UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPENÚCLEO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINAMESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

SAÚDE PERINATAL PROF. DR. RICARDO GURGEL

MESTRANDOS: ANNE AIRES VIEIRA BATISTA

ANTÔNIO RAMALHOJOSÉ BARRETO

Artigo

Effets of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted

fertilisation: a population- based cohort study

Liv Bente Romundstad et all

Lancet (2008), v. 372, August

Introdução

O aumento no número de mulheres com fertilidade

reduzida

Aumento uso da tecnologia de reprodução assistida

Fertilização assistida associada ao aumento do risco de

resultados adversos perinatal

Controvérsias

Introdução

Questão de pesquisa

É a tecnologia de reprodução assistida (ART) culpada

ou os resultados adversos podem ser atribuídos aos

fatores relacionados com a infertilidade do casal?

Objetivos

Comparar os resultados de duas gravidezes únicas

consecutivas (uma concebida depois da ART e outra

espontânea)

Metodologia

- ESTUDO DE COORTE

-POPULAÇÃO ESTUDADA

Dados dos registros médicos de nascimentos na

Noruega: banco de dados

+ 2,2 milhões entre 1967 e 2006

Informações sobre cada gravidez foi retirada de

forma padronizada

Metodologia

Informação sobre sáude materna antes e durante a

gravidez

Complicações durante a gravidez e nascimento

Características das crianças na 1a. semana depois no

nascimento

Metodologia

Todas as clínicas de fertilidade na Noruega fazem

boletim com detalhes de informação sobre gravidezes

alcançadas com fertilização e repassam para o registro

médico de nascimentos: obrigatório

Dados virtualmente completos de 1988 em diante

Metodologia

Dados das informações: substituição do embrião, nº de

embriões transferidos, nº de fetos com atividade cardíaca

confirmada por USG durante o 1º trimestre

Indicação da ART só foi algo disponível em 2002-05

Utilizados dados de 1.305.228 nascimentos janeiro/84

até final Junho/2006

Metodologia

-CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

39.473 gravidezes múltiplas

935 gravidezes com vários dados perdidos

-CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Gravidezes com duração de 22 semanas ou mais

Peso mínimo ao nascer de 500g

Metodologia

-ANÁLISE DA RELAÇÃO DOS IRMÃOS

Das 8229 (1%) mulheres que tinham tido 01 criança

depois da ART

2.546 tinham concebido 01 criança espontaneamente

Metodologia

-ANÁLISE DA RELAÇÃO DOS IRMÃOS

Em 1.426 (56%) a gravidez por ART precedeu

com concepção espontânea

Em 1.120 (44%) a gravidez espontânea precedeu a

alcançada por ART

Validação de 2.204 (87%) destes pares de irmãos

Metodologia

- VARIÁVEIS

Baixo peso ao nascer

Pequeno para a idade gestacional (PIG)

Sexo dos filhos

Metodologia

- VARIÁVEISIdade Gestacional (IG)Espontânea- calculada pela USG (17 – 19 semanas) ou

DUM ART- dados do embrião

* Aprovado pelo Comitê de Ética regional para pesquisas

de ética médica da Noruega e de Registros internos do

Registros Médicos de Nascidos da Noruega

Metodologia

- ANÁLISE ESTATÍSTICA

Peso ao nascer e IG: efeitos aleatórios do modelo de

regressão linear Idade materna : 20-29a, 30-34a, 35a ou + Paridade: 0, 1, 2 ou +Sexo dos filhos Tempo entre as gravidezes: <18m, 19-35m, >36m Ano de nascimento: 1984-89, 1990-94, 1995-99, 2000-06

Metodologia

- ANÁLISE ESTATÍSTICA

O odds ratio (OR) comparou os resultados da ART e

gravidez espontânea Estimadas as relações da criança PIG X IG Nascimento antes de 32-37 semanas X morte perinatal Efeito aleatório de regressão logística para descrição e

ajustes: idade materna, paridade, sexo dos filhos, tempo

entre as gravidezes e ano de nascimento

Metodologia

- ANÁLISE ESTATÍSTICA

Análises estratificadas combinaram: ano nascer,

idade materna e paridade

Cálculo se a ordem do modo de concepção alterou os

resultados da testagem de interação entre o tipo e

ordem da concepção

Metodologia

- ANÁLISE ESTATÍSTICA

Dados da ART só foram considerados completos

apenas de 1988 em diante

Stata (versão 9.2)

Metodologia

- FONTE DE FINANCIAMENTO

O patrocinador do estudo não teve nenhum papel de

desenhar o estudo

O autor correspondente teve acesso aos detalhes de

todos os dados do estudo e responsabilidade de decisão

final para publicação

Resultados

A proporção de crianças nascidas depois da ART

aumentou durante todo o estudo

Ano de nascimento ART (n= 8.229)

Espontânea(n= 1.200.922)

1984-89 298 (4%) 300565 (25%)

1990-94 1.178 (14%) 281112 (23%)

1995-99 2.236 (27%) 278317 (23%)

2000-06 4.517 (55%) 340928 (28%)

Resultados

Idade das mulheres na gravidez por ART em média

mais velhas e tiveram poucos nascimentos prévios

Idade materna

ART Espontânea

20-29a 1549 (19%) 715374 (60%)

30-34a 3770 (46%) 342195 (28%)

>35a 2910 (35%) 143353 (12%)

Paridade ART Espontânea

0 5.600 (68%)

475124 (40%)

1 2.202 (27%)

440664 (37%)

>2 427 (5%) 285134 (24%)

Resultados

A proporção de fumantes foi mais baixa e a indução de

parto cesáreo mais comum em gravidez após a ART

Fumo durante

gravidez

ART Espontânea

Não 3.839 (87%) 267483 (79%)

Intermitente 73 (2%) 7874 (2%)

Regular 499 (11%) 62316 (19%)

Desconhecido 685 (...) 58520 (...)

Cesáreas 1983 (24%) 150691 (13%)

Indução do trabalho 1228 (15%) 130290 (11%)

Resultados

Peso ao nascer foi alto nas concebidas espontaneamente da população em geral tão quanto

nas ART. O ajuste IG para idade materna*, paridade*, sexo*, ano nascimento * e o tempo de

previsão ao nascer na subseqüente** reduziu grosseiramente “Singletons” na população em geral Relação irmãos únicos consecutivos

Valor de

pEspontânea ART Diferença

(95% CI)

Espontânea ART Diferença

(95% CI)

IG 1127739 7474 --- 2204 2204 --- ---

Peso ao

nascer (g)

3555

(0.6)

3424

(7.8)

131

(118 to 145)

3538

(13.0)

3451

(14.0)

87

(49 to 125)

---

Ajuste de

peso ao

nascer (g)

3564

(1.1)

3539

(5.4)

25

(14 to 35)

3574

(22.0)

3566

(21.0)

9

(-18 to 36)

0.85

Ajuste

grosseiro

IG

280.1

(0.01)

276.4

(0.2)

3.7

(3.4 to 4.0)

278.7

(0.3)

276.7

(0.3)

2.0

(1.0 to 2.9)

---

Ajuste IG* 278.9

(0.03)

276.4

(0.2)

2.5

(2.1 to 2.8)

278.5

(0.8)

277.2

(0.7)

1.3

(0.3 to 2.4)

---

Ajuste

IG**

280.7

(0.03)

278.7

(0.2)

2.0

(1.6 to 2.3)

280.3

(1.1)

279.7

(1.2)

0.6

(-0.5 to 1.7)

0.50

Resultados

A comparação da relação dos irmãos, a ordem do modo de concepção

não afetou as diferenças do peso ao nascer. IG mais longa na espontânea

“Singletons” na população em geral Relação irmãos únicos consecutivosValor de

pEspontânea ART Diferença

(95% CI)

Espontânea ART Diferença

(95% CI)

IG 1127739 7474 --- 2204 2204 --- ---

Peso ao

nascer (g)

3555

(0.6)

3424

(7.8)

131

(118 to 145)

3538

(13.0)

3451

(14.0)

87

(49 to 125)

---

Ajuste de

peso ao

nascer (g)

3564

(1.1)

3539

(5.4)

25

(14 to 35)

3574

(22.0)

3566

(21.0)

9

(-18 to 36)

0.85

Ajuste

grosseiro

IG

280.1

(0.01)

276.4

(0.2)

3.7

(3.4 to 4.0)

278.7

(0.3)

276.7

(0.3)

2.0

(1.0 to 2.9)

---

Ajuste IG* 278.9

(0.03)

276.4

(0.2)

2.5

(2.1 to 2.8)

278.5

(0.8)

277.2

(0.7)

1.3

(0.3 to 2.4)

---

Ajuste

IG**

280.7

(0.03)

278.7

(0.2)

2.0

(1.6 to 2.3)

280.3

(1.1)

279.7

(1.2)

0.6

(-0.5 to 1.7)

0.50

Resultados

O ajuste do OR de prematuros , freqüência de pré-termos foi semelhantes, +PIG ART

“Singletons” na população em geral Relação irmãos únicos consecutivosValor

de pEspontânea ART OR

(95% CI)

Espontânea ART OR

(95% CI)

Nº de riscos

com IG

válida

1127739 7474 --- 2204 2204 --- ---

Nascimentos

>37sem

60535

(5%)

728

(10%)

1.69

(1.55-1.85)

144

(7%)

205

(9%)

1.20

(0.90-1.61)

0.67

PIG 26162

(2%)

231

(3%)

1.26

(1.10-1.44)

52

(2%)

53

(2%)

0.99

(0.62-1.57)

0.18

Nº de risco

para morte

perinatal

1200922 8229 --- 2546 2546 --- ---

Mortes

perinatais

8647

(1%)

78

(1%)

1.31

(1.05-1.65)

40

(2%)

21

(1%)

0.36

(0.20-0.67)

<0.0001

Resultados

A possibilidade de ajuste peso ao nascer foi ligeiramente < depois da

In-vitro em relação à Injeção de esperma intracitoplasmático (15g)

Fertilização in-

vitro

Injeção

intracitoplasmática de

esperma

Peso ao nascer (g) 3558 (3528-3588) 3573 (3540-3601)

IG (dias) 277.2 (276.0-

278.4)

277.5 (276.2-278.8)

PIG 1.00 0.91 (0.64-1.31)

Nascimentos < 36

semanas

1.00 0.85 (0.69-1.05)

Morte perinatal 1.00 0.96 (0.5-1.81)

Resultados

A possibilidade de ajuste da IG foi 276.0 para in-vitro e 276.2 dias para

Injeção de esperma intracitoplasmático

Fertilização

in-vitro

Injeção intracitoplasmática

de esperma

Peso ao nascer (g) 3558 (3528-3588) 3573 (3540-3601)

IG (dias) 277.2 (276.0-278.4) 277.5 (276.2-278.8)

PIG 1.00 0.91 (0.64-1.31)

Nascimentos < 36

semanas

1.00 0.85 (0.69-1.05)

Morte perinatal 1.00 0.96 (0.5-1.81)

Resultados

Não existem diferenças substanciais entre fertilização in-vitro e Injeção

intracitoplasmática de esperma no risco de PIG, pré-termos antes de 37

semanas ou morte perinatal Fertilização

in-vitro

Injeção intracitoplasmática

de esperma

Peso ao nascer (g) 3558 (3528-3588) 3573 (3540-3601)

IG (dias) 277.2 (276.0-278.4) 277.5 (276.2-278.8)

PIG 1.00 0.91 (0.64-1.31)

Nascimentos

< 37 semanas

1.00 0.85 (0.69-1.05)

Morte perinatal 1.00 0.96 (0.5-1.81)

Discussão / Conclusão

A ART não está associada com o aumento do risco de

baixo peso ao nascer, partos pré-termos, PIG, mortalidade

perinatal

O aumento do risco associado com ART comparado com a

concepção espontânea na população em geral foi atenuada

O grande tamanho da amostra permitiu o estudo de raros

resultados

Discussão / Conclusão

ART é fortemente associada com irmãos gêmeos e

trigêmeos

A proporção de gêmeos nascidos de mães com gravidez

espontânea apenas foi de 1,5% comparada com 25,0% em

gravidez por ART

Crianças espontâneas nascidas após a ART foram 2x

menores em pré-termos

Discussão / Conclusão

Crianças espontâneas nascidas após a ART foram 3x

menores para o peso de menos de 1.500g e 50% de risco de

nascer PIG

Mortali dade perinatal mais alta depois da ART

Previsão de estudos têm avaliado os efeitos da tecnologia

reprodutiva em resultados tendenciosos de gravidez

Discussão / Conclusão

Complicações na gravidez espontânea podem afetar a

fertilidade subseqüente

Não realizadas a relação/comparação entre as mulheres que

tiveram nascimento espontâneo após a ART devido baixo poder

estatístico

O uso da ART está aumentado em todos países Europeus

Proporção de crianças nascidas, já excede 5% em alguns

países nórdicos

Discussão / Conclusão

A prevalência aumentada de gêmeos e trigêmeos associados

com ART, podem explicar a maioria do aumento do índice de

resultados adversos na gravidez

Peso ao nascer, IG, risco de PIG e partos pré-termos não

diferiram entre os irmãos nascidos de mulheres que tiveram

concepção espontânea ou ART

Discussão / Conclusão

Os resultados adversos do ART registrados em

comparação com a concepção espontânea na população em

geral pode ser causada por infertilidade latente, ao invés de

fatores adversos da tecnologia de reprodução

Obrigada!