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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA
AVALIAÇÃO TERAPÊUTICA DO PIMECROLIMO CREME 1% NO TRATAMENTO DA DERMATITE SEBORRÉICA
DA FACE EM PACIENTES HIV-POSITIVOS
Andréa Pinheiro de Moraes
Fortaleza
2006
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA
AVALIAÇÃO TERAPÊUTICA DO PIMECROLIMO CREME 1% NO TRATAMENTO DA DERMATITE SEBORRÉICA
DA FACE EM PACIENTES HIV-POSITIVOS
ANDRÉA PINHEIRO DE MORAES
Dissertação submetida à Coordenação do Programa de
Pós-Graduação em Farmacologia, do Departamento de
Fisiologia e Farmacologia, da Faculdade de Medicina, da
Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para
obtenção do título de Mestre em Farmacologia.
Orientadora: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes
FORTALEZA
2006
M818a Moraes, Andréa Pinheiro de
Avaliação terapêutica do pimecrolimo creme 1% no tratamento da dermatite seborréica da face em pacientes HIV-positivos / Andréa Pinheiro de Moraes. – Fortaleza,2006162 f.:
Orientador: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes Dissertação (Mestrado). Universidade Federal do Ceará.
Faculdade de Medicina 1. Dermatite Seborréica 2. HIV 3. Calcineurina 4. Fatores
Imunológicos I.Moraes, Maria Elisabete Amaral de II. Título
CDD 616. 9792
FICHA CATALOGRÁFICA
ANDRÉA PINHEIRO DE MORAES
AVALIAÇÃO TERAPÊUTICA DO PIMECROLIMO CREME 1%
NO TRATAMENTO DA DERMATITE SEBORRÉICA DA FACE EM PACIENTES HIV-POSITIVOS
Dissertação aprovada em 17 de Julho de 2006
BANCA EXAMINADORA
Profª. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes (Orientadora) Universidade Federal do Ceará - UFC
Prof. Dr. João Carlos Regazzi Avelleira Instituto de Dermatologia Prof. Rubem David Azulay – Santa Casa
de Misericórdia do Rio de Janeiro
Prof. Dr. José Wilson Accioly Filho Universidade Federal do Ceará - UFC
DDEEDDIICCAATTÓÓRRIIAA
Dedico esta dissertação a Deus,
a minha mãe, Breno,
Amanda.
AAGGRRAADDEECCIIMMEENNTTOOSS
AGRADECIMENTOS
A Deus, por estar sempre ao meu lado, dando-me forças para enfrentar
todos os momentos dessa longa jornada.
Breno, Amanda, fontes de energia, alegria, amor, carinho, inspiração.
Roberto, fonte de amadurecimento, crescimento, compreensão e
companheirismo.
Minha Família em especial à minha Mãe, minha Tia Marta, meu irmão Carlos Alberto (Carlin), pelo carinho, entusiasmo em cada conquista, apoio
incondicional e exemplos de vida.
Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes, minha orientadora e exemplo
profissional, a qual apoiou-me, colaborou e incentivou-me na construção deste
projeto, estando sempre disposta à: ensinar, dar-me força, coragem e confiança na
execução deste trabalho, mantendo viva em mim a paixão pela Pesquisa Clínica.
Dr. Manoel Odorico de Moraes, meu tio, por nunca desistir de me
estimular a novos projetos de engrandecimento científico, sempre se colocando a
disposição para ajudar, além disto é para mim exemplo de que; é preciso se ter
sonhos e nunca abrir mão deles.
Dr. Fernando Antônio Frota Bezerra, pela enorme ajuda e contribuição
na laboriosa fase de correção desta dissertação.
Maria Lúcia Martins (Vera), sem sua ajuda tudo teria sido bem mais
difícil e complicado.
Aos pacientes participantes deste protocolo, minha eterna gratidão,
que apesar do sofrimento, se dispuseram a participar deste projeto, e sem sua
voluntária e valorosa colaboração nada teria sido possível.
Dra. Maria Airtes Vieira Vitoriano, por sempre ter me ajudado e
facilitado a execução deste projeto.
Dra. Érica de Magalhães Holanda e à Dra. Christianne F. Valente Takeda, por sua ajuda científica, estímulo, amizade e apoio em vários momentos
da minha vida e durante este trabalho.
Ronaldo de Oliveira Brandão, por seu empreendedorismo, estímulo
constante, amizade e entusiasmo.
Dr. Érico Antonio Gomes de Arruda, por suas preciosas críticas e
ajuda sempre que solicitada.
Professor Carlos Robson Bezerra Medeiros pela valiosa contribuição
na análise estatística.
Dr. Julio Maddi, Renata Berardocco, Victor Vidal, Clóvis Pinto, por
suas contribuições, e apoio.
Aos funcionários do Hospital São José em especial a Elicélia, Maria Vânia, Maria Socorro, Maria Goreti, Maria dos Anjos, Lucia Bezerra, que tanto
me ajudaram nas diversas fases deste protocolo.
Amigos da Unidade de Farmacologia Clínica, em especial à Ismael
Leite, Arnaldo, Fábia, Flávia, Tereza e Malu meu agradecimento a todos vocês por
terem colaborado na minha pesquisa científica.
Colegas de Pós-Graduação, por termos, juntos, vencido tantas
disciplinas, apresentações de artigos e provas com um saldo maravilhoso, que é
nossa amizade.
Professores do Curso de Pós-Graduação, por terem transmitido com
muita sapiência seus conhecimentos.
A secretária da Pós-Graduação em Farmacologia Aura, que sempre
esteve presente disposta a nos ajudar no que fosse preciso.
Ao Comitê de Ética em Pesquisa, pelas críticas e sugestões,
engrandecendo ainda mais o trabalho a ser desenvolvido e não permitindo abusos
com seres humanos.
Instituto Claude Bernard, por ter colaborado financeiramente durante
todo o desenvolvimento da pesquisa.
“Não lamente o trabalho a fazer.
Realize-o da melhor maneira possível, dando tudo de si.
Por ele você atrai os benefícios da vida.”
Lourival Lopes
RREESSUUMMOO
RESUMO
Avaliação terapêutica do pimecrolimo creme 1% no tratamento da dermatite seborréica da face em pacientes HIV-positivos. Andréa Pinheiro de Moraes.
Orientadora: Maria Elisabete Amaral de Moraes. Dissertação de Mestrado.
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Departamento de Fisiologia e
Farmacologia, Universidade Federal do Ceará, 2006.
A dermatite seborréica (DS) é uma das doenças mais comum entre os
pacientes portadores do vírus HIV afetando entre 40 a 80% dos pacientes com
AIDS e 20 a 40% dos pacientes soropositivos para o vírus HIV. Com o intuito de
avaliar a eficácia terapêutica e segurança do pimecrolimo creme 1% na DS de face
de pacientes HIV-positivos, foi realizado estudo fase II. Inicialmente quatro
pacientes (Grupo A) portadores de DS leve a severa foram tratados com o
pimecrolimo duas vezes por dia por 7 dias e o segundo grupo (Grupo B) vinte e um
pacientes, foram tratados com pimecrolimo duas vezes por dia por 14 dias. Em
seguida o tratamento era descontinuado e os pacientes foram acompanhados por
mais 5 semanas. A avaliação das lesões foi realizada no dia inicial, 7º, 14º, 21º, 35º
e 49º dia utilizando-se uma escala com pontuação de zero a quatro para cada
parâmetro avaliado (eritema, descamação, ardor, prurido, infiltração/papulação,
escoriação, liquenificação), e também por meio de fotografia digital. Obteve-se
importante melhora em todos os parâmetros clínicos avaliados no 7º dia; no 14º dia
90% dos pacientes apresentavam-se livres de sinais. O eritema e a descamação
apresentaram recidiva em aproximadamente 50% dos pacientes no 35º dia do
estudo, mas o quadro clínico era menos intenso que o quadro clínico inicial. Todos
os pacientes responderam a terapêutica independente do seu “status” imunológico.
O pimecrolimo creme 1% representa uma nova, atrativa e eficaz, opção terapêutica
para o tratamento da DS de face em pacientes HIV-positivos.
Palavras-chave: Dermatite seborréica, HIV, tratamento, pimecrolimo.
AABBSSTTRRAACCTT
ABSTRACT
Pimecrolimus cream 1% efficacy study in adults with facial seborrheic dermatitis infected with HIV virus. Andréa Pinheiro de Moraes. Advisor: Maria
Elisabete Amaral de Moraes. Master’s Dissertation. Post-Graduate Program in
Pharmacology. Department of Physiology and Pharmacology, Federal University of
Ceara, 2006.
Seborrheic dermatitis (SD) is a one of the most common dermatosis in
HIV-positive patients affecting between 40 to 80% of AIDS patients and 20 to 40%
of HIV-positive patients. To investigate efficacy and safety of pimecrolimus cream
1% in HIV-positive patients with facial SD a phase II study was done. First of all 4
HIV-infected patients (Group A) with mild−severe SD were treated twice-daily with
pimecrolimus cream 1% for 7 days and after this 21 HIV-infected patients (Group B)
with mild−severe SD were treated twice-daily with pimecrolimus cream 1% for 14
days. Thereafter, treatment was discontinued and patients followed up for 5 weeks.
Skin involvement (erythema, scaling, burning, pruritus, infiltration/papulation,
excoriation and lichenification) at baseline, Days 7, 14, 21, 35 and 49 was assessed
using a 4-point clinical score and digital photographs. Marked improvement was
seen in clinical parameters at Day 7, with ≥ 90% patients clear of symptoms at Day
14. Erythema and scaling relapsed at Day 35 in approximately 50% of patients, but
all symptoms were milder than at baseline. All patients responded to therapy,
despite their immunologic status. Pimecrolimus cream represents a new, attractive
and effective therapeutic option for facial SD in HIV-patients.
.
Key words: Seborrheic dermatitis, HIV, treatment, pimecrolimus.
LLIISSTTAA DDEE FFIIGGUURRAASS
LISTA DE FIGURAS Pág
Figura 1 Fisiopatologia da infecção e replicação do vírus HIV 12
Figura 2 Gráfico da evolução/doenças em pessoas com HIV. Manifestações dermatológicas associadas com a diminuição de linfócitos T-CD4+
15
Figura 3 Estrutura química do pimecrolimo 22
Figura 4 Estrutura espacial do pimecrolimo 22
Figura 5 Mecanismo de ação do pimecrolimo 24
Figura 6 Efeito do pimecrolimo e do valerato de betametasona 0,1% nas células dendríticas epidérmicas de ratos (coloração FITC) 25
Figura 7 Características Clínica e Imunológica dos Pacientes utilizando os Critérios CDC-92 (n=25) 51
Figura 8 Distribuição dos Pacientes utilizando como critério a contagem de Linfócitos CD4+ (n=25) 51
Figura 9A Documentação Fotográfica de Paciente do Grupo A 58
Figura 9B Documentação Fotográfica de Paciente do Grupo A 59
Figura 10 Avaliação através de escores do Eritema pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
60
Figura 11 Avaliação através de escores da Descamação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
60
Figura 12 Avaliação através de escores da Escoriação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
60
Figura 13 Avaliação através de escores da Liquenificação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
61
Figura 14 Avaliação através de escores da Infiltração/Papulação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
61
Figura 15 Avaliação através de escores do Ardor pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A. 62
LISTA DE FIGURAS continuação
Figura 16 Avaliação através de escores do Prurido pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A. 62
Figura 17 Avaliação através de escores da Descamação pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A. 63
Figura 18 Avaliação através de escores do Eritema pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A. 63
Figura 19 Avaliação através de escores do Eritema pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º, 49º dia – Grupo B.
65
Figura 20 Avaliação através de escores da Descamação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º, 49º dia - Grupo B.
65
Figura 21 Avaliação através de escores da Escoriação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º, 49º dia - Grupo B.
66
Figura 22 Avaliação através de escores da Liquenificação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º, 49º dia - Grupo B.
66
Figura 23 Avaliação através de escores da Infiltração/Papulação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º, 49º dia - Grupo B.
66
Figura 24 Evolução dos escores médios dos parâmetros avaliados pelo INVESTIGADOR x períodos de observação - Grupo - B. 67
Figura 25 Evolução Clínica dos parâmetros do INVESTIGADOR em Porcentagem de Pacientes Assintomáticos - Grupo - B. 68
Figura 27 Avaliação através de escores do Ardor pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º, 49º dia - Grupo B. 71
Figura 28 Avaliação através de escores do Prurido pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º, 49º dia - Grupo B. 71
Figura 29 Avaliação através de escores da Descamação pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º, 49º dia - Grupo B.
72
Figura 30 Avaliação através de escores do Eritema pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º, 49º dia - Grupo B. 72
Figura 31 Evolução dos escores médios dos parâmetros avaliados pelo PACIENTE x períodos de observação - Grupo - B. 73
Figura 32 Evolução Clínica dos parâmetros do PACIENTE em Porcentagem de Pacientes Assintomáticos - Grupo - B. 73
LISTA DE FIGURAS continuação Figura 26A Documentação Fotográfica de paciente do Grupo B
74
Figura 26B Documentação Fotográfica de paciente do Grupo B 75
LLIISSTTAA DDEE TTAABBEELLAASS
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Material utilizado na etapa clínica 34
Tabela 2 Equipamentos utilizados 35
Tabela 3 Produto estudado 35
Tabela 4 Classificação Clínica Imunológica da Infecção pelo HIV – CDC,1992. 39
Tabela 5 Características Gerais do Grupo de Estudo 48
Tabela 6 Distribuição da população por Grupo de Tratamento (parte I) 52
Tabela 7 Distribuição da população por Grupo de Tratamento (parte II) 53
Tabela 8 Características na Contagem de linfócitos T CD4+, linfócitos T CD8+ e Carga Viral no Pré-Tratamento 54
Tabela 9 Comparação da Contagem de linfócitos T CD4+ e Carga Viral Pré e Pós Tratamento - Grupo B (n=21) 55
Tabela 10 Demonstração da variação dos escores do Investigador no 7º. e 14º dia (n=19) 68
Tabela 11 Demonstração da variação dos escores do Paciente no 7º. e 14º dia (n=19) 76
Tabela 12 Comparação entre: escores médios clínicos iniciais e categoria clínica CDC-92 78
Tabela 13 Comparação entre: o percentual de melhora dos parâmetros no 7º.dia e categoria clínica CDC-92 79
Tabela 14 Comparação entre: o percentual de melhora dos parâmetros no 14º.dia e categoria clínica CDC-92 79
LLIISSTTAA DDEE AABBRREEVVIIAATTUURRAASS EE SSIIGGLLAASS
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS % Porcentagem
AIDS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
ARV Anti-retrovirais
AUC Área Sob a Curva
AZT Zidovudina
BSA Área de superfície corpórea
CDC Centro de Controle de Doenças (EUA)
CONEP Comitê Nacional de Ética em Pesquisa
CRF ‘’Case Report Formulary’’
CV Carga Viral
D Dalton
DNA Ácido Desoxiribonucléico
DS Dermatite Seborreica
EIA ‘’Enzyme Immuno Assay’’
ELISA ‘’Enzyme Linked Immunosorbent Assay’’
EUA Estados Unidos da América
FDA ‘’Food and Drug Administration’’
HAART ‘’Highly active antiretroviral therapy’’
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
HSP ‘’Heat shock proteins’’
Ig G Imunoglobulina G
IL - 10 Interleucina - 10
IL - 2 Interleucina - 2
IMC Índice de Massa Corpórea
kDa kilodalton
kg kilograma
Linfócitos Th Linfócitos T ‘’helper’’
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS continuação Log Logarítimo
mg Miligrama
mg/dia miligrama por mililitro
mg/dL miligrama por decilitro
mg/Kg miligrama por kilograma
mg/m2/dia miligramas por metro quadrado por dia
mg/mL miligrama por mililitro
mL mililitro
mm3 milímetro cúbico
MS Ministério da Saúde do Brasil
NASBA ‘’Nucleic Acid Sequence Based Amplification’’
ng.h/mL nanogramas por hora por mililitros
ng/mL nanograma por mililitro
OMS Organização Mundial de Saúde
PCR ‘’Polimerase Chain Reaction’’
PPD Teste com tuberculina
RNA Ácido Ribonucléico
SUS Sistema Único de Saúde
TNF Fator de Necrose Tumoral
UDI Usuários de drogas injetáveis
UFC Universidade Federal do Ceará
UNIFAC Unidade de Farmacologia Clínica
UVB Raios Ultravioleta B
VDRL ‘’Veneral Disease Research Laboratory’’
WB ‘’Western Blot’’
μL microlitro
SSUUMMÁÁRRIIOO
SUMÁRIO DEDICATÓRIA AGRADECIMENTOS EPÍGRAFE RESUMO ABSTRACT LISTA DE FIGURAS LISTA DE TABELAS LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS SUMÁRIO
Página
I. INTRODUÇÃO 1 1. DERMATITE SEBORREICA 1
1.1. Histórico 1 1.2. Epidemiologia 2 1.3. Etiologia 2
1.3.1. Lipídeos e Hormônios 3 1.3.2. Doenças Associadas 3 1.3.3. Hereditariedade. 3 1.3.4. Fatores Ambientais e Ocupação 4 1.3.5. Malassezia spp. 4
1.4. Quadro Clínico 6 1.4.1. Quadro Clínico da Dermatite Seborreica da Face 6
1.5. Histologia 7 1.6. Diagnóstico 8 1.7. Tratamento 8
1.7.1. Ceratolíticos 8 1.7.2. Antifúgicos 9 1.7.3. Corticosteróides 10 1.7.4. Isotretinoína 10
2. SINDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA – AIDS 10
2.1. Definição 10
2.2. Histórico 11
2.3. Vírus HIV 12
2.4. Epidemiologia 14
2.5. Quadro Clínico 14
2.6. Diagnóstico 16
2.7. Tratamento 17
2.8. Dermatite Seborreica em pacientes com AIDS 17
2.8.1. Epidemiologia 17
2.8.2. Quadro Clínico 18
2.8.3. Imunidade Celular 18
2.8.4. Antiretrovirais 19
2.8.5. Malassezia spp. 19
2.8.6. Histologia 20
2.8.7. Tratamento 20
3. PIMECROLIMO 21
3.1. Histórico 21
3.2. Estrutura química e estrutura espacial do pimecrolimo 22
3.3. Farmacologia 23
3.4. Farmacocinética 25
Dados de Segurança Pré-Clínica 26
3.5. FARMACOLOGIA CLÍNICA 26
3.5.1. Geral 26
3.5.2. Precauções 27
3.5.3. Reações Adversas 28
3.5.4. Interações Medicamentosas 28
4. JUSTIFICATIVA 29
OBJETIVO GERAL 32
OBJETIVOS ESPECÍFICOS 32
5. MATERIAL E MÉTODOS 34
1 MATERIAL 34
2 PROTOCOLO DE ESTUDO 36
2.1 Delineamento do Estudo 36
2.2 Seleção do Voluntário 36
2.2.1. Critérios de Inclusão 36
2.2.2. Critérios de Exclusão 37
2.2.3. Exames Laboratoriais Pré-Estudo 38
2.2.4. Exames Laboratoriais Pós Fase de Tratamento 38
2.2.5. Critérios para Retirada do Estudo 38
2.3 Entrada do Voluntário no Estudo 39
2.4 Protocolo Clínico 40
2.4.1. Fase de Tratamento (Etapa I – Grupo A) 40
2.4.2. Fase de Tratamento ( Etapa II – Grupo B) 40
2.5 Exames do Protocolo 41
2.5.1. Exame Micológico 41
2.5.2. Exame Histológico 41
2.5.3. Dosagem de Linfócitos T CD4+ e Linfócitos T CD8+ 42
2.5.4. Dosagem da carga Viral Plasmática 42
2.6 Acompanhamento Clínico 42
2.6.1 Documentação Fotográfica 42
2.6.2. . Ficha de Avaliação Clínica 43
2.6.3. Questionário de Avaliação 43
2.6.4. Efeitos Adversos 43
2.7 Aspectos Éticos 45
2.8 Análise Estatística 46
RESULTADOS E DISCUSSÃO 48
1. AVALIAÇÃO CLÍNICA 48
1.1. DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO ESTUDADA 48
2. RESPOSTA TERAPEUTICA 56
2.1. RESPOSTA TERAPÊUTICA NO GRUPO A (n=04) 56
2.1.1. Parâmetros do Investigador – GRUPO A 60
2.1.1.1. ERITEMA 60
2.1.1.2. DESCAMAÇÃO 60
2.1.1.3. ESCORIAÇÃO 60
2.1.1.4. LIQUENIFICAÇÃO 61
2.1.1.5. INFILTRAÇÃO/POPULAÇÃO 61 2.1.2. Parâmetros do Paciente – GRUPO A 62
2.1.2.1. ARDOR 62 2.1.2.2. PRURIDO 62 2.1.2.3. DESCAMAÇÃO 63 2.1.2.4. ERITEMA 63
2.2. RESPOSTA TERAPÊUTICA – GRUPO B (n=21) 64 2.2.1. Parâmetros do Investigador – GRUPO B 65
2.2.1.1. ERITEMA 65 2.2.1.2. DESCAMAÇÃO 65 2.2.1.3. ESCORIAÇÃO 66 2.2.1.4. LIQUENIFICAÇÃO 66 2.2.1.5. INFILTRAÇÃO/PAPULAÇÃO 66
2.2.2. Parâmetros do Paciente – GRUPO B 69 2.2.2.1. ERITEMA 71 2.2.2.2. PRURIDO 71 2.2.2.3. DESCAMAÇÃO 72
2.2.2.4. ERITEMA 72 2.3. AVALIAÇÃO CLÍNICO TERAPÊUTICA E CLASSIFICAÇÃO
IMUNOLÓGICA – CDC 92 77
CONCLUSÃO 81 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 83 GLOSSÁRIO 99
ANEXOS ANEXO I – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Grupo A 102
ANEXO II – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Grupo B 106
ANEXO III – Questionário do Investigador 110
ANEXO IV - Questionário do Paciente 112 ANEXO V – Trabalho Aceito para Publicação no JEADV - Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 113
IINNTTRROODDUUÇÇÃÃOO
1
I. INTRODUÇÃO 1. DERMATITE SEBORREICA
1.1. HISTÓRICO
O termo dermatite seborréica (DS) deriva do Latim sebum e do Grego
rhoea o que significa fluxo, apologia à aparência oleosa da pele afetada.
(BERGBRANT, 1995). A primeira descrição clínica de dermatite seborreica data de
1887, realizada por Unna (PETER & RICHARZ-BARTHAUER, 1995; BERGBRANT,
1995; UNHOLZER et al., 2002). Em 1874, Malassez descreveu a presença de
leveduras no estrato córneo de pacientes com várias patologias dermatológicas,
inclusive no couro cabeludo com descamação (FAERGEMANN, 2000; GUPTA, &
BLUHM, 2004; VARGAS et al., 2004). Em 1904 Sabouraud nomeou a levedura de
Pityrosporum malassezii quando escreveu sobre a associação desta levedura com
a caspa (PETER & RICHARZ-BARTHAUER, 1995; BERGBRANT, 1995),
entretanto, a primeira descrição das alterações histológicas da DS só foi realizada
em 1924 por Civatte (GUPTA & BLUHM, 2004).
Até hoje a fisiopatologia da DS ainda não está esclarecida e, apesar do
nome “dermatite seborreica” significar “inflamação de pele oleosa”, esta patologia é
bem mais complexa do que sugere o seu significado (GUPTA & BLUHM, 2004).
Alguns estudos têm demonstrado que a pele do individuo afetado nem sempre é
mais oleosa do que a dos indivíduos não afetados (BURTON & PYE,1983). Outro
fato que dificulta a interpretação dos trabalhos são as várias denominações que
esta patologia recebe como, por exemplo: sebopsoríase, eczema seborréico,
dermatite seborréica e caspa (BURTON & PYE,1983).
2
1.2. EPIDEMIOLOGIA
A incidência habitual da DS é de 3 a 5% em população adulta com
imunidade preservada. Afeta predominantemente os indivíduos do sexo masculino,
negros e as faixas etárias mais acometidas são: recém-nascidos até o sexto mês
de vida, adolescentes e adultos jovens, com pico de incidência em torno dos 40
anos (JANNIGER & SCHWARTZ, 1995; BERGBRANT, 1995; SCHAUB et al., 1999;
MATHES et al., 2000, CRUTCHFIELD, 2002; GUPTA & BLUHM, 2004). Observa-
se uma variação sazonal com piora durante o inverno e melhora durante o verão. O
stress emocional e o ar seco podem ser fatores de piora para a doença. Existe uma
predisposição genética que já foi demonstrada em estudo com gêmeos
(BERGBRANT, 1995; FAERGEMANN, 2000).
A DS é mais freqüente entre os pacientes soropositivos para o vírus da
Imunodeficiência Humana (HIV) acometendo 30 a 83% destes pacientes. Associa-
se também à doença de Parkinson, traumatismo raquimedular e doenças
psiquiátricas, notadamente quadros depressivos (FAERGEMANN, 2000; GUPTA et
al., 2004). Também é vista em associação com outras patologias dermatológicas
como rosácea, blefarite/irritação ocular, acne vulgar, ptiríase versicolor e foliculite
por Malassezia spp (BERGBRANT, 1995; FAERGEMANN, 2000; GUPTA et al.,
2004).
1.3. ETIOLOGIA
A etiologia da DS permanece desconhecida, mas alguns pontos
merecem destaque. Sabouraud (1904) sugeriu a existência de uma relação causal
entre a Malassezia spp., caspa e dermatite seborreica. Nos anos 50 devido ao
sucesso terapêutico obtido com o uso dos corticosteróides, esta entidade foi
considerada uma patologia inflamatória com hiperproliferação epidérmica e a
associação com a Malassezia spp. deixada de lado (FAERGEMANN, 1985;
MCGRATH & MURPHY, 1991; FAERGEMANN, 2000; VARGAS et al., 2004).
Durante os anos 80 foi introduzido no arsenal terapêutico da DS as
drogas antifúngicas demonstrando que o Postulado de Koch’s poderia está certo;
3
neste é dito que: (a) a Malassezia spp. é encontrada na DS, (b) se a DS for tratada
com drogas antifúngicas a doença melhora, (c) se o paciente se reinfecta e o
microorganismo prolifera a doença recidiva (MCGRATH, MURPHY, 1991). Porém,
até hoje não se conseguiu estabelecer qual a verdadeira ligação entre Malassezia
spp. e DS; sendo a DS considerada como uma doença multifatorial. (GUPTA &
BLUHM, 2004).
1.3.1 Lipídios e Hormônios
Apesar da correlação entre a oleosidade e o quadro clínico da DS não ter sido esclarecida, observa-se que é rara antes da puberdade sendo mais comum no sexo masculino, adolescentes e adultos jovens, fase da vida em que as glândulas sebáceas estão mais ativas (GUPTA & BLUHM, 2004). As áreas mais afetadas são as que possuem maior densidade de glândulas sebáceas (OSTLERE et al., 1996). A influência hormonal é sugerida pelo fato da doença inicia-se na puberdade e ser mais comum no sexo masculino; provavelmente pela influência dos andrógenos na unidade pilossebácea (GUPTA & BLUHM, 2004).
1.3.2 Doenças Associadas Sabe-se que a DS é mais comum em associação a outras morbidades
tais como doença de Parkinson (BARBEAU, 1970; BINDER & JONELIS, 1983), infecção pelo vírus HIV (MATHES & DOUGLASS,1985; MARINO et al., 1991), doenças psiquiátricas (MAIETTA et al., 1990), pancreatite crônica alcoólica (BARBA et al., 1982), hepatite C (CRIBIER et al., 1992), doenças genéticas como a síndrome de Down (ERCIS et al., 1996), doença de Hailey-Hailey (MARREN & BURGE, 1992) e algumas neoplasias (CLIFT et al., 1988). As explicações para estas associações ainda permanecem desconhecidas.
1.3.3 Hereditariedade A predisposição genética foi demonstrada em estudo com gêmeos. Os
fatores envolvidos podem ser desde defeitos no sistema imune até a composição nos lipídios cutâneos (NIERMANN, 1967). Fatores não genéticos que também podem está contribuindo nesta associação são a dieta, os hábitos de higiene e as espécies fúngicas colonizadoras (BERGBRANT, 1992).
4
1.3.4 Fatores Ambientais e Ocupação Burton e colaboradores evidenciaram maior incidência de DS entre os
trabalhadores de mina de carvão, e os soldados durante os períodos da guerra e menor incidência entre os agricultores (ROOK et al., 1986). Em relação aos fatores climáticos observa-se que em períodos de baixa umidade mais pacientes procuram auxilio médico para tratamento de DS (BOOKEN, 1968) enquanto que durante o verão ou após exposição solar muitos apresentam melhora do quadro clínico (BERGBRANT, 1992). Sabe-se que os raios ultravioleta B (UVB) inibem o crescimento da Malassezia spp. in vitro, mas o efeito do sol sobre o fungo e sobre o curso da DS ainda não está esclarecido (FAERGEMANN & LARKA, 1987).
1.3.5 Malassezia spp.
Características Gerais
Foi inicialmente descrita por Malassez (1874), porém este não conseguiu
cultivá-la. O cultivo e a descrição das propriedades de crescimento foi feito pela
primeira vez por Castellani e Chalmers em 1913 (FAERGEMANN, 1985;
FAERGEMANN, 2000; VARGAS et al., 2004). Sua presença na pele é evidenciada
através do exame micológico direto realizado com hidróxido de potássio a 10%. A
cultura é realizada em meios incorporados de ácidas graxos de cadeia longa
(VARGAS et al., 2004). Considera-se este agente como parte da microbiota
cutânea humana, com prevalência nas áreas seborréicas do corpo sendo o tórax a
região anatômica de maior densidade (BERGBRANT, 1995; GUPTA & BLUHM,
2004; VARGAS et al., 2004). O hospedeiro é colonizado já nas primeiras semanas
de vida e até 13% das crianças menores de 5 anos tem cultura positiva para
Malassezia spp. (FAERGEMANN & FREDRIKSSON, 1980; BROBERG &
FAERGEMANN, 1989). Dados epidemiológicos indicam que a colonização
acontece entre 80 a 94% da população adulta (BERGBRANT et al., 1992; VARGAS
et al., 2004) e a densidade fúngica diminui significativamente com o aumento da
idade (BERGBRANT & FAERGEMANN, 1988).
5
Em relação a patogenicidade, Catteral e colaboradores, descreveram
atividade da enzima lipase na superfície da Malassezia spp. (CATTERALL et al.,
1978) e posteriormente Ran e colaboradores (1993) demonstraram que esta
atividade enzimática localiza-se dentro da parede rica em glucan e/ou nos sistemas
de membrana. A lípase tem influência no crescimento de hifas, e na pele esta
enzima promove a quebra dos triglicerídeos, gerando ácidos graxos irritantes (RAN
& YOSHIIKE, 1993; PARRY & SHARPE 1998) e liberação de ácido araquidônico
(BINDER & JONELIS, 1983; RICIPUTO et al., 1996) que contribuem para a
inflamação e descamação (McGRATH & MURPHY, 1991).
Malassezia spp. e Dermatite Seborreica
A Malassezia spp. é aceita como agente etiológico inquestionável da
ptiríase versicolor, contudo a relação do fungo com a dermatite seborreica é
assunto controverso. Em 1874, Malassez propôs pela primeira vez a associação de
DS com a presença de estruturas leveduriformes, mas este fato não foi levado em
consideração. Posteriormente, baseando-se nas observações feitas por Ackerman
e Kligman e na resposta terapêutica da doença a agentes considerados apenas
antiproliferativos, como o sulfeto de selênio e o piritionato de zinco, acreditou-se
que a DS fosse uma doença primariamente hiperproliferativa e que o aumento da
população fúngica fosse secundário ao favorecimento do habitat (aumento das
escamas), (ACKERMAN, 1967; PLEWIG & KLIGMAN, 1969; KLIGMAN & LEYDEN,
1983; FAERGEMANN, 2000). Após trabalho realizado por Gosse e Van der Wyke
(1969) e Shuster (1984) a presença deste fungo voltou a ser valorizada
(MALASSEZ, 1874; GOSSE & VANDERWYK, 1969; GUPTA et al., 2004;
SHUSTER, 1984).
Sabe-se que a Malassezia spp. é capaz de ativar o complemento através
da via clássica e alternada (SOHNLE & COLLINS-LECH, 1983; BERGBRANT,
1991), no entanto a participação da imunidade humoral ainda não está esclarecida
(ALEXANDER, 1967; MIDGLEY & HAY, 1988; BERGBRANT & FAERGEMANN,
1989; BERGBRANT et al, 1991; PARRY & SHARPE, 1998). Em relação à
imunidade celular Neuber e colaboradores relataram diminuição na produção de
6
interleucina – 2 (IL-2), interferon gama, e aumento na produção de IL-10, quando
estes linfócitos eram estimulados com extrato de Malassezia spp. (NEUBER &
KRÖGER, 1996). Kesevan e colaboradores relataram que a Malassezia spp.
promovia a supressão da produção das citocinas pro-inflamatórias: IL-1α, IL-1β, IL-
6 e fator de necrose tumoral alfa (TNFα) (KESAVAN & WALTERS, 1998;
FAERGEMANN, 2000; FAERGEMANN & BERGBRANT, 2001).
1.4. QUADRO CLÍNICO
A DS é uma doença inflamatória crônica, simétrica, recidivante, que
acomete áreas da pele onde há um grande número e atividade de glândulas
sebáceas. Apresenta padrão característico para diferentes grupos, existindo a
forma infantil e a forma adulta; com extensão de envolvimento variando
amplamente entre os pacientes (JANNIGER & SCHWARTZ, 1995; JASEN &
PLEWIG, 1999; JOHNSON & NUNLEY, 2000; BROWNELL & QUAN, 2003; GUPTA
& BLUHM, 2004; HABIF, 2004). Na forma infantil podemos observar lesões no
couro cabeludo definidas como crosta láctea, no tronco incluindo as flexuras e área
da fralda. A doença de Leiner é a forma eritrodermica na infância.
A forma adulta pode acometer o couro cabeludo e suas margens,
sobrancelhas, glabela, base dos cílios, pregas nasolabiais, região malar, canal
auditivo externo, prega auricular posterior, área pré-external, interescapular; e com
menor freqüência barba, axila, prega inframamária, aréola mamária, virilha, sulco
glúteo, umbigo e existe também a forma de eritrodermia (JASEN & PLEWIG, 1999).
1.4.1 Quadro Clínico da Dermatite Seborreica da Face
As áreas mais afetadas da face são as sobrancelhas, a glabela, pregas
nasolabiais, região malar. Caracteriza-se por escamas que podem ser escassas e
secas ou úmidas e graxentas, formando placas por vezes papulosas,
descamativas, com escamas eritemato-amareladas de várias formas e tamanhos.
Evolue com períodos de exacerbação alternando com períodos assintomáticos;
podendo está associado a prurido de intensidade variável. Na asa do nariz e sulco
7
nasolabial pôr vezes são acompanhadas de fissuras, na margem das pálpebras às
vezes torna-se eritemato-granulosas (blefarite marginal) acompanhada em alguns
casos de eritema conjuntival. No pavilhão auricular a DS freqüentemente é
confundida com otite externa fúngica observando-se com freqüência eritema
descamação e fissuração retroauricular. Os lábios e a mucosa oral dificilmente são
afetados, mas às vezes pode-se ter um envolvimento pronunciado resultando em
quelite exfoliativa (ARNOLD & ODOM, 1990; AZULAY & AZULAY, 1997).
1.5. HISTOLOGIA
A alterações histológicas iniciais foram descritas primeiramente por
Civatte (1924), que observou edema da papila dérmica, com infiltrado cíclico de
granulócitos. O quadro inicial é predominantemente espongiótico, mas
posteriormente assume aspecto psoriasiforme (ACKERMAN, 1977) com orto e
paraceratose, moderada acantose e discreta espongiose (LEVER, 1991). Discreto
infiltrado inflamatório crônico pode ser visto na derme (CIVATTE, 1924; PINKUS,
1966). Estudos utilizando imunohistoquímica evidenciaram pontos importantes em
relação as alterações inflamatórias na pele com DS onde observou-se: a)
deposição de complemento C3 e imunoglobulina G (IgG) no estrato córneo abaixo
das colônias de Malassezia spp. (PIÉRARD-FRANSHIMONT & ARRESE 1995) e
infiltrado dérmico é predominantemente composto por células CD4 positivas.
(BERGBRANT ET AL, 1991), b) aumento de marcadores inflamatórios como, por
exemplo, as células natural killer (NKC-1), células CD-16 positivas (marcadores de
função NKC) e aumento do depósito de complemento, indicando que um irritante ou
uma estimulação não imune do sistema imunológico é importante na DS
(FAERGEMANN, 2000; FAERGEMANN & BERGBRANT 2001).
8
1.6. DIAGNÓSTICO
Na maioria dos casos clássicos o diagnóstico é clínico. A histopatologia é
utilizada para descartar outras enfermidades. O diagnóstico diferencial é feito com
uma enorme variedade de doenças tais como a psoríase, o líquen simples, a
dermatite atópica, a rosácea, as dermatofitoses, a ptiríase rósea, a dermatite de
contato alérgica, a dermatite de contato irritativa, o pênfigo eritematoso, o pênfigo
foliáceo, a doença de Darier, a acrodermatite enteropática, as deficiências
vitamínicas, as farmacodermias, a histiocitose X e nas áreas de dobras a
candidíase e o eritrasma (JASEN & PLEWIG, 1999).
1.7. TRATAMENTO
Existem fármacos que diminuem a intensidade das manifestações
clínicas. É muito importante que a terapêutica utilizada seja segura, com baixo
índice de efeitos colaterais, e que proporcione rápido alívio dos sintomas. O
tratamento farmacológico clássico está baseado em fármacos ceratolíticos,
antifúngicos, corticosteróides e eventualmente isotretinoína. Além do tratamento
farmacológico, medidas de suporte como o uso de sabonetes que diminuam a
oleosidade das áreas afetadas, são muito importantes (JOHNSON & NUNLEY,
2000). Atualmente além dos grupos citados dispomos de imunomoduladores
tópicos como o pimecrolimo (CRUTCHFIELD, 2002) e o tacrolimo (BRAZA & Di
CARLO 2003) utilizados em pacientes imunocompetentes mostraram efeitos
promissores.
1.7.1 Ceratolíticos
Os ceratolíticos atuam através da redução das escamas e, até hoje, são
largamente prescritos. Neste contexto, os fármacos utilizados são o enxofre, os
derivados do coaltar (RAPAPORT, 1981), o sulfeto de selênio (ORENTREICH &
TAYLOR, 1969) e o propilenoglicol (FAERGEMANN, 1988).
9
1.7.2 Antifúngicos
Várias substâncias com ação antifúngica fazem parte do arsenal
terapêutico para o tratamento da DS, dentre elas destaca-se o Sulfeto de selênio e
Piritionato de zinco; com ação ceratolítica e também antifúngica. Leeming e Burton
relataram que dependendo da concentração o succinato de lítio também é capaz de
inibir in vitro o crescimento da Malassezia spp., porém há referência que esta droga
tenha mais efeito antiinflamatório do que antifúngico (BERGBRANT, 1995).
Os derivados azólicos (imidazólicos e triazólicos) são os fármacos mais
utilizados na DS(GUPTA et al., 2004; GUPTA et al., 2004). Possuem ação
fungistática, interferem na síntese do ergosterol, bloqueando a enzima 14-α-
demetilase, desta forma comprometendo a função da membrana celular, sua
permeabilidade e a viabilidade fúngica (BERGBRANT, 1995; ROCHA & SIDRIM,
2004). Dentre os representantes deste grupo o que demonstra maior eficácia é o
cetoconazol, que é cerca de 10 vezes mais potente que os outros imidazólicos
contra Malassezia. O cetoconazol pode ser usado via oral ou tópica, quando
utilizado o creme de cetoconazol a 2%, duas vezes por dia, não se detectou níveis
plasmáticos (BERGBRANT, 1995). Além do efeito antifúngico o cetoconazol possui
propriedades antiinflamatórias (REICHRATH, 2004), pois bloqueia a 5-lipoxigenase,
inibindo a síntese de leucotrieno B4 (PIÉRARD-FRANCHIMONT & PIÉRARD,
2002).
A Ciclopiroxolamina faz parte da classe das hidroxipiridonas, atua
através da inibição da captação de compostos essenciais para o metabolismo
fúngico, aumentando a permeabilidade da membrana fúngica (UNHOLZER et al.,
2002; GUPTA et al., 2004). Possuem também efeito antiinflamatório demonstrado
pelo bloqueio da cascada do ácido araquidônico (GUPTA & BLUHM, 2004).
A terbinafina pertence ao grupo das alilaminas, atua através do bloqueio
precoce da síntese do ergosterol (ROCHA & SIDRIM, 2004; GUPTA et al., 2004),
tendo uma ação fungicida (GUPTA & BLUHM, 2004), e também antiinflamatória
(GUPTA et al., 2004).
10
1.7.3. Corticosteróides
São agentes antiinflamatórios eficazes com capacidade de reduzir o
prurido. Podem ser usados isolados ou associados aos antifúngicos, porém o uso
prolongado desta medicação está associado a vários efeitos colaterais como atrofia
da pele, telangiectasias, dermatite perioral, supressão do sistema de
imunovigilância local, supressão adrenal (BERGBRANT, 1995; GUPTA & BLUHM,
2004).
1.7.4. Isotretinoína
A isotretinoína (13-cis-retinóico) é um análogo sintético da vitamina A
que tem sido utilizado ocasionalmente em pacientes portadores de DS severa e
refratária a outras terapias. Atua na redução da produção de sebo além de possuir
efeito antiinflamatório (BERGBRANT, 1995; JOHNSON & NUNLEY, 2000).
2. SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA - AIDS
2.1 - DEFINIÇÃO
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) se caracteriza pela
perda progressiva do subconjunto de linfócitos T ‘’helper’’ CD4+, levando à
imunossupressão severa, doenças constitucionais, complicações neurológicas,
infecções e neoplasias oportunistas que raramente ocorrem em pessoas com
função imune preservada. Embora os mecanismos precisos que conduzem à
destruição do sistema imune não estejam delineados inteiramente, os extensos
dados epidemiológicos, virológicos e imunológicos indicam que esta patologia é
uma infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (EXPLORING,
2005).
11
2. 2 - HISTÓRICO
Em 1981, pesquisadores em Nova York e na Califórnia observaram entre
jovens homossexuais masculinos, previamente saudáveis, o aparecimento de
casos de doenças raras, principalmente de sarcoma de Kaposi (SK) infecções
oportunistas tais como a pneumonia por Pneumocystis carinii e casos de
linfadenopatia generalizada persistente. Logo se tornou evidente que estes
pacientes apresentavam em comum um estado de imunodeficiência, resultado de
uma perda significativa das células T-‘’helper", que carregam o marcador CD4
(AVERT, 2005). Inicialmente esta patologia ficou conhecida como "o câncer gay"
sendo posteriormente denominado de GRIDS "síndrome da imunodeficiência gay-
relacionada”. No dia 27 de Julho de 1982 o Centro de Controle de Doenças dos
Estados Unidos (CDC), nomeou a nova doença como AIDS (Síndrome da
Imunodeficiência Adquirida) tendo se observada rápida disseminação dentro das
comunidades homossexuais masculinas de grandes cidades como Nova York e
São Francisco. Em 1983 foi identificado o agente etiológico, o vírus HIV ou Vírus da
Imunodeficiência Humana. Após ter descoberto o vírus o mundo necessitou
aprender como identificá-lo e como neutralizá-lo (AVERT, 2005).
12
2.3 - VÍRUS HIV
Figura 1 – Fisiopatologia da infecção e replicação do vírus HIV (fonte: TALHARI, S.; SILVA, N.B.; Doenças Sexualmente Transmissíveis – Manifestações Cutâneas Associadas à AIDS, p.58.)
O HIV é um vírus, pertencente à subfamília lentivírus dos retrovírus
humanos e tem como alvo as células que apresentam a molécula CD-4 em sua
superfície, principalmente os linfócitos CD-4 (T-helper) e macrófagos. É um RNA
vírus que se caracteriza pela presença da enzima transcriptase reversa. Esta
permite a transcrição do RNA viral em DNA que pode, então ser incorporado ao
genoma da célula do hospedeiro, passando a ser chamado de provírus. O DNA
viral é então copiado a RNA mensageiro, que é transcrito a proteínas virais. Após a
fase de síntese protéica o vírus é montado no interior da célula e em seguida
através do processo de gemulação este alcança o meio extracelular (Figura 1). Além dá molécula CD-4, em 1996 foram identificadas novas moléculas (receptores
de quimiocinas, entre elas CCR5, CXCR4 e CCR2), presentes na superfície de
células, que também são essenciais para que ocorra a infecção viral (RACHID &
SCHECHTER, 2005).
13
Existem dois tipos de HIV o HIV-1 e o HIV-2, que mostram de 40 a 60%
de homologia entre seus aminoácidos. O HIV-1 é responsável por quase todos os
casos de infecção, exceto uma minoria de casos originários do Oeste Africano. O
HIV-1 é dividido em subtipos designados de “A a K” que são chamados em
conjunto de “subtipos M” e “O”. O subtipo “O” mostra uma homologia de 55 a 70%
com os subtipos ''M''.
Um novo grupo de vírus designado “N” (de “novo”), foi descrito em 1998.
Mais de 98% das infecções pelo HIV-1 nos Estados Unidos são causadas pelo
subtipo ‘’B’’. A maior parte das infecções pelos subtipos ‘’não-B’’ nos Estados
Unidos foi adquirida em outros países; os subtipos ‘’O’’ e ‘’N’’, relativamente raros,
são encontrados principalmente no oeste da África. No Brasil o subtipo mais
encontrado é o subtipo ‘’B’’. O HIV-2 é encontrado principalmente no oeste da
África, comparado ao HIV-1 é menos transmissível (5 a 8 vezes menos eficiente
que o HIV-1 no início da doença, e raramente ocorre transmissão vertical), e está
associado a menor carga viral, queda mais lenta na contagem de células CD4+ e
maior tempo de progressão clínica. O HIV-2 mostra pouca homologia com o HIV-
1(40 a 60%), e 20 a 30% dos pacientes infectados com o HIV-2 apresentam
resultados negativos em testes de anticorpos, dependendo do exame
imounoenzimático (EIA) utilizado. O Western Blot (WB) para o HIV-2 não estão bem
padronizados, nem foram aprovados pelo FDA (BARTLETT & GALLANT, 2004;
RACHID & SCHECHTER, 2005).
A transmissão viral ocorre durante as relações sexuais por meio da
inoculação de sangue e derivados, e da mãe infectada para o concepto. A
transmissão nas relações sexuais é bidirecional, tanto nas relações heterossexuais
como nas homossexuais. O risco de transmissão aumenta com a prática do
intercurso anal, na presença de úlceras genitais e orais, e quando o estado de
imunodeficiência do transmissor é mais avançado (BARTLETT & GALLANT, 2004;
RACHID & SCHECHTER, 2005).
14
2.4 – EPIDEMIOLOGIA
A AIDS matou no mundo 3,1 milhões de pessoas em 2004, e estima-se
que em torno de 39,4 milhões de pessoas sejam portadoras do vírus. Durante o
ano de 2004 houve a notificação de 4,9 milhões de casos novos numa taxa
aproximada de 14.000 novos infectados por dia (UNAIDS, 2005). Cerca de 6
milhões de pessoas precisam tomar os medicamentos antiretrovirais. Apenas 300
mil têm acesso ao tratamento, sendo que 135 mil no Brasil. No Brasil o primeiro
caso de AIDS foi diagnosticado no ano de 1983 em São Paulo, e no Ceará o
primeiro caso diagnosticado foi no ano de 1985 (BRASIL, 2005). O Brasil tem
aproximadamente, 600 mil pessoas infectadas pelo HIV na faixa etária de 15 a 49
anos (0,65% da população, incluem-se as pessoas que já desenvolveram AIDS e
excluem-se os óbitos.), e entre 1980 a 30 de junho de 2004 teve-se registro total de
362.364 casos no país (considerando-se para fins de vigilância epidemiológica a
definição do Ministério da Saúde para casos de AIDS), sendo que em 2003 foram
diagnosticados 32.247 casos novos com taxa 18,4 casos por 100 mil habitantes.
Em média, no Brasil, o diagnóstico é realizado entre 4 a 5 anos após a infecção.
Diferente da notificação dos casos de AIDS, os dados de HIV são estimados,
portanto, não estão disponíveis informações sobre as principais vias de infecção
pelo HIV (BRASIL, 2003; BRASIL, 2004)
2.5 - QUADRO CLÍNICO
A AIDS apresenta uma grande variabilidade de manifestações clínicas
que vai de um período inicial oligo ou assintomático até uma etapa com
imunossupressão severa e freqüentemente muito sintomática. (Figura 2). As
manifestações clínicas são diferentes em cada fase e, as vezes, estas são
superpostas , mas a medida que aumenta a imunodepressão as manifestações
tornam-se cada vez mais complexas e atípicas. Um pequeno número de pacientes
desenvolve AIDS logo após a infecção. Se nenhum tratamento for feito, cerca de
4% dos pacientes terão desenvolvido AIDS após 3 anos de infecção e 50% após 10
anos. Estudos publicados a partir de 1995 demonstraram não haver, pelo menos do
ponto de vista virológico e imunológico, o período de latência. Mesmo os indivíduos
15
assintomáticos e imunocompetentes produzem enorme quantidade de vírus (>1010
partículas virais por dia) que tem uma meia-vida extremamente curta de cerca de
<6 horas (BARTLETT & GALLANT, 2004; RACHID & SCHECHTER, 2005).
Figura 2 – Gráfico da evolução/doenças em pessoas com HIV. Manifestações dermatológicas associadas com a diminuição de linfócitos T-CD4+ (fonte: TALHARI, S.; SILVA, N.B.; Doenças Sexualmente Transmissíveis – Manifestações Cutâneas Associadas à AIDS, p.60.)
A doença pode ser dividida em três fases: a fase aguda também
chamada de síndrome de soroconversão, a fase assintomática e a sintomática. Na
fase aguda o quadro clínico varia de uma síndrome gripal até a mononucleose-
símile.Os testes de anticorpos anti-HIV podem ser negativos, tornando-se positivos
dias ou semanas após o início dos sintomas. Nesta fase a carga viral plasmática
com freqüência é bastante elevada. Na fase assintomática os portadores do vírus
HIV nunca apresentam manifestações clínicas e a contagem de linfócitos CD4
juntamente com a mensuração da carga viral são os principais parâmetros para a
instituição do tratamento.
A fase sintomática chamada também de AIDS caracteriza-se pela
presença de manifestações clínicas que variam de acordo com o grau de
imunodeficiência do hospedeiro, sendo o paciente notificado como caso de AIDS
após avaliação de vários critérios epidemiológicos e sua categoria clínica definida
16
utilizando-se os critérios clínicos/laboratoriais do Centro de Controle de Doenças
dos Estados Unidos (CDC, 1992). Na ausência de qualquer intervenção
terapêutica, a mediana de progressão da fase aguda até a fase sintomática é de
aproximadamente 10 anos (RACHID & SCHECHTER, 2005).
2.6 - DIAGNÓSTICO
O método mais utilizado é a demonstração de anticorpos anti-HIV 1 e
anticorpos anti-HIV 2. Esses anticorpos passam a ser observado entre a 6ª. e 12ª.
semana após a infecção. (BARTLETT & GALLANT, 2004; RACHID &
SCHECHTER, 2005). Os testes utilizados são divididos em duas categorias:
1- testes de triagem dentre os quais temos as várias gerações de ensaio
por imunoabsorbância ligado à enzima (ELISA), ensaio imunoenzimático (EIA),
ensaio imunoenzimático com micropartículas (MEIA) e ensaio imunoenzimático
com quimiluminescência; e
2- testes confirmatórios representados pelos testes de
imunofluorescência indireta, imunoblot, Western Blot, teste de amplificação de
ácidos nucléicos como, por exemplo, a reação em cadeia da polimerase (PCR) e a
amplificação seqüencial de ácidos nucléicos (NASBA).
Em termos gerais os exames sorológicos apresentam índices de
sensibilidade e especificidade acima de 98%. Grande parte dos resultados falso-
negativos acontece na janela imunológica período de 14 a 22 dias pós-
contaminação. Os resultados falso-positivos variam de 0,0004 até 0,0007% já os
resultados indeterminados são mais freqüentes respondendo pôr por 4 a 20% dos
exames Wester-Blot (BARTLETT & GALLANT, 2004). Outras técnicas para a
detecção do HIV são: detecção do antígeno p24, a detecção do DNA (PCR DNA-
HIV 1) ou a detecção do RNA (RNA –HIV1 por bDNA ou PCR-TR), mas não devem
ser usados como substitutos da sorologia (BARTLETT,GALLANT, 2004).
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2.7 - TRATAMENTO O primeiro fármaco a ser usado no tratamento de AIDS foi a zidovudina
(AZT); isto aconteceu em 1987, menos de cinco anos após a identificação do vírus HIV, em 1996 foi introduzido no mercado os inibidores de protease. O início da terapia antiretroviral obedece a vários critérios, visto que os fármacos disponíveis hoje no mercado, não são capazes de curar. As recomendações de tratamento baseiam-se: na contagem de células CD-4 (indicador mais importante), nos sintomas e na carga viral e até o momento; todos os estudos concordam que a
terapia deve ser iniciada para todos os pacientes com contagem de CD-4 ≤ 200 células/mm3. Atualmente o tratamento é realizado através da combinação de fármacos denominado de terapia antiretroviral altamente potente, sendo utilizados no mínimo três fármacos (BARTLETT & GALLANT, 2004).
A terapia antiretroviral altamente potente (HAART - highly active
antiretroviral therapy) tem como objetivos: o prolongamento e melhora na qualidade de vida; a redução máxima da carga viral durante o maior tempo possível para interromper, evitar ou retardar a progressão da doença; a reconstituição imunológica tanto quantitativa como qualitativa; o sequenciamento no uso racional dos medicamentos de modo a alcançar os objetivos clínicos, virológicos e imunológicos preservando opções terapêuticas, limitando os efeitos colaterais dos medicamentos e facilitando a adesão e reduzir a transmissão do HIV (BARTLETT,GALLANT, 2004).
2.8 - DERMATITE SEBORRÉICA EM PACIENTES COM AIDS 2.8.1 - Epidemiologia Nos pacientes portadores do vírus HIV a DS é uma das doenças mais
comuns, afetando 40 a 80% dos pacientes com AIDS e 20 a 40% dos pacientes soropositivos para o vírus HIV sem AIDS (WIKLER et al., 1992). Em alguns lugares como Mali na África, onde a incidência da doença na população geral é muito pequena, sua presença é usada como preditor da infecção pelo vírus HIV, já que esta passa a ser 48% entre os infectados (SCHAUB et al., 1999; GUPTA & BLUHM, 2004). Alguns estudos foram realizados na tentativa de identificar qual a população mais afetada. Bunikowski e colaboradores, em 1993, publicaram um
18
estudo retrospectivo onde encontraram que a DS afetava mais os indivíduos homossexuais que os usuários de drogas injetáveis (UDI). Esta afirmação foi posteriormente confirmada com um estudo prospectivo publicado por Schaub et al., em 1999 (SCHAUB et al., 1999). Segundo Mathes e colaboradores a presença de DS severa inflamatória em homossexual masculino jovem e em IDU, deve levantar a suspeita para a presença da síndrome de imunodeficiência adquirida (MATHES & DOUGLASS, 1985).
2.8.2 - Quadro Clínico
Geralmente estes pacientes apresentam lesões extensas, explosivas e
refratárias à terapia, nas áreas típicas como as sobrancelhas, a glabela, pregas
nasolabiais, região malar e também em áreas atípicas como a região mentoniana e
labial (MATHES & DOUGLASS, 1985; SCHAUB et al., 1999; AGUIRRE, 2002;
GUPTA & BLUHM, 2004). São predominantemente lesões inflamatórias e
hiperceratósicas que costumam envolver além do segmento cefálico o tronco, as
virilhas, as extremidades e ocasionalmente podem evoluir para eritrodermia. As
lesões residuais pós-inflamatórias podem ser hipo ou hiperpigmentadas
(JANNIGER & SCHWARTZ, 1995).
2.8.3 - Imunidade Celular
Sabe-se que entre os pacientes afetados a contagem de linfócitos CD4+
varia entre 400-500 células/mm3 (REYNAUD-MENDEL et al., 1996; SCHAUB et al.,
1999). Estudos correlacionando os níveis de contagem de linfócitos CD4+ e a
prevalência da DS indicam que: com níveis linfócitos CD4+ > 200 células/mm3 a
prevalência da DS é em torno de 15% e entre os pacientes com níveis de CD-4+ <
200 células/mm3 esta é de 58% (PARRY & SHARPE, 1998). Schechtman e
colaboradores correlacionaram os baixos índices de linfócitos CD-4+ e progressão
da infecção pelo HIV com uma maior agressividade clínica e também uma maior
prevalência da DS (REYNAUD-MENDEL et al., 1996; SCHAUB et al., 1999). Smith
e colaboradores confirmaram este dado (SMITH et al, 1994; PARRY & SHARPE,
1998).
19
2.8.4 - Antiretrovirais Ippolito e colaboradores (2000) correlacionaram a presença da DS a
níveis elevados de carga viral, demonstrando que a DS pode ser um sinal clínico
não só da infecção pelo HIV, como também da progressão da infecção, ainda que
esta não seja um sinal patognomônico (IPPOLITO et al., 2000). Schaub e
colaboradores em estudo prospectivo realizado em 1998 concluíram que o uso da
terapia antiretroviral não-HAART, não alterava a prevalência, o início do quadro
clínico ou o tempo de remissão da doença (SCHAUB et al.,1999). Já no estudo
realizado por Dunic e colaboradores em 2004, onde os pacientes estavam em
tratamento com HAART, houve diminuição na prevalência e regressão significativa
do quadro clínico da DS (84,2% pacientes) em comparação aos não tratados no
período de 22 meses de acompanhamento. Com a introdução do HAART, houve
mudança na história natural da doença, nas manifestações clínicas e incidência das
infecções oportunistas, explicando-se desta forma os achados do estudo acima
(DUNIC et al., 2004).
2.8.5 – Malassezia spp.
Em relação aos dados obtidos nos estudos correlacionando a presença
da Malassezia spp. e DS nos pacientes HIV positivos/AIDS, os resultados são
conflitantes. (GROISSER et al., 1989; WIKLER et al., 1992; BERGBRANT, 1995).
Sabe-se que no paciente HIV positivo os níveis séricos de interferon-alfa e fator de
necrose tumoral (TNF) aumentam e estas citocinas alteram o metabolismo lipídico,
aumentando os níveis séricos de triglicérides e colesterol (PARRY & SHARPE,
1998). Uma vez alterado o metabolismo lipídico provavelmente aumenta a
sensibilidade ao mediador inflamatório da Malassezia spp causando assim a reação
inflamatória. Teoricamente as alterações imunológicas nos pacientes infectados
pelos vírus HIV e nos pacientes com AIDS podem explicar o aumento no
crescimento da Malassezia spp. e a reação inflamatória alterada a esta levedura
(BERGBRANT, 1995).
20
2.8.6 - Histologia
O exame histopatológico da lesão de DS demonstra paraceratose,
necrose focal de queratinócitos, leucoexocitose e células plasmáticas em um
infiltrado perivascular superficial (BERGBRANT, 1995). A presença das ‘’heat shock
proteins’’ (HSP65 and HSP72) nas lesões de DS dos pacientes com AIDS sugerem
que haja um distúrbio de interação entre os linfócitos T e os queratinócitos nos
pacientes com AIDS (GUPTA & BLUHM, 2004).
2.8.7 – Tratamento A terapêutica empregada no tratamento da DS nos pacientes HIV
positivos, a princípio, é a mesma empregada nos soronegativos (SADICK et al.,
1990), sabe-se também que estes pacientes podem não responder aos compostos
a base de enxofre (creme e xampus) e o cetoconazol tópico é benéfico em alguns,
mas não em todos os pacientes (SADICK et al., 1990 ; GUPTA & BLUHM, 2004).
Os corticosteróides têm sido utilizados no tratamento da DS, mas os efeitos
colaterais e a rápida recorrência da DS após a suspensão da medicação limitam o
seu uso. Os antifúngicos tópicos permanecem como terapia de escolha no
tratamento da DS dos pacientes soropositivos (FAERGEMANN, 2000) porém à
medida que a imunossupressão progride a DS torna-se mais refratária aos
tratamentos (SADICK et al., 1990).
21
3. PIMECROLIMO
3.1 – HISTÓRICO
A descoberta do pimecrolimo, um derivado da ascomicina
macrolactâmica com peso molecular 810,48D, resultou das pesquisas que visavam
identificar compostos que atuassem na inflamação da pele sem afetar o sistema
imunológico. A partir da ascomicina, um produto macrocíclico natural derivado do
Streptomyces hygroscopicus var ascomyceticus, mais de 400 derivados foram
sintetizados, biologicamente caracterizados e determinadas as relações entre
estrutura e atividade. Dentre estes o pimecrolimo escolhido para ser desenvolvido;
por apresentar melhor perfil farmacológico e de segurança (GRASSBERGER et al.,
1998; PAUL & GRAEBER, 2000).
O pimecrolimo faz parte de uma nova classe de fármacos não
esteroidais, os imunomoduladores tópicos macrolactâmicos - classe da ascomicina
macrolactâmica - . É inibidor seletivo da síntese e liberação das citocinas
inflamatórias, atuando através da inibição da calcineurina. O pimecrolimo também
inibe a liberação dos mediadores inflamatórios pelos mastócitos da pele
(GRASSBERGER et al., 1999; ZUBERBIER & CHONG, 2001)
22
3.2 - ESTRUTURA QUÍMICA E ESPACIAL DO PIMECROLIMO
Figura 3 – Estrutura química do pimecrolimo: 33-epi-cloro-33-desoxiascomicina (C43H68CiNO11). (fonte: Stuetz A et al. Semin Cutan Med Surg 2001;20:233–41, Aszodi A, Stuetz A. Annales de Dermatologie et de Venereologie 2002;129:1S691)
Figura 4 – Estrutura espacial do pimecrolimo (fonte: Stuetz A et al. Semin Cutan Med Surg 2001;20:233–41, Aszodi A, Stuetz A. Annales de Dermatologie et de Venereologie 2002;129:1S691)
epi-cloro
sem dupla ligação
O Cl
O
N O
O
O
O
OO
OH
OOH
33
37
23
3.3 – FARMACOLOGIA O pimecrolimo liga-se com alta afinidade a macrofilina-12 e inibe a
fosfatase-calcineurina dependente de cálcio, que é essencial na formação intranuclear do fator funcional das células T ativadas (NF-AT). Como conseqüência, ocorre a inibição da ativação das células T em resposta à estimulação do receptor, pelo bloqueio da transcrição de citocinas (Figura 5). Em concentrações nanomolares o pimecrolimo inibe a síntese das citocinas interleucina-2, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-8, interleucina-10 (tipo Th2), interferon gama (tipo Th1), TNF alfa em células T humanas. Além disso, o pimecrolimo previne a liberação de citocinas e mediadores pró-inflamatórios pelos mastócitos in vitro após estimulação pela ligação antígeno/IgE. Não afeta o crescimento de ceratinócitos, fibroblastos, linhagens de células endoteliais e das células de Langerhans, indicando que é improvável que interfira na imunovigilância local (GRASSBERGER et al., 1999; ZUBERBIER & CHONG, 2001; GUPTA & CHOW, 2003; HULTSCH et al., 2005).
Pimecrolimo é tão efetivo quanto o 17-propionato de clobetasol e a
fluticasona, corticosteróides de elevada potência, aplicados topicamente em porcos no modelo de dermatite de contato alérgica (ACD) porém, ao contrário destes, não causa atrofia cutânea, clareamento e alterações na textura da pele (MEINGASSNER et al., 1997; MEINGASSNER & FAHRNGRUBER, 2002). Na pele humana não apresenta potencial atrofogênico, nem supressão da função/viabilidade das células de Langerhans (GUPTA & CHOW, 2003; HULTSCH et al., 2005) (Figura 6). Em contraste com a sua eficácia nos modelos de inflamação da pele, o potencial de interferência do pimecrolimo na resposta imune sistêmica é baixo (GUPTA & CHOW, 2003; THACI et al., 2003; HULTSCH et al., 2005).
O pimecrolimo possui propriedades farmacológicas singulares,
combinando a atividade antiinflamatória altamente seletiva para a pele com um
potencial baixo de comprometimento das respostas imunológicas sistêmicas
(GUPTA & CHOW, 2003; THACI et al., 2003; HULTSCH et al., 2005).
24
Figura 05 - Mecanismo de ação do pimecrolimo (fonte: Nghiem P et al. Journal of the American Academy of Dermatology 46: 228-241, 2002) (MHC: complexo maior de histocompatibilidade; NFATc: fator funcional das células T ativadas -citoplasma; NFATn: fator funcional das células T ativadas núcleo; IL: interleucina; TNFα: fator de necrose tumoral alfa.)
célula apresentadora de antígeno
MHC Antígeno Complexo CD3 Receptor do linf. T
Inibidores da calcineurina: • Ciclosporina A • Tacrolimo • Pimecrolimo
Macrofilina 12
Pimecrolimo Tacrolimo
Calcineurina
Ca2+↑
Ciclofilina
Ciclosporina
Cálcio
Calmodulina
25
A - Após tratamento com pimecrolimus 1% B - Após tratamento com solvente
C - Após tratamento com valerato de betametasona 0,1%
Figura 6 – Efeito do pimecrolimo e do valerato de betametasona 0,1% nas células dendríticas epidérmicas de ratos (coloração isotiocianato de fluoresceína - FICT) (fonte: Grassberger M et al. Br J Dermatol 1999;141:264–73; Stuetz A et al. The Journal of Investigative Dermatology 2002;119:347)
3.4 FARMACOCINÉTICA
Devido à sua seletividade dérmica, os níveis sangüíneos de pimecrolimo
são muito baixos após a aplicação tópica. Em ensaios com ‘’minipigs’’, o total de
material relacionado à droga absorvido sistemicamente após uma única aplicação
de pimecrolimo por 22 horas sob semi-oclusão, foi de no máximo 1% da dose, e a
biodisponibilidade do pimecrolimo inalterado foi calculada em aproximadamente
0,03%. (HULTSCH, KAPP et al.). Em comparação com tacrolimo (FK 506),
26
pimecrolimo tópico penetra igualmente na pele de ratos e porcos. Entretanto,
devido à sua maior lipofilia a extensão de penetração através da pele é 10 vezes
menor quando comparado ao tacrolimo, atingindo desta maneira a pele
seletivamente (BORNHÖVD et al., 2001; MÉDICOAMÉDICO, 2006)
Dados de Segurança Pré-Clínica
Uma variedade de estudos pré-clínicos de segurança foi realizada com
formulações creme de pimecrolimo em diversas espécies de animais. Não houve
evidências de irritação, sensibilização, fotossensibilização, toxicidade local ou
sistêmica (EBELIN et al. 1998; HULTSCH et al., 2005). Em estudos de
carcinogenicidade e fotocarcinogenicidade dérmica utilizando animais nenhum
efeito carcinogênico cutâneo ou sistêmico foi observado até as doses mais altas
praticáveis (HULTSCH et al., 2005). Em estudos dérmicos de reprodução, não foi
observada toxicidade materna ou fetal até a dose mais alta viável testada
(MÉDICOAMÉDICO, 2006).
3.5 FARMACOLOGIA CLÍNICA
3.5.1. Geral
A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 12 pacientes
adultos tratados com pimecrolimo tópico duas vezes ao dia por 3 semanas. Estes
pacientes sofriam de dermatite atópica (eczema), com lesões afetando 15-59% da
área da superfície corpórea (BSA). Os resultados mostraram que 77,5% das
concentrações sangüíneas de pimecrolimo estavam abaixo do limite do ensaio de
quantificação (LoQ de 0,5 ng/mL,), e 99,8% do total das amostras estavam abaixo
de 1 ng/mL. A mais alta concentração sangüínea de pimecrolimo medida em um
paciente foi 1,4 ng/mL (HULTSCH et al., 2005).
Em 40 pacientes adultos tratados por um ano com pimecrolimo tópico
que apresentavam 14-62% de sua BSA afetada antes do início do estudo, 98% das
concentrações sangüíneas de pimecrolimo estavam consistentemente baixas, a
27
maioria abaixo do LoQ. Uma concentração máxima de 0,8 ng/mL foi medida em
apenas 2 pacientes na semana 6 do tratamento. Não houve aumento da
concentração sangüínea em nenhum paciente ao longo dos 12 meses de
tratamento (MÉDICOAMÉDICO, 2006) Em 13 pacientes adultos com dermatite na
mão tratados com pimecrolimo duas vezes ao dia por 3 semanas (superfícies da
palma e dorso das mãos tratadas, oclusão noturna), a concentração sangüínea
máxima de pimecrolimo medida foi 0,91 ng/mL (THACI et al., 2003). Dada a alta
proporção dos níveis sangüíneos de pimecrolimo abaixo do LoQ após aplicação
tópica, a AUC pode ser calculada em apenas alguns indivíduos. Em 8 pacientes
adultos com dermatite atópica com pelo menos três níveis sangüíneos
quantificáveis por dia de visita, os valores da AUC(0-12h) foram de 2,5 a 11,4 ng.h/mL
(MÉDICOAMÉDICO, 2006).
Não foi demonstrada a associação do pimecrolimo com aumento no risco
de neoplasias em humanos. Entre 19.000 pacientes tratados com pimecrolimo
houve relato de um caso de carcinoma espinocelular em paciente de 65 anos do
sexo feminino, e um caso de câncer de cólon em paciente masculino de 74 anos
(HULTSCH et al., 2005).
3.5.2 - Precauções
Não há informações adequadas sobre uso de pimecrolimo em mulheres
grávidas ou amamentando. Estudos em animais utilizando aplicação dermatológica
não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à gravidez, ao
desenvolvimento do embrião/feto, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal.
Entretanto, com base na extensão mínima de absorção de pimecrolimo após
aplicação tópica de pimecrolimo, o risco potencial para humanos é considerado
limitado. Mulheres amamentando não devem aplicar pimecrolimo nas mamas.
Pimecrolimo não deve ser aplicado em áreas cutâneas infectadas por bactérias,
vírus ou fungos (MÉDICOAMÉDICO, 2006).
28
3.5.3 - Reações Adversas
A segurança do pimecrolimo foi estabelecida em mais de 2.000
pacientes, incluindo bebês (≥ 3 meses), crianças, adolescentes e adultos que
participaram de estudos clínicos Fase II e III. Os eventos adversos mais comuns
foram reações no local da aplicação (sensação de queimação, irritação, prurido e
eritema), infecções cutâneas (foliculite), as quais foram relatadas por
aproximadamente 19% dos pacientes tratados com pimecrolimo, e 16% dos
pacientes no grupo controle. Essas reações ocorreram geralmente no início do
tratamento, foram leves/moderadas em gravidade e de curta duração
(MÉDICOAMÉDICO, 2006).
3.5.4 - Interações Medicamentosas
Interações potenciais entre pimecrolimo e outras drogas não foram
sistematicamente avaliadas. Com base na sua extensão mínima de absorção, não
é provável que ocorram interações de pimecrolimo com medicamentos
administrados sistemicamente (MÉDICOAMÉDICO, 2006). Com base nas
propriedades farmacodinâmicas e na extensão mínima de absorção do pimecrolimo
não foi constatado nenhum efeito na resposta à vacinação. A aplicação de
pimecrolimo no local da vacinação, bem como no local de reações persistentes,
não foi estudada e, portanto não é recomendada (HULTSCH et al., 2005).
29
4. JUSTIFICATIVA
Os ensaios clínicos, seguindo princípios éticos e científicos de
experimentação, são os responsáveis pelas bases da avaliação de eficácia e
segurança de fármacos ou medicamentos. São divididos em quatro fases onde, em
cada fase, os voluntários ou pacientes devem ser informados a respeito do
protocolo clínico, dos possíveis riscos e devem consentir em participar ou recusar-
se a isso. Esses regulamentos baseiam-se nos princípios éticos formulados na
Declaração de Helsinque. Na Fase 1, os estudos têm como objetivo principal
determinar a faixa posológica clínica segura. Na Fase 2, o fármaco é estudado pela
primeira vez em pacientes com a doença-alvo, a fim de determinar a sua eficácia.
Na Fase 3, o fármaco é avaliado em um número muito maior de pacientes (ensaios
clínicos multicêntricos controlados) para estabelecer melhor a sua segurança,
eficácia, reações adversas e interações com outras drogas. A Fase 4, consiste na
monitorização da segurança da nova droga em condições efetivas de uso num
grande número de pacientes, esta fase não tem duração fixa (BERKOWITZ &
KATZUNG, 2003; FACKLAND & FACKLAND, 1992; ROCHON et al., 1998).
A elaboração de protocolos clínicos para a verificação de novas
indicações terapêuticas de fármacos já consagrados na literatura e também para
novos fármacos tem como objetivos: evitar o empirismo no uso das medicações
justificando cientificamente o seu uso e minimizar a exposição dos pacientes a
riscos desnecessários.
O pimecrolimo vem sendo utilizado porém sem a indicação na bula (off
label), em outras doenças inflamatórias cutâneas, como DS em imunocompetentes,
rosácea, lupus, vitiligo, tendo como evidência científica apenas relatos de casos, ou
seja, sem resultados de ensaios clínicos. Neste contexto e também baseado nas
características do fármaco, na fisiopatologia da Dermatite Seborreica e nos relatos
de casos publicados na literatura elaborou-se um protocolo de estudo Fase 2, para
a avaliação da eficácia terapêutica do pimecrolimo no tratamento da DS facial em
pacientes HIV positivos.
30
Espera-se com os resultados deste estudo demonstrar uma possível
opção terapêutica para o tratamento da DS facial notadamente nos pacientes
portadores do vírus HIV e em pacientes com AIDS evitando o uso abusivo de
corticosteróides na face minimizando, desta forma, os efeitos colaterais advindos
desta prática.
31
OOBBJJEETTIIVVOOSS
32
II. OBJETIVOS
OBJETIVO GERAL
Avaliar a eficácia terapêutica do pimecrolimo creme 1%, no tratamento
da Dermatite Seborreica de face em pacientes infectados pelo vírus HIV.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Avaliar a segurança quanto ao uso do pimecrolimo creme 1% nos
pacientes HIV positivos/AIDS.
Avaliar a recidiva até 5 semanas após o tratamento.
Comparar o quadro clínico da recidiva com o quadro clínico inicial.
33
MMAATTEERRIIAALL EE MMÉÉTTOODDOOSS
34
III. MATERIAL E MÉTODOS 1. MATERIAL
Os materiais e equipamentos utilizados no desenvolvimento deste
trabalho estão descritos nas Tabelas 1, 2 e 3.
Tabela 1: Material utilizado na etapa clínica
Coleta de Sangue Fabricante
Agulhas descartáveis 25x8 BD – USA
Agulhas descartáveis 13x4,5 BD – USA
Agulhas 21G x 1 Vacutainer BD – USA
Tubos Vacutainer BD – USA
Álcool 70% Fortsan - Brasil
Biópsia e exame micológico de pele
Povidine tópico 1% Rioquímica - Brasil
Formol 10% Fortsan - Brasil
Algodão Johnson and Johnson – USA
Gaze estéril Johnson and Johnson – USA
Punch 3mm Richter – Brasil
Fio de sutura mononylion 5/0 MED SUTURE
Frasco de vidro de 5 mL J.Prolab - Brasil
Lamina de bisturi nº 15 Feather - USA
Cloridrato de lidocaína a 3% com norepinefrina
1:50,000
PROBEM - Brasil
Exame de PPD
Tuberculina (2UT) Ministério da Saúde
Régua milimetrada 30 cm Faber-Castell
Seringas descartáveis de 1 mL BD – USA
35
Tabela 2: Equipamentos utilizados
Aparelhos Fabricante
Termômetro thermo flat Becton Dickinson Ind. Cirúrgicas Ltda –
Brasil
Esfignomanômetro Tycos 7050-14 Tycos –USA
Estetoscópio Lytmman – USA
Câmera fotográfica digital Sony-Cyber
Shot DSC-S85 4.1 mega pixels
Sony - Japão
Balança Balmak- Brasil
Estufa Orion 502 - USA
Microscópio ótico Nikon-Eclipse E-200 – Japão
Balança analítica Precisa 40sm-200a / Alemanha
Placa de petri estéril de 70 mm de
diâmetro
J.Prolab - Brasil
Tubos de ensaio J.Prolab - Brasil
Meio de cultura DifcoTM Sabouraud
Dextrose Agar BD
Becton,Dickinson and Company - USA
Meio de cultura Mycosel TM Agar BBL TM Becton,Dickinson and Company - USA
Hematoxilina - Eosina Laboratório Carlos Chagas
Lâmina / lamínula Solidor - China
Tabela 3: Produto estudado.
Formulação 1
Nome Elidel®
Ingrediente Ativo Pimecrolimo
Forma Creme
Concentração 1%
Lote WC191
Data Fabricação 10/02
Validade 09/04
Fabricante Novartis
36
2. PROTOCOLO DE ESTUDO
2.1. DELINEAMENTO DO ESTUDO
A pesquisa constituiu de estudo aberto não randomizado, para avaliação
da eficácia terapêutica do pimecrolimo creme 1%, no tratamento da DS de face em
pacientes HIV positivos. O estudo foi realizado no ambulatório de dermatologia do
Hospital São José de Doenças Infecciosas (HSJ) e na Unidade de Farmacologia
Clínica do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina
da Universidade Federal do Ceará, no período de junho de 2003 a setembro de
2004.
2.2. SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS
No período de junho de 2003 a setembro de 2004 foram incluídos no
protocolo, todos os pacientes HIV positivos internados ou atendidos no ambulatório
de infectologia e/ou dermatologia do Hospital São José de Doenças Infecciosas
(HSJ) com quadro clínico de DS facial, que preenchesse todos os critérios de
inclusão e exclusão do protocolo. 2.2.1. Critérios de Inclusão
Os seguintes critérios teriam que ser satisfeitos para que o voluntário
participasse do estudo:
1. Voluntário de ambos os sexos
2. Maiores de 18 anos
3. HIV positivos
4. Voluntário com diagnóstico de dermatite seborréica facial
5. Voluntário capaz de compreender a natureza e objetivo do estudo,
inclusive os riscos e efeitos adversos e com intenção de cooperar com o
pesquisador e agir de acordo com os requerimentos de todo o protocolo, o que vem
a ser confirmado mediante a assinatura do Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido.
37
2.2.2. Critérios de Exclusão
Qualquer um dos seguintes critérios excluía o voluntário do estudo:
1. Voluntário com hipersensibilidade conhecida à droga a ser estudada ou
a compostos quimicamente relacionados; história de reações adversas
graves.
2. Voluntário HIV negativo ou sorologia indeterminada
3. Voluntária gestante ou amamentando
4. Voluntário fez uso de corticosteróides sistêmico até 30 dias antes do
estudo
5. Voluntário fez uso de antifúngicos sistêmico até 30 dias antes do
estudo
6. Voluntário fez uso de corticosteróides tópicos na face até 15 dias antes
do estudo
7. Voluntário fez uso de antifúngico tópicos na face até 15 dias antes do
estudo
8. Voluntário fez uso de isotretinoína sistêmica até 180 dias antes do
estudo
9. Voluntário fez uso de acitretina sistêmica até 3 anos antes do estudo
10. Voluntário fez uso de outras medicações tópicas, incluindo sabonetes
terapêuticos, na face até 15 dias antes do estudo
11. Recebeu alguma droga experimental no período de 3 meses anterior ao
início deste estudo ou está programado para receber tal droga durante
o período desta pesquisa.
12. Tinha qualquer condição que o investigador julga relevante para a não
participação do estudo.
13. História de abuso de álcool ou drogas.
14. Negou-se a fazer a documentação fotográfica pré e pós-tratamento
15. Os resultados dos exames laboratoriais foram considerados, pelo
investigador, clinicamente significativos para fins deste estudo.
16. Violação do protocolo: a) uso durante o período do protocolo de
medicações tópicas na face que tenham ação anti-seborréica:
sabonetes terapêuticos, antifúngicos, corticosteróides; b) uso durante o
período do protocolo de medicações sistêmicas que tenham ação anti-
38
seborréica: antifúngicos, corticosteróides e retinóides; c) não
comparecimento nas datas previamente estabelecidas
17. Desejo manifesto do paciente para se retirar do estudo.
2.2.3. Exames Laboratoriais Pré-Estudo
Os seguintes exames laboratoriais foram realizados nos períodos pré-
estudo:
1) Análise Hematológica: Hemoglobina, Hematócrito, Contagem Total
e Diferencial de Leucócitos, Contagem de Plaquetas e VHS.
2) Análise Imunológica: sorologia para hepatite B, sorologia para
hepatite C, sorologia para o vírus HIV(duas amostras em datas diferentes),
dosagem de linfócitos CD4 e CD8, dosagem da carga viral sérica, VDRL, PPD.
3) Análise Micológica: exame micológico direto e cultura para fungos
de escama de pele da área lesionada.
4) Análise Histológica: biópsia de pele.
2.2.4. Exames Laboratoriais Pós-Fase de Tratamento
Os seguintes exames laboratoriais foram realizados no período pós-fase
de tratamento (14º. dia do protocolo) dosagem de linfócitos T CD4+ e CD8+ em 13
pacientes, dosagem da carga viral sérica em 11 pacientes.
2.2.5. Critérios para Retirada do Estudo
As seguintes condições foram consideradas como critérios de retirada
do estudo: o voluntário não desejava continuar no estudo, por razões outras que a
ocorrência de eventos adversos do fármaco teste, por exemplo, indisponibilidade ou
intolerância aos procedimentos do estudo; reações adversas do fármaco; testes
laboratoriais anormais, julgados de relevância clínica pelo pesquisador; doença
intercorrente requerendo medicação que fizesse parte dos critérios de exclusão .
39
2.3. ENTRADA DO VOLUNTÁRIO NO ESTUDO
Os voluntários foram submetidos a uma entrevista para avaliação da
história clínica atual, história patológica pregressa e das condições emocionais para
participar da investigação. Após retiradas todas as dúvidas, por parte dos
voluntários, o termo de consentimento (ANEXO I e II) foi assinado, para
participação no estudo.
Todos os voluntários foram classificados clínica e imunologicamente de
acordo com os critérios do CDC-92 (Tabela 4)
Tabela 4: Classificação da Infecção pelo HIV – CDC,1992.
Categorias
Laboratoriais/
Linfócitos CD4
Assintomático,
Linfadenopatia
Generalizada
Persistente ou
Infecção Aguda
pelo HIV
A
Sintomático não A,
não C
B
Condições
Indicadoras de
AIDS
C (1) > 500/mm3 A1 B1 C1
(2) 200 a 499/mm3 A2 B2 C2
(3) < 200/mm3 A3 B3 C3
(Fonte: Adaptado de BARTLETT, J.G.; GALLANT, J.E. In: 2004. Tratamento clínico da infecção pelo
HIV p.3, 2004.)
OBS:
1. Contagem de CD4<200/mm3 é definidora de AIDS, independentemente de manifestações
clínicas.
2. Categoria clínica B: condições devem ser atribuídas ao HIV ou ter seu curso modificado pela
infecção pelo HIV.
3. Categoria clínica C: condições definidoras de AIDS de acordo com a definição do CDC de
1987, acrescidas de cancer cervical invasivo, pneumonia bacteriana recorrente (+de dois
episódios em um ano) e tuberculose pulmonar
40
2.4. PROTOCOLO CLÍNICO 2.4.1. Fase de Tratamento ( Etapa I – Grupo A)
Esta etapa foi efetuada com o intuito de ajustar o regime terapêutico.
Baseado no único relato existente na literatura (CRUTCHFIELD, 2002) e no perfil
farmacodinâmico da droga, ficou estabelecido que quatro pacientes seriam
submetidos à um regime terapêutico de 07 dias de tratamento tópico utilizando o
pimecrolimo creme 1% (Tabela 3) duas vezes por dia (12/12 horas), em fina
camada (1,5g/10cm2) apenas nas áreas afetadas. Os pacientes foram orientados a
retornar os tubos da medicação ao fim da fase de tratamento (7º.dia), para que
estes fossem pesados e também como garantia do não uso da medicação na fase
de observação pós-tratamento.
A avaliação clínica foi efetuada nos dias: zero (dia da inclusão), 7º., 14º.,
28º. e 42º. dia. Esta avaliação consistia em documentação fotográfica e dois
questionários clínicos sendo um para o investigador e outro para o paciente. No dia
zero além da documentação fotográfica e avaliação dos questionários procedia-se
a coleta dos exames do protocolo descritos no item 2.5.
A depender dos resultados desta etapa o regime terapêutico poderia ser
alterado, devendo a alteração ser previamente submetida a avaliação da COMEPE.
2.4.2. Fase de Tratamento ( Etapa II – Grupo B) Esta etapa foi iniciada após a aprovaçãoda emenda pelo COMEPE
baseando-se nos resultados das avaliações da etapa I, onde foi possível observar
que o regime terapêutico de 07 dias de tratamento implicava em melhora do quadro
clínico porém com recidiva precoce.
Na etapa II os pacientes foram tratados por 14 dias utilizando
topicamente o pimecrolimo creme 1% (Tabela 3) duas vezes por dia (12/12 horas),
em fina camada (1,5g/10cm2) apenas nas áreas afetadas. Os pacientes foram
orientados a retornar os tubos da medicação ao fim da fase de tratamento (14º.dia),
41
para que estes fossem pesados e também como garantia do não uso da medicação
na fase de observação pós-tratamento.
A avaliação clínica foi efetuada nos dias: zero (dia da inclusão), 7º., 14º.,
21º., 35º. e 49º. dia. Esta avaliação consistia em documentação fotográfica e dois
questionários clínicos sendo um para o investigador e outro para o paciente. No dia
zero além da documentação fotográfica e avaliação dos questionários procedia-se
a coleta dos exames do protocolo descritos no item 2.5.
2.5. EXAMES ESPECÍFICOS DO PROTOCOLO 2.5.1. Exame Micológico As escamas de pele foram colhidas das áreas afetadas no dia do início
do protocolo (dia zero), em três pontos diferentes, através da raspagem da lesão com o dorso da lâmina estéril de bisturi e colocadas em placa de petri estéril; sendo em seguida enviadas ao laboratório do HSJ, para a realização de exame micológico direto e cultura para fungos. No exame micológico, as amostras foram colocadas em lâminas de vidro cobertas com lamínula e clarificadas com hidróxido de potássio 40% pôr 10 minutos e então analizadas por microscopia ótica. O exame foi considerado positivo quando eram visualizados sobre as escamas a presença de um grande número de leveduras esféricas.
Com as escamas da mesma amostra procedeu-se à semeadura de uma
alíquota do material em meio ágar Sabouraud com cloranfenicol e no meio Mycosel. Os tubos contendo meio agar Sabouraud com cloranfenicol semeados foram incubados em estufa à temperatura de 35 - 37ºC por 30 dias. Os tubos com o meio Mycosel semeados foram deixados à temperatura ambiente também pôr 30 dias. As observações diárias iniciaram a partir do 15º dia e foram mantidas até o 30º dia. Caso fosse detectado o crescimento de alguma estrutura o passo seguinte seria a identificação microscópica da mesma.
2.5.2. Exame Histológico Após assepsia da pele com povidine tópico a 1%, procedia-se a
anestesia local (subcutânea) com agulha de insulina (13x4,5 mm) infiltrando-se aproximadamente 1,8 mL de cloridrato de lidocaína à 2% com norepinefrina
42
1:50,000 na área mais comprometida. O fragmento de pele foi retirado com punch de 3mm seguido de sutura intradérmica com fio mononylon 5.0. O material da biópsia foi então colocado em frasco de vidro contendo 10 mL de formol 10% e enviado para a análise histopatológica, sendo incluído em bloco de parafina e corado através da técnica de hematoxilina-eosina. Este procedimento foi realizado apenas no dia da inclusão do paciente no protocolo. Todos os exames anatomo-patológicos foram realizados no Laboratório Carlos Chagas.
2.5.3. Dosagem de Linfócitos T CD4+ e Linfócitos T CD8+ Procedeu-se a coleta de sangue para a quantificação dos lintócitos T
CD4+ e CD8+ com o objetivo de se classificar imunologicamente a população. Este procedimento foi realizado na data da inclusão ou até no máximo 30 dias antes. Em 13 pacientes do Grupo B além da coleta na data de inclusão foi também realizado contagem no 14º.dia. afim de monitorar as taxas destes linfócitos após um maior período de exposição ao pimecrolimo.
2.5.4. Dosagem da Carga Viral Plasmática
Procedeu-se a coleta de sangue para a quantificação da carga viral na
data da inclusão ou até no máximo 30 dias antes. Em 11 pacientes do Grupo B
além da coleta na data de inclusão foi também realizado contagem no 14º.dia. afim
de se observar como se comportava a carga viral plamática após a exposição ao
pimecrolimo.
2.6. ACOMPANHAMENTO CLÍNICO
2.6.1. Documentação fotográfica
Os pacientes foram fotografados no dia zero, 7º., 14º., 21º, 35º. e 49º.
com câmera digital Sony-Cyber Shot DSC-S85, 4.1 mega pixels. Foram obtidas
imagens nas posições nas posições frontal, perfil direito, perfil esquerdo.
43
2.6.2. Ficha de Avaliação Clínica
Esta ficha continha a identificação do paciente com os fatos mais
relevantes da sua história clínica, exame físico e exames laboratoriais
específicos (micológico direto, cultura para fungos, biópsia de pele, contagem
de linfócitos T CD4+ e linfócitos T CD8+ e dosagem da carga viral) e gerais
(hemograma, VDRL, sorologia para hepatite B e C, sorologia para HIV 1 e 2,
PPD).
2.6.3. Questionário de avaliação
No dia zero e em cada retorno, o investigador e o paciente preenchiam
um questionário, onde os parâmetros avaliados recebiam escores sendo: zero
(ausência de lesão), um (leve), dois (moderado) e três (grave). O uso de escores
permitiu um acompanhamento clínico menos subjetivo. Os parâmetros avaliados
foram:
A. Um questionário do investigador onde eram avaliados: eritema,
descamação, infiltração/papulação, liquenificação e escoriação; (Anexo III)
B. Um questionário do paciente onde este avaliava o prurido, ardor,
eritema e descamação das lesões. (Anexo IV)
2.6.4. Efeitos Adversos
Foi solicitado aos voluntários que relatassem qualquer evento adverso e
o momento da ocorrencia, para que um acompanhamento clínico e laboratorial
pudesse ser feito até que os mesmos desaparecessem. Foi também inquerido
sobre a necessidade do uso de medicação adicional.
44
Os efeitos adversos foram classificados como descrito abaixo:
Quanto a intensidade:
Leve: experiência adversa facilmente tolerada.
Moderada: experiência adversa desagradável o bastante para interferir
nas atividades cotidianas.
Severo: experiência adversa que impossibilita a realização das
atividades cotidianas normais.
Quanto ao relacionamento com o medicamento experimental: Não atribuído: Quando não há presença de relatos na literatura sobre o
evento adverso ocorrido, não há provas objetivas ou subjetivas evidentes, a
seqüência temporal do evento com a administração do medicamento não é
plausível e os outros critérios também não são associados, não como atribuir um
evento ao fármaco administrada.
Possível: Neste caso, além de não haver presença do evento observado
no caso de re-administração do medicamento, não há melhora clínica na
administração de um antagonista ou após wash-out do fármaco em estudo. Esse
fato sugere a presença de causas alternativas para o evento adverso avaliado, pois
apesar da existência de dados científicos e evidências, o evento pode estar sendo
originado por um outro fator não relacionado ao medicamento.
Provável: Não se pode comprovar sua atribuição devido ao voluntário
não ter apresentado o mesmo evento no caso de re-administração, tanto durante os
internamentos quanto durante outras exposições anteriores.
Atribuído: Para a consideração de um evento adverso atribuído ao
medicamento, ou certo, é preciso que o evento já seja conhecido na literatura e que
haja provas para respaldar objetivamente ou subjetivamente o ocorrido. A
seqüência temporal após a administração do medicamento também deve ser
considerada de maneira sensata clinicamente.
45
2.7. Aspectos Éticos
O projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de
consentimento foram submetidos e aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa
da Universidade Federal do Ceará, credenciado pela CONEP/MS, protocolo
número: 112 / 2003.
Os pacientes selecionados para esse estudo, receberam explanação
sobre a natureza e os objetivos do estudo. Foi enfatizado que o trabalho teria a
finalidade de pesquisa e que o voluntário não poderia esperar qualquer efeito
terapêutico. Os mesmos também tinham conhecimento da sua liberdade para se
retirar a qualquer momento do estudo sem que isto lhe cause qualquer prejuízo no
seu atendimento junto ao Hospital São José de Doenças Infecciosas. Foi solicitado
a cada paciente que, caso concordasse com o protocolo de estudo, assinasse o
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para a participação do estudo.
Os resultados da avaliação médica, e os exames laboratoriais foram
registrados em folha individual de cada voluntário. Todas as informações obtidas
durante o estudo, referentes ao estado de saúde dos pacientes, ficam disponíveis
aos médicos do Hospital São José de Doenças Infecciosas. Uma cópia dos exames
laboratoriais realizados no período pré e pós-estudo foram fornecidas aos
voluntários, quando solicitada.
O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque (1964)
e as revisões de Tóquio (1975), Veneza (1983), África do Sul (1996) e Edimburgo
(2000), assim como as regulamentações locais (Resolução 196/96 - CNS-MS).
46
2.8. ANÁLISE ESTATÍSTICA
A analise estatística foi realizada utilizando-se o teste de Friedman e o
teste de comparação múltipla. Cada critério foi analisado isoladamente.
Todos parâmetros pontuados por escores foram inicialmente submetidos
ao teste de Friedman, que permite constatar a significância estatística dos
resultados, ou seja o valor do p-global. Os resultados estatisticamente significantes
(p<0,05), foram também submetidos ao teste de comparações múltiplas.
No teste de comparações múltiplas compara-se diferentes períodos de
observação em relação ao período inicial. Foi considerado como significante um
p<0,05, muito significante um p <0,01 e altamente significante um p <0,001.
Os programas utilizados para esse tipo de análise foram: o SPSS para
Windows, Release 10,0.1(27, Out 1999), Standard Version (SPSS Inc.1999) e
Microsoft Excel 2000 (Microsoft Corporation 1999).
47
RREESSUULLTTAADDOOSS EE DDIISSCCUUSSSSÃÃOO
48
IV. RESULTADOS E DISCUSSÃO 1. AVALIAÇÃO CLÍNICA
1.1. DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO ESTUDADA
Participaram do estudo, durante um período de 15 meses, 25 pacientes
com diagnóstico de DS da face, com duas sorologias positivas para HIV e
preenchimento dos critérios de inclusão.
Tabela 5: Características Gerais do Grupo de Estudo
Características Gerais Resultados Gerais (n = 25)
Idade(anos)
Média ± DP Mín-max
37 ± 5,21 47 – 28
Sexo Masculino Feminino
22 03
Índice de massa corpórea (kg/m2)
Média ± DP Mín-max
23,55 ± 4,72 31,36 -16,66
Queixa Estética Sim Não
20 (80%) 5 (20%)
Quantidade utilizada de pimecrolimo(g)
Média ± DP Mín-max
14,82 ± 5,84 2,18 - 22,53
Usando HAARTa Sim Não
17 (68%) 8 (32%)
Excluídos 3 (12%) HAARTa– Terapia antiretroviral altamente potente
49
Nossos resultados gerais (Tabela 5) coincidem com os dados da
literatura: uma maior prevalência do sexo masculino (22 pacientes - 88%) e média
de idade de 37 anos (JANNIGER & SCHWARTZ,1995; CRUTCHFIELD,2002).
Quanto à queixa estética, não há dados disponíveis na literatura que
façam referência a este problema ou ao desconforto social dos pacientes
portadores de DS facial em relação a presença das lesões, mas em nosso estudo
encontramos que 80% dos pacientes se sentiam incomodados social ou
esteticamente com a presença das lesões.
O índice de massa corpórea médio foi de 23,5kg/m2 (normal 18,5 a 24,99
kg/m2) demonstrando que a mesma não presentava alterações nutricionais.
Execetuando-se a infecção pelo vírus HIV nenhum dos pacientes
apresentava outra co-morbidade como por exemplo: doença de Parkinson
(BARBEAU, 1970; BINDER & JONELIS, 1983), pancreatite crônica alcoólica
(BARBA et al., 1982), hepatite C (CRIBIER et al., 1992), doenças genéticas como a
síndrome de Down (ERCIS et al., 1996), doença de Hailey-Hailey (MARREN &
BURGE, 1992) e algumas neoplasias (CLIFT et al., 1988) que interferisse no curso
da DS. Porém em relação à doenças psiquiátricas, 4 (16%) pacientes
apresentavam transtorno de humor. Na literatura há dados correlacionando uma
maior incidência de DS em pacientes psiquiátricos. (MAIETTA et al., 1990)
Apesar da DS ser uma patologia prevalente nesta população afetando
entre 40 a 80% dos pacientes com AIDS e 20 a 40% dos pacientes soropositivos
para o vírus HIV (WIKLER & NIEBOER,1992), apenas 25 pacientes foram incluídos
no protocolo (Tabela 5). Vários foram os fatores que limitaram o número de
pacientes desta amostra a saber:
a) a gravidade da DS é maior entre os pacientes mais imunossuprimidos
ou seja com a contagem de linfócitos T CD-4+ menor que 200
células/μL(JANNIGER & SCHWARTZ,1995; SCHAUB et al., 1999), e nesta
população é bastante comum o uso de antifúngicos e corticóides sistêmicos visto a
50
presença de outras co-morbidades, sendo o uso destas medicações um dos
critérios de exclusão.
b) apenas foram incluídos os pacientes que podiam a comparecer à
todos os retornos, como sabemos os usuários do sistema único de saúde (SUS) do
qual o hospital São José faz parte, são na sua imensa maioria pessoas de baixo
poder econômico e até mesmo de outras cidades menos desenvolvidas, sendo o
deslocamento até o local do atendimento e a freqüência dos retornos (6 retornos no
período de 49 dias),fatores limitantes muito importantes.
c) o fato dos mesmos se incomodarem com qualquer alteração que
possa fazer alusão ao seu estado sorológico que na maioria das vezes é negado
socialmente, a ansiedade do paciente em permanecer sempre sem lesão com uma
aparência o mais saudável possível, faz com que estes usem por conta própria
medicamentos e cosmecêuticos que faziam parte dos critérios de exclusão
d) dificuldade para compreender o protocolo de estudo, por motivo de
ordem sócio-econômicas e culturais.
Na figura 7 mostramos a distribuição de todos os pacientes segundo os
critérios do CDC-92 e na figura 8 a distribuição da amostra utilizando a contagem
de linfócitos T CD4+.
Observa-se que 76% (n=19) da amostra foi composta por pacientes de
classe imunológica mais comprometida, C2 e C3 (Figura 7) e entre estes 44%
(n=11) apresentavam contagem de linfócitos T CD4+ inferior a 200 cel/μL (Figura 8). Segundo dados da literatura quanto mais imunodeprimido estiver o paciente
maior a chance dele apresentar quadro clínico agressivo, atípico e refratário à
terapeutica (REYNAUD-MENDEL et al., 1996; PARRY & SHARPE 1998; SCHAUB
et al., 1999), desta forma nossa amostra era formada por uma população pacientes
potencialmente mais complicada em relação à terapeutica.
51
Figura 7: Características Clínica e Imunológica dos Pacientes utilizando os Critérios CDC-92 (n=25). A- assintomáticos ou infecção aguda pelo HIV, B- sintomáticos, C- doença indicadora de AIDS, 1- CD4 > 500cel/mm3, 2- CD4 200 a 499 cel/mm3, 3- CD4 < 200 cel/mm3
2
12 11
0
5
10
15
>500 cel/μl 200-499 cel/μl <200 cel/μl
N. d
e P
acie
ntes
Figura 8: Distribuição dos Pacientes utilizando como critério a contagem de Linfócitos CD4+ (n=25).
Na Tabela 6, demonstram-se as características específicas de cada
grupo, Grupo A e B. O grupo A foi composto de um número muito pequeno de
participantes não sendo submetido à avaliação estatística, tendo sido apenas o
grupo B o objetivo de nossa avaliação estatística.
8(32%)
11(44%)
2(8%)1(4%)1(4%) 1(4%) 1(4%)
0 2 4 6 8
10 12
A1 A2 A3 B1 B3 C2 C3
Classificação Clínica CDC-92
N. d
e P
acie
ntes
52
Tabela 6: Distribuição da população por Grupo de Tratamento (parte I)
Características Grupo A (n=4) Grupo B (n=21)
Idade(anos)
Média ± DP
Mín-max
34,75±2,83
31 – 38
38,48 ± 5,34
28 – 47
Sexo
Masculino
Feminino
3
1
19
2
Índice de massa corpórea
(kg/m2)
Média ± DP
Mín-max
21,58±7,63
16,66-29,47
23,92 ± 4,59
17,73–37,8
Queixa Estética
Sim
Não
4 (100%)
0
16 (76,19%)
5 (23,8%)
Grupo A – grupo de ajuste de regime terapêutico composto por 4 pacientes
Grupo B – grupo de avaliação da eficácia terapêutica composto por 21 pacientes
No grupo B observamos a predominância do sexo masculino 19
pacientes (90%), com idade média de 38 anos dados que concordam com a
literatura (JANNIGER & SCHWARTZ,1995; CRUTCHFIELD,2002), índice de massa
corpórea médio de 23,92 kg/m2 portanto dentro dos limites da normalidade e com
dos pacientes 76% apresentando queixa estética.
Na Tabela 7 os grupos são mais detalhadamente caracterizados em
relação à classificação clínica-imunológica, uso de medicações, exames, utilização
do HAART, tempo de tratamento com o pimecrolimo e quantidade de medicação-
teste utilizada.
53
Tabela 7: Distribuição da população por Grupo de Tratamento (parte II)
Características Grupo A (n=4) Grupo B (n=21)
Classificação critérios CDC-92a(número de pacientes)
A2(1[25%]), A3(1[25%]), B3(1[25%]), C2(1[25%])
A1 (1 [4%]), B1(1 [4%]), B3(1 [4%]), C2(10 [47%]), C3 (8 [38%])
Usando HAARTb
Sim Não
2 (50%) 2 (50%)
15 (71,42%) 6 (28,57%)
Micológico Direto Positivo Negativo
Zero 4
Zero 21
Cultura p/ Fungos Positivo Negativo
Zero 4
Zero 21
Exame Histopatológico compatível com DS
4
21
Período de tratamento (dias) 7 14
Período de observação (dias) 42 49
Excluídos 1(25%) 2 (9,5%) a - A- assintomáticos ou infecção aguda pelo HIV, B- sintomáticos, C- doença indicadora de AIDS,
1- CD4 > 500cel/mm3, 2- CD4 200 a 499 cel/mm3, 3- CD4 < 200 cel/mm3
b - Terapia antiretroviral altamente potente
Analizando a Tabela 7; 85% dos pacientes do Grupo B pertenciam à
classificação clínica-imunológica (CDC-92) C2 e C3. Segundo dados da literatura, a
DS é mais prevalente entre os pacientes portadores de AIDS - 40 a 80% do que
entre os HIV-positivos - 20 a 40% (WIKLER & NIEBOER,1992), por isso uma maior
prevalência destes pacientes.
Em relação a utilização do HAART, na Tabela 7, observamos que
71,42% dos pacientes utilizavam esta medicação, mas apenas 20% referiam
melhora da DS após o início da terapia. Segundo Dunic e colaboradores, o HAART
54
só propicia a melhora da DS após 22 meses de utilização. No grupo B, 11 (73%)
pacientes utilizavam esta a terapia a menos de 22 meses e 4 (26%) a mais de 22
meses.
Ainda na Tabela 7 constatamos que nenhum paciente apresentou
micológico direto positivo ou cultura para fungos positivas. Dados da literatura
demonstram que o papel deste fungo na DS é muito mais vinculado a indução de
reação inflamatória do que a sua hiperproliferação (SOHNLE & COLLINS-LECH,
1983; BERGBRANT, 1991; NEUBER & KRÖGER, 1996; KESAVAN & WALTERS,
1998; FAERGEMANN, 2000; FAERGEMANN & BERGBRANT, 2001). Nenhum
paciente apresentou ao exame histopatológico achados diferentes dos encontrados
na DS.
Foram excluídos 02 pacientes por transgressão ao protocolo e não por
intolerância ou efeito adverso do medicamento.
Tabela 8: Grupos A e B – Características na Contagem de linfócitos T CD4+, linfócitos T CD8+ e Carga Viral no Pré-Tratamento
Grupo A (n=4) Grupo B (n=21)
Pré-tratamento (média±DP)
Linfócitos T CD4+ (células/μL) 235 ± 135 235 ± 40
Linfócitos T CD8+ (células/μL) 990 ± 619 991 ± 692
Carga viral (cópias/mL) 58.625 ± 43.487 205.892 ± 84.852
Carga viral (log) 4,3 ± 0,99 3,55 ± 0,11
Pré-tratamento (min - max)
Linfócitos T CD4+ (células/μL) 37 – 474 11-536
Linfócitos T CD8+ (células/μL) 336 -2.000 357-2.000
Carga viral (cópias/mL) 2.500 −160,000 I*−3.060,000
Carga viral (log) 3,39 – 5,20 I*–6,5
I* - carga viral indetectável (<80 cópias/mL)
55
Na Tabela 8 demonstra-se detalhadamente a contagem de linfócitos T
CD4+, linfócitos T CD8+ e carga viral de cada grupo. Observamos que em relação
aos linfócitos CD4+ e CD8+ ambos os grupos apresentam contagem média,
mínima e máxima equivalentes. Em relação à carga viral média, mínima e máxima
os valores encontrados no grupo B foram maiores do que as encontradas no grupo
A. Com objetivo de avaliar a influencia do tratamento com pimecrolimo creme 1%
nos parâmetros imunológicos utilizados usualmente na monitorização dos pacientes
HIV-positivos/AIDS, procedeu-se no 14º dia de tratamento a contagem de linfócitos
T CD4+ e CD8+ em 13 dos 21 pacientes, e a mensuração da carga viral em 11 dos
21 pacientes. Baseado na literatura, que considera como resposta adequada ao
HAART um aumento nos linfícitos T CD4+ de 10 células/mm3 por mês foi
considerado clinicamente com critério de piora da situação imunológica uma queda
de 10 células/mm3 em relação a contagem inicial e em relação a carga viral foi
considerado como piora um aumento de 0,7 a 1 log10 cópias/mL comparando-se a
carga viral inicial (BARTLETT & GALLANT, 2004).
Tabela 9: Comparação da Contagem de linfócitos T CD4+, linfócitos T CD8+ e Carga Viral Pré e Pós Tratamento -Grupo B (n=21)
Resultado dos Exames Média ± DP Min – Max
Dia Inicial
LT CD4+(células/μL) [n=13] 279 ± 154 11-536
LT CD8+(células/μL) [n=13] 1.112 ± 490 407−1.808
CV (cópias/mL) [n=11] 11.540 ± 22.147 I*−76.000
CV (log) [n=11] 3,22 ±1,30 I* −4,88
14º Dia
LT CD4+(células/μL) [n=13] 302 ± 197 8−731
LT CD8+(células/μL) [n=13] 1.071 ± 560 435−2.273
CV (cópias/mL) [n=11] 8.653 ± 15.284 I*−53.000
CV (log) [n=11] 2,73 ± 1,82 I*−4,72
I*:carga viral indetectável (<80 cópias/mL); LT CD4+: Linfócitos T CD4+ ; LT CD8+: Linfócitos T
CD8+; CV: Carga viral
56
Ensaios clínicos têm sido realizados desde 1996 e cerca de 20,000
pacientes participaram de estudos, incluindo 3.000 lactentes (3 a 24 meses) e mais
de 7.300 crianças (2 a 17 anos). Estima-se que desde dezembro 2001, início da
comercialização, mais de 5 milhões pacientes já fizeram uso desta medicação
sendo que aproximadamente 2 milhões pacientes foram crianças com menos de 5
anos de idade, sendo a média de uso: 45 dias/ano, de forma intermitente e menos
de 2g por dia.
Esses mesmos estudos correlacionaram dados clínicos e laboratoriais de
pré e pós marketing demonstrando não haver alteração a antígenos vacinais
(resposta mediada via linfócito B), e nem interferência nas reações de
hipersensibilidade tardia, resposta mediada pelas células T (HULTSCH et al.,2005).
Porem em relação a contagem sérica de linfócitos T e o uso de pimecrolimo, não há
dados dispiníveis na literatura mas em nosso estudo (Tabela 9) não observamos
diminuição na contagem de linfócitos T CD4+ durante o período de tratamento. Em
relação a carga viral, observou-se uma redução da mesma, sendo esta
provavelmente relacionada a resposta ao esquema HAART. Assim sendo o uso do
pimecrolimo creme 1%, parece não interferir na contagem sérica de linfócitos T
CD4+ e nem na mensuração da carga viral.
2. RESPOSTA TERAPÊUTICA A resposta terapêutica foi avaliada pelo médico investigador e pelo
paciente. O investigador avaliava a intensidade do eritema, da descamação, da escoriação, da liquenificação e da infiltração/papulação. O paciente avaliava a intensidade do prurido, do ardor, da descamação e do eritema.
2.1. Resposta Terapêutica - GRUPO A (n=04) Os resultados das avaliações do grupo A (grupo de ajuste de regime
terapêutico) estão dispostos nas Figuras de 10 a 18.
57
Pela análise destes gráficos notamos que 7 dias de tratamento foram suficientes o eritema (Figura 10 e 18), a descamação (Figura 11 e 17), a infiltração/papulação (Figura 14), o ardor (Figura 15), o prurido (Figura 16), apresentassem melhora durante o tratamento. Porém, após 7 dias sem usar a medicação os pacientes apresentavam recidiva da lesão em todos os parâmetros avaliados, com exceção da liquenificação e da escoriação.
Atualmente não se tem na literatura médica trabalhos de eficácia
terapêutica com nenhuma droga, envolvendo pacientes HIV positivos/AIDS e DS. Dispõe-se apenas de trabalhos com pacientes imunocompetentes utilizando antifúngicos tópicos isolados (DUPUY et al., 2001) ou associados à corticosteróides (PIÉRARD-FRANCHIMONT & PIÉRARD,2002) em esquema terapêuticos prolongados (duração média de 28 dias).
Em relação ao uso do pimecrolimo na DS facial, existem apenas relatos
de 3 casos publicados e um estudo piloto envolvendo pacientes imunocompetentes (DUPUY et al., 2001 ; PARSAD et al., 2001; PIÉRARD-FRANCHIMONT & PIÉRARD,2002 ; RIGOPOULOS et al., 2004). Em pacientes HIV/AIDS há apenas um relato de caso publicado (MORAES et al, 2004).
Na prática clínica; o uso do pimecrolimo já está bem estabelecido na
dermatite atópica (HULTSCH & KAPP,2005) e publicações recentes citam o uso desta droga em outras patologias como dermatite de contato alérgica (GRUNWALD et al., 2004), psoríase (GRIBETZ et al., ,2004; GRUNWALD et al., 2004), dermatite crônica das mãos (BELSITO et al., 2004), lupus (KREUTER & GAMBICHLER, 2004), vitiligo (MAYORAL et al.,2003), líquen esclero atrófico (BORNS et al.,2004), liquen plano oral (ESQUIVEL-PEDRAZA et al., 2004 ; DISSEMOND, et al., 2004 ; HULTSCH & KAPP,2005), manifestação cutânea da doença crônica enxerto versus hospedeiro (ZIEMER et al., 2004).
Baseados nestas evidências clínicas foi proposto a mudança no
esquema terapêutico de 07 para 14 dias de tratamento com prolongamento do tempo de observação de 42 para 49 dias.
A documentação fotográfica de dois pacientes do grupo A é mostrada na
Figuras 9 A e 9 B.
58
Figura 9 A
INICIAL (FRONTAL) 7 DIAS (FRONTAL) 14 DIAS (FRONTAL)
INICIAL (PERFIL) 7 DIAS (PERFIL) 14 DIAS (PERFIL)
59
Figura 9 B
INICIAL 7 DIAS 14 DIAS
21 DIAS 42 DIAS
60
2.1.1 – Parâmetros do Investigador – Grupo A
2 2 2
1 1
3
1 1
2
1 1 1
00,5
11,5
22,5
33,5
Início 7 dias 14 dias 28 dias 42 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 10 – Avaliação através de escores do Eritema pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
Figura 11 – Avaliação através de escores da Descamação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
4 4 4
3 3
0
1
2
3
4
5
Início 7 dias 14 dias 28 dias 42 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 12– Avaliação através de escores da Escoriação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
3
1
2
1 1
2
11
2
1
2
1
0 0,5
1 1,5
2 2,5
3 3,5
Início 7 dias 14 dias 28 dias 42 dias Retornos
N d
e pa
cien
tes
Escore 0 Escore 1 Escore 2 Escore 3
61
4 4 4
3 3
0
1
2
3
4
5
Início 7 dias 14 dias 28 dias 42 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 13 – Avaliação através de escores da Liquenificação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
2
4
1 1 1 11
2 2 2
1
0
1
2
3
4
5
Início 7 dias 14 dias 28 dias 42 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 14 – Avaliação através de escores da Infiltração/Papulação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
62
2.1.2 – Parâmetros do Paciente – Grupo A
3 3
2
11 1 1
2
1
2
1
00,5
11,5
22,5
33,5
Início 7 dias 14 dias 28 dias 42 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 15 – Avaliação através de escores do Ardor pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
3
1 1 1
2
1
2
1
22
11
00,5
11,5
22,5
33,5
Início 7 dias 14 dias 28 dias 42 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 16 – Avaliação através de escores do Prurido pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
63
3
1
2
1 1 1 11
2
1
2
1 1
00,5
11,5
22,5
33,5
Início 7 dias 14 dias 28 dias 42 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 17 – Avaliação através de escores da Descamação pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia - Grupo A.
Figura 18 – Avaliação através de escores do Eritema pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 28º, 42º dia – Grupo A.
1
3
1 1
2
3
1
22
1 1
0 0,5
1 1,5
2 2,5
3 3,5
Início 7 dias 14 dias 28 dias 42 dias Retornos
N d
e pa
cien
tes
Escore 0 Escore 1 Escore 2 Escore 3
64
2.2. Resposta Terapêutica - GRUPO B (n=21)
O grupo B (grupo de tratamento) teve os mesmos parametros avaliados
que o grupo A tanto pelo investigador como pelo paciente. E os resultados estão
descritos nas Figuras de 19 a 30.
Analisando a resposta terapêutica no grupo B através dos Critérios
Avaliados pelo Investigador; verificamos que 07 dias de tratamento foram
suficientes para que o eritema (Figura 19), a descamação (Figura 20), e a infiltração/papulação (Figura 23) apresentassem redução significativa de 86%,
80%, e 83% nos seus escores médios iniciais (p<0,01) (Tabela 10 e Figura 24). No
14º.dia estes mesmos parâmetros; apresentaram novamente diminuição
significativa de 92.5%, 92% e 87%, em relação aos escores médio iniciais (p<0,01)
(Tabela 10 e Figura 24).
A Figura 25 demonstra que no 14º.dia de avaliação mais de 90% dos
pacientes estavam assintomáticos em relação a todos os critérios avaliados pelo
investigador. A avaliação do eritema, da descamação, da infiltração/papulação no
21º.dia pelo investigador mostrou a manutenção da boa resposta terapêutica,
sendo esta evidenciada pela redução significativa dos escores avaliados (p<0,01)
(Figura 24).
No 35º.dia (21 dias sem medicação) aproximadamente 50% dos pacientes apresentavam recidiva do eritema (escores médios 7º.dia - 0,21 e 35º.dia - 0,58 - Figura 19, 24 e 25) e da descamação (escores médios 7º.dia - 0,26 e 35º.dia - 0,84 - Figura 20, 24 e 25), porém com escores médios inferiores aos escores iniciais. Neste mesmo período a infiltação/papulação não apresentou recidiva (p<0,01) (Figura 23, 24 e 25).
A escoriação (Figura 21) e a liquenificação (Figura 22) não foram
características clínicas marcantes encontradas entre os pacientes do protocolo, com incidência de 23,8% e 9,6% respectivamente, (Tabela 10), mas mesmo assim houve certa melhora entre os que apresentavam este sintoma, porém a diminuição não foi estatisticamente significativa (p = 0.149 e p = 0.335) (Tabela 10 e Figura 24).
65
2.2.1 – Parâmetros do Investigador – Grupo B
18 18
14
8 8
11
2 24
1110
9
1 1 11
0
5
10
15
20
Início 7 dias 14 dias 21 dias 35 dias 49 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 19 – Avaliação através de escores do Eritema pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º e 49º dia - Grupo B.
2
1718
14
5
810
32
4
1210
8
1 12
11
0
5
10
15
20
Início 7 dias 14 dias 21 dias 35 dias 49 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 20 – Avaliação através de escores da Descamação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º e 49º dia - Grupo B.
66
16
1918
1715
18
42 2 2
4
1 1
0
5
10
15
20
Início 7 dias 14 dias 21 dias 35 dias 49 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 21 – Avaliação através de escores da Escoriação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º e 49º dia - Grupo B.
19 20 19 18 17 17
1 1 1 1 2 21
0
5
10
15
20
25
Início 7 dias 14 dias 21 dias 35 dias 49 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 22 – Avaliação através de escores da Liquenificação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º e 49º dia - Grupo B.
3
1918
1514
1211
13
57
5
21
21
0
5
10
15
20
Início 7 dias 14 dias 21 dias 35 dias 49 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 23 – Avaliação através de escores da Infiltração/Papulação pelo INVESTIGADOR na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º e 49º dia - Grupo B.
67
Figura 24 - Evolução dos escores médios dos parâmetros avaliados pelo INVESTIGADOR x períodos de observação - Grupo B. ( n=21). Infiltração: p<0,01 nos dias 7, 14, 21 & 35; p<0,05 no dia 49; Eritema e descamação p<0,01 nos dias 7, 14 & 21; Eritema p<0,05 no dia 35 e 49, Descamação p>0,05 no dia 35 e 49; Liquenificação e escoriação: : p não analizado,pois p >0,05 no teste de Friedman.
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Início 7o.dia 14o.dia 21o.dia 35o.dia 49o.dia
Eritema Descamação Escoriação Liquenificação InfiltaçãoEs
core
Méd
io
68
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Início 7o.dia 14o.dia 21o.dia 35o.dia 49o.dia
Paci
ente
s A
ssin
tom
átic
os(%
)
Eritema Descamação Escoriação Liquenificação Infiltração
Figura 25 – Evolução Clínica dos parâmetros do INVESTIGADOR em Porcentagem de Pacientes Assintomáticos - Grupo B. (n=21).
Tabela 10 – Demonstração da variação nos escores médios dos parâmetros avaliados pelo Investigador no período de tratamento - 7º. e 14º dia - (n=19).
Parâmetros Escore Médio % Melhora Valor de pa
Início 7º.dia 14º.dia 7º.dia 14º.dia 7º.dia 14º.dia
Investigador Eritema 1,47 0,21 0,11 85,7 92,5 p<0,01 p<0,01
Descamação 1,32 0,26 0,11 80,3 91,6 p<0,01 p<0,01 Escoriação 0,21 0,11 0,11 47,6 47,6 NA NA
Liquenificação 0,11 0,05 0,16 54,5 Nenhum NA NA Infiltração/pa-
pulação 1,26 0,21 0,16 83,3 87,3 p<0,01 p<0,01
a: teste de comparação múltipla; NA: não foi realizado pois o valor de p no teste de Friedman não foi
significante, p>0,05; NA* – não analizado, valor de p no teste de comparações múltiplas foi
p>0,05
69
2.2.2. Parâmetros do Paciente
Os resultados da resposta ao tratamento avaliados pelos pacientes estão
dispostos nas Figuras 27 a 31 e na Tabela 11.
No 7º.dia o ardor (Figura 27), o prurido (Figura 28), a descamação
(Figura 29) e o eritema (Figura 30), apresentaram diminuição nos escores médios
de 73%, 90% e 72% respectivamente (p<0,01) (Figura 32 e Tabela 11). No 14º.dia
de observação ≥90% dos pacientes estavam assintomáticos (Figura 32, Tabela
11).
A avaliação do sintoma ardor pelos pacientes, obteve-se um escore
médio inicial baixo (0,63), que no 7º.dia de tratamento apresentou uma redução de
75% em relação ao início e no 14º.dia uma redução de 92% (Figura 27 e 31 e Tabela 11). Interessantemente o valor global de p calculado através do teste de
Friedman foi (p<0,0001), porém no teste de comparações múltiplas não obtivemos
resultados significativos (p<0.1); provavelmente este resultado anômalo; deva-se
aos valores iniciais muito baixos. (Figura 31 e Tabela 11).
O prurido foi uma queixa freqüente, estando presente em 86% dos
pacientes na avaliação inicial (Figura 28 e 32 e Tabela 11), embora com baixos
escores, isto corrobora a presença dos baixos esores iniciais nos critérios
escoriação e liquenificação. (Tabela 10)
Na Figura 31 observamos que no 21º.dia (07 dias após a interrupção do
tratamento) os critérios eritema e descamação ainda apresentavam melhora
considerada como muito significante (p<0,01). Observamos ainda uma tendência à
estabilidade para o sinal eritema e esta foi mantida até o final do protocolo.
Ainda na Figura 31 quando comparamos os escores iniciais com os
escores do 49º.dia, verificamos que para todos os sinais/sintomas avaliados
obteve-se uma melhora clínica, porém apenas para o eritema e o prurido a melhora
pode ser considerada estatisticamente significativa (p<0,01). Nota-se a recorrência
70
após a suspensão da medicação em menor intensidade que a avaliação inicial em
alguns dos sinais/sintomas, sugerindo a necessidade de uma terapia de
manutenção para que o paciente possa manter-se livre de lesões por um período
prolongado. Tal afirmação poderá ser confirmada com a realização de um ensaio
clínico de fase 3 onde seria possível estabelecer um regime terapêutico mais
adequado visando a diminuição das recorrências.
A documentação fotográfica de dois pacientes do grupo B é mostrada na
Figura 26 A e 26 B.
71
11
19 19 1917
18
8
1 1 11 1 11 1
0
5
10
15
20
Início 7 dias 14 dias 21 dias 35 dias 49 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 27 – Avaliação através de escores do Ardor pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º e 49º dia - Grupo B.
3
1618
1413
17
11
31
2
5
23
1 12
1
4
1 1
0
5
10
15
20
Início 7 dias 14 dias 21 dias 35 dias 49 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 28 – Avaliação através de escores do Prurido pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º e 49º dia - Grupo B.
72
1
19 19
15
7 79
13
10
68
1 1 1 1
6
31
0
5
10
15
20
Início 7 dias 14 dias 21 dias 35 dias 49 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 29 – Avaliação através de escores da Descamação pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º e 49º dia - Grupo B.
`
1
14
1816
13 13
75
1 1
4 4
9
1 1 12
4
1 1 1 1
0
5
10
15
20
Início 7 dias 14 dias 21 dias 35 dias 49 dias
Retornos
N d
e pa
cien
tes Escore 0
Escore 1
Escore 2
Escore 3
Figura 30 – Avaliação através de escores do Eritema pelo PACIENTE na visita inicial, 7º, 14º, 21º, 35º e 49º dia - Grupo B.
73
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
Início 7o.dia 14o.dia 21o.dia 35o.dia 49o.dia
Esco
re M
édio
Eritema Descamação Ardor Prurido
Figura 31 - Evolução dos escores médios dos parâmetros avaliados pelo PACIENTE x períodos de observação Grupo B. (n=21). Eritema: p <0,01 no 7º, 14º, 21º, 35º, 49ºdia; Descamação: p <0,01 no 7º, 14º, e 21ºdia; p >0,05 no 35º e 49ºdia; Prurido: p <0,01 no 7º, 14º, e 49º,dia; p <0,05 no 21º,e 35ºdia; Ardor: p não analizado, pois p >0,05 no teste de comparações múltiplas
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Início 7o.dia 14o.dia 21o.dia 35o.dia 49o.dia
Paci
ente
s A
ssin
tom
átic
os (%
)
Eritema Descamação Ardor Prurido
Figura 32 – Evolução Clínica dos parâmetros do PACIENTE em Porcentagem de Pacientes Assintomáticos Grupo B. (n=21).
74
Figura 26 A
INICIAL 7 DIAS 14 DIAS
21 DIAS 35 DIAS 49 DIAS
75
Figura 26 B
INICIAL 7 DIAS 14 DIAS
21 DIAS 35 DIAS 49 DIAS
76
Tabela 11 – Demonstração da variação dos escores do Paciente no 7º. e 14º (n=19)
Escore Médio % Melhora Valor de pa Parâmetros Início 7º.dia 14º.dia 7º.dia 14º.dia 7º.dia 14º.dia
Paciente
Eritema 1,74 0,47 0,21 72,9 87,9 p<0,01 p<0,01
Descamação 1,63 0,16 0,11 90,2 93,25 p<0,01 p<0,01
Ardor 0,63 0,16 0,05 74.6 92,1 NA* NA*
Prurido 1,32 0,37 0,16 72,0 87,9 p <0,01 p<0,01
a: teste de comparação múltipla; NA: não foi realizado pois o valor de p no teste de Friedman não foi
significante, p>0,05. NA* – não analizado, valor de p no teste de comparações múltiplas foi
p>0,05
Crutchfield, 2002, publicou o primeiro trabalho utilizando o pimecrolimo
para tratamento de DS da face de paciente imunocompetente (relato de caso) o
mesmo referiu que as lesões haviam desaparecido por volta do 8º.dia. Já
Rigopoulos et al.,2004, realizou estudo aberto comparando a eficácia do
pimecrolimo creme 1% com o creme 17-valerato de betametasona à 0,1% no
tratamento da DS de face de imunocompetentes. No grupo tratado com
pimecrolimo observou-se que em torno do 9º.dia as lesões haviam desaparecido e
os pacientes foram orientados a suspender a medicação. Durante o período de
observação (avaliação da recidiva das lesões) não se observou recorrência de
nenhum dos critérios até 12 dias após a suspensão da medicação, e que mesmo
tendo recidiva das lesões estas apresentavam escores inferiores aos escores
iniciais.
Em nosso estudo com pacientes HIV/AIDS obtivemos resultados
semelhantes aos da literatura com pacientes imunocompetentes, onde no intervalo
entre o 7º e o 14º dia as lesões apresentavam melhora (Tabela 11 e 12, Figuras 24, 25, 31 e 32), com recidivas parciais no 21º.dia de suspensão da medicação (dia
35 do protocolo); (Figuras 24 e 31).
77
2.3 – AVALIAÇÕES CLÍNICO-TERAPÊUTICA E CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA - CDC-92
No grupo B houve uma maior representatividade entre as categorias
clínicas C2 e C3 (Tabela 12) sendo portanto concordante com a literatura onde a
DS é mais prevalentes entre os pacientes com AIDS (WIKLER,NIEBOER,1992).
Smith e Skelton e colaboradores em 1994 correlacionaram os baixos índices
de linfócitos T CD-4+ e a progressão da infecção pelo HIV à maior agressividade
clínica e prevalência da DS dados confirmados posteriormente por diversos
autores (REYNAUD-MENDEL, JANIERet al.,1996 ; PARRY & SHARPE, 1998 ;
SCHAUB et al., 1999).
78
Tabela 12 - Comparação entre: escores médios iniciais e categoria clínica CDC-92
Escore Médio Inicial Parâmetros
A(n=1) B(n=2) C2(n=9) C3(n=8)
Investigador
Eritema 1 2,5 1,3 1,6
Descamação 1 1,5 1 1,8
Escoriação 0 1 0,1 0,3
Liquenificação 0 1 0 0,1
Infiltração 0 2 1 1,6
Paciente
Eritema 1 2,5 1,5 2
Descamação 1 2 1,5 1,7
Ardor 0 2 0,4 0,7
Prurido 0 3 1,2 1,3
Nossos resultados foram semelhantes aos da literatura e conforme
visualizado na Tabela 12 os escores médios mais elevados tanto na avaliação do
investigador como na avaliação do paciente, foram observados nos pacientes de
classificação clínica C3, exceção feita para os dois pacientes da classificação B que
apresentavam escores médio também elevados; a presença deste achado pode
dever-se ao pequeno número de indivíduos neste grupo.
No entanto quando avaliamos a resposta terapêutica verificamos que a
mesma foi equivalente entre os pacientes de classe imunológicas distintas,
sugerindo que o “status” imunológico do paciente (classificação clínica CDC-92)
parece não interferir na melhora clínica. (Tabela 13 e 14)
79
Tabela 13 - Comparação entre: o percentual de melhora dos parâmetros no 7º.dia e categoria clínica CDC-92
% Melhora 7o. Dia Parâmetros A(n=1) B(n=2) C2(n=9) C3(n=8)
Investigador Eritema 100 80 92,3 84,6 Descamação 100 66,6 90 81,3 Escoriação 0 50 100 66,6 Liquenificação 0 50 100 100 Infiltração 0 50 100 84,6
Paciente Eritema 100 80 73,3 68,75 Descamação 100 100 100 78,5 Ardor 0 66,6 100 66,6 Prurido 0 83 91,6 45,4
Tabela 14 - Comparação entre: o percentual de melhora dos parâmetros no 14º.dia e categoria clínica CDC-92
% Melhora 14o.dia Parametros
A(n=1) B(n=2) C2(n=9) C3(n=8)
Investigador Eritema 100 80 100 91,2 Descamação 100 66,6 100 92,3 Escoriação 0 50 100 61,9 Liquenificação 0 50 100 100 Infiltração 0 75 100 82,4
Paciente Eritema 100 100 93,3 78,5 Descamação 100 83 100 83,6 Ardor 0 100 100 80,9 Prurido 0 100 100 79,2
Nenhum dos pacientes do grupo A ou do Grupo B referiu o aparecimento de
eventos adversos durante o protocolo, também não houve por parte do investigador
a observação de infecções locais secundárias, redução nas contagens de linfócitos
T CD4+ e CD8+ , ou aumentos na dosagem da carga viral.
80
CCOONNCCLLUUSSÃÃOO
81
VI. CONCLUSÃO
O pimecrolimo creme à 1% mostrou-se seguro e bem tolerado para o
tratamento da DS facial em pacientes HIV/AIDS.
A recidiva parcial é observada após a suspensão do tratamento.
O quadro clínico da recidiva pós-tratamento foi de menor intensidade
quando comparado ao quadro clínico inicial tanto na avaliação do investigador
como na avaliação dos pacientes.
A eficácia da medicação foi independente do “status imunológico” do
paciente.
O pimecrolimo creme 1% representa uma nova, atrativa e eficaz, opção
terapêutica para o tratamento da DS de face em pacientes HIV-positivos.
82
RREEFFEERRÊÊNNCCIIAASS BBIIBBLLIIOOGGRRÁÁFFIICCAASS
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98
GGLLOOSSSSÁÁRRIIOO
99
Droga: é a matéria prima mineral, vegetal ou animal da qual se podem extrair um
ou mais princípios ativos. De acordo com esta acepção, os agentes terapêuticos de
origem sintética não são drogas.
Fármaco: é a substância química de constituição definida que pode ter aplicação
em Farmácia, seja como preventivo, seja como curativo, seja como agente de
diagnóstico; a ser aceita esta definição, a matéria prima mineral, vegetal ou animal
da qual se podem extrair uma ou mais bases medicamentosas não é fármaco, pois
sua constituição química não é necessariamente conhecida.
Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico". (Lei nº 5.991,
de 17/12/73). É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco,
geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos.
Estudo Aberto: tanto o pesquisador responsável como o sujeito da pesquisa são
informados e têm conhecimento sobre a medicação que será administrada.
Índice de Massa Corpórea (IMC): é a razão do peso (Kg) pela altura ao quadrado
(m). É o melhor indicador de obesidade, pois enfatiza a adiposidade relativa dos
indivíduos e minimiza os efeitos da altura. O valor ótimo é de 20 - 27 segundo
Ministry of National Health and Welfare, Canadá, entretanto, a National Academy of
Sciences enfatiza que o IMC aumenta com a idade, de 19 – 24 para adultos jovens
e de 24 – 29 para acima de 65 anos.
Limite Inferior de Quantificação (LoQ): menor quantidade de um analito numa
amostra que pode ser determinada quantitativamente com precisão e exatidão
aceitáveis (BRASIL, 2003c).
Soropositivo: individuo com duas amostras de sangue positivas para o vírus HIV
HIV positivo: individuo com duas amostras de sangue positivas para o vírus HIV
100
Caso de AIDS (Critérios do Ministério da Saúde do Brasil – 2004 em indivíduos com treze (13) anos de idade ou mais para fins de vigilângia epidemiológica): existência de dois (2) testes de triagem reagentes ou um (1)
confirmatório para detecção de anticorpos anti-HIV + evidência de imunodeficiência:
diagnóstico de pelo menos uma (1) doença indicativa de aids - CRITÉRIO CDC
ADAPTADO - e/ou contagem de linfócitos T CD4+ < 350 células/mm3 E/OU existência de dois (2) testes de triagem reagentes ou um (1) confirmatório para
detecção de anticorpos anti-HIV + somatório de pelo menos dez (10) pontos, de
acordo com uma escala de sinais, sintomas ou doenças - CRITÉRIO RIO DE
JANEIRO/CARACAS OU CRITÉRIO EXCEPCIONAL ÓBITO Menção a aids/sida
(ou termos equivalentes) em algum dos campos da Declaração de Óbito (DO) + investigação epidemiológica inconclusiva ou menção a infecção pelo HIV (ou
termos equivalentes) em algum dos campos da declaração de óbito, além de
doença(s) associada(s) à infecção pelo HIV + Investigação epidemiológica
inconclusiva
Paciente HIV/AIDS: pacientes que podem ser HIV positivos ou já casos de AIDS
101
AANNEEXXOOSS
102
ANEXO I - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE ESCLARECIDO GRUPO A
“Eficácia Terapêutica do Pimecrolimus (Elidel®) na Dermatite Seborréica em
Pacientes HIV Positivo”
Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua
participação é importante, porém, você não deve participar contra a sua vontade.
Leia atentamente as informações abaixo e faça qualquer pergunta que desejar,
para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam esclarecidos.
O abaixo-assinado,declara que é de livre e espontânea vontade que está
participando como voluntário de projeto de pesquisa, sob responsabilidade dos
médicos pesquisadores, Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes, da Unidade de
Farmacologia Clínica da UFC e Andréa Pinheiro de Moraes, médica dermatologista
do Hospital São José. O abaixo-assinado está ciente que:
NATUREZA E PROPÓSITO DO ESTUDO Avaliar a eficácia terapêutica do Pimecrolimus (Elidel®), na dermatite seborréica em
pacientes HIV Positivo”.
PROCEDIMENTOS A SEREM REALIZADOS E RESPONSABILIDADES Você será atendido no ambulatório de Dermatologia do Hospital São José pela Dra
Andréa Pinheiro de Moraes para realização de avaliação médica a fim de
diagnosticar e tratar Dermatite Seborréica (lesão na pele que se caracteriza com
placas vermelhas que descamam e que coçam).
Para diagnosticar o seu problema de pele (dermatite seborreica),faremos um
exame médico da sua face quando então faremos um pequeno furo com uma
espécie de agulha, que retirará um pedacinho de sua pele do tamanho da ponta de
um lápis, isto será feito após a anestesia da pele.
Para saber se o medicamento (ELIDEL) que você usará na sua doença de pele
(dermatite seborréica) está tendo resultado (resposta terapêutica) será necessário
fazer fotografias antes e após o tratamento. Estas fotos serão mantidas em sigilo
(segredo).
Durante o estudo, você será deverá comparecer ao ambulatório de dermatologia
do Hospital São José para a avaliação inicial e avaliações pós-aplicação do
103
medicamento em estudo. A duração total de sua participação na pesquisa está
estimada em 42 dias, a contar da primeira aplicação da medicação.
RESPONSABILIDADES
É de sua responsabilidade em relação a sua participação no ensaio clínico: a)
comparecer às avaliações no ambulatório na data e horários informados; b) aplicar
por via tópica a medicação em estudo (ELIDEL) duas vezes ao dia durante 07 dias;
c) retornar ao ambulatório, na data, horário e local combinados, para realização de
avaliação clínica e fotográfica da lesão, completando um total de 05 avaliações
médicas e 05 registros fotográficos.
POSSÍVEIS RISCOS E DESCONFORTOS A administração tópica de Elidel® pode ocasionar reações como ardor
(queimação), eritema (vermelhidão) e prurido (coceira). Além dos efeitos citados, a
administração de qualquer medicamento pode causar reações imprevisíveis.
A retirada de uma pequena porção da pele do seu rosto será realizada com
anestesia local, sendo o desconforto menor do que uma injeção.
BENEFÍCIOS OU COMPENSAÇÕES A participação neste estudo tem objetivo de submetê-lo a um tratamento
terapêutico. Conseqüentemente, se espera que a sua participação traga como
resultado uma melhora da dermatite seborréica.
INTERCORRÊNCIAS (efeitos indesejáveis) Qualquer efeito indesejável deve ser comunicado o mais rápido possível a Dra.
Andréa Pinheiro de Moraes.
PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA Sua participação é voluntária e tem a liberdade de desistir ou interromper a
participação neste estudo no momento em que desejar. Neste caso, você deve
informar imediatamente sua decisão ao pesquisador ou a um membro de sua
104
equipe, sem necessidade de qualquer explicação e sem que isto venha interferir no
seu atendimento médico desta Instituição.
Obteve todas as informações e esclarecimentos necessários para poder decidir
conscientemente sobre a participação no referido ensaio clínico.
Independente de seu desejo e consentimento, sua participação no estudo poderá
ser interrompida em função a) da ocorrência de eventos adversos; b) do não
cumprimento das normas estabelecidas; c) de qualquer outro motivo que, a critério
médico, seja do interesse de seu próprio bem-estar ou dos demais participantes; d)
da suspensão do estudo como um todo.
A Unidade de Farmacologia Clínica e o Hospital São José o manterá informado,
em tempo oportuno, sempre que houver alguma informação adicional que possa
influenciar seu desejo de continuar participando no estudo e prestará qualquer tipo
de esclarecimento em relação ao progresso da pesquisa, conforme sua solicitação.
A interrupção não causará prejuízo ao seu atendimento, cuidado e tratamento pela
equipe da Unidade de Farmacologia Clínica e a do Hospital São José.
DIVULGAÇÃO DE INFORMAÇÕES QUANTO À PARTICIPAÇÃO NO ESTUDO Os registros que possam identificar sua identidade serão mantidos em sigilo, a não
ser que haja obrigação legal de divulgação. A Unidade de Farmacologia Clínica e o
Hospital São José não identificarão o voluntário por ocasião da publicação dos
resultados obtidos. Contudo, o(s) auditor(es), membros do Comitê de Ética em
Pesquisa Clínica, ou autoridades do(s) órgão(s) regulamentar(es) envolvido(s) terão
direito de ter acesso aos registros originais de dados clínicos de sua pessoa,
coletados durante a pesquisa, na extensão em que for permitido pela Lei e
regulamentações aplicáveis, com o propósito de verificar os procedimentos e dados
do ensaio, sem, no entanto, violar a condição de que tais informações são
confidenciais.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, você está também
autorizando tal acesso, mesmo que você se retire do estudo.
CONTATOS E PERGUNTAS Caso surja alguma intercorrência, deverá contatar a Dra. Andréa Pinheiro de
Moraes nos telefones indicados no final deste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido.
105
Poderá contatar a Secretaria do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade
Federal do Ceará, fone 4009-8338, para apresentar recursos ou reclamações em
relação ao estudo.
Eu, por fim, declaro que li cuidadosamente todo este documento denominado
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que, após, tive nova oportunidade
de fazer perguntas sobre o conteúdo do mesmo o também sobre o Estudo e recebi
explicações que responderam por completo minhas dúvidas e que reafirmo estar
livre e espontaneamente decidindo participar do Estudo.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, eu também estou
certificando que toda a informação que prestei, incluindo minha história médica, é
verdadeira e correta até onde é de meu conhecimento, e declaro estar recebendo
uma cópia assinada deste documento.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, estou autorizando o
acesso às minhas informações de saúde aos membros da equipe, auditores,
membros do Comitê de Ética em Pesquisa e membros de órgãos regulamentares
envolvidos nas condições estabelecidas descritas nos itens acima.
Fortaleza, _____/_____/______
NOME DO VOLUNTÁRIO DATA Assinatura
PESSOA QUE ESTÁ OBTENDO O
TERMO DE CONSENTIMENTO
DATA Assinatura
TESTEMUNHA (Somente necessário se o voluntário
não souber ler)
DATA Assinatura
TELEFONES: Dra. Andréa Pinheiro de Moraes 254.4220, 9997.0113; Hospital São José 433-4337
106
ANEXO II - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE ESCLARECIDO GRUPO B
“Eficácia Terapêutica do Pimecrolimus (Elidel®) na Dermatite Seborréica em
Pacientes HIV Positivo”
Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua
participação é importante, porém, você não deve participar contra a sua vontade.
Leia atentamente as informações abaixo e faça qualquer pergunta que desejar,
para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam esclarecidos.
O abaixo-assinado, declara que é de livre e espontânea vontade que está
participando como voluntário de projeto de pesquisa, sob responsabilidade dos
médicos pesquisadores, Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes, da Unidade de
Farmacologia Clínica da UFC e Andréa Pinheiro de Moraes, médica dermatologista
do Hospital São José. O abaixo-assinado está ciente que:
NATUREZA E PROPÓSITO DO ESTUDO Avaliar a eficácia terapêutica do Pimecrolimus (Elidel®), na dermatite seborréica em
pacientes HIV Positivo”.
PROCEDIMENTOS A SEREM REALIZADOS E RESPONSABILIDADES
Você será atendido no ambulatório de Dermatologia do Hospital São José pela Dra
Andréa Pinheiro de Moraes para realização de avaliação médica a fim de
diagnosticar e tratar Dermatite Seborréica (lesão na pele que se caracteriza com
placas vermelhas que descamam e que coçam).
Para diagnosticar o seu problema de pele (dermatite seborreica),faremos um
exame médico da sua face quando então faremos um pequeno furo com uma
espécie de agulha, que retirará um pedacinho de sua pele do tamanho da ponta de
um lápis, isto será feito após a anestesia da pele.
Para saber se o medicamento (ELIDEL) que você usará na sua doença de pele
(dermatite seborréica) está tendo resultado (resposta terapêutica) será necessário
fazer fotografias antes e após o tratamento. Estas fotos serão mantidas em sigilo
(segredo).
107
Durante o estudo, você será deverá comparecer ao ambulatório de dermatologia do
Hospital São José para a avaliação inicial e avaliações pós-aplicação do
medicamento em estudo. A duração total de sua participação na pesquisa está
estimada em 49 dias, a contar da primeira aplicação da medicação.
RESPONSABILIDADES É de sua responsabilidade em relação a sua participação no ensaio clínico: a)
comparecer às avaliações no ambulatório na data e horários informados; b) aplicar
por via tópica a medicação em estudo (ELIDEL) duas vezes ao dia durante 14 dias;
c) retornar ao ambulatório, na data, horário e local combinados, para realização de
avaliação clínica e fotográfica da lesão, completando um total de 06 avaliações
médicas e 06 registros fotográficos.
POSSÍVEIS RISCOS E DESCONFORTOS A administração tópica de Elidel® pode ocasionar reações como ardor
(queimação), eritema (vermelhidão) e prurido (coceira). Além dos efeitos citados, a
administração de qualquer medicamento pode causar reações imprevisíveis.
A retirada de uma pequena porção da pele do seu rosto será realizada com
anestesia local, sendo o desconforto menor do que uma injeção.
BENEFÍCIOS OU COMPENSAÇÕES A participação neste estudo tem objetivo de submetê-lo a um tratamento
terapêutico. Conseqüentemente, se espera que a sua participação traga como
resultado uma melhora da dermatite seborréica.
INTERCORRÊNCIAS (efeitos indesejáveis) Qualquer efeito indesejável deve ser comunicado o mais rápido possível a Dra.
Andréa Pinheiro de Moraes.
PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA Sua participação é voluntária e tem a liberdade de desistir ou interromper a
participação neste estudo no momento em que desejar. Neste caso, você deve
informar imediatamente sua decisão ao pesquisador ou a um membro de sua
108
equipe, sem necessidade de qualquer explicação e sem que isto venha interferir no
seu atendimento médico desta Instituição.
Obteve todas as informações e esclarecimentos necessários para poder decidir conscientemente sobre a participação no referido ensaio clínico. Independente de seu desejo e consentimento, sua participação no estudo poderá ser interrompida em função a) da ocorrência de eventos adversos; b) do não cumprimento das normas estabelecidas; c) de qualquer outro motivo que, a critério médico, seja do interesse de seu próprio bem-estar ou dos demais participantes; d) da suspensão do estudo como um todo. A Unidade de Farmacologia Clínica e o Hospital São José o manterá informado, em tempo oportuno, sempre que houver alguma informação adicional que possa influenciar seu desejo de continuar participando no estudo e prestará qualquer tipo de esclarecimento em relação ao progresso da pesquisa, conforme sua solicitação. A interrupção não causará prejuízo ao seu atendimento, cuidado e tratamento pela equipe da Unidade de Farmacologia Clínica e a do Hospital São José. DIVULGAÇÃO DE INFORMAÇÕES QUANTO À PARTICIPAÇÃO NO ESTUDO Os registros que possam identificar sua identidade serão mantidos em sigilo, a não ser que haja obrigação legal de divulgação. A Unidade de Farmacologia Clínica e o Hospital São José não identificarão o voluntário por ocasião da publicação dos resultados obtidos. Contudo, o(s) auditor(es), membros do Comitê de Ética em Pesquisa Clínica, ou autoridades do(s) órgão(s) regulamentar(es) envolvido(s) terão direito de ter acesso aos registros originais de dados clínicos de sua pessoa, coletados durante a pesquisa, na extensão em que for permitido pela Lei e regulamentações aplicáveis, com o propósito de verificar os procedimentos e dados do ensaio, sem, no entanto, violar a condição de que tais informações são confidenciais. Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, você está também autorizando tal acesso, mesmo que você se retire do estudo. CONTATOS E PERGUNTAS Caso surja alguma intercorrência, deverá contatar a Dra. Andréa Pinheiro de Moraes nos telefones indicados no final deste Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
109
Poderá contatar a Secretaria do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Ceará fone 4009-8332, para apresentar recursos ou reclamações em relação ao estudo. Eu, por fim, declaro que li cuidadosamente todo este documento denominado Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que, após, tive nova oportunidade de fazer perguntas sobre o conteúdo do mesmo o também sobre o Estudo e recebi explicações que responderam por completo minhas dúvidas e que reafirmo estar livre e espontaneamente decidindo participar do Estudo. Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, eu também estou
certificando que toda a informação que prestei, incluindo minha história médica, é
verdadeira e correta até onde é de meu conhecimento, e declaro estar recebendo
uma cópia assinada deste documento.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, estou autorizando o
acesso às minhas informações de saúde aos membros da equipe, auditores,
membros do Comitê de Ética em Pesquisa e membros de órgãos regulamentares
envolvidos nas condições estabelecidas descritas nos itens acima.
Fortaleza, _____/_____/______
NOME DO VOLUNTÁRIO DATA Assinatura
PESSOA QUE ESTÁ OBTENDO O
TERMO DE CONSENTIMENTO
DATA Assinatura
TESTEMUNHA (Somente necessário se o voluntário
não souber ler)
DATA Assinatura
TELEFONES: Dra. Andréa Pinheiro de Moraes 254.4220, 9997.0113; Hospital São José 433-
4337
110
ANEXO III - QUESTIONÁRIO DO INVESTIGADOR Data:___/___/____ 1 - Escore de Eritema
0 – nenhum
1 – leve (eritema pouco detectável, rosa bem leve)
2- moderado (vermelho fraco, claramente distinguível)
3 – grave (vermelho intenso)
2 - Escore de Descamação
0 – nenhum
1 – leve (escamas finas-furfuráceas)
2- moderado (escamas finas e graxentas)
3 – grave (escamas graxentas)
3 - Escore de Escoriação
0 – nenhum
1 – leve (evidência escassa de escoriação sem sinais de lesão de pele mais
profunda – erosão; crostas)
2- moderado (várias marcas lineares na pele com alguma evidência demonstrando
lesão de pele mais profunda – erosão; crostas)
3 – grave (muitas lesões erosivas ou com crostas)
4 – Escore de Liquenificação
0 – nenhum
1 – leve (espessamento da pele discernível apenas pelo toque, com as marcas da
pele minimamente exageradas)
2- moderado (espessamento da pele com as marcas da pele exageradas de modo
que elas formam um visível padrão trançado)
3 – grave (espessamento endurecido da pele com suas marcas visivelmente
representando um padrão trançado)
111
5 – Escore de Infiltração/papulação 0 – nenhuma
1 – leve (elevação levemente perceptível)
2 – moderado (elevação claramente perceptível, mas não extensa)
3 – grave (elevação marcadamente extensa)
Comentários Adicionais:
112
ANEXO IV – QUESTIONÁRIO DO PACIENTE Data:___/___/____
1 - Escore de Ardor
0 – nenhum
1 – leve (apenas quando expõe-se ao calor intenso ou após atividade física)
2- moderado (presente durante a exposição solar do dia a dia ou após atividades
habituais)
3 – grave (está presente no repouso)
2 - Escore de Prurido
0 – nenhum
1 – leve (ocasional, prurido leve)
2 – moderado (constante ou intermitente, porém não perturba a noite de sono)
3 – grave (prurido que incomoda e que perturba a noite de sono)
3 – Escore de Descamação
0 – nenhuma
1 – leve (escama fina)
2 – moderada (escama fina e escamas grossa)
3 – grave (escama grossa)
4 - Escore de Eritema
0 – nenhum
1 – leve (eritema pouco detectável, rosa bem leve)
2- moderado (vermelho fraco, claramente distinguível)
3 – grave (vermelho intenso)
113
ANEXO V – TRABALHO ACEITO PARA PUBLICAÇÃO NO JEADV - JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY
-----Original Message-----
From: [email protected] [mailto:[email protected]]
Sent: 17 March 2006 10:49
To: [email protected]; [email protected]
Subject: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology
- Manuscript JEADV-2005-0806.R1
Dear Dr. Andrea de Moraes
A pilot, open-label efficacy study with pimecrolimus cream 1% in adults with
facial seborrheic dermatitis infected with HIV virus (ms no. JEADV-2005-0806.R1)
I am pleased to confirm that your paper has been accepted for publication in
Journal of the European Academy of Dermatology &Venereology.
Thank you for supporting the journal!
Yours sincerely,
Prof. Jean Paul Ortonne
Editor-in-Chief
114
A pilot, open-label efficacy study with pimecrolimus cream 1% in adults with facial seborrheic
dermatitis infected with HIV virus
Andréa Pinheiro de Moraes MPharm1; Érico Ântonio Gomes de Arruda MInfec.Diseases1; Maria
Airtes Vieira Vitoriano MD1; Manoel Odorico de Moraes Filho PhD2; Fernando Ântonio Frota Bezerra
MPharm2; Erica de Magalhães Holanda MD3, Maria Elisabete Amaral de Moraes PhD2
1São José Hospital of Infectious Diseases, Ceará, Brazil; 2School of Medicine, Federal University of
Ceará; Ceará, Brazil; 3Monte Klinikum General Hospital,Ceará, Brazil
Keywords: Pimecrolimus; HIV positive; seborrheic dermatitis; treatment
Corresponding author:
Andréa Pinheiro de Moraes MPharm
Fonseca Lobo St. 560, apto. 202
Fortaleza - Ceara – Brazil
Zip Code: 60175-020
Tel: + 55 85 32644846
Mob: + 55 85 99970113
Fax: + 55 85 32232903
e-mail: [email protected]
Abstract
Background: Seborrheic dermatitis is a common dermatosis in HIV-positive patients, many of whom
do not respond satisfactorily to conventional topical treatments such as corticosteroids and
antifungals.
Objective: Pilot study to investigate the efficacy and tolerability of pimecrolimus cream 1% in HIV-
positive patients with facial seborrheic dermatitis.
Methods: In a single-center study, 21 HIV-infected patients with mild−severe seborrheic dermatitis
were treated twice daily with pimecrolimus cream 1% for 14 days. Thereafter, treatment was
115
discontinued and patients followed up for 5 weeks. Skin involvement at baseline, Days 7, 14, 21, 35
and 49 was assessed using a 4-point clinical score and digital photographs.
Main outcome measures: Efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% treatment and incidence of
relapse in the follow-up phase.
Results: Marked improvement was seen in clinical parameters at Day 7, with ≥90% patients clear of
symptoms at Day 14. Relapse was observed at Day 35 but signs were milder than at baseline. All
patients responded to therapy, despite their immunological status. Pimecrolimus did not alter CD4+
and CD8+ T-cell counts nor viral load during the treatment period.
Conclusion: Pimecrolimus cream represents a new, effective therapeutic option for facial seborrheic
dermatitis in HIV-patients.
116
Introduction
Seborrheic dermatitis (SD) is a common dermatosis affecting between 3 and 5% of the
immunocompetent adult population, increasing to between 30 and 83%. among human
immunodeficiency virus (HIV)-positive and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) patients.1,2
However, the etiology of the disease is poorly understood.1,2
SD is a chronic, recurrent inflammatory skin condition, with remissions and exacerbations,
characterized by typical location (nasolabial folds, ears, eyebrows, scalp, chest, umbilicus, flexures
and other areas containing sebaceous glands) and its clinical manifestation (erythema, scaling and
pruritus), that varies greatly in severity.1-3
In HIV-infected patients, SD tends to occur early in the course of the disease (CD4+ T-cell count
range 450−550 cells/μl),4,5 and they often develop atypical and extensive forms4 which may increase
in severity with progression of HIV infection.2,4,5 The condition also appears to be more refractory to
conventional treatment with more frequent relapses.2,6 Topical antifungals and topical corticosteroids
have been the mainstay of treatment, but there is no cure for the disease.2 However, topical
antifungals are not always effective and chronic use of topical steroids, especially on the face, has
potential side-effects including skin atrophy, telangiectasia, glaucoma, and diminishing
effectiveness.7 The recent development of topical calcineurin inhibitors (pimecrolimus [Elidel®] and
tacrolimus [Protopic®]) has offered a useful, safe alternative to corticosteroids in the treatment of
various inflammatory skin disorders such as SD.7-9
Pimecrolimus is a non-steroid calcineurin inhibitor, which exerts its anti-inflammatory effects by
inhibiting the release of pro-inflammatory cytokines and mediators from T-cells and other cells
involved in skin inflammation.9,10 It has an excellent safety profile, low systemic absorption and does
not induce skin atrophy.9,10 Particular advantages for treatment of facial AD with pimecrolimus are the
cream formulation and lack of photosensitivity.11 Pimecrolimus has previously been used with
success in the treatment of SD in HIV-negative 7,12,13 and in four HIV-positive patients.14
In this pilot, open-label study with pimecrolimus 1% cream in adults infected with HIV virus and facial
SD we evaluated the efficacy and time to relapse after treatment discontinuation.
117
Patients and Methods
Study design
This was a 7-week, open-label, single-center, efficacy study in adults with facial SD infected with
HIV. All patients were treated with pimecrolimus cream 1% (Elidel®, Novartis Pharma AG, Basel,
Switzerland), twice daily for 14 consecutive days, applied to affected areas only. No concomitant
topical or oral medications with anti-seborrheic action were allowed.
CD4+ T-cell and viral load counts were obtained from all patients at least 30 days prior to the study.
CD4+, CD8+ counts and viral load counts were also recorded at Day 0 and at Day 14 in some
patients.
The primary objective was to investigate the efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% on the
facial SD of patients with HIV infection after 2 weeks of treatment. The secondary objective was to
assess the incidence of relapse in the 5-week follow-up phase.
118
Patients
Twenty-one HIV-infected patients with mild to severe facial SD were included. The protocol was
approved by the Ethics Committee of the Walter Cantídio University Hospital from the Federal
University of Ceará and performed under Good Clinical Practice standards. All patients provided
written informed consent before entering the study.
Exclusion criteria comprised: patients <18 years; topical facial treatments with emollients,antifungals,
corticosteroids, soaps, tar, zinc pyrithione, selenium, salicylates, retinoids, immunomodulators or any
experimental drug within 14 days; systemic treatments with antifungals, corticosteroids,
immunomodulators/immunosupressors or any experimental drug within 30 days, with isotretinoin
within 180 days, or with acitretin 3 years prior to or during enrollment; hypersensitivity to
pimecrolimus 1% cream or its vehicle; any local infectious diseases; pregnancy or lactation.
Clinical Assessments
Diagnosis of SD was established according to clinical and histopathological evidence (3 mm punch
biopsy). Skin involvement before, during and after (follow-up period) therapy was semiquantitatively
assessed by a clinical score and by digital photographs.
The clinical score consisted of investigators’ assessment of different grades of erythema,
infiltration/papulation, scaling, excoriation and lichenification and by patients’ assessment of
erythema, burning, scaling and pruritus, each using a four-point scale (0 = absent, 1= mild, 2 =
moderate, 3 = severe).
Photographs were taken using a digital camera: Sony-Cyber Shot DSC-S85 4.1 mega pixels.
Clinical assessment of each single patient was conducted by the same physician during visits at
baseline, Days 7, 14, 21, 35 and 49. The initial treatment phase ended at Day 14. During the follow-
up period patients were not permitted to use pimecrolimus cream 1% or any other local or systemic
medication for SD. Relapse was defined as re-appearance of any signs or symptoms.
Patients were instructed to return the cream tube containing unused test preparation at the second
visit (Day 14); compliance was assessed by weighing the tube. Efficacy, local tolerance, adverse
events and relapses were recorded throughout the study.
119
Statistical analysis
Statistical analysis was performed on each parameter recorded at each of the 6 visits. The Friedman
test was used to calculate the global p-value; if this result was significant (p≤0,05), the multiple
comparison test was performed, which calculated the p-value for each observed parameter using the
baseline scores relative to scores in each visit.
120
Results
Twenty-one patients were enrolled; one patient discontinued after the 7-day assessment, and one
patient withdrew consent in the follow-up period. Baseline demographics and background
characteristics by treatment group are reported in Table I.
Treatment period
A highly significant response to treatment was seen. At Day 7 median scores for erythema, scaling
and infiltration/papulation decreased by 86%, 80% and 83%, respectively, (all p<0,01), and at Day 14
by 92.5%, 92% and 87%, respectively, (all p<0,01) from baseline [investigators’ assessment, Figure
1a, Table II]. Patients’ assessment of erythema, scaling and pruritus also showed great
improvement. At Day 7 median scores decreased by 73%, 90% and 72%, respectively, (all p<0,01)
and at Day 14 by 88%, 93% and 88%, respectively, (all p<0,01) [Figure 1b, Table II]. By Day 14,
≥90% of patients were clear (score = 0) of all clinical signs as assessed by both investigators and
patients (Figure 2a and 2b).
Photographs of the clinical appearance of a patient at baseline, treatment and follow-up phases are
shown in Figure 3.
In contrast to the other recorded parameters, median baseline scores for burning, lichenification and
excoriation were relatively low (0.63, 0.11 and 0.21, respectively), but all showed improvement after
7 days’ treatment, and burning improved further at 14 days (Table II).
All patients responded to the therapy, despite their immunological status (CDC-92 criteria [Centers
for Disease Control criteria for acquired immunodeficiency syndrome]). Pimecrolimus did not alter
CD4+ and CD8+ T-cell counts (data from 13/19 patients) nor viral load (data from 11/19 patients)
during the treatment period (Table III). Results at these timepoints were an addition to the original
protocol, initiated part-way through the study, hence data were not available from all patients.
Follow-up period
121
Following discontinuation of treatment, erythema and scaling relapsed in approximately 50% of
patients around Day 35, ie after 21 days without pimecrolimus, (median scores of 0.21 and 0.26,
respectively, at Day 7 compared with 0.58 and 0.84, respectively, at Day 35, investigators’
evaluation) but all symptoms were milder than at baseline.
122
Discussion
In the AIDS era, SD has been one of the earliest clinical signs characteristic of HIV-positive patients,
due to its high frequency and severity as compared with non-HIV infected subjects.15
The clinical and histological differences between SD in HIV-negative patients and HIV-positive
patients are well documented. Biopsies of lesions taken from AIDS patients demonstrate widespread
parakeratosis, keratinocytic necrosis, leucoexocytosis and a superficial perivascular infiltrate of
plasma cells.2,16 Long-standing lesions also show hyperkeratosis.2,16 The expression of heat shock
proteins (HSP65 and HSP72) in lesional skin of AIDS patients is also characteristic and distinct from
that seen in HIV-negative patients with SD or psoriasis, suggesting that these changes are due to
altered interactions between T cells and keratinocytes in AIDS patients.2 Some authors suggest that
‘seborrheic-like dermatitis of AIDS’ should actually be regarded as a distinctive entity caused by
immunological defects.2
Mild corticosteroids are effective in the treatment of SD, however, the disease relapses quickly and
local side-effects such as atopy, telangiectasia,and perioral dermatitis limit their use.2,7 Antifungal
agents, in conjunction with low potency topical corticosteroids, have also been used to control flares
of SD lesions. 2 Pimecrolimus cream 1%, which is proven to be effective in the treatment of atopic
dermatitis and other inflammatory skin conditions,9 has also shown success in the treatment of SD in
both HIV-negative7,12,13 and in HIV-positive patients.14
The results from this study suggest that pimecrolimus cream 1% is a fast-acting, effective treatment
for facial SD in HIV-infected adults, and that the symptoms resolve despite the patients’
immunological status. Furthermore, pimecrolimus treatment neither reduced CD4+ and CD8+ T-cell
counts, nor increased the viral load, suggesting that it does not induce systemic immunosuppression
nor influence viral load.
The results are similar to those found by Rigopoulos et al13 and Crutchfield7, who treated HIV-
negative patients with SD with pimecrolimus. They showed that symptoms were almost completely
123
resolved by Day 8 of treatment, and in the Rigopoulos study13 relapse was observed 21 days after
medication was stopped. In our study, significant improvement was seen at Day 7, with further slight
improvement after 14 days, when ≥90% patients were clear of symptoms. In some patients,
erythema and scaling relapsed 21 days after medication was stopped, but were substantially milder
than observed at baseline. This relapse is different from the ’rebound’ usually observed with topical
corticosteroids (within the first week after stopping treatment and of the same severity or worse than
baseline).
Maintenance therapy may be needed to prevent relapse, and further evaluation of pimecrolimus
therapy in SD should be undertaken, to consider different treatment schedules for both initial and
maintenance therapy.
It is clear that SD is not just a medical problem; in our study, 76.1% of patients referred to SD as an
esthetic impairment, emphasizing the social implications of this disease. A drug that is safe, effective
and fast acting is needed to treat a frustrating, recurrent, highly visible and undesirable problem.
From this study, pimecrolimus cream 1% fulfills these criteria and represents a new and attractive
therapeutic option for the treatment of facial SD in HIV-patients.
124
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Table I: Patient demographics and background characteristics (n = 21)
Characteristic Age (years) Mean ± SD Range
38.48 ± 5.34 28–47
Sex Male Female
19 2
Body Mass Index (kg/m2) Mean ± SD Range
23.92 ± 4.59 17.73–37.8
Esthetic Impairment Yes No
16 (76.19%) 5 (23.8%)
Amount of pimecrolimus used(g) Mean ± SD Range
16.88 ± 0.41 9.3–22.53
Taking HAARTa
Yes No
15 (71.42%) 6 (28.57%)
CDC-92bcriteria (number of patients)
A1(1 [4%]),B1(1 [4%]),B3(1 [4%])C2 (10 [47%]), C3 (8 [38%])
Dropped out 2 aHAART–Highly active antiretroviral therapy
bCDC-92 – Centers for Disease Control clinical criteria for acquired immunodeficiency syndrome
126
Table II: Percentage improvement in scores at Day 7 and Day 14 (n = 19)
Median scorea % improvement p-valueb Parameter BL Day 7 Day 14 Day 7 Day 14 Day 7 Day 14 Investigators’ assessment
Erythema 1.47 0.21 0.11 85.7 92.5 p<0,01 p<0,01 Scaling 1.32 0.26 0.11 80.3 91.6 p<0,01 p<0,01 Excoriation 0.21 0.11 0.11 47.6 47.6 NA NA Lichenification 0.11 0,05 0.16 54.5 None NA NA Infiltration 1.26 0.21 0.16 83.3 87.3 p<0,01 p<0,01 Patients’ assessment
Erythema 1.74 0.47 0.21 72.9 87.9 p<0,01 p<0,01 Scaling 1.63 0.16 0.11 90.2 93.25 p<0,01 p<0,01 Burning 0.63 0.16 0,05 74.6 92.1 p=0.1 p=0.1 Pruritus 1.32 0.37 0.16 72.0 87.9 p<0,01 p<0,01 BL: baseline
a Clinical score based on a four-point scale (0 = absent, 1= mild, 2 = moderate, 3 = severe)
b: Multiple comparison test
NA: not tested because p-value in Friedman test was not significant (p>0,05)
127
Table III: Mean CD4+, CD8+ and viral load counts ≥ 30 days prior to study, at Day 0 and Day 14 Parameter Mean count ± SD Range ≥30 days prior to treatment (all patients, N = 21)
CD4+ (cells/μl) [n=21] 235 ± 40 11 - 536 CD8+ (cells/μl) [n=21] 991 ± 692 357 - 2000 Viral load (copies/mL) [n=21] 205892 ± 84852 U − 3060000 Viral load (log) [n=21] 3.55 ± 0.11 U – 6.5 Sub-group sampled at Day 0 and Day 14 (N = 19)
Day 0 CD4+ (cells/μl) [n=13] 279 ± 154 11 − 536 CD8+ (cells/μl) [n=13] 1112 ± 490 407 − 1808 Viral load (copies/mL) [n=11] 11540 ± 22147 U − 76000 Viral load (log) [n=11] 3.22 ±1.30 U − 4.88 Day 14 CD4+ (cells/μl) [n=13] 302 ± 197 8 − 731 CD8+ (cells/μl) [n=13] 1071 ± 560 435 − 2273 Viral load (copies/mL) [n=11] 8653 ± 15284 U − 53000 Viral load (log) [n=11] 2.73 ± 1.82 U − 4.72 U: Undetectable (< 80 copies/mL)
128
Figure 1a
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
Baseline(Day 0)
Day 7 Day 14 Day 21 Day 35 Day 49
Med
ian
scor
e
Erythema Scaling Excoriation Lichenification Infiltration
Infiltration: p<0.01 at days 7, 14, 21 & 35; p<0.05 at day 49 Erythema & scaling p<0.01 at days 7, 14 & 21; p<0.05 at days 35 & 49
129
Figure 1b
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
Baseline(Day 0)
Day 7 Day 14 Day 21 Day 35 Day 49
Med
ian
scor
e
Erythema Scaling Burning Pruritus
Erythema: p<0.01 at all post-baseline timepoints Scaling: p<0.01 at days 7,14 & 21; p<0.05 at days 35 & 49 Pruritus: p<0.01 at days 7,14 & 49; p<0.05 at days 21 & 35
130
Figure 2a
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Baseline(Day 0)
Day 7 Day 14 Day 21 Day 35 Day 49
Patie
nts
clea
r of c
linic
al s
igns
(%)
Erythema Scaling Excoriation Lichenification Infiltration
131
Figure 2b
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Baseline(Day 0)
Day 7 Day 14 Day 21 Day 35 Day 49
Patie
nts
clea
r of c
linic
al s
igns
(%)
Erythema Scaling Burning Pruritus
132
Figure 3: Clinical appearance of a patient at (a) baseline, (b) Day 7, (c) Day 14 and (d) Day 35
(a) (b)
(c) (d)
133
Figure legends
Figure 1:(a) Investigators’ assessment of clinical features: median scores (based on 4-point scale: 0
clear; 1 = mild; 2 = moderate; 3 = severe) for erythema, scaling, excoriation, lichenification and
infiltration (n = 19) (b) patients’ assessment of clinical features: median scores (based on 4-point
scale: 0 = clear; 1 = mild; 2 = moderate; 3 = severe) of erythema, scaling, burning and pruritus (n =
19).
Figure 2: Percentage of patients clear (score = 0) of clinical signs (a) investigators’ assessment (b)
patients’ assessment. Analysis includes all patients at baseline (n=21), 20 patients at Day 7 and 19
patients thereafter.
Figure 3: Clinical appearance of a patient at (a) baseline, (b) Day 7, (c) Day 14 and (d) Day 35