Une nouvelle alternative dans l’angor stable: la ranolazine

Dr Thierry LAPERCHEDr Thierry LAPERCHECentre Cardiologique du Nord Centre Cardiologique du Nord SaintSaint--DenisDenis

Conflit d’intérêts: Laboratoires Menarini

Il reste des coronariens symptomatiquesIl reste des coronariens symptomatiques

Boden WE et al. N Engl J Med 2007; 356:1503-16

Etude COURAGE

Pronostic des coronariens stables

Boden WE et al. N Engl J Med 2007; 356:1503-16

Etude COURAGE

Dégradation de la qualité de vie dans certaines pathologies chroniques

0,6

-35,6

-50,4-55,8 -60,6

-80,9-100

-80

-60

-40

-20

0

20

HTA

Diabète PR

BPCOAng

or IC

% changement% changementdans la qualitdans la qualitéé

de viede vie

Mieux queMieux quela normalela normale

Pire quePire quela normalela normale

McMurray JJV et al McMurray JJV et al EurEur HeartHeart J 1998;19:P9J 1998;19:P9--P16P16Stewart AL et al. JAMA 1989;262:907Stewart AL et al. JAMA 1989;262:907--1313

Le traitementLe traitement

ObjectifsObjectifs

�� Soulager les Soulager les symptômessymptômes

�� PrPréévenir lvenir l’’ischischéémie mie myocardiquemyocardique

�� AmAmééliorer le pronosticliorer le pronostic–– ÉÉviter dviter dééccèès, AVC et s, AVC et infarctus du myocardeinfarctus du myocarde

–– Eviter les Eviter les éévvèènements nements aigus (SCA, aigus (SCA, hospitalisations, hospitalisations, revascularisations)revascularisations)

ModalitModalitééss�� Mode de vieMode de vie

–– Correction des facteurs de Correction des facteurs de risquerisque

–– Lutte contre la sLutte contre la séédentaritdentaritéé–– AlimentationAlimentation

�� MMéédicamentsdicaments–– AntiAnti--angineuxangineux–– AutresAutres

�� RevascularisationRevascularisation–– PercutanPercutanééee–– ChirurgicaleChirurgicale

Traitement pharmacologique Traitement pharmacologique àà visviséée pronostiquee pronostique

�� AntiAnti--plaquettairesplaquettaires�� Aspirine Aspirine IAIA�� ClopidogrelClopidogrel IIAIIA

�� HypolipHypolipéémiantsmiants�� StatinesStatines IAIA�� Statines fortes dosesStatines fortes doses IIaBIIaB�� FibratesFibrates (si LDL bas, TG haut, diab(si LDL bas, TG haut, diabèète)te) IIbBIIbB�� FibratesFibrates ou ou AcAc Nicotinique + statineNicotinique + statine IIbCIIbC

�� Bloqueurs du SRABloqueurs du SRA�� Si indication aux IEC (HTA, diabSi indication aux IEC (HTA, diabèète)te) IAIA�� Patients avec maladie coronaire prouvPatients avec maladie coronaire prouvéée e IIaBIIaB

�� BetaBeta--BloquantsBloquants�� Si postSi post--IDM ou insuffisance cardiaqueIDM ou insuffisance cardiaque IAIA

Recommandations ESC 2006

Traitement Traitement pharmacologique pharmacologique

àà visviséée e symptomatiquesymptomatique

Recommandations ESC 2006

Algorithme de traitement Algorithme de traitement dans ldans l’’angor stableangor stable

Recommandations ESC 2006

La La ranolazineranolazine

Premier inhibiteur du courant sodique Premier inhibiteur du courant sodique tardif dans ltardif dans l’’angor stableangor stable

De la surcharge sodique De la surcharge sodique àà la surcharge la surcharge calcique dans la cellule ischcalcique dans la cellule ischéémiquemique

Canal sodique

D’après Belardinelli et. al. Heart 2006; 92: 6-14.

MMéécanisme dcanisme d’’action de la action de la ranolazineranolazine

Ischémie

Activation du canal sodique tardif

Surcharge Na+

Surcharge calcique

Altération de la relaxation

Compression extravasculaire

Ranolazine : inhibe le courant sodique entrant tardif

Stone P. Cardiol Clin 2008;26:603-14

12

Myocytes de chienAntzelevitch C, et al. Circulation. 2004;110:904 –910.

EffetsEffets de la de la ranolazineranolazine sursurles les diffdifféérentsrents courantscourants ioniquesioniques

RanolazineRanolazine. Pharmacocin. Pharmacocinéétiquetique

�� Voie orale. Pic H4 Voie orale. Pic H4 àà H6H6�� DemiDemi--vie 7h. Concentration plasmatique vie 7h. Concentration plasmatique efficace 2 efficace 2 àà 6 6 micrommicrom/l. /l.

�� MMéétabolisation via le cytochrome P4503A tabolisation via le cytochrome P4503A (interaction avec (interaction avec ketoconazoleketoconazole, , diltiazemdiltiazem, , inhibiteurs de linhibiteurs de l’’HIV HIV proteaseprotease, , macrolidemacrolide, , jus de pamplemoussejus de pamplemousse).).

�� Inhibition de la PInhibition de la P--glycoprotglycoprotééine ine ((verapamilverapamil))

�� Elimination urinaireElimination urinaire

Effets Effets éélectrophysiologiqueslectrophysiologiques de la de la ranolazineranolazine

�� Allongement modeste du QT de 5Allongement modeste du QT de 5--10 ms mais10 ms mais–– diminution des postdiminution des post--ddéépolarisations prpolarisations préécoces coces –– pas de dispersion pas de dispersion transmuraletransmurale de la de la repolarisationrepolarisation(fr(frééquente perquente per--ischischéémie et sous antimie et sous anti--arythmiques)arythmiques)

Antzelevitch C, et al. Circulation. 2004;110:904 –910.

Fibres de Purkinje

Cellules M

RanolazineRanolazine : programme de d: programme de dééveloppement veloppement dans ldans l’’angor stableangor stable

NN DesignDesign

MARISAMARISA 175175 RanolazineRanolazine LP LP monothmonothéérapierapie vsvs placeboplacebo

RAN 080RAN 080 142142 RanolazineRanolazine LI versus LI versus atenololatenolol 100 versus placebo100 versus placebo

CARISACARISA 791791 RanolazineRanolazine LP en association LP en association àà atenololatenolol 50 50 ouou ICaICa vsvs placeboplacebo

ERICAERICA 565565 RanolazineRanolazine LP en association LP en association àà l'amlodipinel'amlodipine 10 10 vsvs placeboplacebo

ROLEROLE 746746 Prolongation en Prolongation en ouvertouvert de MARISA et CARISAde MARISA et CARISA

Placebo

1000 mg x 2/j

1500 mg x 2/j

1000 mg x 2/j

500 mg x 2/j 500 mg x 2/j

1000 mg x 2/j 1000 mg x 2/j

1500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j

500 mg x 2/j 500 mg x 2/j

1500 mg x 2/j

1 semaine 1 semaine 1 semaine 1 semaine 1 semaine 2 semainesPré-V1 V1

Placebo Placebo PlaceboPlacebo en simple aveugle

Test d’effort à la vallée et au picTest d’effort qualifiant

Test d’effort qualifiant :randomisation ;

Test d’effort initiale au pic

Phase de qualification en

simple aveugle sous placebo

Phase en double aveugle Suivipost-étude

MARISA MARISA AntiAnti--IschemicIschemic effectseffects and Longand Long--TermTerm SurvivalSurvival DuringDuring RanolazineRanolazine

MonotherapyMonotherapy in Patients in Patients WithWith ChronicChronic SevereSevere AnginaAngina

Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.

V2 V3 V6V5V4 V8

MARISA MARISA AntiAnti--IschemicIschemic effectseffects and Longand Long--TermTerm SurvivalSurvival DuringDuring RanolazineRanolazine MonotherapyMonotherapy in in

Patients Patients WithWith ChronicChronic SevereSevere AnginaAngina

La La ranolazineranolazine en monothen monothéérapie amrapie améélioreliorela tolla toléérance rance àà ll’’efforteffort..

0

100

200

300

400

500

600

Durée de l'exercice Délai avant angor Délai avant sous-décalage ST

Placebo Ran 500x2 Ran 1000x2 Ran 1500x2

** *** ***

******** *** ***

***

n = 175 **p < 0,01 versus placebo ; ***p < 0,001 versus placeboRésultats à la vallée.

Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.

Critère principal

Second

es

Comparaison de lComparaison de l’’efficacitefficacitéé antianti--angineuse angineuse de la ranolazine et de lde la ranolazine et de l’’atenolol (RAN 080)atenolol (RAN 080)

Durée de l’exercice (sec)

p < 0.04

Placebo Ranolazine IR 400 mg tid(1741 ± 1026 ng base/mL)

Atenolol 100 mg qd

N = 142.

Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95(3):311-6

0 3 6 9 12 15 18

10,000

20,000

30,000

40,000

Prod

uit FC X

PA (mmHg·

min

-1 ±

SE)

Minutes sur tapis roulant

placebo

ranolazine

* p <0.001 vs placebo* * * * *atenolol (100mg)

p < 0.001 p = 0.006

300

460

Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.

Semaines

Placebo 2x/j

Ranolazine 750 mg 2x/j

Ranolazine 1000 mg 2x/j

2 6 12-2 0

Randomisation

Patients éligibles stratifiés en fonction du traitement antiangoreux de fond :

Aténolol 50 mg 1x/j (43 %)

Amlodipine 5 mg 1x/j (31 %)

Diltiazem 180 mg 1x/j (26 %)

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Ran 1000mg 2x/j

Ran 750mg 2x/j

2 jours

CARISA CARISA Combination Assessment of Ranolazine In Stable AnginaCombination Assessment of Ranolazine In Stable Angina

Wash-out 2 semaines2 tests d’effort

Test d’effort à la vallée et au pic

EfficacitEfficacitéé antianti--angineuse et antiangineuse et anti--ischischéémique de la ranolazine mique de la ranolazine en association en association àà un bêtabloquant ou un bêtabloquant ou àà un ICa (CARISA)un ICa (CARISA)

Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.

**

Tt = aténolol 50mg/j ou amlodipine 5mg/j ou diltiazem 180mg/j

* p < 0,05 vs placebo

0

50

100

150

modifications/

basal (s)

Durée EE délai angor délai sous-ST

placebo rano 750x2 rano 1000x2

* *

* * * ** = p<0.05

S12, vallée

Phase de qualification de 2 semaines

Phase initiale de1 semaine

Phase de traitement en

double aveugle de 6 semaines

1000 mg 2x/j de ranolazine

placebo 2x/j

500 mg 2

x/j

de ranola

zine

placebo 2x/j

placebo 2x/j

10 mg par jour d'amlodipine

Randomisation si ≥ 3 crises/semaine

10 mg par jour

d'amlodipine

ERICA ERICA Efficacy of Ranolazine In Chronic AnginaEfficacy of Ranolazine In Chronic Angina

Patients avec angor stable

Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.

ERICA : ERICA : caractcaractééristiques de la populationristiques de la population

Placebo Placebo ++

amlodipineamlodipine

RanolazineRanolazine++

amlodipineamlodipine pp

n=283n=283 n=281n=281

AgeAge 6161 6363 0,360,36

Sexe M/FSexe M/F 73/2773/27 72/2872/28 0,660,66

Nbre de crises/semaineNbre de crises/semaine 5,685,68 5,595,59 0,480,48

Nbre de prises de TNT/semNbre de prises de TNT/sem 55 44 0,180,18

ATCD d'angor instableATCD d'angor instable 35%35% 36%36% 0,870,87

ATCD d'ICATCD d'IC 51%51% 52%52% 0,580,58

ATCD d'IDMATCD d'IDM 82%82% 78%78% 0,160,16

PontagePontage 12%12% 10%10% 0,520,52

AngioplastieAngioplastie 9%9% 12%12% 0,0950,095HTAHTA 91%91% 88%88% 0,330,33

Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.

Etude ERICA : la ranolazine diminue la frEtude ERICA : la ranolazine diminue la frééquence des crises quence des crises dd’’angor en association avec langor en association avec l’’amlodipine 10mg/j. amlodipine 10mg/j.

4,3

3,3

5,75,6

Baseline

Sous ranolazine

Sous placebo

Nom

bre de crises par semaine

(moyenne arithmétique) 23 % de réduction

de la fréquence des crises d'angor

*p = 0,028

Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.

0

1

2

3

4

5

6

Amlodipine +placebo Amlodipine+ranolazineN=565

Ranolazine : Ranolazine : éétude de morbitude de morbi--mortalitmortalitéé

MERLINMERLIN--TIMI 36 :TIMI 36 :Effets de la ranolazine sur les Effets de la ranolazine sur les éépisodes pisodes

cardiovasculaires rcardiovasculaires réécurrents chez les patients currents chez les patients souffrant de syndrome coronarien aigu sans souffrant de syndrome coronarien aigu sans

éélléévation du segment ST vation du segment ST

Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, Murphy SA, Budaj A, Varshavsky S, Wolff AA, Skene A,McCabe CH, Braunwald E

Traitement standard

RANDOMISATION (1/1)n = 6560

Holter à l'inclusion x 7 jours

Visites de suivi : J14, M4,

tous les 4 mois

Critère d'évaluation principalMortalité cardiovasculaire, IDM ou ischémie récurrente

Critère d'évaluation principalMortalité cardiovasculaire, IDM ou ischémie récurrente

Visite finale

SuiviDurée médiane 348 jours

SuiviDurée médiane 348 jours

Morrow D, et al. Am Heart J 2006;151:1166-69.

SCASX < 48h, ST-Dep ou +cTn ou DM ou TIMI RS ≥≥≥≥ 3

Placebo IV/PO

RanolazineIV à PO

IV = intraveineux ; PO = per os

UA : angor instable ; NSTEMI : IDM sans sus-décalage du segment ST ; Sx : symptômes compatibles avec un IDM au repos ; ST-Dep : sous-décalage du segment ST ≥ 0,1 mV ; cTn : troponine cardiaque, biomarqueur de la nécrose ; DM : diabète ; TRS : score de risque TIMI

MERLINMERLIN--TIMI36TIMI36Plan de l'Plan de l'éétude tude

MERLIN-TIMITraitements concomitants

Ranolazine(n = 3 279)

Aspirine (%)Héparine (HNF/HBPM) (%)GPIIb/IIIa (%)Thiénopyridine (%) Betabloquant (%)Statine (%)IEC/ARA (%)

Placebo(n = 3 281)

96911564898378

96901465908279

Coronarographie (%) 5959

Adapté de : Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83.

CritCritèère d're d'éévaluation principal valuation principal compositecomposite ::�� MortalitMortalitéé cardiovasculairecardiovasculaire�� IDM IDM de novode novo ou rou réécurrentcurrent�� IschIschéémie rmie réécurrentecurrente

Principaux critPrincipaux critèères d'res d'éévaluation secondairesvaluation secondaires ::�� CritCritèère majeur secondaire : mortalitre majeur secondaire : mortalitéé CV ou IDM ou CV ou IDM ou ischischéémie rmie réécurrente scurrente séévvèèrere

�� Autres critAutres critèères secondaires : mortalitres secondaires : mortalitéé CV, IDM, ischCV, IDM, ischéémie mie rréécurrente scurrente séévvèère, Holter positif (critre, Holter positif (critèère d're d'éévaluation valuation àà30 jours)30 jours)

MERLINMERLIN--TIMITIMICritCritèères d'res d'éévaluation valuation

Morrow D, et al. Am Heart J 2006;151:1866-69

MERLINMERLIN--TIMITIMICritCritèère Principalre Principal

Décès CV, IM, ou récurrence ischémique

0

10

20

30

0 180 360 540

Jours depuis la randomisation

HR 0.92 (95% IC 0,83 à 1,02)

P =0,11

Ranolazine 21.8%(N=3 279)

Placebo 23.5%(N=3 281)

Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83

MERLINMERLIN--TIMI TIMI IschIschéémie rmie réécurrentecurrente

Ischémie récurrente (%)

Jours à partir de la randomisation

Ranolazine 13,9%(N=3 279)

Placebo 16,1%(N=3 281)

HR 0,87 (95% IC 0,76 à 0,99)P =0,030

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0 180 360 540

Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83

Ranolazine*(n = 3 268)

Décès- toutes causes confondues- mort cardiaque subite

Décès ou hospitalisation CV

Arythmie symptomatique documentée

Arythmie cliniquement significative���� au Holter (%)

Placebo*(n = 3 273)

17256

1037

99

73,7

RR Valeur de p

* Cohorte d'analyse de la sécurité d’emploi (ayant reçu au moins une dose)�TV ≥ 100/min pendant au moins 3 batts, TSV > 120 batts/min, FA de novo, bradycardie < 45 batts/min, �BCC ou pause > 2,5 sec

17565

1065

102

83,1

0,99 0,91 0,87 0,43

0,98 0,67

0,97 0,84

0,89 0,001

MERLINMERLIN--TIMITIMISSéécuritcuritéé dd’’emploiemploi

Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83

MortalitMortalitéé CV, IDM et ischCV, IDM et ischéémie rmie réécurrente currente SousSous--groupe de patients avec ATCD dgroupe de patients avec ATCD d’’angorangor

Jours après la randomisation

MortalitéCV, ID

M ou ischém

ie récurrente

RRR=14%

Wilson et al. J Am Coll Card 2009; 53:1510-6

La ranolazine diminue lLa ranolazine diminue l’’HbA1c chez les patients diabHbA1c chez les patients diabéétiques tiques (n=2215) de l(n=2215) de l’é’étude MERLINtude MERLIN

0,4

0,2

0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

0 4 8 12 16mois

Placebo

RANEXA®

∆%

HbA

1c

P <0,001n=1477

P <0,001n=1113

P =0,16n=234

Morrow D.et al. Circulation 2009; 119:2032-2039

Ranolazine est associé à une diminution significative du taux d’HbA1c de 7,5 à 6,9% dès le 4ème mois (- 0,64% vs baseline, p<0,001)

Ranolazine

La ranolazine diminue lLa ranolazine diminue l’’HbA1c chez les patients HbA1c chez les patients diabdiabéétiques (n=2215) de ltiques (n=2215) de l’é’étude MERLINtude MERLIN

Morrow D.et al. Circulation 2009; 119:2032-9

Ranolazine est associé à une diminution significative du taux d’HbA1c de 7,5 à 6,9% dès le 4ème mois (- 0,64% vs baseline, p<0,001)

Morrow, D. A. et al. Circulation 2009;119:2032-9

Etude MERLIN: taux d’ischémie récurrente à 1 an selon la présence ou non d’un diabète

Morrow, D. A. et al. Circulation 2009;119:2032-9

Etude MERLIN: taux d’ischémie récurrente à 1 an chez les diabétiques

Indication de la ranolazineIndication de la ranolazine

�� La ranolazine est indiquLa ranolazine est indiquéée en association dans le e en association dans le traitement symptomatique des patients atteints traitement symptomatique des patients atteints dd’’angine de poitrine stable, mal contrôlangine de poitrine stable, mal contrôléés ou s ou intolintoléérants aux antiangoreux de premirants aux antiangoreux de premièère re intention (comme les bêtabloquants et/ou les intention (comme les bêtabloquants et/ou les antagonistes calciques).antagonistes calciques).

�� La ranolazine est commercialisLa ranolazine est commercialiséée depuis 206 aux e depuis 206 aux USA et a obtenu une AMM europUSA et a obtenu une AMM europééenne en juillet enne en juillet 20082008

1 PSUR 31/01/2009

ConclusionsConclusions

�� Il reste encore une place de choix pour Il reste encore une place de choix pour les mles méédicaments dans le traitement de dicaments dans le traitement de ll’’angor stable.angor stable.

�� La ranolazine est un nouvel antiLa ranolazine est un nouvel anti--angineux angineux dont le mode ddont le mode d’’action se situe au caction se situe au cœœur du ur du myocyte, par inhibition du canal sodique myocyte, par inhibition du canal sodique tardif.tardif.

�� Les Les éétudes cliniques confirment tudes cliniques confirment ll’’efficacitefficacitéé de cette molde cette moléécule dans lcule dans l’’angor angor stablestable

La ranolazine amLa ranolazine amééliore le rendement liore le rendement éénergnergéétique tique du myocarde chez le chien insuffisant cardiaquedu myocarde chez le chien insuffisant cardiaque

Chandler MP et al. Circ Res 2002;91:278-80

La ranolazine amLa ranolazine amééliore la dysfonction diastoliqueliore la dysfonction diastolique

Sossalla S et al. J Mol Cell Cardiol 2008;45:32-43