UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTEA National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center

La importancia de priorizar la prevención del cáncer en los principales Centros

Académicos de Cáncer

Ronald B. Herberman, MD Instituto de Cáncer Universidad

de Pittsburgh http://www.upmccancercenters.com

Marzo 2009

Paradigma actual en los principales centros académicos

Enfoque principal en – Desarrollo y mejora de terapias de cáncer innovadoras– Carcinogénesis– Detección temprana

Poca atención sobre la prevención del cáncer o reducción de riesgos

Investigación sobre estilos de vida saludables– Estrategias para reducir conductas no saludables– Prevención de tabaquismo, ejercicio, mejor

nutrición, reducción calórico

Investigación molecular en carcinogénesis (interacciones gene-ambiente)– Identificación de genes contribuyentes al riesgo– Identificación de factores ambientales de riesgo

Actividades tradicionales de la prevención del cáncer en centros académicos del cáncer (1)

Actividades tradicionales de la prevención del cáncer en centros académicos del cáncer (2)

Monitoreo de la población para los factores de riesgo genéticos y el consejo genético de los individuos con riesgo genético

Investigación para desarrollar nuevos y más sensibles y específicos biomarcadores para la detección precoz del cáncer.

Monitoreo de la población para la detección temprana de ciertos tipos de cáncer

Prevención ofrece el mayor impacto una una variedad de enfermedades

Avance principal de la salud pública antes del siglo XIX y XX, es la prevención de enfermedades infecciosas

Mayor impacto en las enfermedades del corazón fue la amplia aplicación de las estatinas para reducir el riesgo

Impacto clave el uso de cascos y cinturones de seguridad en la reducción de las lesiones traumáticas

Estrategias preventivas y de reducción de riesgo son las que posiblemente tengan mayor impacto en reducir la carga del cáncer.

Enfermedades cardiacas ofrecen un excelente ejemplo de prevención exitosa

En los últimos 30 años, las

enfermedades

cardiacas han disminuido

considerablemente.

50% de esta disminución se ha

atribuido al uso de estrategias

preventivas con medicamentos.

Intervenciones farmacológicas

usando medicamentos para

disminuir el colesterol y la

tensión arterial se han usado

para prevenir la aterogénesis

Centros de Cáncer UPCI y UPM: Integración de todos los medios continuos para la mejor atención del paciente con

cáncer [Fuente: The Pennsylvania Comprehensive Cancer Control Plan, December, 2003]

Epidemiología describe cuatro niveles para la prevención del cáncer

Prevención primordial o social– Evita el surgimiento y establecimiento de patrones sociales,

económicos y culturales de vida que contribuyan a elevar el riesgo de enfermedad

Prevención primaria– Control de causas y factores de riesgo

Condones, intercambio de agujas, vacunas para prevenir la diseminación de VIH, VHB o VPH

Prevención secundaria (del ataque de la enfermedad al diagnóstico)– Desarrollo de métodos seguros de detección (en etapa temprana) y

desarrollo de medicamentos preventivos o vacunas Prevención terciaria

– Reducción de la morbi-mortalidad ya diagnosticado el cáncer• Monitoreo de detección temprana de cánceres primarios secundarios

Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993

Herencia de defectos genéticos no explican el riesgo de todos los cánceres

Menos de 1 en 10 casos de cáncer de mama surgen en

mujeres con defectos genéticos

-National Cancer Institute

Centros Académicos de Cáncer pueden desarrollar estrategias más efectivas para

prevenir cáncer (1) Investigación sobre factores de riesgo ambientales

– Evaluación de áreas geográficas con exposiciones probables para identificar factores de riesgo e impacto en salud

– Investigación básica para establecer ligas entre exposiciones y cáncer, incluyendo mecanismo de acción

– Desarrollo de biomarcadores para identificar personas en riesgo alto

Investigación para desarrollar estrategias para reducir o eliminar factores de riesgo del ambiente

Identificación de medios eficaces para bloquear los efectos carcinógenos de los carcinógenos ambientales

– Descubrimiento y desarrollo de agentes radioprotectores– Descubrimiento y desarrollo de almacenar radicales libres de

oxígeno para prevenir daño del ADN y formas de mejorar la reparación del ADN.

Identificar medios eficaces para cambiar las condiciones sociales, económicas, culturales y patrones de vida que se sabe que contribuyen al elevado riesgo de enfermedad

Proporcionar el estado de la técnica, basada en centros de cáncer interdisciplinarios, para identificar causas ligadas al ambiente, controlables o evitables, y estrategias para reducir el riesgo

Desarrollar y validar las intervenciones que informen, eduquen y cambien las conductas individuales e institucionales asociadas con mayor riesgo.

Centros Académicos de Cáncer pueden desarrollar estrategias más efectivas para

prevenir cáncer (2)

Desarrollo de intervenciones efectivas para prevenir cáncer– Descubrimiento y desarrollo de agentes quimioprofilácticos

para individuos con mayor riesgo de cáncer– Investigación nutricional– Descubrimiento y desarrollo de vacunas

Desarrollo y validación de mejores estrategias de detección temprana– Desarrollo de mejores y más convenientes biomarcadores

(sanguíneos o de orina) para monitoreo y detección temprana

Centros Académicos de Cáncer pueden desarrollar estrategias más efectivas para

prevenir cáncer (3)

Prevención de cáncer en UPCI

•Centro de oncología ambiental

•Programa de bioquimioprevención

•Biomarcadores de exposición, aumento de riesgo, y de estadios tempranos de cáncer

¿Qué es oncología ambiental? Oncología clínica detecta y maneja

la enfermedad ‘Oncología ambiental’ busca

identificar causas de enfermedad para predecir y prevenir el cáncer – Identifica, desarrolla y mide

biomarcadores de exposición, susceptibilidad

– Identifica ventanas de susceptibilidad– Desarrolla e implementa

intervenciones para reducir riesgos en personas expuestas y en alto riesgo.

Centro de Oncología Ambiental (COA)

Se enfoca en investigación de riesgos ambientales, exposiciones, efectos en la salud y educación comunitaria

– Proporcionar un estado del arte, basado en centro médico, con formas interdisciplinario para identificar causas ligadas al ambiente, prevenibles o evitables.

– Desarrollar y promover cambios fundamentales en las políticas ambientales para reducir los factores de riesgo

– Crear y validar las intervenciones que informen, eduquen y cambien los comportamientos individuales e institucionales, o que tienen potencial para reducir el cáncer en los individuos con mayor riesgo

Inició en Julio del 2004 en el Instituto de Cáncer de la Universidad de Pittsburg

Cuatro divisiones del Centro de Oncología Ambiental

Investigación básica

Epidemiología clínica,

molecular y ambiental

Evaluación y control ambiental

Extensión, educación y

políticas públicas

Áreas de énfasis COA Investigación básica

– Proporcionar datos científicos sobre agentes carcinogénicos ambientales, interacciones genes-ambiente, y biomarcadores de carcinogénesis ambiental

Epidemiología clínica, molecular y ambiental– Realiza investigación comunitaria y clínica para identificar modelos y tendencias de

enfermedad unida a exposiciones ambientales Intervenciones preventivas basadas en evidencia epidemiológica para

individuos en alto riesgo– Modificación de la conducta– Bioquimioprevención

Evaluación, monitoreo y control ambiental– Desarrollo de protocolos institucionales para monitorear y controlar contaminantes del

hospital y de la comunidad Educación profesional y comunitaria y políticas públicas

– Comunica ligas entre el ambiente y el cáncer y desarrolla políticas para reducir el riesgo de cáncer para individuos e instituciones

Evidencia que apoya a la exposición ambiental como causa de cáncer

Experimental Epidemiológica Estudios de casos y controles Tendencia de incidencia de cáncer

Empleos con incremento de riesgo de cáncer de mama

Trabajadores con solventes

Químicos Enfermeras y

médicos Dentistas Pintores Estilistas

Evaluación de exposición a riesgos y precauciónTomografías AC pediátricas-2008

Exposición– TAC pediátrica son la herramienta de elección en

urgencias. Médicos de urgencias no están conscientes del nivel de exposición a la radiación en TAC.

– TAC pediátrica puede ser equivalentes a 200 - 6000 radiografías de tórax.

Taller efectuado en UPCI- 26 de Marzo del 2008 con expertos nacionales.

Conclusiones señalando riesgos, beneficios y mejores opciones para tratamiento en urgencias con disminución de riesgos de cáncer con recomendaciones de reducir exposiciones

Uso de celular a largo plazo y riesgo de tumor cerebral datos sugestivos pero no definitivos

Estudio casos-controles ((Hardell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006) – Neuroma acústico: OR = 2,9 (IC: 2.0-4.3; análogo celular), OR = 1,5 (IC 1.1-2.1; digital

de teléfono celular); OR = 1,5 veces (IC 1.04-2.0, teléfono inalámbrico)– Neuroma acústico> 15 años: OR = 3,8 (IC 1.4-10; análogo celular)

Revisión de 11 estudios de casos y controles con más de 10 años de uso de celular inalámbricoHardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007.

– Aumento de neuroma acústico (4 estudios estadísticamente significativa) – Aumento de glioma en (todos dio el aumento de la razón de momios, 4

estadísticamente significativa)– Meta análisis

Neuroma acústico (ipsilaterales) OR = 2,4 (IC 1,1 a 5,3) Glioma (ipsilaterales)) o de 2,0 (IC 1.2-3.4)

Meta-análisis (Hardell et al. Int J of Oncology, 32:1097-1103, 2008)– 6 estudios glioma: latencia> 10 años, 4 estudios ipsilaterales OR = 2.0 (IC 1.2-3.4)

4 estudios neuroma acústico: latencia> 10 años, ipsilaterales OR = 2,4 (IC 1.1-5.3) Meta-análisis (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study)

– 5 estudios de casos y controles con el uso del teléfono celular> 10 años: tumor cerebral OR = 1,25 (IC 1.01-1.54)

Interphone (actualización 2008)– Glioma, ipsilaterales OR = 1,39 (IC 1.01-1.92); nórdicos estudio (Lahkola et al, 2007)

La radiación de teléfonos móviles se absorbe más profundamente en los cerebros de niños

Estimación de la absorción de la radiación electromagnética de un teléfono celular basado en la edad (Frecuencia GSM 900 Mhz) (A la derecha, muestra la escala de colores de la tasa de absorción específica en W / kg)

Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques, 1996. 44(10): p. 1884-1897

Niño de 5 años 10 años Adulto

Hipótesis: Si los estudios del uso prolongado de teléfono celular son correctos en señalar

un incremento de riesgo de tumores cerebrales, la incidencia de ellos debe estar incrementándose en niños y adultos jóvenes

Registros SLER para GLIOMAS incidencia específica por edad, 0-39 años de edad

0

1

2

3

4

5

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Year of Diagnosis

Inci

denc

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00,0

00) 0-9

10-19

20-29

30-39

Evaluación de riesgos de la exposición y la precaución sobre teléfonos celulares; Seguimiento

Julio, 2008: Ronald Herberman, previa consulta con expertos internacionales y de UPCI incluidos los epidemiólogos y los neurocirujanos, expidió un correo electrónico con precauciones de seguridad en la utilización de teléfonos celulares, y pide más estudios para determinar definitivamente riesgos

Los medios saben acerca del e mail preventivo y la noticia viaja a todo el mundo, todo correcto, pero con algunas imprecisiones

– Otros países toman precauciones (Francia, India, Israel, Canadá) Octubre, 2008: Ronald Herberman testificó ante el Congreso sobre la

ciencia detrás de los riesgos del teléfono celular, los motivos para la cautela de su asesoramiento, y la necesidad de más estudios

Octubre, 2008: análisis específico de la edad para tumor cerebral muestra incrementos en las tasas de glioma en especial para los adultos jóvenes-manuscrito presentado para su publicación

Septiembre, 2009: Planificación en progreso de UPCI, seminario patrocinado por el Congreso sobre teléfonos celulares y los riesgos potenciales para el cáncer

Planes que se están desarrollando para evaluar la capacidad de la radiación de radiofrecuencia para causar el daño del ADN, y determinar mecanismo (s).

Identificación de riesgos y estrategias para reducción de ejemplos seleccionados

TAC pediátricas– promover que la exposición a la radiación por TAC de la cabeza en los niños puede ser equivalente a

200 a 6000 radiografías de tórax – Taller nacional celebrado en la Universidad de Pittsburg, primavera de 2008 y se hacen

recomendaciones para el uso de TAC en urgencias Teléfonos celulares y tumores cerebrales

– Revisión de la literatura y llamar la atención a varios informes de la vinculación a largo plazo el uso del teléfono celular con un mayor riesgo de glioma y neuroma acústico

– Difusión de la nota de precaución para su uso por profesores y personal de Centro de Cáncer UPCI UPMC

– Testimonio en la audiencia del Congreso pide estudios necesarios para determinar la seguridad de los teléfonos celulares

Tabaquismo pasivo en Condado Allegheny promoviendo la prohibición de fumar en edificios públicos incluyendo bares y restaurantes

– Testimonio de líderes a políticos del Condado Allegheny– UPMC y Universidad de Pittsburg se volvió libre de humo en 2007– Condado Allegheny aprobó la prohibición en 2007 sobre tabaquismo en restaurantes y bares que hizo

un significativo porcentaje de beneficios de la comida– El estado de PA aprobó una prohibición similar en 2008

Retardadores de fuego en la ropa de cama y las computadoras- promover la conciencia internacional sobre la falta de necesidad de químicos retardantes de fuego y el conocimiento de la toxicidad a nivel nacional e internacional

– Bloquear el paso de la necesidad de retardantes de fuego a nivel nacional y en el mundo

Efectos biológicos de xenoestrógenos ambientales

• Evaluación del efecto en el crecimiento de la línea celular de cáncer de mama dependiente de estrógeno

• Validación de un análisis de monitoreo de estrógeno que muestre competencia por los receptores y efectos del crecimiento celular

Talal El-Hefnawy

Estrogenic compounds induce MCF7 breast cancer cell proliferation

0

20

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Ensayo BrdU cuantitativo, manchas oscuras indican alta síntesis de ADNTalal El-Hefnawy

Contaminantes estrogénicos inducen proliferación celular en cáncer de mama

Componentes estrogénicos inductores de proliferación celular MCF7 de cáncer de mama

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Programa de bioquimioprevención Instituto de Cáncer de la Universidad de

Pittsburg

Investigación de prevención de cáncer en fase pre clínica (1)

La prevención del cáncer por compuestos organosulfurados derivados del ajo– Cáncer de próstata (Singh)– Cá de pulmón inducido por carcinogénicos del tabaco (Singh)

Prevención del cáncer por isocianatos derivados de vegetales– Cáncer de próstata (Singh, Dhir, Nelson)– Cáncer de mama (Singh and Vogel)– Cáncer de páncreas (Srivastava)– Cáncer de cabeza y cuello (Grandis and Singh) – Vejiga (Singh)– Melanoma (Brown and Singh)

Angioprevención– Resveratrol (red wine) más estatinas statins (Li)– Isocianatos y organosulfúricos (Singh)

Prevención de cáncer de colon con AINES (Zhang)

Prevención de cáncer por remedios Ayurvedic tradicionales (Singh)

Prevención de cáncer por vacunas u otras formas inmunológicas (Finn, Gorelik)

Prevención de cáncer por combinación de moléculas pequeñas y biológicos (Gorelik, Li)

Investigación de prevención de cáncer en fase pre clínica (2)

Inhibición de crecimiento xenográfico de PC-3 por dialil trisulfido derivado

del ajo (DATS)

0 5 10 15 20 250

150

300

450

600

750

DATSControl

Days after tumor implantation

Tum

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* ** * * *

Control DATS0

150

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0 5 10 15 20 2520

23

26

29 ControlDATS

Days after tumor implanation

Wei

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g)

A CB

DATS (5 μmol)fue dado oral tres veces/semana *P < 0.05 t de Student.

Shivendra Singh

Resveratrol es un agente de quimioprevención derivado de fuentes naturales

Fuente natural::

Uvas (50-100 g/g)

Vino tinto (1-3 mg/L)

Cacahuate

TCM Polygoum cuspidatum

Phytoalexin Resveratrol

Shivendra Singh

Resveratrol previene cáncer experimental

Modelo de cáncer de piel inducido DMBA. 0, 1, 5, 10, o 25 µmol de RSVL pmás 5 µmol de TPA

Copiado de Jang et al, Science, 1997

Shivendra Singh

Chemoprevention to Stop Progression of Premalignant or Stage 0 Lesions

• Estudios de investigación en UPCI– Estudio de prevención de polipos NSABP – Evaluación de celecoxib como agente

quiopreventivo de cáncer de mama con biomarcadores intracelulares

– Evaluación seriada del epitelio de ductos– Estudio NSABP STAR– Vacuna Muc1 para prevención de pólipos de

colon

Biomarcadores evaluados en estudio de Celecoxib para prevención de cáncer de mama

• Cambios en la citología

• Cambios en marcadores biológicos de COX-2, la aromatasa, y estradiol

• Cambios en el índice de mutación fraccionada (definida como el número de marcadores mutados dividido entre la suma de todos los marcadores entre 20 genes pre-seleccionados)

MUC1-Poly ICLC (HiltonolTM) Vacuna en individuos con

adenoma colorectal avanzado

Robert Schoen & Olivera Finn

Justificación

• Quimioprevención de adenomas es un enfoque aceptado - ASA, COX2, vitaminas

• Inmunoterapia• No tóxico• Altamente específico

• Aumento o mejora de la vigilancia inmune nativa→ previene progresión a enfermedad maligna

• Vacuna potencialmente más eficaz antes de que el tumor suprima la respuesta inmune

Meta-análisis: Muc 1Inmunoterapia en Ca colorectal

• 32 estudios, 527 pacientes

• Toxicidad leve – síntomas como gripe, reacciones en el sitio de inyección

• Respuesta inmune humoral 59%, inmunidad celular – 44%

• Respuesta clínica 10-14%

Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064

¿Por qué estudiar adenoma avanzado?

• “Objetivo” para monitoreo de Ca colorectal

• Mayor riesgo para cáncer subsecuente

• Tasa de recurrencia mayor con adenoma: seguido con monitoreo cada 3 años

• Sistema inmune intacto

• ↑ expresión de Muc 1

• Candidato primero para administración de vacuna

Objetivos

• Evaluar la respuesta inmune a MUC1-Poly ICLC

Primario

Secundarios

• Monitorear isotipos MUC1: IgG, IgM

• Monitorear eventos adversos

• Evaluar correlación entre respuesta anti MUC1 y recurrencia del adenoma (no funcional con este punto de corte)

Descubrimiento de biomarcadores basados en tejidos y plasma -- Necesidades

• Proteomica y metabolómica comparativa/diferencial– Identificar y caracterizar modelos de proteínas que distinguen entre

individuos expuestos de controles saludables, usando especimenes biológicos

– Identificar y caracterizar hormonas u otros metabolitos que distinguen a los individuos expuestos de los controles saludables

• Genoma comparativo/diferencial– Identificar y caracterizar cambios en ADN y ADN nuclear y patrones

de metilación de proteínas que distinguen a los individuos expuestos de los controles saludables, usando especimenes biológicos

• Aplicación: identificación de biomarcadores de exposición incluyen:1. Signos celulares indicativos de exposiciones tóxicas2. Cambios epigástricos ligados a la expresión alterada

del gene 3. Metabolitos hormonales y riesgo de cáncer

Descubrimiento de biomarcadores en UPCI

• Establecimiento de bancos de tejidos y plasma de alta calidad con muestras de individuos sanos y pacientes con cáncer

• Apoyo para Bioinformática, tanto para la anotación del tejido y análisis de datos de alta complejidad

• Desarrollo y apoyo para la integración de biomarcadores de cáncer esenciales para el análisis del espécimen• Plataforma para análisis del genoma incluyendo tecnología

matriz basado en chips y genotipificación múltiple• Plataforma para análisis de alto rendimiento proteómico• Plataforma para análisis global de la metabolómica

Sérico vs. Urinario en cáncer de ovarioSérico 4 biomarcadores SN=90% SP=98%

Urinario 3 biomarcadores SN=100% SP=100%

Anna Lokshin

Curva ROC para clasificación de cáncer endometrial

SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94%Prolactin, HE4, CA 72-4, MMP-3, and FasL

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

AUC=0.986 BOMARKERS

PROLACTIN AUC=0.94

1-SPECIFICITY

SENSITI

VITY

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

6 BIOMARKERS AUC=0.98

PROLACTIN AUC=0.96

1-SPECIFICITY

SENSITI

VITY

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.00.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 AUC=0.70

1-SPECIFICITY

SENSITI

VITY

A CB

5 BIOMARKERS AUC=0.98

PROLACTIN AUC=0.94

Anna Lokshin

Resultados esperados como Centro Académico de Cáncer en los 4 niveles de la

prevención del cáncer Rápida identificación de los factores de riesgo

ambientales y formas para reducir al mínimo los riesgos

Desarrollo de evidencias para priorizar estrategias de control de cáncer de alto impacto

Mejores estrategias para la detección precoz y bioquimioprevención

Creación de redes regionales y estatales para facilitar la rápida aplicación de intervenciones educativas y preventivas

Identificación de los recursos y su uso más eficaz a través de la colaboración y la cooperación de manera más efectiva para difusión de las estrategias de

prevención.