidazole

+#������ Essentiellement urines

!!�?���< -+��-:. �/!< (

GABA (acide γ-aminobutyrique) = un des principaux neurotransmetteurs inhibiteurs du SNC.

Les récepteurs GABAa (R.GABAa) : récepteurs membranaires, composés de 5 sous-unitésformant le canal Cl¯ .

Site de liaison des BZD au niveau des récepteurs post-synaptiques GABAergique de type A

Activation des récepteurs au GABAa → Ouverture du canal, flux entrant d’ions Cl¯ →hyperpolarisation de la membrane → inhibition de la transmission neuronale.

Activation des récepteurs centraux aux BZD : modification allostérique du récepteur GABAa →→→→ Les BZD potentialisent l’effet du GABA sur ses récepteurs. Ils augmentent lafréquence d’ouverture du canal Cl¯ . Les récepteurs aux BZD centraux qui sont associésaux R.GABAa sont à l’origine des effets ANXIOLYTIQUES, ANTICONVULSIVANTS, SÉDATIFS ET MYORELAXANTS.

NB : antagonistes des récepteurs aux BZD (ex : Flumazénil) : ↓↓↓↓ temps de sédation d’uneBZD, antidote

!!�@����< ��!,/,���1 . ��. �< �< *!= �+��+/�!( -!�. /!< ( ��/1 +�. �+�/!= �+�

Les BZD forment un groupe homogène.

Quatre actions majeures :

• action anxiolytique

• action sédative et hypnotique

• action anticonvulsivante

• action myorelaxante.

!!�@�"��. ����� �#������$��

Retrouvée plus généralement chez les molécules chlorées en position 7.

BZD peu lipophiles, lentement absorbées, donnant métabolites actifs

A doses élevées les BZD manifestent un effet anti-névrotique marquéUn effet « désinhibiteur », anti-conflit, anti-frustration

Indication thérapeutique : L’anxiété constitue une des indications majeures des BZD ;états pathologiques d’anxiété de tension psychique, dépression anxieuse, névroses phobiques et obsessionnelles, affections psychosomatiques, alcoolisme, cures dedésintoxication, en psychiatrie en complément des neuroleptiques, en anesthésiologie

Si anxiété durable : ½ vie longue > 24 h (Loflazépate,77 h ; Prazépam, 65 h)Si anxiété variable : ½ vie courte < 8 h (Oxazépam, 8 h ; Clotiazépam, 4 h) ou intermédiare(Bromazépam, 20 h ; Alprazolam, 12 h)

!!�@�%�� ����� � ���� �� �������$��Toutes les BZD ont des propriétés sédatives.Indication thérapeutique : Emotivité exagérée,agitation, nervosité extrême

Quelques BZD sont de bons hypnotiques.� les 7-nitro-1,4-BZD ex :nitrazépam et flunitrazépam � les triazolo-1,4-BZD ex : estazolam � l’imidazo-1,4-BZD loprazolam RSA – NO2 en position 7, favorable à l’activité hypnotique.La substitution par un F ou un Cl en ortho sur le benzène de la position 5 semble particulièrement favorable, (ex : flunitrazépam).

BZD très liposolubles, rapidement absorbées et sans métabolites actifs

Indication thérapeutique : insomnies, anesthésies, prémédication avant explorationfonctionnelle

!!�@�4��. ����� ������ # ���

Nitrazépam, diazépam et surtout le tétrazépam RSA : l’activité myorelaxante semble renforcée par la saturation partielle du cyclebenzénique de la position 5Indication thérapeutique : spasmes et contractures musculaires, Tetanos, explorationsendoscopiques, anesthésies.

La myasthénie = CI absolue des BZD.

!!�@�>� . �������66���

� Effet amnésiant : effet antérograde apparaissant à posologies élevées � Effet orexigène

!!�@�9��. ������ ������������� ���

Toutes les BZD possèdent une composante anti-convulsivante. Indication thérapeutique : Certaines sont utilisées dans le traitement de l’épilepsie et dansintoxication aux convulsivantsDiazépam, clobazam et surtout le clonazépam.RSA – NO2 en position 7, favorable à l’activité anti-convulsivante.

!!�A���< ( /�+�!( -!�. /!< ( ��+/�+��+/��!( -,�!�. 2�+�Contre indications absolues :

Insuffisance respiratoire sévèreSyndrome d’apnée du sommeilInsuffisance hépatique sévèreHypersensibilité aux BZDMyasthénie

Contre indications relatives :Insuffisance hépatiqueInsuffisance rénaleAssociation avec l’alcoolGrossesse, allaitementToxicomanie

Effets indésirables :ToléranceDépendance physique et psychique, sevrageSensations ébrieusesAsthénie, baisse de la vigilance, somnolenceHypotonie musculaire.Amnésie antérograde

Précautions d’emploi :Grossesse, enfants, vieillardsConducteurs de machineArrêt progressif

!!�B��!( /+�. �/!< ( ���+-!�. �+( /+��+�

!���� ��������� �� ���� ��$���- Potentialisation des effets sédatifs des BZD avec : hypnotiques, neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, anti-H1, morphiniques, alcool, anti-hypertenseurs

- Potentialisation de l’activité myorelaxante avec dépresseurs neuromusculaires (curarisants, myorelaxants)

!���� ��������� �� �������$���- Modifications du métabolisme hépatique des BZD par

* induction enzymatique : accélération du métabolisme (alcool, tabac, barbituriques, rifampicine…)

* inhibition enzymatique : ↑ ½ vie BZD , risque de surdosage (cimétidine)

- Modification de la résorption : pansements gastriques

!!�"C���< �< �< *!+�

Cf. Cours pharmacie clinique

!!�""� �� �� ����2D -��� ��������� ���2D -

Se fixent sur le site de liaison des BZD.

Sont des HYPNOTIQUES

Indications : Insomnie occasionnelle, insomnie transitoire et insomnie chronique.

N

N

N

O

O

ON

N

N CH3

Cl

N

N

ON

CH3

CH3

Zopiclone, IMOVANE® Cp 7.5 mg, 3,75 mg

Zolpidem, STILNOX® Cp 10 mg

�� ����� � ��

• Peu puissant (ne peut pas être utilisé pour une narcose complète)

• Dépendance psychologique et physique, syndrome de sevrage, induction hépatique

enzymatique

• Surdosage : troubles du rythme, collapsus cardiovasculaire

• Les intoxications par le méprobamate sont difficiles à traiter.

• très peu utilisé• Indication : aide au sevrage chez sujet alcooldépendant lorsque rapport bénéfice/risque des

BZD pas favorable

O

C3H7

CH3

OCONH2H2NOC

Méprobamate, EQUANIL®, Cp 250-400 mg, sol inj IM, NOVALM®, MÉPROBAMATE RICHARD®

III. Les autres molécules

� ���������

Classe chimique : azaspirones.Pas l’activité anxiolytique caractéristique des BZD en expérience aiguë.Effet anxiolytique dénué d’effet sédatif, myorelaxant et anticonvulsivant.Bien tolérée

N NN

O

O

N

N

Buspirone, BUSPAR®, Cp 10 mg.

. ������E� 1 ���#�3���'�. /. �. F ® : anxiété mineure+��6�#��� �/�+�. �® : manifestations psychosomatiques de anxiété(cardiovasculaire)�� � ���� �0�!�. ® : trouble anxieux généralisé� ���� ������< G. /!( + ® : anxiété et ses manifestations somatiques

III. Les autres molécules

IV. Conclusion

Les BZD sont parmi les médicaments les mieux tolérés.

Elles suppriment ou améliorent rapidement les troubles variés et fréquents .

Il en résulte fatalement un danger de prescription facile et de consommation abusive.

Le problème essentiel pour le clinicien consiste à éviter deux attitudes extrêmes : prescrire les

BZD de façon erronée et trop fréquente, ou bien priver les patients d ‘un médicament dont ils

pourraient tirer un avantage certain.

Questions du praticien : - BZD nécessaires?

- Quelle BZD?

- Sédation souhaitée?

- Durée du traitement?

��� ��� ������� �( �����������$���� �����������$���

I. introduction!�"���. ��. �. -!+

Appelée autrefois « démence précoce » puis « schizophrénie » par Bleuler au début du siècle.Elle peut évoluer vers une désorganisation plus ou moins sévère de la personnalité.

Symptômes positifs (productifs) : comportements inattendus, extravagants, attitudes bizarres(stéréotypes), phases d’hyperactivité et d’hypervolubilité, agressivité verbale vis-à-vis del’entourage immédiat, troubles de la pensée.

Symptômes négatifs (déficitaires) : rupture avec le monde extérieur et repliement physique etpsychique sur soi, c’est « l’autisme ».

Les schizophrénies sont des psychoses chroniques. Problème majeur de santé publique en raison de la gravité de la pathologie.500000 : nombre de schizophrènes dans notre pays350000 patients traités.

!�%���+�/�. !/+�+( /HistoriqueAu cours des siècles : asiles d’aliénés, et tentatives thérapeutiques très coercitives, puis moins coercitives.

1946. apparition des neuroleptiques avec la prométhazine (phénergan®).Les pharmacochimistes de Rhône-Poulenc effectuèrent des pharmacomodulations �

chlorpromazine (largactyl®).

S

N

N

S

ClN

N

Prométhazine PHÉNERGAN® Chlorpromazine LARGACTYL®

Anti-histaminique H1

DELAY, DENIKER ET HARL : utilisation chez les schizophrènes pour neutraliser les agitations psychiques et les réinsérer dans leur milieu familial et professionnel. La psychopharmacologie était née en même temps que les neuroleptiques.

A partir de 1955 : Nombre d’internés ↓↓↓↓

Recherche → découverte d’autres molécules de la famille de la chlorpromazine et découverte d’autres familles

!�9��. �/!< ( ���1 . ��. �< �< *!= �+��

• Hypothèse physiopathologique de la maladie : émise sur la base de l’action des

neuroleptiques.

1963 - Carlsson et Lindquist observent une augmentation de 3-O-méthyldopamine, dans le

cerveau de souris, suite à l’administration de chlorpromazine ou d’halopéridol.

• Hypothèse : action antagoniste des neuroleptiques sur les récepteurs à la dopamine

• Hypothèse : schizophrénie liée à hyperactivité des systèmes dopaminergiques

mésolimbiques et mésocorticaux

• Plusieurs récepteurs impliqués : D1 D2 D3 et D4.

•Affinité des neuroleptiques pour les différents récepteurs est différente et effet peut être

différent en fonction de la posologie.

NH2

OH

OH

Dopamine

NH2

OH

OMe

3-O-méthyldopamine

• Le système dopaminergique est sous le contrôle de multiples systèmes deneuromédiateurs.

Importance majeure du système sérotoninergique mis en avant par l’apparition desneuroleptiques « atypiques » : antagonistes 5-HT2 pourraient améliorer les symptômes négatifs.

NH2

NH

OH

Sérotonine

Rappel : les récepteurs dopaminergiques sont des récepteurs à 7 hélices transmembranaires de la famille des récepteurs liés aux protéines G.

LES NEUROLEPTIQUES : 6 FAMILLES CHIMIQUES

II. Les phénothiazines

!!�"���+���/���/��+�

La chlorpromazine : premier neuroleptique utilisé.

Phénothiazines neuroleptiques : composés tricycliques

PHENOTHIAZINES (PT) : Famille structurale très homogène.

Substitution en position 2 par un groupement attracteur importante pour l’activité neuroleptique.Ils possèdent tous sur l’azote 10, une chaîne alkylamino. Généralement trois C séparent l’azote 10 de la fonction amine de la chaîne. L’amine de la chaîne est toujours tertiaire.

8

7

6

5 S9

N10

4

3

2

1

R

X R = N

S

N Cl

N

S

N

N

CN

S

N

N

OMe

S

N

N

OH

CN

S

N

N

SO2N(CH3)2

OH

Chlorpromazine, HClLARGACTYL®Cp, gttes, amp (IM, IV)Ph. Eur.

CyamémazineTERCIAN®Cp, gtte, amp (IM, IV)

Lévomépromazine HCl ou maléateNOZINAN®Cp, gtte, amp (IM, IV)

PropériciazineNEULEPTIL®gélules, cp, gtte

PipotiazinePIPORTIL®cp, gtte, amp (IM)

S

N SCH3

N

S

N

N

N

SO2N(CH3)2

S

N

N

N

CF3

S

N

N

N

CF3

OH

S

N

N

N

Cl

OH

Fluphénazine di HClMODITEN®cp, sol buvPh Eur

Perphénazine (énantate), TRILIFAN ® RETARD

Trifluopérazine HClTERFLUZINE®cp, gttePh Eur

Thioridazine HClMELLERIL®drag, susp orale, sol buvPh Eur

ThiopropérazineMAJEPTIL®cp, gtte

���

���

���

!!�%���< -+��-:. ��H� Synthèse du noyau phénothiazine

S

NH

XNH

X

S

NH

X

Voie A : thionation d'une diphénylamine+

S (traces d'I)

1

2

1 2

180-230°C

S

XNH

RO

NO2

S

XN

RO

S

N

RO

X

S

XN

RO

NO2

S

XN

RO

NO2

X

N

S

R O

NO2

+50°-80°

EtONa

Produit normal Produit de réarrangement de Smiles

Mécanismes

Voie B : cyclisation de sulfures de diphényle

Fixation de la chaîne

S

NH

Cl

+NaNH2 S

N Cl

N

N

Cl

Synthèse de la Fluphénazine : ex où réaction de Smiles est prépondérante

S

N-

O

RNO2

CF3 S

HN CF3Smiles

!!�9����< ��!,/,���1 0�!�< ��1 !�!= �+�

- amines tertiaires, peu solubles dans l’eau et solubles dans les solvants organiques.

- sels : chlorhydrates, fumarates, maléates, tartrates...: constituent le plus souvent leur forme

d’emploi. sels sous forme de poudres cristallines blanches, inodores, de saveur amère et

solubles dans l’eau.

- Exposés à l’air et à la lumière, les PT se colorent en rose puis violet. Cette altération est plus

rapide en solution aqueuse et est due à la structure tricyclique.

- Spectre UV caractéristique avec plusieurs maximum d’absorption vers 230-270 nm.

- Réactions des bases tertiaires : précipitation en présence d’acide picrique ou d’acide silico-tungstique et en général avec les réactifs des alcaloïdes.

- Réactions d’oxydation du cycle phénothiazine : peuvent conduire à des réactions colorées.

Oxydation également dans l’organisme : produits d’élimination colorent les urines

S

NH

S

NH

OH S

NH

OHOH

S

N

O S

N

OH O

Ox Ox

Phénothiazone verte Thionol rouge

!!�4���< ( /�< �+�

Majorité des phénothiazines sont inscrites à la pharmacopée européenne.

IDENTIFICATION : F°, UV, IR, réactions colorées, CCM.

ESSAI :Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche demétaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

DOSAGE :¨ ��HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’unindicateur coloré

¨ �Par colorimétrie après oxydation par le persulfate d’ammonium.

S

N Cl

N

OS

N H

N

S

N Cl

NH

S

NH

Cl

Exemples d’impuretés pour la Chlorpromazine

!!�>���1 . ��. �< �!( +/!= �+

. ������� ���� généralement : Per os (bien résorbés)

Voie IMVoie IV

-����������� Molécules lipophiles.

Bonne distribution dans tissusPassage de la BHEForte liaison aux protéines plasmatiques

�� ������� Essentiellement hépatique

Hydroxylation et sulfoxydation →→→→ Métabolites actifsDéalkylation →→→→ Métabolites inactifsGlucuroconjugaison : voie métabolique principale conduisant àl’élimination

+#������ Voies urinaire et fécale

III. Les thioxanthènes.

!!!�"���/���/��+�Les thioxanthènes sont des molécules tricycliques.Double liaison en 9, à laquelle est attachée le groupe N4-hydroxyéthyl-N1-éthylpipérazine.

8

7

6

5 S10

9

4

3

2

1

S

Cl

N

NOH

S

CF3

N

NOH

Zuclopenthixol di HClCLOPIXOL®drag, gtte, amp (IM)

Analogue de perphénazine (PT)

FlupenthixolFLUANXOL®GttePh Eur

Analogue de fluphénazine (PT)

!!!�%���< -+��-:. ��H�

Flupenthixol

Br

COOH

SH

CF3

S

CF3

COOH

S

CF3

O

S

CF3

OHN N

O

N N

OCl

S

CF3

N N

OH

EtONa

Chauffage

H2SO4

Mg 1. H2, Pd

2. HCl

+

!!!�9� ��< ��!+/+���1 0�!�< �1 !�!= �+��+/��1 . ��. �< �!( +/!= �+�

Comparables avec celles des phénothiazines

IV. Les dibenzépinesMolécules plus récentes que les PT. Constituent un autre groupe d’antipsychotiques tricycliques.

Noyau central à sept atomes

NH

NCl

N

N

O

NN

N

Cl

NH S

NN

N

N

N

N

CONH2

ClozapineLEPONEX®CpPh Eur(Atypique)

LoxapineLOXAPAC®Cp, sol buv, amp (IM)

OlanzapineZYPREXA®Cp(Atypique)

CarpipraminePRAZINIL®Cp

Dibenzodiazépine

Dibenzoxazépine

Analogue de dibenzodiazépine

Dibenzoazépine

!G�%���< -+��-:. ��H�

Olanzapine

NH

S

N

NH2

F

NO2

NH2 S

NC

NH

S

NO2

N

NH

S

N

N

N

LiOH

DMSO

SnCl2

EtOH

NH

N

NH

S

NH2

N

+

Toluène/DMSO

!G�9����< ��!+/+���1 0�!�< �1 !�!= �+��+/��< ( /�< �+�Seule Clozapine inscrite à la pharmacopée européenne.Poudre cristalline jaune, pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans l’alcool et DCMBase (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eauIDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.

ESSAI :Pureté : perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substancesapparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

DOSAGE :¨ ��HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’unindicateur coloré

¨ �

NH

NH

Cl

O

NH

NCl

N

NH

NH

NCl

N

N

N

NH

ClExemples d’impuretés pour la Clozapine

!G�4��-< ( ( ++���1 . ��. �< �!( +/!= �+�

Clozapine : - Bonne absorption par voie orale (90-95 %)- Se lie fortement aux protéines plasmatiques (94%)- ½ vie plasmatique est d’environ 16h

- Presque complètement métabolisée. Parmi les métabolites seul le métabolite déméthyl est actif (activité pharmacologique comparable àcelle de clozapine mais plus faible et de courte durée)- Elimination : par voie rénale (50%) et par voie fécale (30%).

Olanzapine : - Bonne absorption par voie orale (pic plasmatique = 6h après administration par VO, - Se lie fortement aux protéines plasmatiques (93%)- ½ vie plasmatique est d’environ 30h. - Fortement métabolisée par le foie pour donner des métabolites inactifs (glucuronide) ou peu actifs (déméthyl ou hydroxyméthyl).- Son élimination : majoritairement par voie rénale

DropéridolDROLEPTAN®Sol buv, amp (IM, IV)Ph Eur

PipampéroneDIPIPÉRON®Cp, gtte

HalopéridolHALDOL®Cp, gtte, amp (IM, IV)Ph Eur

V. Les butyrophénonesG�"���/���/��+�Motif pipéridine 4-gem-disubstituée et substitué en 1 par une butyrophénone fluorée.

NOH

O

F

Cl

NNO

F

CONH2

N

O

F

NNH

O

N

F

NNH

F

O

N

F

F

OH

Cl

CF3

PimozideORAP®Cp, gtte

PenfluridolSÉMAP®,Cp

Deux molécules sont apparentées à cette famille sans posséder la fonction cétone.

O

ClCl

F

+

O

Cl

F

I

AlCl3

NHOH

Cl

N OPh-CH2

Cl

XMg

NOH

Ph-CH2

Cl

+

II

éther

H2

Pd/C

NOH

O

F

Cl

I + IINa2CO3

G�%��G< !+��-:. ��H��I ��:1 . �< �,�!-< �

Halopéridol

NOH

O

F

R

NOH

O

Cl

F NOH

Cl

NOH

O

Cl

R = H ou R = Br Brompéridol

G�9����< ��!+/+���1 0�!�< ��1 !�!= �+�Halopéridol : cristaux fins (ou poudre amorphe) blancs ou faiblement jaunâtres, inodores et insipides. Pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans les SO.

Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau

Cétone : formation avec la dinitrophénylhydrazine en milieu sulfurique dilué d’un précipité jaune de dinitrophénylhydrazone.

G�4���< ( /�< �+�IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.

ESSAI :Pureté : limpidité de la solution (aqueuse d’acide lactique pour l’halopéridol), perte à la dessiccation,cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires etproduits de dégradation) par CCM.

DOSAGE :¨ ��HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’unindicateur coloré

Exemples d’impuretés pour l’Halopéridol

G�>��-< ( ( ++���1 . ��. �< �!( +/!= �+�

Halopéridol :-Bonne absorption par voie orale. Biodisponibilité : 60%-Très lipophile. Fortement lié aux protéines plasmatiques : 90% pour l’halopéridol, Passage dans le placenta et lait maternel

-Halopéridol fortement métabolisé au niveau du foie en métabolites inactifs. (N-déalkylation, réduction, hydroxylation, oxydation)-Elimination : biliaire (60%) et urinaire (40%)

Sulpiride DOGMATIL® gel, cp, sol buv, amp (IM),SYNÉDIL® Ph Eur

Amisulpride SOLIAN® Cp, amp (IM) Ph Eur Atypique

Sultopride HCl BARNETIL® Cp, gtte, amp (IM)

Tiapride HCl TIAPRIDAL®, Traitement de courte duréedes états d’agitation et d’agressivité au cours

d’alcoolisme chronique ou chez le sujet âgé Ph Eur

VI. Les benzamidesG!�"���/���/��+�Possèdent un enchaînement alkylamino tertiaire.Chaîne incluse dans un cycle, un C asymétrique.Utilisés sous forme racémique

R3

O NH

R1

R2

NC2H5

NH2SO2

O NH

OMe

NC2H5

EtSO2

O NH

OMe

NH2

NC2H5

EtSO2

O NH

OMe

NC2H5

MeSO2

O NH

OMe

N

*

G!�%��-,�< �G+�/+�-+��+//+��. �!��+A l’origine de cette famille la procaïnamide.1962 - Recherche : activité anti-arythmique. Découverte : pouvoir antiémétique, sans activitésédative du dérivé o-Cl.Substitution du Cl par OMe : anesthésique local et antiémétique.1964 - Dissociation de ces deux activités . Cl en position 5 � (métoclopramide) activitéantiémétique, sans action anesthésique.

NH2

O NH

N(C2H5)2

NH2

O NH

N(C2H5)2

Cl

NH2

O NH

N(C2H5)2

OMe

NH2

O NH

N(C2H5)2

Cl

OMe

Benzamides neuroleptiques

Procaïnamide

Métoclopramide PRIMPERAN

Antiémétique non sédatif

AL et antiémétique

seulement antiémétique

G!�9��G< !+��-:. ��H��. ������!�!-+

NH2SO2

O NH

N

H C2H5

OMe

O OH

OH

NH2

N

H C2H5

(CH3)2SO4

NaOH

O OH

OMe

O OH

ClSO2

OMe

O OH

NH2SO2

OMe

+

ClSO3H

NH4OH

Sulpiride

G!�9����< ��!+/+���1 0�!�< ��1 !�!= �+�Poudres cristallines ou amorphes blanches ou sensiblement blanches. Pratiquement insolubles dans l’eau, ± solubles dans les SO.

Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau

G!�4���< ( /�< �+�IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.ESSAIS :

Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

DOSAGE :

¨ ��HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou parvirage d’un indicateur coloré

NH2SO2

O NH

N

H C2H5

OMeNH2

N

H C2H5

O

NH2SO2

O

OMe

OH

NH2SO2

O NH

N

H C2H5

OH

et l'énantiomère et l'énantiomère

Exemples d’impuretés pour le sulpiride

G!�>��-< ( ( ++���1 . ��. �< �!( +/!= �+�

Absorbtion par le TGI rapide. Les taux plasmatiques maximum sont atteints entre 1 h et 3 h après administration par VO.

Biodisponibilités variables (25 % pour sulpiride, 48 % pour l’amisulpride, 80 % pour lesultopride et 75 % pour le tiapride).

Peu ou pas fixées aux protéines plasmatiques (40% pour sulpiride 16% pour amisulpride 0% pour tiapride)

Très faiblement voir pas métabolisés.

Ils sont éliminés inchangés par voie rénale.

VII. Les benzisoxazolesG!!�"���/���/��+Un seul représentant : la rispéridone

N

N

N

O

NO F Rispéridone RISPERDAL®

Cp Ph Eur

Analogie avec le pimozide

Atypique

Cette molécule contient également le motif alkylamino-pipéridine déjà vu plus haut.

C’est également une amine tertiaire.

F

FN

Cl

O

O

F

FN

O

O

F

FNH

OF

FNH

NOH

O

FNH

N

N

N

O

Cl

O

FN

N

N

N

O

AlCl3

ClH

NH2OH

KOH

KI

K2CO3

+

G!!�%��G< !+��-:. ��H��. ��. ��!��+�!-< ( +

G!!�9����< ��!+/+���1 0�!�< �1 !�!= �+�Poudre blanche ou sensiblement blanche. Pratiquement insoluble dans l’eau, ± solubles dans les SO.Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau

G!!�4���< ( /�< �+�IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.

ESSAIS :

Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

DOSAGE :

¨ �� HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou parvirage d’un indicateur coloré

FN

N

N

N

O

OHF

FN

O

N

N

O

F

N

N

O

O

FN

N

O

O

Exemples d’impuretés pour la rispéridone

- Complètement absorbée après administration orale,

- Se distribue rapidement dans tout l’organisme, se lie à 88% aux protéines plasmatiques.

- Métabolisée en composé hydroxylé dont l’activité pharmacologique est similaire àcelle de la rispéridone.

- Elimination à 70% dans les urines et à 14% par voie fécale.

G!!�>��-< ( ( ++���1 . ��. �< �!( +/!= �+�

NH

O ON

N

Cl

Cl

Aripiprazole, ABILIFY®, Cp.

AMM en 2006

Atypique

A RAPPROCHER DES BENZISOXAZOLES :

VIII. Les neuroleptiques à action prolongée (NAP)

Certaines molécules possèdent une fonction OH réactive ���� permet de fixer des restes alkoxy à plus ou moins longues chaînes ���� introduction de propriétés d’action prolongée.

Grand principe de la chimie thérapeutique.Remplacement des traitements quotidiens par VO très contraignants par des traitements hebdomadaires ou plus.Ces NAP sont des prodrogues hydrolysées lentement par des estérases plasmatiques ettissulaires pour libérer le principe actif.

Formes galéniques : solutions injectables IM huileuses.

Posologies : strictement individuelles.

R OH

R O

O

CH3n

S

N

N

N

CF3

On

O

CH3

n = 8 Fluphénazine décanoate MODECATE®

n = 5 Fluphénazine énanthate MODITEN RETARD®

Autres PT : Pipotiazine palmitate PIPORTIL L4® et Perphénazine énanthate TRILIFAN RETARD®

���������# ���;��Flupenthixol décanoate FLUANXOL LP® et zuclopenthixol décanoate CLOPIXOL action prolongée® (conc sérique max : 1 semaine contre 4h pour Zuclopenthixol) (zuclopenthixol acétate CLOPIXOL action semi-prolongée®; conc sérique max : 36h)

�����������������Halopéridol décanoate HALDOL DECANOAS ® et penfluridol SEMAP ®

������������ 3��� EExemple de la fluphénazine

IX. Propriétés thérapeutiques

Les neuroleptiques sont actifs sur la schizophrénie, grâce à leurs propriétés anti-dopaminergiques.

La plupart sont sédatifs avec niveaux différents : la chlorpromazine, la lévopromazine et lezuclopenthixol sont des sédatifs forts.

Corriger les principaux symptômes observés durant les épisodes aigus : agitation, angoisse, hallucinations, délires, troubles de la pensée, retrait autistique et affaiblissement affectif.

Deux groupes de médicaments en fonction de impact clinique et de intensité des effets indésirables.

� Les neuroleptiques typiques- Les neuroleptiques atypiques

!F �"����� ����������$��������$���

Leurs actions sur les manifestations négatives restent réduites.

Effets secondaires indésirables : effets extrapyramidaux =

dystonies aiguës (protrusion linguale, crises oculogyres, contraction spastique des

muscles de la nuque et du dos prédominant sur les muscles extenseurs),

akathisie (difficulté à rester assis, et nécessité compulsive de se déplacer),

parkinsonisme,

dyskinésies tardives (perturbation des mouvements ou de la motilité d’un organe)

Les formes injectables utilisées dans le traitement des formes aiguës appartiennent à ce groupe,

ainsi que les formes à libération prolongée.

IX.1.1. La chlorpromazine LARGACTYL®

Trois formes : Cp 25 mg et 100 mg ; sol buvable à 4% ; sol inj 25 mg/ 5mlVO : 25-300 mg/j, états psychotiques aigus et chroniquesVI : 25-50 mg par inj, sans dépasser 150 mg/j, traitement de courte durée des états d’agitation etd’agressivité au cours des psychoses aiguës et chroniques.

Précautions d’emploi : syndrome malin (comme tous les neuroleptiques). En cas d’hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement.

Les contre-indications sont nombreuses : déconseillé pendant les trois premiers mois de lagrossesse et en cas d’allaitement.

Effets indésirables :Dès faibles doses : troubles neurovégétatifs (hypotension orthostatique, sécheresse de labouche, troubles de l’accommodation, risque de rétention urinaire, constipation).

troubles neuropsychiques (sédation, somnolence, indifférence, réactions anxieuses, variation de l’état thymique).

A doses élevées: dyskinésies, syndrome extrapyramidal, dyskinésies tardives (curesprolongées), troubles endocriniens et métaboliques (hyperprolactinémie, dysrégulation thermique, prise de poids, hyperglycémie).

IX.1.2. Halopéridol – HALDOL®

Cp 1mg/j. durée du traitement limité à 4 semaines.Traitement symptomatique de courte durée de l’anxiété de l’adulte en cas d’échec desthérapies habituelles.Contre-indications absolues :- Hypersensibilité connue à l’halopéridol,- Etat comateux, dépression du SNC due à l’alcool ou à d’autres agents dépresseurs,lésions connues des noyaux gris centraux,- Antiparkinsoniens dopaminergiques.Précautions d’emploi :Syndrome malin, Allongement de l’intervalle QT (ECG) dose-dépendante (potentialisation derisque de survenue de troubles ventriculaires graves).Effets indésirables :Cf la chlorpromazine, plus cardiovasculaires.

IX.1.3. Halopéridol d’APHALDOL décanoas®Sol injectable (huile de sésame), 50 mg/ml. IM profonde (fessier), 1 inj /4sem.Traitement au long cours des états psychotiques chroniques.Posologies individuelles calculées à partir de la dose journalière administrée par VO qui apermis d’équilibrer le malade.

IX.1.4. Fluphénazine MODITEN®Fluphénazine énanthate d’action prolongée.Sol injectable (huile de sésame). Réservé à l’adulte. IM profonde (muscle fessier). Une inj toutes les 2-3 semaines.Posologie : individuelle, en fonction de la dose par VOCI et précautions d’emploi : cf chlorpromazine.

IX.2. Les antipsychotiques atypiques

= molécules de seconde génération.

cinq molécules : amisulpride, clozapine, olanzapine, rispéridone, aripiprazole.

Contrairement aux neuroleptiques typiques, ils agissent à la fois sur les symptômes positifs et sur les symptômes déficitaires, sur les troubles de l’humeur fréquents lors des

schizophrénies, là où la plupart des neuroleptiques ont une action dépressogène. Ils

améliorent les troubles cognitifs.

De plus ils ne provoquent que peu d’effets extrapyramidaux aux posologies

recommandées.

�������������������LEPONEX®

action antipsychotique puissante sur les symptômes productifs et sur les symptômes déficitaires.

Indications :� Schizophrénies chroniques sévères (évoluant depuis au moins deux ans), en cas de résistance ou d’intolérance majeure aux neuroleptiques classiques,� Troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

PosologiesProgressive, de ½ comp à 25 mg le 1er jour pour atteindre par pallier environ 300 mg/j (en 14-21 j).Posologie d’entretien 150-300 mg/j.Arrêt de la prise sur une période d’une à deux semaines.

Précautions d’emploiLa clozapine peut provoquer une neutropénie qui évolue vers une agranulocytose (fréquence = 0,46%).

Effets indésirablesLa clozapine peut diminuer le seuil epileptogène de façon dose-dépendante.Les signes extra-pyramidaux sont rares et d’intensité modérée.

���������������������SOLIAN®Les symptômes extrapyramidaux sont modérés aux posologies d’entretien.

IndicationsPsychoses, en particulier troubles schizophréniques aigus ou chroniques caractérisés par dessymptômes positifs (délire, hallucinations, troubles de la pensée), et / ou des symptômes négatifs (émoussement affectif, retrait émotionnel et social), y compris lorsque les symptômes négatifs sont prédominants.

PosologiesComp, sol. buv. ou sol. inj.Par IM la dose maximale est de 400mg / j.Episodes négatifs prédominants : 50-300 mg /jEpisodes mixtes : posologie est celle permettant de contrôler les symptômes positifs, 400-800 mg / j.

�������������������ZYPREXA®

IndicationsTraitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement,l’olanzapine a démontré son efficacité au long cours.

posologiesComp. Dose initiale recommandée, 10 mg / j en une seule prise. La posologie est ensuite adaptée entre 5 et 20 mg / j.

Effets indésirables¨ Très fréquents (> 10%) : somnolence, prise de poids,¨ Fréquents (1-10%) : vertige, augmentation de l’appétit, oedèmes, hypotension orthostatique.

��������������������RISPERDAL®IndicationsPsychoses schizophréniques aigues et chroniques.PosologiesComp. Adaptation sur une période de quatre jours, pour parvenir à la dose de 4-8 mg / j. Au-dessus les posologies ne sont pas plus efficaces avec apparition des symptômes extrapyramidaux.Précautions d’emploi¨ Hypotension orthostatique, surtout pendant la période d’installation de la posologie,¨ Tachycardie¨ Allongement de l’intervalle QT.

�������Aripiprazole ABILIFY®IndicationSchizophréniePosologiesPosologie initiale 10 à 15 mg / j et posologie d’entretien 15 mg / jEffets indésirablesPsychiques et SN (tremblement, sédation, céphalée)Tachycardie et hypotention orthostatique peu fréquents

X. Conclusion

Les neuroleptiques ont la propriété de réduire certains troubles psychotiques sanscompromettre l’ensemble des fonctions psychiques.

Leur emploi a modifié l’évolution des psychoses.

L’introduction des neuroleptiques à action prolongée a permis une action thérapeutiqueplus régulière.

Les formes à libération prolongée d’antipsychotiques atypiques sont attendues.

��� ��� ������� �( ���� ������������

I. introduction

!�"��-6�������La dépression : maladie mentale caractérisée par une modification de l’humeur,accompagnée d’une souffrance morale et d’un ralentissement psychomoteur.Relativement caractéristique chez l’adulte. Chez l’adolescent peut se confondre avec la « crise de l’adolescence ».Concerne tous les ans 4,7 % de la population.

!�%� ������� �#��� ���������$��� ��� ��������Forme typique :¨ tristesse pathologique,¨ ralentissement¨ anxiété avec la peur d’un danger vital,¨ troubles du sommeil,¨ divers troubles organiques ¨ propension au suicide.

!�9���� �� ����������� ������#Premiers traitements empiriques : effet calmant et euphorisant de l’opium, (Laudanum de Sydenham) ; effet stimulant de l’amphétamine.1957 : deux découvertes décisives à l’origine de tous les antidépresseurs ¨ Observation du pouvoir antidépresseur de l’iproniazide (Kline, USA), dérivé del’isoniazide.

N

NH

ONH2

N

NH

ONH

Isoniazide(Antituberculeux)

Iproniazide (antidepresseur)

¨ Découverte de l’effet antidépresseur puissant de l’imipramine (Kuhn, Suisse), chef de file des tricycliques.

N

N

Imipramine HCl, TOFRANIL®,

Nouvelles classes d’antidépresseurs ont été découvertes : inhibiteurs réversibles de la MAO ; inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline, dont le plus célèbre est la fluoxétine (PROZAC®).

!�4� ������� ����� �� ��� ��������

Hypothèses.Les mécanismes d’actions complets des antidépresseurs restent ignorés.Toutes les dépressions ont en commun des perturbations biochimiques desneuromédiateurs : sérotonine et noradrénaline, et dans une mesure moindre de la dopamine.

OH

OH

OH

NH2

Noradrénaline

OH

NH

NH2

Sétotonine

Dépression liée à un déficit des centres nerveux en sérotonine et / ou ennoradrénaline.

Les antidépresseurs : corriger ces déficits en augmentant la concentration de cesmonoamines dans la fente synaptique.

!�>���� ���6�� �������� ������������

Dans le Vidal, sont classés en tenant compte à la fois de leur structure et de leur mécanisme d’action :

¨ les tricycliques,

¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ISRS,

¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ISRSNa,

¨ les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO,

¨ et les antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs NaSS.

II. Les tricycliques

!!�"���+���/���/��+�Chef de file est l’imipramine, TOFRANIL® (1957).Ce qui a été modifié :¨ la structure tricyclique,¨ la chaîne latérale,¨ le centre basique.

N

N

Dibenz[az]épine

Chaine carbonée

Amine secondaire ou tertiaire

Imipramine TOFRANIL®, Cp Clomipramine, HCl ANAFRANIL®, Cp, solinj IM et IV p) perf

Trimipramine SURMONTIL®, Cp 25-100 mg, sol buv

Amitriptyline ELAVIL® LAROXYL®, Cp 25-50 mg, sol buv, sol inj IM, IV

N

N

N

N

N

N

N

Cl

Doxépine QUITAXON®, Cp, sol buv, sol injIM, IV p perf Dosulépine PROTHIADEN®, Cp, gél

Bien que généralement classées dans cette famille, les deux molécules suivantes ont une structure pluscomplexe.

Amoxapine DEFANYL®, Cp, sol buv Maprotiline LUDIOMIL®, Cp, sol inj p perf IV

O

N

S

N

N

O

N

NH

ClNH

N

N

Miansérine ATHYMIL®, Cp

NSO O

HN

COOH

CH3

Tianeptine, STABLON®, Cp

!!�%� �����;��� �� �������������$��Synthèse du noyau tricyclique des dibenzazépines.

CH3

NO2 NO2

CH2Cl

NO2 O2N

NH2 NH2NH

Cl2 KOH

Alcool

réduction

2 2

NH

réduction

O

O

O

O

O

PhHOOC

O

O

COOH

O

PhCH2COOH

-CO2

SOCl2AlCl3

P, HI

Base

O

Cl

Synthèse du noyau tricyclique des dibenzocycloheptanes.

!!�9����< ��!+/+���1 0�!�< �1 !�!= �+�Amines : formation de sels chlorhydrates sauf la trimipramine sous forme de maléateChlorhydrates : Poudres blanches ou légèrement jaunâtres assez solubles dans l’eau et l’alcool, ± solubles dans les SO. Le maléate de trimipramine est peu soluble dans l’eau et l’alcool et insoluble dans l’éther.

!!�4���< ( /�< �+�IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.

ESSAI :

Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

DOSAGE :

¨ �� dosage des sels d’ammonium. Exple des chlorhydrates : dosage par la soude. point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré

Exemples d’impuretés pour la clomipramine

NCl

N

NHCl

!!�>���,�. ( !��+��-:. �/!< (

Inhibition de la recapture des amines biogènes au niveau de la fente synaptique.

Les médiateurs concernés:¨ -la sérotonine : tricycliques possédant une amine tertiaire

¨ -la noradrénaline : tricycliques possédant une amine secondaire.

Pas spécifiques de la sérotonine et de la noradrénaline.Effets anticholinergiques : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de

l’accomodation, tachycardie, sueurs, trouble de la miction, et éventuellement rétention urinaireEffets adrénolytiques : hypotention orthostatique, impuissance

également un effet antalgique à des doses inférieures aux doses anti-dépressives.

Citalopram SEROPRAM®, Cp, sol buv, sol p perf IV

Enantiomère (S) : escitalopramSEROPLEX®, Cp

Fluvoxamine FLOXYFRAL®, Cp

III. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine

1ère classe d’antidépresseurs nouveaux depuis les premiers agents de la fin des années cinquante.Leurs effets anticholinergiques et cardiaques sont virtuellement négligeables.

!!!�"��+���/���/��+�Faible analogie de structure des molécules de cette famille.

CF3

O NHH

N

F

O

NC

Fluoxétine HCl PROZAC®, Cp, sol buv,gél

Ph Eur

CF3

NO

OMe

NH2

Sertraline ZOLOFT®, gél Paroxétine DEROXAT®, Cp, susp buv.

Cl

Cl

NHH

H O

F

NH

O O

- Amines I (fluvoxamine), II (fluoxétine, sertraline, paroxétine), III (citalopram)- L’amine est reliée au reste de la structure par une séquence d’au moins 2 carbones.- Possèdent tous un ou plusieurs atomes d’halogène

!!!�%���< -+�-:. ��H��I ��. ����< F ,/!( +

O N OH

NH2

OH

NHBoc

O

NH

CF3

O

O

O

NH

CF3

CF3

Cl

1) base

2)

Réduction Protection

Réduction

Fluoxétine

Benzoylacétonitrile Aminoalcool

Boc

!!!�9����< ��!+/+���1 0�!�< �1 !�!= �+�Chlorhydrate de Fluoxétine à la Ph EurPoudre cristalline blanche ou sensiblement blanche, assez soluble dans l’eau, facilement soluble dans l’alcool, assez soluble dans le DCM. Possède un C asymétrique mais seul le racémique est utilisé.

!!!�4���< ( /�< �+�

IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM. Réaction des chlorures.

ESSAI :

Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

DOSAGE :

¨ ��Chromatographie liquide haute performance

Exemples d’impuretés pour la fluoxétine

O

NH

CF3

OH

NH

2 énantiomères2 énantiomères

!!!�>���,�. ( !��+�-:. �/!< ( �-+��!���Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine par les terminaisons nerveuses sansaltérer la recapture de la noradrénaline.

IV. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (ISRSNa)

3 composés = « anti-dépresseur idéal »

Pas d’analogie de structure.

�� ������: �����Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline au niveau de la fente synaptique des terminaisons nerveuses.

Profil d’activité globalement comparable aux tricycliques mais sans les effets anti-cholinergiques majeurs associés.

NH2

ON

N

OH

MeO

Milnacipran IXEL®gél 25-50 mg

Venlafaxine EFFEXOR®Cp, gél LP

O

HN

S

Duloxétine, CYMBALTA ®gél 30-60mgcommercialisé fin 2007 en France

V. Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

G�"��+���/���/��+�

NH

ON

Cl

O

N

NH

ONH

Iproniazide MARSILID®, Cp Moclobémide MOCLAMINE ®, Cp

G�%���,�. ( !��+�-:. �/!< (

Rappel : MAO = enzyme la plus importante du catabolisme des amines biogènes.

Deux types : chez l’homme la MAOa oxyde préférentiellement la sérotonine et la noradrénaline, et la MAOb oxyde préférentiellement la dopamine.

iproniazide inhibe les deux types de MAO, de manière irréversible. Donc sa durée d’action est très longue, car la resynthèse de la MAO est lente (t ½ = 10 j).

moclobémide inhibe sélectivement la MAOa de manière réversible. En conséquence, son action ne dure que quelques heures.

Inhibition des MAO → inhibition du catabolisme des amines biogènes → augmentation de leur concentration en particulier au niveau des terminaisons nerveuses.

VI. Les antidépresseurs noradrénergiques etsérotoninergiques sélectifs (NaSS)

La mirtazapine, dernière venue des anti-dépresseurs sur le marché. Mise sur le marché : 1999.

Mécanisme d’action de la mirtazapine original.

Non inhibitrice de la recapture de la sérotonine ni de la noradrénaline.Effet antagoniste sur les récepteurs αααα2 présynaptiques.La stimulation de ces récepteurs est responsable d’une inhibition de la libération des aminesbiogènes dans la fente synaptique, l’activité antagoniste de la mirtazapine lève cette inhibition.

NN

NMirtazapine NORSET®, Cp, sol buv

N

N

MiansérineAnalogie avec la miansérine

VII. Eléments de pharmacocinétiqueBiodisponibilité satisfaisante, sauf pour la venlafaxine, la miansérine et la doxépine.

Mais variabilité interindividuelle souvent due à un effet de premier passage hépatique.

Généralement fortement liées aux protéines plasmatiques.

Leur demi-vie est généralement inférieure à 48 h, sauf pour la fluoxétine qui est de 2 à 7 j.

VII. IndicationsLes antidépresseurs sont tous indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs.Certains anti-dépresseurs efficaces dans la prévention des attaques de panique, letraitement des troubles obsessionnels compulsifs.

Chez l’enfant, efficacité de dérivés imipraminiques dans certains cas d’énurésie grave.

Quel antidépresseur choisir ?Ø les imipraminiques : régularité de leur efficacité (70 % des cas environ), dans lesépisodes majeurs.Ø les ISRS et autres non-IMAO non-tricycliques : meilleure tolérance. Mais efficacitémoins régulière.Ø Les IMAO réversibles : bien meilleure tolérance que les irréversibles, mais efficacitémoins régulière.

Délai d’action de tous les antidépresseurs est de l’ordre de 4 à 6 semaines, sauf pour lamirtazapine (NaSSA) et le moclobémide qui serait d’environ 1 semaine.

L’arrêt du traitement doit être progressif.

VIII. Effets indésirables

Communs à tous les antidépresseurs :Nausées et vomissements. Plus fréquents avec les ISRS et les ISRSNa dus aux effets sur lesrécepteurs 5-HT3.

Dus aux effets anticholinergiques :Plus particuliers aux imipraminiques et IMAO non sélectifs.Ces effets expliquent les CI en cas d’adénome prostatique et de risque de glaucome.

Effets neuropsychiquesFatigue en début de traitement.Anxiété. Troubles de la vigilance et du sommeil. Levée de l’inhibition psychomotrice.

IX. Conclusions

40 ans après l’avènement de l’imipramine, aucun des antidépresseurs proposés depuis ne s’est révélé plus puissant.Les progrès réalisés portent sur les effets indésirables.

Remarque : bupropion ZYBAN® initialement utilisé aux USA comme antidépresseur sous le

nom de Wellbutrin* et maintenant utilisé comme aide au sevrage tabagique (Structure chimique

de type amphétaminique)