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1

UNIVERSIDAD DE CHILE

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS

PARÁMETROS SISTÉMICOS DE INFLAMACIÓN Y

ESTRÉS OXIDATIVO EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN

AURICULAR POST-OPERATORIA

DIRECTORES DE MEMORIA

Dra. LORENA GARCÍA N. Dr. SERGIO LAVANDERO G

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular

Facultad Ciencias Químicas y Farmacéuticas

Universidad de Chile

PROFESOR PATROCINANTE

Dra. LORENA GARCÍA N.

Depto. Bioquímica y Biología Molecular

Facultad Ciencias Químicas y Farmacéuticas

Universidad de Chile

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico

Elia Becerra Galleguillos

Santiago de Chile, Noviembre 2010

2

Financiamiento:

Esta memoria de título se realizó dentro del marco de un trabajo conjunto del Departamento

de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas

de la Universidad de Chile con el Departamento de Enfermedades Cardiovasculares de la

Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

El desarrollo de esta memoria de título fue posible gracias al financiamiento de los

siguientes proyectos:

Proyecto FONDECYT 1070641: “Rol del Estrés Oxidativo y de la Inflamación local y

sistémica en el desarrollo de Fibrilación Auricular en el postoperatorio de la cirugía

cardiaca”, cuyo investigador principal es el Dr. Ramón Corbalán, del Departamento de

Enfermedades Cardiovasculares de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad

Católica de Chile

Proyecto FONDAP 15010006.

3

ÍNDICE

ÍNDICE .................................................................................................................................... 3

ÍNDICE DE FIGURAS .......................................................................................................... 5

ÍNDICE DE TABLAS ............................................................................................................ 6

RESUMEN .............................................................................................................................. 7

ABSTRACT ............................................................................................................................ 9

ABREVIATURAS ................................................................................................................ 11

1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................... 13

1.1. Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares ............................................. 13

1.2. Fibrilación auricular ................................................................................................. 13

1.3. Bases moleculares de la conducción cardiaca normal.............................................. 15

1.4. Mecanismos de generación de la fibrilación auricular ............................................. 16

1.5. Tratamiento de la fibrilación auricular ..................................................................... 18

1.5.1. Control del ritmo .............................................................................................. 18

1.5.2. Control de la frecuencia .................................................................................... 19

1.6. Inflamación en la fibrilación auricular ..................................................................... 21

1.7. Estrés oxidativo en la fibrilación auricular............................................................... 25

2. HIPÓTESIS ................................................................................................................... 29

3. OBJETIVO GENERAL ............................................................................................... 29

4. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ...................................................................................... 29

5. MATERIALES Y MÉTODOS ..................................................................................... 30

5.1. Materiales ................................................................................................................. 30

5.1.1. Reactivos .......................................................................................................... 30

5.1.2. Equipos ............................................................................................................. 30

5.2. Métodos ................................................................................................................... 30

5.2.1. Tipo de Estudio ................................................................................................. 30

5.2.2. Reclutamiento y seguimiento de pacientes sometidos a cirugía....................... 30

5.2.3. Adjudicación del evento ................................................................................... 31

5.2.4. Toma y tratamiento de muestras sistémicas ..................................................... 31

4

5.2.5. Análisis de los parámetros bioquímicos ........................................................... 33

5.2.6. Análisis estadístico ........................................................................................... 36

6. RESULTADOS .............................................................................................................. 37

6.1. Características clínicas de la población estudiada ................................................... 37

6.2. Evaluación de la inflamación sistémica ................................................................... 39

6.2.1. Análisis en el preoperatorio de parámetros de inflamación sistémica en

pacientes sin y con FA. ................................................................................................... 42

6.2.2. Análisis en el postoperatorio de parámetros de inflamación sistémica en


6.3. Evaluación del estrés oxidativo sistémico ............................................................... 44

6.3.1. Análisis en el preoperatorio de parámetros de estrés oxidativo sistémico de

pacientes sin y con FA .................................................................................................... 46

6.3.2. Análisis en el postperatorio de marcadores de estrés oxidativo sistémico de


7. DISCUSIÓN ................................................................................................................... 48

8. CONCLUSIONES ......................................................................................................... 57

9. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 58

5

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1. Variaciones Electrocardiográficas…………………………………………….…14

Figura 2. Vías eléctricas normales y anormales…………………………………………....16

Figura 3. Principales mecanismos de inicio y perpetuación de la fibrilación auricular……17

Figura 4. Evolución de la FA y su relación con los mecanismos perpetuadores…………..18

Figura 5. Principales ROS y mecanismos antioxidantes de defensa…………………….…26

Figura 6. Procedimiento de toma y tratamiento de muestras sistémicas………………..….32

Figura 7. Aducto formado entre MDA y TBA utilizado para la cuantificación de los niveles

de MDA en plasma………………………………………………………………………….34

Figura 8. Niveles de PCR y VCAM-1 en el total de pacientes, antes y después de someterse

a cirugía cardiaca………………………................................................................................41

Figura 9. Recuento de blancos y neutrófilos en el total de pacientes, antes y después de

someterse a cirugía cardiaca...................................................................................................41

Figura 10. Niveles de VCAM-1 preoperatorios de pacientes que no desarrollan FA

comparados con aquellos que si la presentan ………………………………………………43

Figura 11. Niveles de VCAM-1 postoperatorios de pacientes que no desarrollan FA

comparados con aquellos que si la presentan.........................................................................44

6

ÍNDICE DE TABLAS

Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión…………………………………………………31

Tabla 2. Características clínicas basales de la población estudiada……………………..38

Tabla 3. Características clínicas grupos sin y con FA postoperatoria……………………39

Tabla 4. Marcadores de estrés oxidativo sistémico del total de pacientes, antes y después de

someterse a cirugía cardiaca………………………………………………………………...40

Tabla 5. Marcadores de estrés oxidativo sistémico preoperatorios de pacientes sin y con FA

luego de la cirugía cardiaca…………………………………………………………………42

Tabla 6. Parámetros de estrés oxidativo sistémico postoperatorios de pacientes sin y con FA

luego de la cirugía cardiaca………………………………………………………………....43

Tabla 7. Marcadores de inflamación sistémica del total de pacientes, antes y después de

someterse a cirugía cardiaca………………………………………………………………...45

Tabla 8. Parámetros de inflamación sistémica preoperatorios de pacientes que no

desarrollan FA comparados con aquellos que si la presentan………………………………46

Tabla 9. Marcadores de inflamación sistémica postoperatorios de pacientes que no

desarrollan FA comparados con aquellos que si la presentan………………………………47

7

RESUMEN

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más común en la población adulta y su

prevalencia aumenta con la edad. La FA es un problema de salud pública importante porque

deteriora la eficiencia cardiaca y disminuye la calidad de vida de los pacientes, aumentando

su morbilidad y mortalidad. Actualmente no se dispone de terapias efectivas y seguras para

su prevención o manejo. La FA postoperatoria (POAF) es una complicación frecuente

después de una cirugía cardiaca electiva que ocurre entre el 20-60% de los pacientes.

Los mecanismos precisos que llevan a su aparición y persistencia no han sido

completamente dilucidados. Se ha sugerido que la inflamación y el estrés oxidativo podrían

tener un papel importante en su generación, mantenimiento y perpetuación. Hay

antecedentes que indican una relación entre la aparición de POAF en el segundo o tercer día

del postoperatorio con un nivel máximo de proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) en

plasma. El estrés oxidativo también ha sido evaluado por detección de malondialdehído,

8-isoprostano y por actividad de enzimas antioxidantes. Estos marcadores están aumentados

en POAF, pero aún no está dilucidado si pueden ser utilizados como predictores de POAF o

para identificar pacientes con riesgo de FA.

El presente estudio planteó como hipótesis que: marcadores sistémicos de

inflamación y/o estrés oxidativo son un predictor del desarrollo de fibrilación auricular en

pacientes sometidos a cirugía cardíaca electiva.

Para responder esta hipótesis, se realizó un estudio prospectivo en el cual se

reclutaron 121 pacientes en ritmo sinusal con indicación de cirugía de revascularización

miocárdica del Hospital Clínico de la Universidad Católica. Una vez firmado el

consentimiento informado, se les tomó muestras sanguíneas antes y después de la cirugía

para medir marcadores de inflamación y estrés oxidativo. Los pacientes fueron monitoreados

continuamente durante 72 horas posteriores a la cirugía con un sistema de telemetría para

detectar en forma automática la aparición de arritmia.

Se evaluó el nivel y/o actividad de parámetros de inflamación (PCRus, VCAM-1,

recuento de blancos y de neutrófilos) y de estrés oxidativo (malondialdehído, 8-isoprostano,

catalasa y glutatión peroxidasa), y se investigó si estos parámetros son un marcador

predictivo del desarrollo de POAF y si correlacionan entre sí para el desarrollo de la misma.

8

Nuestros resultados indicaron que un 24% de los pacientes experimentó POAF, que

la edad resultó ser un predictor para dicho evento y que en todos los pacientes la cirugía

provocó una respuesta inflamatoria, reflejada por el aumento de todos los parámetros

medidos después de cirugía. Estos resultados son concordantes con lo descrito en la

literatura.

Los resultados además mostraron que los marcadores inflamatorios y de estrés

oxidativo sistémicos no fueron significativamente diferentes al comparar los pacientes con o

sin POAF en el estado previo a la cirugía, a excepción de VCAM-1 (indicador de

inflamación y daño endotelial), parámetro que se encontró significativamente elevado previo

a la cirugía en pacientes que desarrollaron POAF comparado con aquellos que no la

desarrollaron.

En conclusión, VCAM-1 resultó ser un predictor del desarrollo de POAF en

pacientes sometidos a cirugía cardíaca electiva.

9

ABSTRACT

Atrial fibrillation (FA) is the most common sustained arrhythmia in the adult

population and its prevalence increases with the age. It is an important Public Health

problem because it impairs cardiac efficiency and decreases the quality of life of patients,

increasing their morbidity and mortality, as there are no safe and effective therapies for

prevention o management. Postoperative FA (POAF) is a frequent complication after

elective cardiac surgery that occurs in 20 to 60% of the patients.

The precise mechanisms that lead to its appearance and persistence have not been

fully elucidated. It has been suggested that inflammation and oxidative stress could play an

important role in its generation, maintenance and perpetuation. There are records that

indicate the relationship between the appearance de POAF in the second or third

postoperative day with a maximum level de ultra-sensitive C - reactive protein (PCRus) in

plasma. Oxidative stress has also been evaluated by detection of malondialdehyde, 8-

isoprostane and activity of antioxidant enzymes. These markers are increased in

postoperative FA, but are not yet dilucidated whether these markers can be used as

predictors of POAF or used to identify patients with risk of FA.

For this reason the present study hypothesized that: systemic markers of

inflammation and/or oxidative stress are a predictor of the development of Atrial

Fibrillation in patients undergoing elective cardiac surgery.

To answer this hypothesis, was performed a prospective study which enrolled 121

patients in sinus rhythm with an indication of coronary artery bypass grafting at the Clinical

Hospital of the Catholic University. Once signed informed consent, blood samples were

taken before and after surgery to measure markers of inflammation and oxidative stress.

Patients were monitored continuously for 72 hours after surgery with a telemetry system to

automatically detect the occurrence of arrhythmia.

Was evaluated the level and / or activity of markers of inflammation (PCRus,

VCAM-1, white count and neutrophil) and oxidative stress (malondialdehyde, 8-isoprostane,

catalase and glutathione peroxidase), and was evaluated whether these parameters are a

predictive marker of development of POAF and if correlated with one another to develop it.

Our results indicated that 24% of patients experienced POAF, that age was a

predictor for the event and in all patients the operation caused an inflammatory response,

10

reflected by the increase in all parameters measured after surgery, these results are consistent

with those described in the literature.

The results also showed that inflammatory markers and systemic oxidative stress

were not significantly different between patients with or without POAF in the state before

surgery, except for VCAM-1 (marker of inflammation and endothelial injury), parameter

was significantly higher than before surgery in patients who developed POAF compared

with those who did not develop POAF.

In conclusion, VCAM-1 results to be a predictor of the development of POAF in

patients undergoing elective cardiac surgery.

11

ABREVIATURAS

ACD : Dextrosa de citrato ácido

BHT : Butilhidroxitol

BUN : Nitrógeno ureico en sangre

Ca2+

: Calcio

CAT : Catalasa

NOS : Oxido nítrico sintasa

DM : Diabetes mellitus

DPA : Duración del potencial de acción

DS : Desviación estándar

ECG : Electrocardiograma

ECV : Enfermedad cardiovascular

EDTA : Ácido etilenodiaminotetraacético

EIA : Inmunoensayo enzimático

ELISA : Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima

FA : Fibrilación auricular

FAD : Flavin adenina dinucleótido

FEVI : Fracción de eyección del ventrículo izquierdo

GSH : Glutatión

GSH-Px : Glutatión peroxidasa

H2O2 : Peróxido de hidrógeno

H3PO4 : Ácido fosfórico

Hb : Hemoglobina

HCl : Ácido clorhídrico

HMG-CoA : 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A

HTA : Hipertensión arterial

IAM : Infarto agudo al miocardio

IC : Insuficiencia cardíaca

ICAM : Molécula de adhesión intercelular

IECA : Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina

Ig : Inmunoglobulina

IL : Interleuquina

iNOS : Oxido nítrico sintasa inducible

ISOP : Isoprostano

K3[Fe(CN)6] : Ferricianuro de potasio

KCN : Cianuro de potasio

KH2PO4 : Fosfato monopotásico

LDH : Láctico deshidrogenasa

MAPK : Proteína quinasa activada por mitógeno

MDA : Malondialdehído

N3Na : Azida de sodio

Na2HPO4 : Fosfato ácido de sodio

NADPH : Nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato

NaH2PO4 : Fosfato dihidrógeno sódico

NaNO3 : Nitrato de sodio

12

NaOH : Hidróxido de sodio

NED : N-1-naftilenetilendiamina

NO : Óxido nítrico

O2-

: Anión superóxido

OH-

: Radical hidroxilo

ONOO- : Radical peroxinitrito

PCR : Proteina C reactiva

PCRu : Proteina C reactiva ultrasensible

PRE : Periodo refractario efectivo

PVI : Aislación de la vena pulmonar

ROS : Especies reactivas del oxígeno

rpm : Revoluciones por min

SOD : Superóxido dismutasa

SRAA : Sistema renina-angiotensina-aldosterona

TBA : Ácido tiobarbitúrico

TBARs : Sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico

TCA : Ácido tricloroacético

TNF-α : Factor de necrosis tumoral alfa

U : Unidades

UV : Ultravioleta

VCAM-1 : Molécula de adhesión celular vascular-1

VI : Ventrículo izquierdo

ZnSO4 : Sulfato de zinc

13

1. INTRODUCCIÓN

1.1. Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte en los

países desarrollados y en vías de desarrollo. Según datos de la Organización Mundial de la

Salud del año 2005, estas patologías son responsables de alrededor del 30% de las

defunciones mundiales (OMS, 2005). En Chile este fenómeno es similar, con tasas de

mortalidad de alrededor de un 28% (Medina and Kaempffer, 2007), porcentaje que podría

elevarse, debido al aumento en la sobrevida de la población, estilos de vida más sedentario y

la elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, tales como hipertensión arterial,

diabetes mellitus, dislipidemias entre otros (Icaza and Núñez, 2005).

En sentido amplio, las ECV incluyen cualquier padecimiento del corazón y de los

vasos sanguíneos, como por ejemplo, infarto agudo al miocardio (IAM), ateroesclerosis, e

insuficiencia cardíaca (IC), además de trastornos de la conducción, como las arritmias

cardiacas, destacándose entre estas la fibrilación auricular (FA) (Porth, 2006).

1.2. Fibrilación auricular

La FA es una arritmia supraventricular caracterizada por la activación rápida y

asincrónica de la aurícula a una velocidad de aproximadamente 400 a 600 pulsos/min, con el

subsiguiente deterioro de la función mecánica auricular (Korantzopoulos et al., 2003). Esta

alteración conduce a una respuesta irregular del ventrículo (150 – 200 latidos/ min) y a un

pulso alterado. La rápida velocidad de respuesta ventricular descontrolada, puede causar

disfunción ventricular e insuficiencia cardiaca. Adicionalmente, la pérdida de contracción

auricular efectiva, puede causar también estasis sanguínea y promover la ocurrencia de

tromboembolismo y accidente cerebrovascular (Mestroni, 2003).

Epidemiológicamente, la FA es la arritmia sostenida más común en la población

adulta (Brundel et al., 2002) y en la práctica clínica (Goette et al., 2008). Su incidencia

aumenta con los años de vida (Kim et al., 2003) y su prevalencia alcanza casi el 1% en la

población general, porcentaje que se incrementa con el avance de la edad, llegando a un 5%

en los mayores de 65 años (Allesie et al., 2001); aproximadamente el 70% de los

http://es.wikipedia.org/wiki/Infarto_agudo_de_miocardio/oInfarto%20agudo%20de%20miocardio

14

diagnosticados con FA se encuentra en un rango entre los 65 y 85 años (Feinberg et al.,

1995).

La FA ha emergido como un importante problema de Salud Pública (Medina and

Kaempffer, 2000) porque deteriora la eficiencia cardiaca (Cha et al., 2004) y disminuye

significativamente la calidad de vida de los pacientes, aumentando su morbilidad

(Korantzopoulos et al., 2003) y mortalidad casi al doble que en individuos sanos de edad

similar, además porque conlleva consecuencias socioeconómicas negativas debido al

aumento en el tiempo de hospitalización (Mestroni, 2003).

Esta patología se caracteriza electrocardiográficamente por la ausencia de ondas P,

antes de cada complejo QRS. Las ondas P son sustituidas por rápidas oscilaciones (400 a

600 por min), espaciadas irregularmente y de tamaño y forma variable, llamadas ondas “f”,

que en algunas ocasiones son muy pequeñas lo que dificulta su visualización (Porth, 2006).

(Figura 1)

A

B

Figura 1. Variaciones Electrocardiográficas. El panel A muestra un esquema de un

Electrocardiograma (ECG) normal que indica onda P, complejo QRS y onda T. El panel B indica las

variaciones en el ECG de pacientes en Ritmo Sinusal y panel C indica las variaciones en ECG de

pacientes con Fibrilación Auricular.

La FA está asociada con casi cualquier tipo de enfermedad cardiaca subyacente que

cause cambios en el miocardio auricular, incluyendo distensión, inflamación, hipertrofia,

C

http://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_QRS

15

isquemia, fibrosis e infiltración (Thijssen et al., 2001), tales como hipertensión arterial,

diabetes, cardiopatía coronaria, valvulopatías, miocardiopatías e hipertiroidismo. Sin

embargo, en un 20-50% de los pacientes la FA no está asociada con alguna enfermedad

subyacente (Brundel et al., 2002).

Esta patología también, es una complicación postoperatoria frecuente de la cirugía

cardiaca, que ocurre en el 20 a 50% de los pacientes dentro de las primeras 24 a 72 h

posterior a la operación (Carnes et al., 2001).

Pueden diferenciarse tres formas de FA, de acuerdo a una clasificación clínica

basada en el tiempo de duración de los episodios: (a) Paroxística, que involucra que los

episodios de FA terminan por si mismos con duraciones que varían de segundos a días; (b)

Persistente, que dura indefinidamente hasta que termina por intervenciones médicas; (c)

Permanente, que no puede ser terminada por cardioversión farmacológica o eléctrica (Goette

and Lendeckel, 2004). Una de las propiedades más intrigantes de la FA es su tendencia a

hacerse persistente en el tiempo, y en consecuencia, un gran porcentaje de pacientes con FA

paroxística puede desarrollar FA persistente (Brundel et al., 2002).

1.3. Bases moleculares de la conducción cardiaca normal

Varias áreas del corazón pueden mostrar automaticidad, pero el ritmo cardiaco está

normalmente controlado por las células marcapaso del nodo sinusal, lugar desde donde parte

el impulso cardiaco, el que a través de un sistema de fibras especializadas se desplaza por las

aurículas promoviendo su contracción, luego se dirige hacia el nodo auriculoventricular,

propagándose mediante el haz de His y se distribuye por el endocardio -por la red de

Purkinje- sobre ambos ventrículos estimulando su contracción (Figura 2).

La propagación del impulso está mediada por corrientes iónicas hacia el interior y

exterior de la membrana del cardiomiocito. El primer evento que ocurre es la

despolarización de la membrana por la entrada de Na+, seguida de una repolarización rápida

debido al cierre de los canales de Na+, el ingreso de Cl

- y salida desde el interior celular de

K+, luego continúa una fase de meseta que involucra la entrada de Ca

+2, y finalmente una

repolarización por el cierre de los canales de Ca+2

y la salida de K+, restableciendo el

potencial de reposo (Lozano, 2001).

16

Figura 2. Vías eléctricas normales y anormales. El impulso cardíaco parte del nodo sinusal y se

desplaza por las aurículas promoviendo su contracción, llega al nodo auriculoventricular,

distribuyéndose por el haz de His y la red de Purkinje sobre los ventrículos estimulando su

contracción. En fibrilación auricular el impulso cardiaco se genera por focos ectópicos y/o circuitos

de reentrada que producen una activación rápida y asincrónica de la aurícula. Modificado de (Page

and Roden, 2005)

1.4. Mecanismos de generación de la fibrilación auricular

Durante la última década ha habido grandes progresos en la comprensión de la

fisiopatología de la FA; sin embargo, los mecanismos precisos que llevan a su aparición y

persistencia no han sido completamente dilucidados (Oral, 2005).

A la fecha se han postulado diversos mecanismos de generación de la FA; entre los

más estudiados se encuentran la actividad focal ectópica y los circuitos simples y múltiples

de reentrada, los que no son independientes, ya que cada uno puede desempeñar un papel en

la aparición del otro (Nattel, 2002).

La actividad ectópica se refiere a la aparición espontánea de focos ectópicos dentro

de la aurícula, que actuarían como elemento gatillante, promoviendo circuitos de reentrada

únicos o múltiples. Un circuito de reentrada único puede conducir a circuitos múltiples

causando remodelado auricular, conformando de esta manera el sustrato perpetuador de la

arritmia. Por otro lado, ambos tipos de circuitos de reentrada pueden promover la actividad

ectópica, que favorecería la aparición de un factor gatillante (Oral, 2005). (Figura 3).

17

Los cambios eléctricos en la aurícula se acompañan de remodelado anatómico, el

cual puede ser causado por estrés metabólico, hemodinámico o inflamatorio, ya sea agudo o

crónico.

Figura 3. Principales mecanismos de inicio y perpetuación de la fibrilación auricular. Los tres

principales mecanismos postulados para el inicio y perpetuación de la FA son el circuito de reentrada

simple de la onda de depolarización, el circuito de reentrada múltiple, que en rigor es una

multiplicación del anterior, y la presencia de focos ectópicos, que actúan en teoría como factor

gatillante para los dos anteriores y dependen en forma estrecha de alteraciones en el sustrato

(remodelado auricular). Adaptada de (Khairy and Nattel, 2002).

El remodelado se caracteriza por dilatación y fibrosis progresiva de la aurícula

izquierda. La fibrosis, actúa como obstáculo para la conducción, fragmentando los frentes de

onda de activación auricular o siendo fuente de nuevos nidos de FA (Brundel et al., 2002). A

nivel clínico, las formas persistente y permanente de FA se relacionan con una carga mayor

de mecanismos perpetuadores, como lo son el remodelado eléctrico y anatómico de la

aurícula (Patel et al., 2008). (Figura 4)

Aunque estas observaciones proveen una base mecanística potencial para el

desarrollo de la FA, aún queda mucho por esclarecer.

18

Figura 4. Evolución de la FA y su relación con los mecanismos perpetuadores. El remodelado

eléctrico auricular, así como la recurrencia de la arritmia promueve la evolución de la misma de

paroxística a persistente, la que puede progresar a FA permanente por a una mayor carga de

mecanismos perpetuadores, tales como el remodelado anatómico y eléctrico.

1.5. Tratamiento de la fibrilación auricular

Estudios observacionales y grupos control de ensayos clínicos aleatorizados han

puesto en evidencia que el 50% de los casos de FA se revierten de manera espontánea en las

primeras 24-48 horas, sin embargo muchas personas van a necesitar intervenciones para

controlar el ritmo o la frecuencia cardíaca (Lip et al., 2008). Los principales objetivos de

este tratamiento son prevenir el ictus, controlar la frecuencia y el ritmo cardíaco, con

mínimos efectos secundarios. Sin embargo, la elección de una u otra estrategia se basará en

los factores de riesgo individuales de los pacientes y en la morbilidad asociada (Chung et al.,

2005; Allen et al., 2008; Boos et al., 2008; Roy et al., 2008).

1.5.1. Control del ritmo

La opción del control de ritmo puede ser indicada en determinados pacientes con FA

paroxística o persistente. En algún momento de la evolución se hace necesario el tratamiento

para mantener el ritmo sinusal, con el fin de eliminar los síntomas, mejorar la capacidad de

ejercicio y prevenir la miocardiopatía inducida por taquicardia secundaria a la FA. Se

consideran mejores candidatos para esta opción las personas de edad inferior a 55 años y con

un tiempo de evolución de la FA menor a 3 meses. Una edad superior a 70 años, un tiempo

de evolución de la FA mayor a 3 meses, el crecimiento de la aurícula izquierda y la

19

cardiopatía reumática constituyen factores de riesgo para la recurrencia de la FA y por tanto

situaciones en las que es menos posible el éxito de la cardioversión (ACC/AHA/ESC, 2006).

La reversión a ritmo sinusal se puede lograr mediante el uso de fármacos o mediante

choque eléctrico (cardioversión eléctrica). La cardioversión farmacológica se realiza con

fármacos antiarrítmicos, siendo los más usados Flecainida, Propafenona y Amiodarona, su

utilización oral o i.v. aumenta la probabilidad de revertir a ritmo sinusal a pacientes

hemodinámicamente estables (Lip et al., 2008).

La cardioversión electiva que se realiza 48 horas después del inicio de la FA obliga a

la anticoagulación previa durante tres semanas, para evitar la embolia sistémica, uno de los

riesgos más importantes de la cardioversión. Cualquiera de ellas debe realizarse en medio

hospitalario. Tras una cardioversión exitosa se debe mantener el tratamiento anticoagulante

durante al menos cuatro semanas sea electiva o de urgencia. Se debe continuar

anticoagulación a largo plazo en los pacientes en los que se ha realizado cardioversión y

tienen un riesgo alto de recurrencia o si existe la recomendación en el algoritmo de

estratificación de riesgo de ictus (ACC/AHA/ESC, 2006).

Los antiarrítmicos también se utilizan para el mantenimiento del ritmo sinusal una

vez que se ha resuelto la FA de manera espontánea o por cardioversión eléctrica o

farmacológica. El uso de fármacos antiarrítmicos puede retrasar la recaída en FA, algo que

ocurre con frecuencia tras la cardioversión. En algunos casos muy seleccionados, es

necesario recurrir a tratamiento no farmacológico para el mantenimiento del ritmo sinusal, la

que se realiza con marcapasos, implantación de un desfibrilador o mediante ablación con

catéter o ablación quirúrgica (ACC/AHA/ESC, 2006).

1.5.2. Control de la frecuencia

El objetivo es minimizar los síntomas y la morbilidad asociada pero sin que deje de

existir fibrilación en la aurícula. La frecuencia cardíaca se ha de mantener entre 60 y 80 lpm

en reposo y entre 90 y 115 lpm durante el ejercicio moderado (ACC/AHA/ESC, 2006).

Los fármacos utilizados son: β-bloqueadores, preferiblemente cardioselectivos,

antagonistas de los canales de calcio con efectos antiarrítmicos y digitálicos. El control de la

frecuencia es la opción adecuada para los casos de FA permanente y para muchos casos de

persistente. Siempre es necesario recomendar el tratamiento antitrombótico/anticoagulante.

http://www.fisterra.com/fisterrae/ficha.asp?cid=911



20

1.5.2.1. Fármacos en la fibrilación auricular

1. β-bloqueadores. Se usan los cardioselectivos como Atenolol, Carvedilol, Metoprolol y

Bisoprolol. Indicados para el control de la frecuencia tanto en reposo como durante el

ejercicio. No se recomienda la utilización del sotalol con la única finalidad de controlar

la frecuencia cardiaca por el riesgo de aparición de arritmias ventriculares, es efectivo

para el mantenimiento del ritmo sinusal tras la cardioversión. Se deben usar con

precaución en asma y EPOC, están indicados en pacientes con FA e insuficiencia

cardiaca. No se deben suprimir de manera brusca (Boos et al., 2008).

2. Antagonistas de los canales de calcio (AAC). Fármacos de segunda línea indicados si

los betabloqueadores están contraindicados. Se usan los AAC no dihidropiridínicos que

tienen efecto antiarrítmico como Diltiazem y Verapamilo. Pueden controlar la frecuencia

en reposo y con el ejercicio, aunque tienen el inconveniente de que pueden exacerbar

una insuficiencia cardiaca. No se deben administrar a los pacientes con WPW (Wolff-

Parkinson-White) (ACC/AHA/ESC, 2006).

3. Digoxina. La tercera opción para el control de la frecuencia. No baja la presión arterial,

tiene efecto inotrópico positivo. Es más lento que los AAC y los β-bloqueadores. No se

utilizará como agente único para controlar la respuesta ventricular en pacientes con FA

paroxística. Controla la frecuencia en reposo pero no durante el ejercicio y no es mejor

que el placebo para el control del ritmo. No se debe administrar a pacientes con WPW,

ni en presencia de hipocaliemia, hipomagnesemia y problemas renales (ACC/AHA/ESC,

2006).

4. Amiodarona. Es una elección razonable para la cardioversión farmacológica, sobre todo

si existe cardiopatía. Su inconveniente son los efectos adversos sobre varios órganos

(tiroides, hígado, pulmón y neurológicos) y su efecto bradicardizante. Se reserva para

pacientes con enfermedad coronaria, disfunción sistólica moderada/severa o hipertensión

con hipertrofia significativa del ventrículo izquierdo. Requiere seguimiento regular

(ACC/AHA/ESC, 2006).










21

5. Estatinas. En estudios recientes se ha visto que el uso de estatinas se asocia con la

disminución de episodios de FA tras la cirugía cardiaca o síndrome coronario agudo

(Fauchier et al., 2008).

6. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y Antagonistas de

los receptores de la angiotensina (ARA II): Los estudios realizados con ARA II

indican que estos fármacos tienen un papel en la prevención primaria de los episodios

iniciales o recurrentes de la FA asociados a hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca

o infarto al miocardio (ACC/AHA/ESC, 2006).

7. Antiarritmicos. Hay fármacos que si bien son efectivos para el mantenimiento del ritmo

sinusal tienen efectos adversos como la proarritmia, o como la Disopiramida y la

quinidina que se han relacionado con un aumento de la mortalidad. La Flecainida y la

Propafenona están contraindicadas en el caso de cardiopatía isquémica ya que pueden

producir arritmias muy graves (Lip et al., 2008). Si no existe efermedad estructural del

corazón se recomiendan la Flecainida, Dofetilida, Propafenona o Ibutilida


La elección del tratamiento antitrombótico estará basada en el riesgo absoluto de

accidente cerebrovascular, de hemorragia y en la relación riesgo beneficio relativos para

cada paciente. Si el paciente no presenta factores de riesgo se le administra Ácido

acetilsalicílico (AAS) 81-325 mg/día, si presenta un factor de riesgo moderado: AAS 81-325

mg/día o anticoagulación INR entre 2-3 (deseado 2.5) o si presenta cualquier factor de alto

riesgo o más de un factor de riesgo moderado: anticoagulación INR entre 2-3 (deseado 2.5)


1.6. Inflamación en la fibrilación auricular

Muchos estudios han relacionado la inflamación con una variedad de condiciones

cardiovasculares que incluyen enfermedad de la arteria coronaria, diabetes mellitus e

hipertensión y a la fecha hay evidencias que indican que también podría jugar un papel

importante en la generación, mantenimiento y perpetuación de la FA, apareciendo cada vez

más estudios que justificarían este postulado (Boos et al., 2006).










22

La vinculación entre inflamación y FA es sustentada, en parte por la observación que

esta patología está habitualmente asociada con condiciones inflamatorias del corazón, tales

como miocarditis y pericarditis (Spodick 1976; Morgera et al., 1992), y por la frecuente

ocurrencia de FA después de la cirugía de bypass coronario observada por primera vez en el

estudio de Bruins et al., trabajo en el que propuso por primera vez la hipótesis de

inflamación-FA, destacando entre sus resultados la coincidencia de que el pic de incidencia

de FA ocurría en el segundo a tercer día del postoperatorio con el máximo de elevación del

nivel de proteína C reactiva (PCR) en plasma (Bruins et al., 1997).

Frustaci et al., en estudios histológicos realizados en biopsias de endomiocardio

obtenidas del septum de aurícula derecha de pacientes con FA aislada, comparadas con

aquellas provenientes de pacientes con el síndrome Wolff-Parkinson-White

(WPW),

demostraron que las aurículas de pacientes con FA tenían una mayor prevalencia de

infiltración de células inflamatorias, necrosis de miocitos y fibrosis que aquellas

pertenecientes a pacientes sin FA (Frustaci et al., 1997).

Desde entonces varios estudios han explorado la contribución de la inflamación a la

FA, la que ha quedado de manifiesto por el aumento de los niveles de PCR, interleuquina-6

(IL-6) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) en algunos pacientes con FA paroxística y

persistente (Aviles et al., 2003; Psychari et al., 2005).

La PCR es un biomarcador sistémico de inflamación de alta sensibilidad sintetizada

principalmente por el hígado en respuesta a IL-6, IL-1 y TNF-α (Fichtlscherer and Zeiher,

2000). El mecanismo preciso que explica el aumento de PCR circulante en FA es incierto,

pero puede reflejar una participación activa de esta molécula en la respuesta inflamatoria

local en el miocardio auricular. En pacientes con FA, la PCR puede localizarse en tejido

auricular, posiblemente uniéndose a las membranas de células miocárdicas en tejidos

inflamados y activando el complemento, conduciendo a daño tisular (Kaplan and Volanakis,

1974; Volanakis and Wirtz, 1979).

Se ha encontrado que pacientes con FA presentan niveles de PCR más elevados que

pacientes control en ritmo sinusal. Por ejemplo, Aviles et al., realizaron un estudio

poblacional en el que participaron 5.806 sujetos que se sometieron a cirugía de bypass

coronario, a los que se les midió los niveles basales y postquirúrgicos de PCR sistémica,

encontrando que la incidencia máxima de FA postoperatoria coincidía con el pic de

23

elevación de la PCR y el nivel de PCR al inicio del estudio predecía el futuro desarrollo de

FA, indicando que este marcador no sólo está asociado con la presencia de FA, sino que

también puede identificar pacientes con un riesgo aumentado de desarrollo de FA (Aviles et

al., 2003). Por otra parte, un menor nivel basal de PCR se ha asociado con el mantenimiento

del ritmo sinusal después de cardioversión eléctrica en FA persistente (Tveit et al., 2009).

El primer estudio en documentar PCR elevada en plasma de pacientes con arritmias

postoperatorias fue el de Chung et al., que planteó un diseño de casos y controles, en que se

midió el nivel sistémico de PCR de 131 pacientes con arritmias auriculares y de 71 pacientes

en ritmo sinusal, encontrando significativamente elevado este marcador en pacientes con FA

en comparación con aquellos pacientes en ritmo sinusal. Además, los pacientes con FA

persistente mostraron un nivel más alto de PCR que los pacientes con FA paroxística y

ambos grupos presentaron niveles más elevados que los controles. Como los niveles de PCR

más elevados fueron vistos en los subgrupos de FA persistente comparado con paroxística,

es posible que la inflamación pueda jugar un papel en promover el mantenimiento más que

el inicio de la FA, vía remodelado estructural de la aurícula (Chung et al., 2001).

Watanabe et al., investigaron la relación existente entre la elevación del nivel de

PCR y el desarrollo de remodelado auricular en 50 pacientes con FA paroxística y 50

pacientes sin FA, concluyendo que una mayor duración de la FA estaba asociada con niveles

significativamente mayores de PCR y remodelado estructural, lo que se evidenció por un

mayor diámetro de la aurícula izquierda. Sin embargo, la elevación de este marcador y su

correlación con el diámetro de la aurícula izquierda no fue un predictor independiente de

remodelado estructural auricular, de modo que no queda claro si la PCR y el estado

inflamatorio contribuyen al remodelado de la aurícula o si el remodelado o la FA inducen la

elevación de la PCR y la inflamación (Watanabe et al., 2005)

La IL-6 es una citoquina que estimula la síntesis de proteínas de fase aguda en el

proceso inflamatorio, como la PCR y el fibrinógeno (Issac et al., 2007), tiene efectos pro-

inflamatorios y cito-protectores y es producida por células T, macrófagos, y células

endoteliales (Fichtlscherer and Zeiher, 2000). Ha habido pocos estudios que han investigado

la relación entre IL-6 y FA (Marcus et al., 2008) y su asociación es menos consistente que

con PCR (Boos et al., 2006).

24

Psychari et al., realizaron un estudio prospectivo con 46 controles y 90 pacientes con

FA persistente y permanente, encontrando niveles aumentados de PCR e IL-6 en pacientes

con FA al compararlos con controles, los que además se relacionan con un aumento del

diámetro auricular izquierdo. Además, la PCR resultó ser un predictor independiente de FA

(Psychari et al., 2005).

TNF-α es otra citoquina que juega un papel significativo en la activación inicial del

sistema inmune. Su liberación es estimulada por varios factores que incluyen IL-1β y

endotoxinas bacterianas. TNF-α intra-arterial causa una inflamación vascular local aguda

que está asociada con el deterioro de la relajación dependiente del endotelio. Hay pocos

estudios que han analizado la posible asociación entre esta citoquina y FA, siendo en general

muy pequeños y no ajustan, por factores de confusión, a pesar de ello, han mostrado

mayores niveles de TNF-α en pacientes con FA en comparación con los controles sanos en

ritmo sinusal (Watanabe et al., 2005)

Aunque se ha estudiado menos, también existe evidencia de que el recuento de

glóbulos blancos está elevado en pacientes con FA y cuenta como un marcador de

inflamación y de desarrollo de FA después de la cirugía cardiaca, lo que ha sido demostrado

en 181 pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario o cirugía valvular (Abdelhadi et

al., 2004). Letsas et al., realizaron un estudio con el objeto de investigar si parámetros

clínicos y marcadores de inflamación, que incluyen PCR, conteo de glóbulos blancos y

fibrinógeno, en 72 pacientes con FA paroxística o persistente previo a la aislación de la vena

pulmonar (PVI) podrían estar relacionados al éxito del procedimiento. Luego de sus análisis,

encontraron que 28 pacientes (39%) tuvieron una recurrencia de FA, presentando un conteo

de glóbulos blancos y niveles de PCR, aunque no de fibrinógeno, elevados, cuando fueron

comparados con pacientes que permanecieron en ritmo sinusal, y ambos parámetros se

asociaron significativamente con la recurrencia de FA. También encontraron que el conteo

de glóbulos blancos fue un predictor independiente de recurrencia de FA después de PVI.

Los otros marcadores de inflamación que fueron estudiados no predijeron el éxito del

procedimiento y el fibrinógeno no fue asociado con recurrencia de FA, pero hasta ahora no

ha sido bien establecida la eventual existencia de tal relación. Además, la PCR no resultó un

predictor independiente de recurrencia de FA, en contra de lo informado por muchos

estudios previos (Letsas et al., 2009).

25

Uno de los posibles mecanismos que causan inflamación y fibrosis en las aurículas

implica al sistema-renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), a través de la angiotensina-II

(Tsai et al., 2008). Una mayor expresión de la angiotensina-II, observada en la FA, causa un

aumento de la producción de citoquinas pro-inflamatorias, moléculas de adhesión, y

selectinas. Por otro lado, la inflamación misma estimula la producción de angiotensina-II.

Estudios más recientes han encontrado hallazgos interesantes, Yamashita et al.,

analizaron apéndices de aurícula izquierda obtenidos de 16 pacientes que se sometieron a

cirugía cardiaca (5 en ritmo sinusal y 11 con FA) encontrando que los especímenes con FA

mostraron mayor adhesión y migración de células reactivas a CD45 y CD68, y reclutamiento

de macrófagos que aquellos provenientes de pacientes en ritmo sinusal sustentando el

concepto de respuestas inflamatorias inmunológicas locales alrededor del endocardio

auricular en FA (Yamashita et al., 2009).

Otro punto a considerar es el debate que se ha generado en relación al mecanismo, ya

que es aún desconocido, y todavía no es claro si la inflamación es un iniciador o más bien

una consecuencia de la FA (Boos et al., 2006).

La existencia de POAF sugiere que la inflamación precede a la FA, debido a que la

cirugía per se provoca un intenso proceso inflamatorio, accionando la producción y

liberación de múltiples mediadores inflamatorios, que incluyen el TNF-α, IL-6, y la

activación del sistema de complemento (Boos et al., 2006).

1.7. Estrés oxidativo en la fibrilación auricular

Las especies reactivas del oxígeno (ROS), corresponden a cualquier compuesto

oxidativo radicalario o no radicalario que contiene oxígeno. En condiciones normales el

organismo genera ROS y simultáneamente desarrolla mecanismos enzimáticos y no

enzimáticos que sirven de protección frente a ellas, por lo que existe un balance entre su

formación y destrucción (Kim et al., 2003).

Se postula que en muchas patologías las defensas antioxidantes pueden resultar

insuficientes contra una producción de ROS exacerbada y se puede producir una situación

de estrés oxidativo que podría desembocar en apoptosis y muerte celular, ya que estas

especies son capaces de modificar químicamente todas las biomoléculas celulares, por

ejemplo lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, alterando su estructura y función (Kroemer et

26

al., 1998). Las principales ROS celulares y mecanismos antioxidantes se muestran en la

Figura 5.

Mihm et al., describieron por primera vez acerca de la vinculación del estrés

oxidativo y la FA, usando como modelo apéndices de aurícula derecha obtenidos de 7

pacientes con FA permanente que fueron sometidos al procedimiento Maze y reparación de

la válvula mitral, comparándolos con apéndices de pacientes en ritmo sinusal y sin historia

de FA. En su investigación encontraron que la creatina quinasa miofibrilar, un importante

modulador de la contractilidad de los cardiomiocitos, es altamente sensible a daño oxidativo,

y que el estrés oxidativo aumentado junto con el deterioro energético producido durante la

FA podrían contribuir a la disfunción contráctil. El mecanismo de daño oxidativo en las

miofibrillas auriculares estaría mediado por la acción de los radicales hidroxilo y

peroxinitrito que conduce a la formación de proteínas carboniladas y nitrotirosinas,

respectivamente (Mihm et al., 2001).

Figura 5. Principales ROS y mecanismos antioxidantes de defensa. El radical superóxido (O2-*)

se puede generar vía respiración celular, explosión oxidativa y por diversos factores ambientales, y

es degradado mediante una reacción catalizada por la enzima superóxido dismutasa (SOD) a

peróxido de hidrógeno (H2O2), el que es eliminado del organismo por dos reacciones independientes

catalizadas por catalasa y glutatión peroxidasa respectivamente, cuya finalidad es transformar esta

molécula en compuestos fácilmente eliminables por el organismo. Sin embargo, en ocasiones H2O2

escapa de estas enzimas generando el radical hidroxilo (OH*) que es altamente oxidante y produce

daño a nivel de proteínas, DNA y lípidos. Modificado de (Laaksonen and Sen, 2000)

27

En un modelo experimental de FA sostenida, que usó perros expuestos a un rápido

ritmo auricular, Carnes, et al., revelaron que el tejido auricular muestra directa evidencia de

estrés oxidativo aumentado, ya que presentó mayor formación de 3-nitrotirosina y el

ascorbato fue capaz de minimizar este efecto (Carnes et al., 2001).

Kim et al., examinaron perfiles de transcripción génica relacionados con ROS en

secciones de aurículas obtenidas de 26 pacientes con FA permanente que fueron sometidos a

procedimiento Maze y reparación de la válvula mitral, comparándolos con los perfiles de

pacientes en ritmo sinusal, encontraron que la expresión de cinco genes relacionados con la

producción de ROS estaba aumentada (flavin monooxigenasa 1, monoaminooxidasa B,

proteasa B específica para ubiquitina, proteína 1 relacionada a tirosinasa, y tirosina 3

monooxigenasa), mientras que la de dos genes relacionados con antioxidantes se

encontraron disminuidas (glutatión peroxidasa 1 y heme oxigenasa 2) (Kim et al., 2003).

Recientemente, Kim et al., midieron la producción de superóxido basal y la

estimulada por nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) en muestras de aurícula

derecha de 170 pacientes sometidos a cirugía de bypass de arteria coronaria, encontrando

que los pacientes que desarrollaron FA postoperatoria tuvieron un aumento significativo en

la actividad de NADPH oxidasa auricular comparado con los pacientes que permanecieron

en ritmo sinusal, y el aumento de la actividad auricular de NADPH oxidasa se asoció de

forma independiente con un mayor riesgo de FA postoperatoria (Kim et al., 2008).

Estudios clínicos han mostrado aumento de marcadores de estrés oxidativo en FA y

asociación con la presencia de esta patología. Un estudio de casos y controles de diseño

transversal realizado por Neuman et al., realizado en 40 sujetos de sexo masculino con o sin

FA persistente o permanente, que midió niveles séricos de derivados de metabolitos

oxidativos reactivos (DROMs) y las razones de glutatión y cisteína oxidados a reducidos

para cuantificar el estrés oxidativo, mostró que estos marcadores sistémicos estuvieron

significativamente más elevados en pacientes con FA persistente, y resultaron estar

asociados con FA (Neuman et al., 2007).

Ramlawi et al., investigaron marcadores de estrés oxidativo en pacientes sometidos a

cirugía de bypass de arteria coronaria o procedimientos valvulares comparándolos con los de

pacientes que permanecieron en ritmo sinusal, encontrando que los pacientes con POAF

tuvieron una elevación significativamente mayor de peróxido total en suero y mayor

28

oxidación miocárdica después de la cirugía comparadas con pacientes en ritmo sinusal a las

6 h después de la cirugía, correlacionando ambos entre sí (Ramlawi et al., 2007).

El estrés oxidativo también ha sido medido a nivel plasmático en pacientes con

patologías cardiacas como insuficiencia cardiaca crónica, a través de niveles plasmáticos de

malondialdehído (MDA), y actividades de glutatión peroxidasa (GSH-Px), catalasa (CAT) y

superóxido dismutasa (SOD) (Perez et al., 2002).

La disfunción endotelial se ha medido a través de las moléculas de adhesión VCAM-

1 e ICAM-1, en apéndices de aurícula derecha obtenidas de pacientes con y sin FA luego de

cirugía de bypass coronario o reemplazo valvular mediante microarrays e

inmunohistoquímica encontrando que la FA y la estimulación auricular rápida aumentan la

expresión de VCAM-1 endocardial (Goette et al., 2008).

Resulta interesante que estos marcadores de inflamación y estrés oxidativo estén

aumentados en FA, aún no está claro si estas relaciones son meras asociaciones o si dicen

algo acerca de la patofisiología de la FA, implicando que podrían ser usados para identificar

pacientes con riesgo de FA o para identificar pacientes en que la terapia para FA podría ser

exitosa.

Por esta razón, en el presente estudio se planteó un diseño prospectivo, en pacientes

sometidos a cirugía cardiaca, considerando que la POAF es una de las complicaciones más

frecuente de este tipo de cirugía, y que es un buen modelo para el estudio de los factores que

pueden influir en la aparición de la FA, en nuestro caso, cuantificación de indicadores de

estrés oxidativo y de inflamación en condición basal y posterior a la cirugía.

Bajo esta premisa se planteó la siguiente hipótesis:

29

2. HIPÓTESIS

Los marcadores sistémicos de inflamación y/o estrés oxidativo son un predictor del

desarrollo de fibrilación auricular en pacientes sometidos a cirugía cardíaca electiva.

3. OBJETIVO GENERAL

Evaluar si los parámetros sistémicos de inflamación y/o estrés oxidativo son un marcador

predictivo del desarrollo de FA post-operatoria.

4. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Estudiar los niveles y/o actividad de los parámetros de inflamación sistémica (PCRu,

recuento de neutrófilos, células blancas y VCAM-1) antes y después de cirugía

cardíaca.

2. Determinar los niveles y/o actividad de los parámetros de estrés oxidativo

(malondialdehído, 8-isoprostano, catalasa, glutatión peroxidasa) antes y después de

cirugía cardíaca.

3. Determinar si los parámetros sistémicos de inflamación y estrés oxidativo estudiados

son un marcador predictivo y si correlacionan entre sí para el desarrollo de FA post-

cirugía.

30

5. MATERIALES Y MÉTODOS

5.1. Materiales

5.1.1. Reactivos

BIORAD: Tris-HCl.

Cayman Chemical: Kit EIA 8-isoprostano.

Merck S.A.: NaH2PO4 x 2 H2O, Na2HPO4 x 7 H2O, H2O2 al 30%, NaOH, ácido

tricloroacético (TCA), ácido tiobarbitúrico (TBA), estándar MDA, HCl fumante, n-butanol,

K3[Fe(CN)6], KCN, KH2PO4, ZnSO4, H3PO4, azida de sodio (NaN3), NaNO3.

R&D Systems: Kit VCAM-1.

Sigma Chemicals Co: EDTA, NADPH, FAD, nitrato reductasa, LDH, piruvato, glutatión

reductasa, glutatión, sulfanilamida, NED.

Winkler Ltda: NaHCO3.

Todos los reactivos químicos fueron de grado pro-análisis.

5.1.2. Equipos

Espectrofotómetro, pHmetro, centrífuga, baño termorregulado, cubetas de cuarzo de 0,5 y 1

mL.

5.2. Métodos

5.2.1. Tipo de Estudio

Se realizó un estudio prospectivo, en el cual se reclutó pacientes provenientes de la Unidad

de Cardiología del Hospital Clínico de la Universidad Católica, que contó con la aprobación

previa del Comité de ética de esta institución.

5.2.2. Reclutamiento y seguimiento de pacientes sometidos a cirugía

El reclutamiento se efectuó mediante la revisión de fichas clínicas de pacientes con

indicación de cirugía cardíaca electiva, analizando los criterios de inclusión y exclusión,

indicados en la Tabla 1.

A aquellos pacientes que cumplían con los criterios anteriormente mencionados, se

les invitó a participar del estudio, mediante la firma de un consentimiento informado.

31

5.2.3. Adjudicación del evento

Se definió como POAF cualquier episodio sostenido de FA que ocurriera durante los

primeros tres días en el periodo después de la cirugía cardiaca, por lo que los pacientes

fueron monitoreados continuamente por 72 h con un sistema telemétrico con detección

automatizada de la arritmia (IntelliVue MP70, Phillips Healthcare, Andover, MA). A cada

paciente con sospecha de un evento arrítmico, se le efectuó un ECG estándar de 12

derivaciones, el que fue revisado por un cardiólogo. El evento fue finalmente pesquisado

mediante la revisión retrospectiva de la ficha clínica, después del quinto día del post-

operatorio, obteniéndose para los posteriores análisis dos grupos: (a) pacientes sin FA

postoperatoria (sin FA) y (b) pacientes con FA postoperatoria (con FA).

Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión

Inclusión Exclusión

Pacientes de ambos sexos. Pacientes con cirugía de urgencia.

Mayores de 18 años. Pacientes con Infarto Agudo al Miocardio

(IAM) en los últimos 2 meses.

Coronarios, con indicación de cirugía de

revascularización miocárdica electiva y en

ritmo sinusal al momento de la operación, con

función sistólica preservada (fracción de

eyección de VI >45%).

Pacientes con antecedentes de patología

neoplásica o reumatológica u otras patologías

inflamatorias crónicas en tratamiento.

Pacientes valvulópatas con indicación de

recambio o reparación valvular mitral, sin

limitaciones de edad y con FA permanente.

Pacientes con tratamiento esteroidal crónico

hasta 1 mes previo a la cirugía.

Cirugía de urgencia o shock cardiogénico

preoperatorio.

Cirugía coronaria combinada con otros

procedimientos quirúrgicos.

Pacientes con pericarditis o miocarditis aguda

preoperatoria.

5.2.4. Toma y tratamiento de muestras sistémicas

A los pacientes se les tomó muestras de sangre venosa periférica, previo a la cirugía

y hasta el tercer día del postoperatorio, recolectándola en tubos con ACD (dextrosa citrato

ácido) o heparina sódica, según el análisis a realizar. Los tubos se centrifugaron a 1.250 x g

32

durante 15 min a 4°C. Del tubo con ACD se obtuvo suero para ser utilizado en la

determinación de PCR y del tubo heparinizado se obtuvo plasma, para ser usado en las

determinaciones de VCAM-1, MDA y 8-isoprostano. Las muestras se almacenaron a –80°C

hasta su análisis.

Para las mediciones de catalasa y glutatión peroxidasa se obtuvo hemolizado, por lo

que los elementos figurados provenientes del tubo con heparina, se lavaron 2 veces con

suero fisiológico frío, homogeneizando suavemente y centrifugando a 1.250 x g durante 15

min a 4°C cada vez. Se eliminó el sobrenadante y la hemólisis de las células se obtuvo

diluyendo 1 mL de ellas con 4 mL de agua destilada. Las muestras se almacenaron a -20ºC

hasta su análisis.

La metodología del estudio puede verse de manera simplificada a continuación en la

Figura 6.

Figura 6. Procedimiento de toma y tratamiento de muestras sistémicas.

33

5.2.5. Análisis de los parámetros bioquímicos

5.2.5.1. Exámenes de laboratorio

Todos los exámenes de laboratorio: creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN),

potasio, hematocrito, velocidad de sedimento globular (VHS) y hormona estimulante del

tiroides (TSH), se realizaron en el laboratorio clínico del Hospital de la Pontificia

Universidad Católica.

5.2.5.2. Evaluación de la inflamación sistémica

a) Cuantificación de niveles plasmáticos de Proteína C Reactiva Ultrasensible (PCRu)

Se realizó en el laboratorio clínico de la Pontificia Universidad Católica, mediante la

técnica de nefelometría que se emplea para determinar concentraciones específicas de

proteínas midiendo la opacidad de un líquido, basado en la dispersión de partículas

suspendidas en él.

b) Recuento neutrófilos y células blancas totales

Se efectuó en el laboratorio clínico de la Pontificia Universidad Católica, por

microscopía óptica, dentro de las 48 h previo a la cirugía y luego en el momento del pic

máximo del conteo de células blancas, el cual según referencia se establece a las 48 horas

posteriores a la cirugía (Lamm et al., 2006).

c) Cuantificación de la molécula de adhesión VCAM-1

Se cuantificó mediante un kit de ELISA (Ensayo inmunoabsorbente ligado a

enzimas) (R&D Systems) (Demerath et al., 2001), de acuerdo a las instrucciones del

fabricante.

Procedimiento:

Se diluyó 20 µL de cada muestra de plasma en 380 µL de Diluyente Calibrador

RD5P (1X). En una microplaca, recubierta con un anticuerpo monoclonal específico para

sVCAM-1, se agregó a cada uno de los pocillos 100 µL de VCAM-1 conjugado y 100 µL de

estándar de cada una de las concentraciones estipuladas por el fabricante (200, 100, 50, 25,

12,5 y 6,25 ng/mL), 100 µL de control positivo y 100 µL de cada muestra. La microplaca se

incubó por 90 min a temperatura ambiente, de este modo cualquier sVCAM-1 presente se

http://es.wikipedia.org/wiki/Dispersi%C3%B3n

34

ubica entre el anticuerpo inmovilizado y el anticuerpo monoclonal unido a la enzima,

específico para sVCAM-1. Cumplido este tiempo, la microplaca se lavó 4 veces (3 veces

cada lavado). Luego se agregó a cada pocillo 100 µL de una solución sustrato y se incubó

por 20 min protegido de la luz, para permitir el desarrollo del color, el que va en proporción

a la cantidad de sVCAM-1 unido. Finalmente, se agregó 50 µL de solución de detención a

cada pocillo para detener la reacción y se leyó la intensidad del color a 450 nm. Los

resultados se expresaron en ng/mL.

5.2.5.3. Evaluación del estrés oxidativo sistémico

a) Cuantificación de malondialdehído (MDA)

Los niveles de MDA en plasma se determinaron por cuantificación de las sustancias

reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS). Método que se basó en la reacción de la molécula

de MDA con Ácido Tiobarbitúrico (TBA), formando un aducto MDA-TBA2 que absorbe a

532 nm ( Bolton et al., 2001; Maeda et al., 2005) (Figura 7).

Figura 7. Aducto formado entre MDA y TBA utilizado para la cuantificación de los niveles de

MDA en plasma.

Procedimiento:

Se preparó una curva de calibración usando concentraciones constantes de TCA y

TBA y diferentes cantidades de HCl 0,1 N y estándar de MDA 100 μM. En forma paralela,

para cada muestra se agregaron a un tubo Eppendorf 300 μL de plasma, 200 μL de TCA

10% para precipitar las proteínas presentes y bajar el pH, los tubos se agitaron para disgregar

las proteínas y se les adicionó 500 μL de TBA 0,67%. Se incubaron a baño maría a 90ºC por

una hora. Luego de transcurrido ese tiempo los tubos se enfriaron en hielo, se disgregaron

las proteínas nuevamente, se les adicionó 1 mL de n-butanol y se centrifugó a 3.500 x g

35

durante 12 min a 4ºC. Finalmente, se midió la absorbancia del sobrenadante a 532 nm. El

blanco se estableció con n-butanol y los resultados se expresaron en μM.

b) Nivel de 8-isoprostano

La cuantificación de los niveles de 8-isoprostano se realizó mediante un Kit EIA,

(Cayman Chemical), de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Este ensayo está basado

en la competencia entre 8-isoprostano y el conjugado 8-isoprostano-acetilcolinesterasa para

un número limitado de sitios de unión de antisuero anti-conejo específico para 8-isoprostano

(Bolton et al., 2001). Los resultados se expresaron en pg/mL.

c) Actividad de la catalasa eritrocitaria

La determinación de la actividad de esta enzima se realizó de acuerdo al método

descrito por Beers y Sizer (Beers and Sizer, 1952), que consiste en medir la degradación que

experimenta el peróxido de hidrógeno (H2O2) en presencia de catalasa por

espectrofotometría a 240 nm, lo cual se evidencia mediante la disminución de la

absorbancia.

Procedimiento:

Para cada muestra se preparó una dilución 1:10 de hemolizado con agua destilada.

En una cubeta de cuarzo, se adicionó 20 μL de esta dilución y se llevó a un volumen final de

2 mL con tampón fosfato 50 mM pH 7, homogeneizando con parafilm. Luego se adicionó 1

mL de H2O2 30 mM y se agitó con lo que se dio inicio a la reacción, midiendo la

disminución absorbancia cada 5 segundos. El blanco correspondió sólo a la muestra con

tampón fosfato.

De la curva obtenida se tomó la pendiente en la zona lineal (∆A/min), la cual por lo general

se obtuvo durante el primer minuto de iniciada la reacción. Los resultados se expresaron en

U/mg de Hb presentes en la muestra. Para esto se utilizó la concentración de Hb en g Hb/dL

obtenida en el laboratorio Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

d) Actividad de glutatión peroxidasa (GSH-Px) eritrocitaria

La actividad de esta enzima se determinó por espectrofotometría, según lo descrito

por Paglia y Valentine (Paglia and Valentine, 1967), midiendo indirectamente la oxidación

de GSH por H2O2, reacción catalizada por GSH-Px, mediante la transformación de NADPH

36

en NADP+, la que se evidenció por una disminución de la absorbancia a 340 nm y 20ºC. Lo

cual es indicativo de la actividad GSH-Px.

La reacción general se puede describir de la siguiente manera:

R-O-O-H + 2GSH GSH-Px

R-O-H + GSSG + H2O

GSSG + NADPH + H+ GSSG-R

2GSH + NADP+

Procedimiento:

Para cada muestra se mezcló 100 μL de hemolizado con 100 µL de reactivo de Drabkin 2x.

Luego en una cubeta de cuarzo se agregaron 50 μL de la mezcla anterior, 2630 μL de

tampón fosfato 5mM/EDTA 5mM pH 7, 100 μL de NADPH 8,4mM, 10 μL de GSH

reductasa, 10 μL de Azida de sodio (NaN3) 1,125M y 100 μL de Glutatión (GSH) 0,15M. La

reacción enzimática se inició cuando se adicionó 100 μL de H2O2 2,2mM. Se siguió la

cinética enzimática y se tomó la pendiente en la zona lineal (velocidad inicial) (∆A/min). El

blanco correspondió a 2630 μL de tampón fosfato 5mM/EDTA y 10 μL de NaN3. La

actividad se expresó en U/mg de Hb.

5.2.6. Análisis estadístico

Los análisis estadísticos se realizaron con el programa GraphPad InStat, realizando

test para datos paramétricos y no paramétricos dependiendo cada caso y la prueba estadística

de χ2 para evaluar las asociaciones entre FA y sexo, enfermedades concomitantes y

medicamentos utilizados antes de la cirugía. Los resultados se expresaron en porcentajes o

como promedio ± desviación estándar (SD), considerándose como significativos aquellos

resultados que presentaron un valor de p < 0,05.

37

6. RESULTADOS

6.1. Características clínicas de la población estudiada

Para la realización de esta investigación se logró reclutar un n total de 140 pacientes,

de éstos 21% (n = 29) desarrolló POAF y 14% (n = 19) presentó FA persistente o crónica,

sin embargo, ya que el estudio se definió para individuos con POAF, los análisis se

efectuaron sobre una muestra de 121 pacientes. La descripción de los sujetos se resume en la

Tabla 2.

De estos 121 pacientes 79,3% es de sexo masculino (n = 96) y 20,7% de sexo

femenino (n = 25) con una edad promedio de 65,6 ± 10,8 años, siendo el 43% de los sujetos

(n = 52) mayor de 65 años.

Con respecto a las enfermedades asociadas la hipertensión arterial (HTA) resultó ser

la más frecuente presentándose en 71,1% de los casos (n = 86), seguido de dislipidemia

(DLP) y diabetes mellitus (DM) en 63,6% (n = 77) y 30,6% (n = 37) respectivamente. Los

fármacos más consumidos por estos sujetos al momento de ingresar al estudio son aspirina

que fue utilizada en 76% de ellos (n = 92), estatinas en 68,6% (n = 83), inhibidores de la

enzima convertidora de angiotensina (iECA) en 59,5% (n = 72) y β-bloqueadores en 57% (n

= 69) respectivamente. Finalmente la incidencia de POAF en estos individuos fue de 24%.

Para fines comparativos los pacientes se dividieron en dos grupos: (a) grupo que no

desarrolló FA y (b) grupo que desarrolló FA, utilizando como criterio la aparición o no de

POAF, proceso que ocurre dentro de los 3 días de observación en el post-operatorio. La

descripción de las características clínicas de ambos grupos, se encuentra detallada en la

Tabla 3.

El grupo sin FA postoperatoria englobó a 92 pacientes cuya edad promedio fue de

62,4 ± 10 años siendo el 81,5% de sexo masculino (n = 75) y 18,5% de sexo femenino

(n = 17). Por otro lado el grupo con FA postoperatoria incluyó 29 pacientes con una edad

promedio de 74 ± 7,8 años, siendo 72,4% hombres (n = 21) y 27,6% mujeres (n = 8).

Entre las principales enfermedades asociadas la HTA se presentó mayoritariamente

en ambos grupos indistintamente en porcentajes de 69,6% (n = 64) y 75,7% (n = 22) en

pacientes sin y con FA respectivamente, seguido de DLP y DM en 66,3% (n = 61) y 30,4%

38

(n = 28) de los sujetos en el grupo sin FA y de 31% (n = 9) y 55,2% (n = 16) de los

pacientes del grupo con FA.

En el grupo sin FA, los fármacos más consumidos incluyeron aspirina en 77,1% de

los sujetos (n = 71), estatinas en 73,9% (n = 68), iECA en 60,9% (n = 56) y β-bloqueadores

en 63% (n = 58) de ellos, mientras que en el grupo con FA utilizó preferentemente aspirina

en 72,4% de los casos (n = 21), IECA en 55,2% (n = 16), estatinas en 51,7% (n = 15) y β-

bloqueadores en 37,9% (n = 11) de ellos (Tabla 3).

Tabla 2. Características clínicas basales de la población estudiada.

N

Hombres n (%)

Mujeres n (%)

121

96 (79,3)

25 (20,7)

Edad (años)

65,6 ± 10,8

Hombres: 66,1 ± 11,0

Mujeres: 63,3 ± 9,7

Exámenes de Laboratorio

Creatinina (mg/dL)

BUN (mg/dL)

Potasio (mEq/L)

PCR (mg/mL)

Recuento Total Glóbulos blancos (n)

Recuento Total Neutrófilos (n)

Hemoglobina (g/L)

Hematocrito (%)

VHS (mm/h)

TSH (U/L)

1,00 ± 0,06

21,0 ± 7,29

4,27 ± 0,53

3,89 ± 8,21

7,19 ± 1,67

4,62 ± 1,44

14,0 ± 1,62

41,5 ± 4,66

15,5 ± 12,9

2,66 ± 2,80

Enfermedades asociadas n (%)

HTA

Dislipidemia

DM

EPOC

AVE

Hipotiroidismo

IRC

86 (71,1)

77 (63,6)

37 (30,6)

5 (4,1)

4 (3,3)

5 (4,1)

4 (3,3)

Medicamentos en uso antes de la cirugía n (%)

Aspirina

Estatinas

IECA

Betabloqueadores

Diuréticos

Bloq. Canales de Calcio

Clopidogrel

Espironolactona

TACO

Alopurinol

Digitálicos

Amiodarona

AINEs

Corticoides

Otros

92 (76,0)

83 (68,6)

72 (59,5)

69 (57,0)

26 (21,5)

17(14,0)

11 (9,1)

8 (6,6)

4 (3,3)

4 (3,3)

3(2,5)

3 (2,5)

3 (2,5)

1 (0,8)

22 (18,2)

Resultados expresados en porcentajes ó promedio ± desviación estándar (DS); BUN, nitrógeno ureico en sangre; PCR,

proteína c reactiva; VHS, velocidad de sedimentación globular ; TSH, hormona estimulante del tiroides; HTA,

hipertensión arterial; DM, diabetes mellitus; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; AVE, accidente vascular

encefálico; IRC, insuficiencia renal crónica; iECA, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I; TACO,

terapia anticoagulante; AINEs, antiinflamatorios no esteroidales.

39

Tabla 3. Características clínicas grupos sin y con FA postoperatoria

Grupo sin FA

n = 92

n Grupo con FA

n = 29

n p

Edad

Mujeres n (%)

Hombres n (%)

62,4 ± 10 17 (18,5)

75 (81,5)

67 74 ± 7,8 8 (27,6)

21 (72,4)

26 < 0,0001 * 0,302

Exámenes de Laboratorio

Creatinina (mg/dL)

BUN (mg/dL)

Potasio (mEq/L)

PCR (mg/mL)

Recuento Glóbulos Blancos (n)

Recuento Neutrófilos (n)

Hemoglobina (g/L)

Hematocrito (%)

VHS (mm/h)

TSH (U/L)

1,01 ± 0,66

20,2 ± 6,89

4,30 ± 0,54 1,97 ± 2,28

7,19 ± 1.66

4,57 ± 1,36 14,1 ± 1,65

41,7 ± 4,77

15,2 ± 13,2 2,52 ± 2,58

87

87

87 68

86

85 86

86

84 81

1,00 ± 0,22

24,0 ± 8,14

4,18 ± 0,51 1,90 ± 1,97

7,19 ± 1,74

4,81 ± 1,75 13,7 ± 1,48

40,4 ± 4,13

16,6 ± 11,7 3,17 ± 3,52

23

23

18 18

23

22 23

23

23 23

0,204

0,020 *

0,423 0,979

0,989

0,501 0,163

0,112

0,279 0,423

Enfermedades asociadas n (%)

HTA

Dislipidemia

DM

EPOC

AVE

Hipotiroidismo

IRC

64 (69,6) 61 (66,3)

28 (30,4)

4 (4,3) 4 (4,3)

4 (4,3)

4 (4,3)

22 (75,7) 9 (31,0)

16 (55,2)

1 (3,4) 0 (0)

1 (3,4)

0 (0)

0,677 0,002 *

0,028 *

0,832 0,585

0,832

0,585

Medicamentos en uso n (%)

Aspirina

Estatinas

IECA

Betabloqueadores

Diuréticos

Bloq. Canales de Calcio

Clopidogrel

Espironolactona

TACO

Alopurinol

Digitálicos

Amiodarona

AINEs

Corticoides

Otros

71 (77,1)

68 (73,9)

56 (60,9) 58 (63,0)

18 (19,6)

8 (8,7) 9 (9,8)

6 (6,5)

2 (2,2)

2 (2,2)

2 (2,2)

1 (1,1) 3 (3,3)

1 (1,1) 16 (17,4)

21 (72,4)

15 (51,7)

16 (55,2) 11 (37,9)

8 (27,6)

9 (31,0) 2 (6,9)

2 (6,9)

2 (6,9)

2 (6,9)

1 (3,4)

2 (6,9) 0 (0)

0 (0) 6 (20,7)

0,784

0,044 *

0,743 0,030 *

0,511

0,007 * 0,920

0,944

0,519

0,519

0,700

0,285 0,764

0,573 0,900

Los valores corresponden a promedios ± DS (Desviación estándar) ó porcentajes. BUN: nitrógeno ureico en sangre, PCR:

proteína c reactiva; VHS, velocidad de sedimentación globular ; TSH, hormona estimulante del tiroides; HTA,

hipertensión arterial; DM, diabetes mellitus; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; AVE, accidente vascular

encefálico; IRC, insuficiencia renal crónica; iECA, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I; TACO,

terapia anticoagulante; AINEs, antiinflamatorios no esteroidales.Análisis estadístico muestras paramétricas: T test no

pareado; muestras paramétricas: Mann-Whitney test; asociaciones: χ2. * indica significancia (p < 0,05).

6.2. Evaluación de la inflamación sistémica

Se midió los niveles sistémicos de marcadores de inflamación tales como PCR, un

marcador sistémico de alta sensibilidad para la inflamación, sintetizado principalmente por

el hígado en respuesta a IL-6 e interleuquina-1 (IL-1) (Fichtlscherer and Zeiher, 2000).

También se determinó los niveles de VCAM-1, un miembro de la superfamilia de las

inmunoglobulinas (Ig), que se expresa en las células endoteliales. Es la principal molécula

responsable del incremento de la adhesión leucocitaria al endotelio y juega un papel

40

fundamental en la fisiopatología de la enfermedad inflamatoria. La expresión basal de

VCAM-1 en las células endoteliales es muy baja, pero se incrementa por estímulos

inflamatorios, tales como citoquinas. Además se midió el conteo de blancos y

polimorfonucleares, presentes en el total de pacientes antes de cirugía (AC) y después de

someterse a cirugía cardiaca (DC) y en pacientes que presenten FA postoperatoria (Lamm et

al., 2006).

Los resultados de los análisis se resumen a continuación en la Tabla 4.

Tabla 4. Marcadores de inflamación sistémica del total de pacientes, antes y después de

someterse a cirugía cardiaca.

Parámetros Inflamación AC DC n p

PCR (mg/mL) 1,96 ± 2,21

101 ± 69,8

86 < 0,0001 *

VCAM-1 (ng/dL) 899 ± 455

1254 ± 574

63 < 0,0001 *

Recuento de Blancos (n) 7,19 ± 1,67

9,64 ± 3,31

109 < 0,0001 *

Polimorfonucleares (n) 4,62 ± 1,44

7,57 ± 3,30

107 < 0,0001 *

(Los valores indican promedio ± DS y p<0,05 indica significancia estadística)

En la Tabla 4 se observa que en todos los casos aumentaron significativamente los

niveles de los parámetros evaluados en el postoperatorio de cirugía cardiaca en comparación

con los basales. En el caso de PCR, aumentó de 1,96 ± 2,21 mg/dL, valor presente antes de

la cirugía a 101 ± 69,8 mg/dL después de que se realizó la misma, siendo este cambio

estadísticamente significativo. Lo mismo ocurrió con los demás marcadores, VCAM-1

cambió de 899 ± 455 a 1254 ± 574 ng/dL, recuento total de glóbulos blancos varió de 7,19 ±

1,67 a 9,64 ± 3,31 y PMN de 4,62 ± 1,44 a 7,57 ± 3,30 todos con una significancia

estadística inferior a 0,0001.

En los siguientes gráficos se pueden apreciar estas variaciones. (Figura 8 y 9)

41

Figura 8. Niveles de PCR y VCAM-1 en el total de pacientes, antes y después de someterse a

cirugía cardiaca. Se observa un aumento estadísticamente significativo en los niveles de PCR y

VCAM-1de los pacientes luego de la cirugía cardiaca al comparar estos valores con sus niveles

basales (p<0,0001).

AC DC0

5

10

15

20

25

*

Recu

en

to d

e B

lan

co

s (

n)

AC DC

0

5

10

15

20

25

*

Recu

en

to d

e N

eu

tró

filo

s (

n)

Figura 9. Recuento de blancos y neutrófilos en el total de pacientes, antes y después de

someterse a cirugía cardiaca. Se observa un aumento estadísticamente significativo en el número

de blancos y neutrófilos luego de la cirugía cardiaca en comparación con los valores basales

presentados por los pacientes (p<0,0001).

AC DC0

50

100

150

200

250

*

PC

R (

mg

/mL

)

AC DC0

1000

2000

3000

4000

*

VC

AM

-1 (

ng

/dL

)

42

6.2.1. Análisis en el preoperatorio de parámetros de inflamación sistémica en

pacientes sin y con FA.

Se comparó los niveles sistémicos preoperatorios de los marcadores de inflamación

de pacientes que desarrollaron FA y de aquellos que no la desarrollaron. La Tabla 5 resume

los resultados encontrados.

Tabla 5. Parámetros de inflamación sistémica preoperatorios de pacientes que no

desarrollan FA comparados con aquellos que si la presentan.

Parámetros de Inflamación Sin FA n Con FA n p

PCR (mg/mL) 1,97 ± 2,28

68 1,90 ± 1,97

18 0,979

VCAM-1 (ng/dL) 795 ± 412

39 1067 ± 479

24 0,0096 *


86 7,19 ± 1,74

23 0,989


85 4,81 ± 1,75

22 0,501


La Tabla 5 muestra que los pacientes sin FA presentaron nivel basal de PCR

ligeramente mayor (1,97 ± 2,28 mg/mL) que aquellos sujetos que experimentaron FA luego

de la cirugía (1,90 ± 1,97 mg/mL), sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente

significativa (p = 0,979). Con respecto al recuento de blancos se obtuvo un número basal

similar para ambos grupos 7,19 ± 1,66 para el grupo sin FA y 7,19 ± 1,74 para el grupo con

FA, sin relevancia estadística alguna (p = 0,989). El grupo con FA mostró un pequeño

aumentó en el número basal de polimorfonucleares 4,57 ± 1,36 en el grupo sin FA y 4,81 ±

1,75 en el grupo con FA, pero esta elevación no tuvo significancia estadística (p = 0,501).

En el caso de VCAM-1 se produjo un aumento notorio en sus niveles basales en pacientes

con FA postoperatoria de 795 ± 412 a 1067 ± 479 ng/dL, visualizándose significancia

estadística en los resultados (p = 0,0096). En el siguiente gráfico (Figura 10) se puede

apreciar esta variación.

43

s/FA c/FA0

1000

2000

3000

*

VC

AM

-1 p

reo

pera

tori

o (

ng

/dL

)

Figura 10. Niveles de VCAM-1 preoperatorios de pacientes que no desarrollan FA comparados

con aquellos que si la presentan. Se observa un aumento estadísticamente significativo en los

niveles basales de VCAM-1 en pacientes con FA postoperatoria (p = 0,0096).

6.2.2. Análisis en el postoperatorio de parámetros de inflamación sistémica en


Se comparó los niveles sistémicos postoperatorios de los parámetros de inflamación,

de pacientes que desarrollaron FA y de aquellos que no la desarrollaron. La Tabla 6 resume

los resultados obtenidos.

Tabla 6. Marcadores de inflamación sistémica postoperatorios de pacientes que no

desarrollan FA comparados con aquellos que si la presentan.

Parámetros de Inflamación Sin FA n Con FA n p

PCR (mg/mL) 103 ± 67,7

68 90,8 ± 78,3

18 0,545

VCAM-1 (ng/dL) 1152 ± 559

39 1419 ± 571

24 0,015 *


86 10,2 ± 2,88

23 0,337


85 8,87 ± 2,78

22 0,093


Los pacientes sin FA presentaron niveles mayores de PCR en el postoperatorio

(103 ± 67,7 mg/mL) que aquellos sujetos que experimentaron FA (90,8 ± 78,3 mg/mL), sin

44

embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,545). Con respecto al

recuento de blancos se observó un ligero aumento en el grupo con FA con respecto al sin FA

(9,48 ± 3,41 vs 10,2 ± 2,88), sin relevancia estadística alguna (p = 0,337). El grupo con FA

también mostró un pequeño aumentó en el número de polimorfonucleares luego de la cirugía

de 7,57 ± 3,30 en el grupo sin FA y 8,87 ± 2,78 en el grupo con FA, pero esta elevación no

tuvo significancia estadística (p = 0,093). En el caso de VCAM-1 se produjo un aumento en

sus niveles en pacientes con FA postoperatoria, de 1.152 ± 559 a 1.419 ± 571 ng/dL,

visualizando significancia estadística en los resultados (p = 0,015). (Figura 11)

s/FA c/FA0

1000

2000

3000

4000

*

VC

AM

-1 p

osto

pera

tori

o (

ng

/dL

)

Figura 11. Niveles de VCAM-1 postoperatorios de pacientes que no desarrollan FA

comparados con aquellos que si la presentan. Se observa un aumento estadísticamente

significativo en los niveles de VCAM-1 en pacientes con FA postoperatoria en comparación con

aquellos pacientes que no la desarrollaron (p = 0,015).

6.3. Evaluación del estrés oxidativo sistémico

En este estudio se midió los niveles sistémicos de marcadores de estrés oxidativo

tales como MDA, uno de los productos finales y marcador de la peroxidación lipídica que se

genera tras la descomposición de ácidos grasos poliinsaturados de las membranas biológicas

(Nielsen et al., 1997); y 8-isoprostano, que pertenece a una familia de eicosanoides de

origen no enzimático producido por la oxidación al azar de fosfolípidos del tejido por ROS

(Patrignani and Tacconelli, 2005).

Además se determinó la actividad de enzimas antioxidantes como catalasa que se

encuentra presente en los peroxisomas de casi todas las células aerobias que contienen

45

sistema de citocromo y que tiene como función catalizar la descomposición de peróxido de

Hidrógeno (H2O2), una especie reactiva del oxígeno (ROS) producto tóxico del metabolismo

aeróbico normal, y de la producción de ROS patogénica con el objeto de proteger a la célula

de los efectos tóxicos de este; y GSH-Px que se encuentra en el citoplasma y en las

fracciones mitocondriales de las células, y su función es catalizar la reducción de peróxido

de hidrógeno e hidroperóxidos formados a partir de ácidos grasos provenientes de los

fosfolípidos de membrana mediante la acción de la fosfolipasa A2 desempeñando un

importante papel en la protección de las células de los posibles daños causados por los

radicales libres, formados por la descomposición de peróxido. Su actividad está acoplada a

glutatión reductasa (GSSG-R), la cual cataliza la reducción de glutatión oxidado (GSSG) a

glutatión reducido (GSH), manteniendo los niveles de glutatión reducido (GSH), el cual

sirve como antioxidante (Grieve and Shah, 2003).

Estas mediciones tienen por objeto tener una visión más global acerca de lo que

ocurre con estos parámetros en pacientes antes de someterse a cirugía cardiaca (AC) y

después de la cirugía (DC), y en este último caso poder comparar pacientes en ritmo sinusal

con los que desarrollan FA.

Los resultados de los análisis se resumen a continuación en la Tabla 7.

Tabla 7. Marcadores de estrés oxidativo sistémico del total de pacientes, antes y después

de someterse a cirugía cardiaca.

Parámetros de Estrés Oxidativo AC DC n p

CAT (U/mg Hb) 52,9 ± 18,0

54,5 ± 15,6

121 0,050

MDA (μM) 0,79 ± 0,86

0,81 ± 0,80

121 0,921

GSH-Px (U/mg Hb) 29,0 ± 17,3

28,5 ± 13,9

121 0,979

ISOP (pg/mL) 6,21 ± 3,87

7,90 ± 7,64

64 0,453

(Los valores corresponden al promedio ± DS y p<0,05 indica significancia estadística)

La Tabla 7 muestra que los niveles y/o actividad de los parámetros de estrés

oxidativo no difirió significativamente en el postoperatorio con respecto a los valores

basales. Catalasa tuvo un leve aumento en su actividad luego de la cirugía cardiaca, variando

de 52,9 ± 18,0 a 54,5 ± 15,6 U/mg Hb (p = 0,05), al igual que los niveles de MDA 0,79 ±

46

0,86 a 0,81 ± 0,80 μM (p = 0,921) y 8-isoprostano que cambiaron de 6,21 ± 3,87 a 7,90 ±

7,64 pg/mL (p = 0,453), sin que tuviesen significancia estadística alguna. En el caso de la

GSH-Px se observó una leve disminución de su actividad en el postoperatorio de 29,0 ± 17,3

a 28,5 ± 13,9 U/mg Hb sin observarse relevancia estadística (p = 0,979).

6.3.1. Análisis en el preoperatorio de parámetros de estrés oxidativo sistémico de

pacientes sin y con FA

Con la finalidad de evaluar posibles marcadores predictores de FA postoperatoria se

comparó los niveles sistémicos preoperatorios de parámetros de estrés oxidativo, de

pacientes que desarrollaron FA y de aquellos que no la desarrollaron. La Tabla 8 resume los

resultados encontrados.

Tabla 8. Marcadores de estrés oxidativo sistémico preoperatorios de pacientes sin y con

FA luego de la cirugía cardiaca.

Parámetros de Estrés Oxidativo Sin FA n Con FA n p

Catalasa (U/mg Hb) 54,3 ± 19,3

92 48,4 ± 12,5

29 0,208

MDA (μM) 0,72 ± 0,67

92 1,00 ± 1,28

29 0,879

GSH-Px (U/Mg Hb) 28,4 ± 16,9

92 30,9 ± 18,8

29 0,390

ISOP (pg/mL) 6,51 ± 4,39

44 5,56 ± 2,30

20 0,750


En el caso del estrés oxidativo se observó una mayor actividad basal de la enzima

antioxidante catalasa en pacientes sin FA (54,3 ± 19,3 U/mg Hb) en comparación con

pacientes que desarrollaron FA luego de la cirugía cardiaca (48,4 ± 12,5 U/mg Hb) (p =

0,208). También en pacientes sin FA los niveles basales de 8-isoprostano fueron mayores

6,51 ± 4,39 vs 5,6 ± 2,3 pg/mL (p = 0,750) en pacientes con FA. Por otro lado, los pacientes

con FA presentaron mayores niveles basales de MDA (1,00 ± 1,28 μM) al compararlos con

los pacientes sin FA (0,72 ± 0,67 μM) (p = 0,879) y finalmente la actividad basal de GSH-

Px fue mayor en los pacientes con FA (30,9 ± 18,8 U/mg Hb) en relación con los pacientes

47

sin FA (28,4 ± 16,9 U/mg Hb) (p = 0,390), sin embargo, en todos los casos no hubo

significancia estadística.

6.3.2. Análisis en el postperatorio de marcadores de estrés oxidativo sistémico de


Se comparó los niveles sistémicos postoperatorios de los marcadores de estrés

oxidativo de pacientes que experimentan FA y de aquellos que no. En la Tabla 9 se pueden

visualizar los resultados encontrados.

En el caso del estrés oxidativo se observó mayor actividad de catalasa (57,8 ± 21,9 vs

53,4 ± 13,0 U/mg Hb (p = 0,184)) y de GSH-Px (27,8 ± 12,8 vs 30,8 ± 16,9 U/Mg Hb (p =

0,227)), y niveles más elevados de MDA (0,7815 ± 0,7079 vs 0,9076 ± 1,038 μM (p =

0,986)) y de 8-isoprostano (6,62 ± 4,78 vs 10,7 ± 11,4 pg/mL (p = 0,154)) en pacientes con

FA al ser comparados con los pacientes sin FA luego de la cirugía cardiaca, sin embargo, en

todos los casos como puede observarse no hubo significancia estadística.

Tabla 9. Parámetros de estrés oxidativo sistémico postoperatorios de pacientes sin y con

FA luego de la cirugía cardiaca.

Parámetros de Estrés Oxidativo Sin FA n Con FA n p

Catalasa (U/mg Hb) 53,4 ± 13,0

92 57,8 ± 21,9

29 0,184

MDA (μM) 0,78 ± 0,71

92 0,91 ± 1,04

29 0,986

GSH-Px (U/Mg Hb) 27,8 ± 12,8

92 30,8 ± 16,9

29 0,227

ISOP (pg/mL) 6,62 ± 4,78

44 10,7 ± 11,4

20 0,154


48

7. DISCUSIÓN

La presente investigación planteó como hipótesis que “marcadores sistémicos de

inflamación y estrés oxidativo son un predictor del desarrollo de fibrilación auricular en

pacientes sometidos a cirugía cardiaca electiva”.

Para verificar esta hipótesis se realizó un estudio de diseño prospectivo que contó con

un número total de 121 pacientes con indicación de cirugía cardiaca, y se utilizó como

modelo la fibrilación auricular postoperatoria, ya que según se ha descrito la aparición de

esta arritmia es una de las complicaciones más frecuentes en este tipo de cirugía, la que se

desarrolla con mayor frecuencia en los días 2 ó 3 del postoperatorio en un 20-60% de los

pacientes, dependiendo del tipo de cirugía cardiaca realizada. Aproximadamente el 20-40%

de los sujetos experimenta FA después de una cirugía de bypass coronario y 50-60%

después de una cirugía valvular (Patel et al., 2008).

El presente estudio contempló sólo pacientes con indicación de cirugía coronaria

aislada, sin cirugía concurrente de recambio valvular. Este tipo de pacientes presentó

condiciones basales propicias para el desarrollo de FA, tales como niveles elevados de

inflamación y estrés oxidativo, fibrosis y dilatación de la aurícula izquierda, todos ellos

factores que determinan la presencia de un sustrato compatible con el remodelado de la

aurícula haciéndola susceptible de desarrollar FA. Además, está descrito que la presencia de

múltiples factores de riesgo cardiovascular como HTA, diabetes, dislipidemias, entre otros

favorece la aparición de esta arritmia (Schoonderwoerd et al., 2008). Por esta razón, la FA

postoperatoria se considera un buen modelo para el estudio de los factores que influyen en la

aparición de esta arritmia, ya que permite medir marcadores en condición basal y luego de la

intervención, además de identificar si las posibles alteraciones existen previamente o son

originadas después de la cirugía.

Posterior a los análisis realizados en esta investigación se obtuvo que la incidencia de

la FA postoperatoria fue de 24%, valor que se encuentra dentro de los márgenes registrados

en otros estudios los que informan una incidencia que varía de 20 a 40% como se mencionó

anteriormente (Patel et al., 2008).

La edad promedio de los sujetos que aceptaron ingresar al estudio fue de 65,6 ± 10,8

años la que concuerda con estudios previos en este tipo de pacientes que mencionan valores

que fluctúan entre 60 y 66,4 años (Auer et al., 2005), este dato es relevante ya que la edad es

49

un parámetro que está estrechamente relacionado con el riesgo de desarrollar FA

postoperatoria.

La mayoría de los individuos ingresados al estudio fueron de sexo masculino

representando el 79,3% del total de pacientes lo que concuerda con los valores mencionados

en otras publicaciones donde el porcentaje de hombres se encontró entre 57 y 84,2% (Bruins

et al., 1997; Dotani et al., 2000; Mariscalco et al., 2008; Mathew et al., 2004; Patti et al.,

2006; Villareal et al., 2004). La mayor representación masculina en este tipo de estudio se

explica por la alta tasa de enfermedad coronaria en hombres (Medina and Kaempffer, 2007).

Como se mencionó anteriormente para fines comparativos los pacientes se dividieron

en dos grupos: (a) grupo que no desarrolló FA y (b) grupo que desarrolló FA, utilizando

como criterio la aparición o no de fibrilación auricular post cirugía.

Los pacientes del grupo con FA presentan una edad promedio de 74 ± 7,8 años valor

superior a la del grupo sin FA que tiene una edad promedio de 62,4 ± 10 años, esta

diferencia que se presenta es estadísticamente significativa (p < 0,0001) y como ya se

mencionó en el texto este dato está estrechamente relacionado al riesgo de desarrollo de FA

postoperatoria según se ha reportado en estudios anteriores indicando que pacientes con

mayor edad tienen un riesgo aumentado de ocurrencia de FA (Boos et al., 2006).

Con respecto a los exámenes de laboratorio realizados a los pacientes al momento de

ingresar al estudio que incluyen creatinina, BUN, potasio, hemoglobina, hematocrito, VHS y

TSH, no se registró diferencias en los valores obtenidos entre el grupo sin FA y el grupo con

FA.

Actualmente hay una tendencia al aumento de los factores de riesgo cardiovascular

debido a los cambios en los estilos de vida, debido al sedentarismo y al aumento en la

expectativa de vida, y que a pesar de que existen criterios más estrictos para su diagnóstico,

no se ha logrado concientizar adecuadamente a la población (Icaza and Núñez, 2005).

Los pacientes con FA postoperatoria presentaron enfermedades asociadas que están

incluidas dentro de los factores de riesgo de esta patología. A partir de los resultados

obtenidos se evidenció que la hipertensión se presentó en el 69,7% de los pacientes sin FA y

en el 75,7% de los pacientes con FA no encontrándose diferencias significativas entre ambos

grupos (p = 0,677), lo que podría deberse a que los pacientes pertenecientes a estos dos

grupos de estudio presentan un alto consumo de medicamentos antihipertensivos que

50

mantendrían la presión arterial controlada e impedirían visualizar si los pacientes que

desarrollan FA presentan efectivamente mayores niveles de presión arterial que el grupo sin

FA, esto no concuerda con datos descritos en estudios anteriores que indican que la HTA es

un factor de riesgo importante para la ocurrencia de FA (Brundel et al., 2002).

Otro factor de riesgo importante en pacientes con FA es la diabetes mellitus que en

este estudio se encontró en el 30,4% de los pacientes sin FA y en el 55,2% de los pacientes

con FA, siendo la diferencia entre ambos grupos estadísticamente significativa (p = 0,028),

el porcentaje en pacientes con FA es mucho mayor que los reportados previamente en

literatura, que han variado entre 11 y 43% en diversos estudios (Auer et al., 2005; Carnes et

al., 2001; Dotani et al., 2000; Halonen et al., 2007; Mariscalco et al., 2008; Mathew et al.,

2004; Patti et al., 2006; Villareal et al., 2004). La razón de la existencia de un porcentaje

mayor al reportado anteriormente se puede deber a que actualmente existen criterios más

estrictos para el diagnóstico de esta patología y a que según los datos recolectados hay un

bajo consumo de medicamentos antidiabéticos en la población de estudio lo que impediría

mantener mejor controlada esta enfermedad.

El tercer factor de riesgo relevante es la elevada presencia de dislipidemias en la

población sin FA encontrándose en un 66,3% de los pacientes versus un 31% en la

población con FA, esta diferencia encontrada es estadísticamente significativa (p = 0,002) el

valor en pacientes con FA se encuentra dentro de los márgenes establecidos en estudios

similares en donde los valores fluctúan entre 19,5 y 55,5% (Dotani et al., 2000; Mariscalco

et al., 2008; Patti et al., 2006; Villareal et al., 2004). La existencia de dislipidemias en la

población sin FA podría ser beneficiosa con respecto a la ocurrencia de FA, ya que estos

sujetos tendrían un mayor consumo de estatinas las que se ha descrito tienen efecto protector

para el desarrollo de la FA.

Con respecto a aquellas poblaciones con FA descritas previamente en otros estudios,

no parece haber diferencias relevantes con las características que presenta la población

sujeta a esta investigación.

Medicamentos utilizados

Las estatinas han demostrado tener efectos antiinflamatorios y antifibróticos, y se

han asociado con una disminución en el desarrollo y la recurrencia de FA, ya sea en el

51

postoperatorio, después de la cardioversión eléctrica, o en FA paroxística, como lo

demuestran varios estudios retrospectivos o pequeños estudios observacionales (Adam et al,

2008). Estos fármacos, que son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A

(HMG-CoA) reductasa, pueden tener múltiples efectos pleiotrópicos (Sánchez-Quiñones et

al., 2008), ejerciendo un efecto antioxidante directo en el tejido cardiaco (Korantzopoulos et

al., 2007) y una inhibición del remodelado cardiaco inducido por los fibroblastos auriculares

(Ehrlich and Nattel 2009). Además, aumentan la biodisponibilidad de óxido nítrico

endotelial, influencian marcadores de disfunción cardiaca como el factor natriurético

auricular a través de la regulación de proteínas G en los cardiomiocitos, y disminuyen la

expresión y funcionalidad de mediadores inflamatorios como IL-6, TNF-α, PCR,

ciclooxigenasa-2 y amiloide sérico-A (Engelmann and Svendsen 2005). Los efectos de las

estatinas parecen ser dosis-dependientes, e independientes de sus efectos

hipocolesterolémicos (Patti et al., 2006; Young-Xu et al., 2003; Amar et al., 2005).

Otros fármacos promisorios en la prevención del desarrollo y recurrencia de la FA

son los bloqueadores del SRAA, por ejemplo los iECA, los bloqueadores del receptor de

angiotensina II y los antagonistas del receptor de aldosterona (Healey et al., 2005). Los

inhibidores del SRAA han mostrado un efecto protector contra fibrilación auricular, que

parece estar mediado por un mejoramiento de los parámetros hemodinámicos, una

disminución del estiramiento auricular y de la fibrosis cardiaca, e incluso un efecto

antiarrítmico directo (Ehrlich et al., 2006). Además, se les describe propiedades en cuanto a

la modulación de la refractariedad del potencial de acción del músculo cardiaco,

interferencia con corrientes iónicas, modificación del tono simpático, estabilización de las

concentraciones de electrolitos y regresión de la fibrosis miocárdica. El bloqueo de

receptores de angiotensina II reduce significativamente múltiples marcadores de inflamación

(PCR, TNF-α, IL-6, entre otros) (Engelmann and Svendsen, 2005).

Además, agentes antiinflamatorios tales como los glucocorticoides, ácidos grasos

poliinsaturados y vitamina C también podrían prevenir la FA. En general todos estos

fármacos modulan el estrés oxidativo y tienen una acción antiinflamatoria (Sánchez-

Quiñones et al., 2008).

En el presente estudio, el grupo control, es decir, aquellos pacientes que no

desarrollaron FA postoperatoria, mostró un uso mayor de estatinas (73,9% vs 51,7%) lo que

52

demostraría el uso protector de las mismas disminuyendo la ocurrencia de la FA. Los β-

bloqueadores mostraron al igual que las estatinas una diferencia significativa con una tasa de

uso más elevada en el grupo que no presentó FA (63% vs 37,9%). Por otra parte, los

bloqueadores de canales de calcio arrojan una diferencia significativa en sentido contrario,

con una tasa de utilización de 31% en pacientes que presentaron FA y 8,7% en pacientes sin

FA, lo que indicaría la existencia de un posible efecto proarrítmico de este grupo de

fármacos en este tipo de pacientes.

Como se mencionó anteriormente la reversión a ritmo sinusal en los pacientes con

FA se realiza frecuentemente con fármacos antiarrítmicos, siendo los más usados Flecainida,

Propafenona y Amiodarona (Lip et al, 2008). En este estudio los pacientes que desarrollaron

FA en el postoperatorio de la cirugía cardiaca fueron tratados con amiodarona

aproximadamente en un 50% de los casos. Este medicamento es el más utilizado en

pacientes con enfermedad coronaria, pero requiere de seguimiento regular debido a sus

efectos adversos sobre varios órganos (tiroides, hígado, pulmón y neurológicos) y su efecto

bradicardizante (ACC/AHA/ESC, 2006), de ahí la importancia de encontrar nuevas terapias

para su tratamiento.

Estrés oxidativo e inflamación

Como se planteó en la introducción, aunque hay bastante información que vincula la

inflamación y el estrés oxidativo con la FA, todavía no existe una clara evidencia sobre los

posibles mecanismos implicados, la contribución de ambos factores a la génesis o

mantenimiento de la arritmia, si son una causa o una consecuencia de la FA ni sobre su

papel como herramienta útil en la práctica diaria (Dernellis and Panaretou, 2004).

Varios estudios han propuesto una relación fisiopatológica entre la fibrilación

auricular postoperatoria y el estrés oxidativo, que se origina debido al proceso de isquemia-

reperfusión producido durante la cirugía cardiaca, adjudicándole un papel fundamental a las

especies reactivas de oxígeno como un factor patogénico en el impedimento funcional y

estructural del miocardio (Rodrigo et al., 2009).

Es razonable esperar cambios importantes en los parámetros de inflamación y estrés

oxidativo medidos antes y después de la cirugía debido a que la cirugía per se representa una

agresión, además de la existencia del proceso de isquemia y reperfusión asociado a ella.




53

Canbaz et al (Canbaz et al., 2008), por ejemplo, describen importantes cambios en los

parámetros de inflamación medidos por ellos (IL-6, VCAM y PCR) en relación a la cirugía.

De Vecchi et al., por otra parte, mostraron que pacientes sometidos a cirugía coronaria

experimentaron un alza en la peroxidación lipídica y una disminución en los niveles

cardiacos de glutatión luego de la restauración del flujo cardiaco y que estos cambios

persistieron por al menos 24 horas (De Vecchi et al., 1998).

En este estudio las defensas antioxidantes medidas fueron las enzimas catalasa y

glutatión peroxidasa, encontrándose que los pacientes antes de someterse a cirugía

presentaron una menor actividad de catalasa que los pacientes luego de la cirugía. En el caso

de GSH-Px los pacientes antes de someterse a cirugía presentaron una actividad levemente

más elevada de la enzima que los pacientes luego de la misma, sin embargo en todos los

casos no hubo diferencias desde el punto de vista estadístico.

La actividad de la enzima NADPH oxidasa reducida, principal fuente de radical

superóxido del sistema cardiovascular medida en apéndice de aurícula extraído durante la

cirugía fue relacionada por Kim et al., con la aparición de fibrilación auricular

postoperatoria en pacientes sometidos a revascularización coronaria (Kim et al., 2008), lo

que sugiere que en pacientes que desarrollan fibrilación auricular postoperatoria los niveles

de los sistemas enzimáticos antioxidantes que actúan sobre el radical superóxido, ya sea

superóxido dismutasa y, en forma indirecta, catalasa y glutatión peroxidasa debieran estar

elevados.

Catalasa presentó una tendencia inversa a lo anteriormente explicado, es decir, una

menor actividad de la enzima en pacientes con FA en relación a los pacientes que no la

desarrollaron, sin observarse relevancia estadística (p = 0,208), esta tendencia inversa se

puede deber a que los sistemas antioxidantes se pueden ver sobrepasados en algún minuto y

también a que la toma de muestra se realizó en un tiempo tardío para la determinación del

estrés oxidativo, como se explicará con más detalle a continuación. En el caso de la

actividad de la GSH-Px, esta fue menor en pacientes sin FA observándose una tendencia que

va en línea de lo publicado a una mayor actividad de esta enzima en pacientes con FA, sin

embargo no hubo diferencias estadísticamente significativas (p = 0,390).

Hay relativamente pocos estudios que relacionen parámetros de estrés oxidativo

sistémico con el desarrollo de FA. Un estudio de casos y controles de diseño transversal,

54

realizado por Neuman et al., que midió niveles séricos de derivados de metabolitos

oxidativos reactivos (DROMs) y las razones de glutatión y cisteína oxidados a reducidos

para cuantificar el estrés oxidativo, mostró que estos marcadores sistémicos estuvieron

significativamente más elevados en pacientes con FA persistente, y resultaron estar

asociados con FA ((Neuman et al., 2007).

Los marcadores de estrés oxidativo evaluados fueron MDA y 8-isoprostano en los

que se observó una tendencia al aumento en los pacientes después de la cirugía cardiaca, en

comparación a los valores presentados antes de la misma. Los niveles de MDA tienden a

estar más elevados en pacientes con FA y los niveles de 8-isoprostano disminuidos en este

mismo tipo de paciente, sin embargo en ninguno de los casos hubo significancia estadística

y por lo tanto, no se pudo demostrar asociación entre estrés oxidativo y FA.

Investigaciones previas han descrito que los niveles elevados de citoquinas

proinflamatorias (Gaudino et al., 2003; Ishida et al., 2006), PCR (Bruins et al., 1997) y el

recuento de glóbulos blancos (Amar et al., 2006; Fontes et al., 2005; Lamm et al., 2006)

pueden predecir el desarrollo de fibrilación auricular postoperatoria.

La proteína C reactiva (PCR) es un marcador sistémico de alta sensibilidad para la

inflamación. Sin embargo, se han encontrado resultados contradictorios con respecto a la

asociación de FA y PCR. Algunos estudios indican que los niveles de PCR son mayores en

pacientes con FA comparados con pacientes en ritmo sinusal, y también en pacientes con FA

persistente en comparación con FA paroxística, ambos con niveles más altos que los

controles. Por lo tanto, PCR se ha considerado un fuerte predictor de la FA en pacientes

quirúrgicos y no quirúrgicos, ya que los niveles de PCR son más elevados en el día 2-3 de

postoperatorio, y corresponden a los días de mayor incidencia de FA postoperatoria.

Además, se ha observado que los pacientes con un mayor nivel basal de PCR son más

propensos a desarrollar FA postoperatoria, pero existen otros estudios que no han

encontrado tal asociación. También existe creciente evidencia de que el conteo de glóbulos

blancos (WBC) está elevado en pacientes con FA. Goette et al., por otra parte, mostraron

recientemente que los niveles plasmáticos de VCAM-1 están elevados en pacientes con

fibrilación auricular paroxística o persistente (Goette et al., 2008).

En este estudio los niveles de PCR, VCAM-1, recuento de blancos y

polimorfonucleares resultaron estar más elevados en los pacientes luego de la cirugía

55

cardiaca, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0001), sin embargo,

como se mencionó anteriormente estos cambios se pueden deber a la agresión que implica la

cirugía per se. Estos resultados evidencian que la cirugía a la que fueron sometidos los

pacientes involucra una marcada respuesta inflamatoria y un cambio de menor relevancia en

el estrés oxidativo al que se muestran sometidos, dadas las condiciones fisiopatológicas

inherentes a su enfermedad coronaria de base.

PCR no resultó un predictor de FA, a diferencia de lo informado por la mayoría de

las publicaciones previas, como la de Bruins et al. y Patti et al. (Patti et al., 2006; Bruins et

al., 1997) que indican que este parámetro se asocia con la aparición de FA en el

postoperatorio de la cirugía cardiaca. El hecho de no haber podido confirmar el valor

predictivo de PCR en este estudio, se puede deber al relativamente bajo tamaño de muestra.

Otro marcador de inflamación que se estudió fue la molécula de Adhesión VCAM-1

que resultó presentar niveles más elevados tanto en el pre (p = 0,01) como en el

postoperatorio (p = 0,015) en pacientes que presentaron FA postoperatoria, siendo

estadísticamente significativo, indicando que VCAM-1 podría ser un marcador predictivo

para la aparición de FA postoperatoria. Otros estudios han buscado esta misma relación sin

haber llegado a establecerla (Canbaz et al., 2008).

Con respecto a los parámetros clínicos, se encontró una ligera elevación en el

recuento de leucocitos y de polimorfonucleares en el grupo con FA con respecto al grupo

control, lo cual está descrito previamente en la literatura, pero sin alcanzar la significación

estadística.

Este estudio aporta al conocimiento actual, describiendo la molécula VCAM-1 como

un factor predictor de la aparición de FA en el postoperatorio de la cirugía cardiaca,

pudiendo ser éste un punto de partida para el desarrollo de una terapia más adecuada para la

FA. Obviamente, futuras investigaciones deberían dilucidar de mejor forma qué pacientes

están en riesgo de FA, qué pacientes se podrían beneficiar más de las terapias contra la FA,

y qué terapias son más eficaces en la prevención de la FA.

Creemos que entre las limitaciones del estudio están: (1) Alta utilización de terapias

preventivas para fibrilación auricular y que además no fueron uniformes, lo que puede haber

introducido algún sesgo en la respuesta clínica de los pacientes. (2) La toma de muestras

postoperatorias de los parámetros de estrés oxidativo se realizó en forma tardía en relación al

56

momento en el cual las manifestaciones de este proceso pudieran ser más evidentes. (3)

Acotado tamaño muestral y número de parámetros analizados, tanto para estrés oxidativo,

como para inflamación. (4) Las determinaciones sólo se realizaron a nivel sistémico. Sin

embargo, este último punto se solucionará en investigaciones posteriores.

Aunque parece interesante que VCAM-1 haya mostrado un incremento en FA, aún se

desconoce si esta relación es una mera asociación o si dice algo sobre la fisiopatología de la

FA, lo que implicaría que podría ser utilizada para identificar pacientes en riesgo de FA o

para identificar a los pacientes en los que el tratamiento de la FA podría tener una mejor

respuesta.

A la fecha, la patogénesis exacta de la FA, vinculada a estrés oxidativo y/o

inflamación, aún sigue siendo esquiva y requiere de mayor investigación. Sería interesante

evaluar la causalidad entre ambos fenómenos y la FA, los niveles de estrés oxidativo y/o

inflamación en distintos tipos de FA, y su papel en la patogénesis y la perpetuación de la

misma, los efectos de las estrategias para reducir el estrés oxidativo e inflamación en el

remodelado estructural y eléctrico auricular, y el papel exacto del remodelado en el

desarrollo de la FA. Ya que si se confirma la implicancia de ambos fenómenos con FA, los

fármacos con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias podrían ser usados para prevenir

el remodelado auricular estructural y eléctrico, convirtiéndose en un posible nuevo blanco

puntual para tratar la FA, además de la disponibilidad de nuevos predictores que permitirían

predecir el riesgo de los pacientes de experimentar FA postoperatoria.

57

8. CONCLUSIONES

La fibrilación auricular postoperatoria es una complicación frecuente en pacientes

sometidos a cirugía coronaria, con una incidencia de 24% en este estudio.

La cirugía per se desencadena una respuesta inflamatoria intensa que se refleja en el

aumento de marcadores sistémicos de inflamación, tales como PCR, VCAM-1,

recuento de blancos y polimorfonucleares.

La edad es el factor predictor más sólido de fibrilación auricular postoperatoria. A

mayor edad del paciente mayor probabilidad de presentar esta complicación.

La presencia de factores de riesgo cardiovascular como dislipidemias en pacientes

sin FA y diabetes mellitus en pacientes con FA afecta la probabilidad de

experimentar fibrilación auricular postoperatoria en los pacientes estudiados.

Niveles preoperatorios más elevados de VCAM-1 parecen relacionarse con una

mayor incidencia de FA.

Otros parámetros sistémicos de inflamación (PCRus, recuento de blancos y

polimorfonucleares) y de estrés oxidativo (malondialdehído, 8-isoprostano y

actividad de catalasa y glutatión peroxidasa), evaluados antes y después de cirugía,

no mostraron relación con la aparición de fibrilación auricular en el postoperatorio.

58

9. BIBLIOGRAFÍA

ACC/AHA/ESC Fuster V., Ryden LE., Asinger RW. 2006. Guía de práctica clínica para el

manejo de pacientes con fibrilación auricular. Rev Esp Cardiol. 59(12):1329.e1- e64.

Abdelhadi RH., Gurm HS., Van Wagoner DR. and Chung MK. 2004. Relation of an

exaggerated rise in white blood cells after coronary bypass or cardiac valve surgery

to development of atrial fibrillation postoperatively. Am J Cardiol. 93 (9):1176-1178.

Allen LaPointe NM., Sun J-L., Kaplan S., D’almada P. and Al-Khatib SM. 2008. Rhythm

Versus Rate Control in the Contemporary Management o Atrial Fibrillation In-

Hospital. Am J Cardiol. 101:1134-1141

Allesie MA., Boyden PA., Camm AJ., Kléber AG., Lab MJ., Legato MJ., Rosen MR.,

Schwartz PJ., Spooner PM., Van Wagoner DR. and Waldo AL. 2001.

Pathophysiology and Prevention of Atrial Fibrillation. Circulation. 103:769-777.

Amar D., Zhang H., Heerdt PM., Park B., Fleisher M. and Thaler HT. 2005. Statin use is

associated with a reduction in atrial fibrillation after noncardiac thoracic surgery

independent of C-reactive protein. Chest. 128 (5):3421-3427.

Amar D., Goenka A., Zhang H., Park B. and Thaler HT. 2006. Leukocytosis and increased

risk of atrial fibrillation after general thoracic surgery. Ann Thorac Surg. 82

(3):1057-1061.

Auer J., Weber T., Berent R., Lamm G. and Eber B. 2005. Risk factors of postoperative

atrial fibrillation after cardiac surgery. J Card Surg. 20 (5):425-431.

Aviles RJ., Martin DO., Apperson-Hansen C., Houghtaling PL., Rautaharju P., Kronmal

RA., Tracy RP., Van Wagoner DR., Psaty BM., Lauer MS. and Chung MK. 2003.

Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation. 108 (24):3006-3010.

Beers RF., Jr., and IW. Sizer. 1952. A spectrophotometric method for measuring the

breakdown of hydrogen peroxide by catalase. J Biol Chem. 195 (1):133-140.

Bolton CH., Downs LG., Victory JG., Dwight JF., Tomson CR., Mackness MI. and Pinkney

JH. 2001. Endothelial dysfunction in chronic renal failure: roles of lipoprotein

oxidation and pro-inflammatory cytokines. Nephrol Dial Transplant. 16 (6):1189-

1197.

Boos CJ., Anderson RA. and Lip GY. 2006. Is atrial fibrillation an inflammatory disorder?.

Eur Heart J. 27:136-149.

Boos CJ., Lane DA. and Lip GY. 2008. Atrial fibrillation (chronic). BMJ Clinical Evidence.

4:217

Bruins P., Velthuis H., Yazdanbakhsh AP, Jansen PG, Van Hardevelt FW., de Beaumont

EM., Wildevuur CR., Eijsman L., Trouwborst A. and Hack C. E. 1997. Activation of

the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery:

postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with

postoperative arrhythmia. Circulation. 96 (10):3542-3548.

Brundel BJ., Henning RH., Kampinga HH., Van Gelder IC. and Crijns HJ. 2002. Molecular

mechanisms of remodeling in human atrial fibrillation. Cardiovasc Res. 54 (2):315-

324.

Canbaz S., Erbas H., Huseyin S. and Duran E. 2008. The role of inflammation in atrial

fibrillation following open heart surgery. J Int Med Res. 36 (5):1070-1076.

59

Carnes CA., Chung MK., Nakayama T., Nakayama H., Baliga RS., Piao S., Kanderian A.,

Pavia S., Hamlin RL., McCarthy PM., Bauer JA. and Van Wagoner DR. 2001.

Ascorbate attenuates atrial pacing-induced peroxynitrite formation and electrical

remodeling and decreases the incidence of postoperative atrial fibrillation. Circ Res.

89 (6):E32-38.

Cha Y-M., Redfield MM., Shen WK. and Gersh BJ. 2004. Atrial Fibrillation and Ventricular

Dysfunction. A vicious electromecanical cycle. Circulation. 109:2839-2843.

Chung MK., Martin DO, Sprecher D., Wazni O., Kanderian A., Carnes CA., Bauer JA.,

Tchou PJ., Niebauer NJ., Natale A. and Van Wagoner DR. 2001. C-reactive protein

elevation in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and

persistence of atrial fibrillation. Circulation. 104 (24):2886-2891.

Chung MK., Shemanski L., Sherman DG., Greene HL., Hogan DB., Kellen JC. 2005.

Funcional status in rate– versus rhytm- control strategies for atrial fibrillation: results

of the Atrial Fibillatión Follow-Up Invetigation of Rhythm Management (AFFIRM)

Functional Status Substudy. J Am Coll Cardiol. 46 (10):1900-1

De Vecchi E., Pala MG., Di Credico G., Agape V., Paolini G., Bonini PA., Grossi A. and

Paroni R. 1998. Relation between left ventricular function and oxidative stress in

patients undergoing bypass surgery. Heart. 79 (3):242-247.

Demerath E., Towne B., Blangero J. and Siervogel RM. 2001. The relationship of soluble

ICAM-1, VCAM-1, P-selectin and E-selectin to cardiovascular disease risk factors in

healthy men and women. Ann Hum Biol. 28 (6):664-678.

Dernellis J. and Panaretou M. 2001. C-reactive protein and paroxysmal atrial fibrillation:

evidence of the implication of an inflammatory process in paroxysmal atrial

fibrillation. Acta Cardiol. 56: 375-80.

Dotani MI., Elnicki DM., Jain AC. and Gibson CM. 2000. Effect of preoperative statin

therapy and cardiac outcomes after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol. 86

(10):1128-1130, A1126.

Ehrlich JR., Hohnloser SH. and Nattel S. 2006. Role of angiotensin system and effects of its

inhibition in atrial fibrillation: clinical and experimental evidence. Eur Heart J. 27

(5):512-518.

Ehrlich JR. and Nattel S. 2009. Novel approaches for pharmacological management of atrial

fibrillation. Drugs. 69 (7):757-774.

Engelmann MD. and Svendsen JH. 2005. Inflammation in the genesis and perpetuation of

atrial fibrillation. Eur Heart J. 26 (20):2083-2092.

Fauchier L., Pierre B., de Labriolle A., Grimard C., Zannad N., Babuty D. 2008.

Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysisof

randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol. 51(8):828-35

Feinberg WM., Blackshear JL., Laupacis A., Kronmal R. and Hart RG. 1995. Prevalence,

age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and

implications. Arch Intern Med. 155:469-473.

Fichtlscherer S. and Zeiher AM. 2000. Endothelial dysfunction in acute coronary

syndromes: association with elevated C-reactive protein levels. Ann Med. 32 (8):515-

518.

Fontes ML., Mathew JP., Rinder HM., Zelterman D., Smith BR. and Rinder CS. 2005.

Atrial fibrillation after cardiac surgery/cardiopulmonary bypass is associated with

monocyte activation. Anesth Analg. 101 (1):17-23

60

Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F., Morgante E., Russo MA. and Maseri A. 1997.

Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation.

Circulation. 96 (4):1180-1184.

Gaudino M., Andreotti F., Zamparelli R., Di Castelnuovo A., Nasso G., Burzotta F.,

Iacoviello L., Donati MB., Schiavello R., Maseri A. and Possati G. 2003. The -

174G/C interleukin-6 polymorphism influences postoperative interleukin-6 levels

and postoperative atrial fibrillation. Is atrial fibrillation an inflammatory

complication? Circulation. 108 Suppl 1:II195-199.

Goette A. and Lendeckel U. 2004. Nonchannel drug targets in atrial fibrillation. Pharmacol

Ther. 102 (1):17-36.

Goette A., Bukowska A., Lendeckel U., Erxleben M., Hammwohner M., Strugala D.,

Pfeiffenberger J., Rohl FW., Huth C., Ebert MP., Klein HU. and Rocken C. 2008.

Angiotensin II receptor blockade reduces tachycardia-induced atrial adhesion

molecule expression. Circulation. 117 (6):732-742.

Grieve DJ. and Shah AM. 2003. Oxidative stress in heart failure. More than just damage.

Eur Heart J. 24 (24):2161-2163.

Halonen J., Halonen P., Jarvinen O., Taskinen P., Auvinen T., Tarkka M., Hippelainen M.,

Juvonen T., Hartikainen J. and Hakala T. 2007. Corticosteroids for the prevention of

atrial fibrillation after cardiac surgery: a randomized controlled trial. JAMA. 297

(14):1562-1567.

Healey JS., Baranchuk A., Crystal E., Morillo CA., Garfinkle M., Yusuf S., Connolly SJ.

2005. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors

and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 45: 1832-9.

Icaza MG. and Núñez ML. 2005. Atlas de mortalidad por enfermedades cardiovasculares,

Chile 1997-2003. Subsecretaría de Salud Pública, Ministerio de Salud.

Ishida K., Kimura F., Imamaki M., Ishida A., Shimura H., Kohno H., Sakurai M. and

Miyazaki M. 2006. Relation of inflammatory cytokines to atrial fibrillation after off-

pump coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg. 29 (4):501-505.

Issac TT., Dokainish H. and Lakkis NM. 2007. Role of inflammation in initiation and

perpetuation of atrial fibrillation: a systematic review of the published data. J Am

Coll Cardiol. 50 (21):2021-2028.

Kaplan MH. and Volanakis JE. 1974. Interaction of C-reactive protein complexes with the

complement system. I. Consumption of human complement associated with the

reaction of C-reactive protein with pneumococcal C-polysaccharide and with the

choline phosphatides, lecithin and sphingomyelin. J Immunol. 112 (6):2135-2147.

Khairy P. and Nattel S. 2002. New insights into the mechanisms and management of atrial

fibrillation. JAMC. 167 (9):1012-1019.

Kim YH., Lim DS., Lee JH., Shim WJ., Ro YM., Park GH., Becker KG., Cho-Chung YS.

and Kim MK. 2003. Gene expression profiling of oxidative stress on atrial

fibrillation in humans. Exp Mol Med. 35 (5):336-349.

Kim YM., Kattach H., Ratnatunga C., Pillai R., Channon KM. and Casadei B. 2008.

Association of atrial nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activity

with the development of atrial fibrillation after cardiac surgery. J Am Coll Cardiol.

51 (1):68-74.

61

Korantzopoulos P., Kolettis T., Siogas K. and Goudevenos J. 2003. Atrial fibrillation and

electrical remodeling: the potential role of inflammation and oxidative stress. Med

Sci Monit. 9 (9):RA225-229.

Korantzopoulos P., Kolettis TM., Galaris D. and Goudevenos JA. 2007. The role of

oxidative stress in the pathogenesis and perpetuation of atrial fibrillation. Int J

Cardiol. 115 (2):135-143.

Kroemer G., Dallaporta B. and Resche-Rigon M. 1998. The mitochondrial death/life

regulator in apoptosis and necrosis. Annu Rev Physiol. 60:619-642.

Lamm G., Auer J., Weber T., Berent R., Ng C. and Eber B. 2006. Postoperative white blood

cell count predicts atrial fibrillation after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc

Anesth. 20 (1):51-56.

Letsas KP., Weber R., Burkle G., Mihas CC., Minners J., Kalusche D. and Arentz T. 2009.

Pre-ablative predictors of atrial fibrillation recurrence following pulmonary vein

isolation: the potential role of inflammation. Europace. 11 (2):158-163.

Lip YH. and Watson T. 2008. Atrial fibrillatión (acute onset). BMJ Clinical Evidence.

5:210.

Lozano JA. 2001. Arritmias cardíacas y su tratamiento. Offarm. 20 (11):96-105.

Maeda K., Yasunari K., Watanabe T. and Nakamura M. 2005. Oxidative stress by peripheral

blood mononuclear cells is increased in hypertensives with an extreme-dipper pattern

and/or morning surge in blood pressure. Hypertens Res. 28 (9):755-761.

Marcus GM., Whooley MA., Glidden DV., Pawlikowska L., Zaroff JG. and Olgin JE. 2008.

Interleukin-6 and atrial fibrillation in patients with coronary artery disease: data from

the Heart and Soul Study. Am Heart J. 155 (2):303-309.

Mariscalco G., Klersy C., Zanobini M., Banach M., Ferrarese S., Borsani P., Cantore C.,

Biglioli P. and Sala A. 2008. Atrial fibrillation after isolated coronary surgery affects

late survival. Circulation. 118 (16):1612-1618.

Mathew JP., Fontes ML., Tudor IC., Ramsay J., Duke P., Mazer CD., Barash PG., Hsu PH.

and Mangano DT. 2004. A multicenter risk index for atrial fibrillation after cardiac

surgery. JAMA. 291 (14):1720-1729.

Medina E. and Kaempffer A. 2000. Mortalidad del adulto en Chile. Rev Chil Cardiol.

128:1144-1149. 2007.

Medina E. and Kaempffer A. 2007. Enfermedades Cardiovasculares en Chile. Aspectos

epidemiológicos. Rev Chil Cardiol. 26:219-226.

Mestroni L. 2003. Genomic medicine and atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 41

(12):2193-2196.

Mihm MJ., Yu F., Carnes CA., Reiser PJ., McCarthy PM., Van Wagoner DR. and Bauer JA.

2001. Impaired myofibrillar energetics and oxidative injury during human atrial

fibrillation. Circulation. 104 (2):174-180.

Morgera T., Di Lenarda A., Dreas L., Pinamonti B., Humar F., Bussani R., Silvestri F.,

Chersevani D. and Camerini F. 1992. Electrocardiography of myocarditis revisited:

clinical and prognostic significance of electrocardiographic changes. Am Heart J.

124 (2):455-467.

Nattel S. 2002. New ideas about atrial fibrillation 50 years on. Nature. 415:219-225.

Neuman RB., Bloom HL., Shukrullah I., Darrow LA., Kleinbaum D., Jones DP. and Dudley

SC. 2007. Oxidative stress markers are associated with persistent atrial fibrillation.

Clin Chem. 53 (9):1652-1657.

62

Nielsen F., Mikkelsen BB., Nielsen JB., Andersen HR. and Grandjean P. 1997. Plasma

malondialdehyde as biomarker for oxidative stress: reference interval and effects of

life-style factors. Clin Chem. 43 (7):1209-1214.

Oral H. 2005. Mechanisms of atrial fibrillation: Lessons from studies in Patients. Progress

in Cardiovascular disease. 48 (29-40).

Page RL. and Roden DM. 2005. Drug therapy for atrial fibrillation: where do we go from

here? Nat Rev Drug Discov. 4 (11):899-910.

Paglia DE. and Valentine WN. 1967. Studies on the quantitative and qualitative

characterization of erythrocyte glutathione peroxidase. J Lab Clin Med. 70 (1):158-

169.

Patel D., Gillinov MA. and Natale A. 2008. Atrial Fibrillation after Cardiac Surgery: Where

are we now? Indian Pacing Electrophysiol J. 8 (4):281-291.

Patrignani P. and Tacconelli S. 2005. Isoprostanes and other markers of peroxidation in

atherosclerosis. Biomarkers. 10 Suppl 1:S24-29.

Patti G., Chello M., Candura D., Pasceri V., D'Ambrosio A., Covino E. and Di Sciascio G.

2006. Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial

fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3

(Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery)

study. Circulation. 114 (14):1455-1461.

Perez O., Castro P., Diaz-Araya G., Nettle D., Moraga F., Chiong M., Jalil J., Zalaquett R.,

Moran S., Becker P., Corbalan R., and Lavandero S. 2002. Persistence of oxidative

stress after heart transplantation: a comparative study of patients with heart

transplant versus chronic stable heart failure. Rev Esp Cardiol. 55 (8):831-837.

Porth CM. 2006. Fisiopatología. Salud-enfermedad:un enfoque conceptual. 7ª ed. Buenos

Aires; Madrid; Médica Panamericana: 591-592.

Psychari SN., Apostolou TS., Sinos L., Hamodraka E., Liakos G. and Kremastinos DT.

2005. Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial

size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 95

(6):764-767.

Ramlawi B., Otu H., Mieno S., Boodhwani M., Sodha NR., Clements RT., Bianchi C. and

Sellke FW. 2007. Oxidative stress and atrial fibrillation after cardiac surgery: a case-

control study. Ann Thorac Surg. 84 (4):1166-1172; discussion 1172-1163.

Rodrigo R., Vinay J., Castillo R., Cereceda M., Asenjo R., Zamorano J., Araya J., Castillo-

Koch R., Espinoza J. and Larrain E. 2009. Use of vitamins C and E as a prophylactic

therapy to prevent postoperative atrial fibrillation. Int J Cardiol.

Roy D., Talajic M., Nattel S., Wyse DG., Dorian P. and Lee KL. 2008. Atrial Fibrillation

and Congestive Heart Failure Investigators. Rhythm control versus rate control for

atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med. Jun 9;358(25):2667-77.

Sánchez-Quiñones JA., Marín F., Roldán V. and LIP GYH. 2008. The impact of statin use

on atrial fibrillation. QMJ. 101 (11):845-861.

Schoonderwoerd BA., Smit MD., Pen L., Van Gelder IC. 2008. New risk factors for atrial

fibrillation: causes of ‘not-so-lone atrial fibrillation’. Europace. 10(6): 668-673

Spodick DH. 1976. Arrhythmias during acute pericarditis. A prospective study of 100

consecutive cases. JAMA. 235 (1):39-41.

Thijssen VL., Ausma J. and Borgers M. 2001. Structural remodelling during chronic atrial

fibrillation: act of programmed cell survival. Cardiovasc Res. 52 (1):14-24.

63

Tsai CT., Lai LP., Kuo KT., Hwang JJ., Hsieh CS., Hsu KL., Tseng CD., Tseng YZ.,

Chiang FT. and Lin JL. 2008. Angiotensin II activates signal transducer and

activators of transcription 3 via Rac1 in atrial myocytes and fibroblasts: implication

for the therapeutic effect of statin in atrial structural remodeling. Circulation. 117

(3):344-355.

Tveit A., Bollmann A., Seljeflot I., Husser D., Stridh M., Sornmo L., Arnesen H., Olsson

SB. and Smith P. 2009. Relation between atrial fibrillatory rate and markers of

inflammation and haemostasis in persistent human atrial fibrillation. Thromb

Haemost. 101 (3):601-603.

Villareal RP., Hariharan R., Liu BC., Kar B., Lee VV., Elayda M., Lopez JA., Rasekh A.,

Wilson JM. and Massumi A. 2004. Postoperative atrial fibrillation and mortality

after coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol. 43 (5):742-748.

Volanakis JE. and Wirtz KW. 1979. Interaction of C-reactive protein with artificial

phosphatidylcholine bilayers. Nature. 281 (5727):155-157.

Watanabe T., Takeishi Y., Hirono O., Itoh M., Matsui M., Nakamura K., Tamada Y. and

Kubota I. 2005. C-reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial

structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation. Heart Vessels.

20 (2):45-49.

Yamashita T., Sekiguchi A., Iwasaki YK., Date T., Sagara K., Tanabe H., Suma H., Sawada

H. and Aizawa T. 2010. Recruitment of immune cells cross atrial endocardium in

human atrial fibrillation. Circ J. 74(2): 246-7

Young-Xu Y., Jabbour S., Goldberg R., Blatt CM., Graboys T., Bilchik B. and Ravid S.

2003. Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients

with coronary artery disease. Am J Cardiol. 92 (12):1379-1383.

universidad de chile facultad de ciencias quÍmicas y...

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