Camila Renata Machado de Lima

ESTUDOS DE ADSORÇÃO DE TETRACICLINA E CROMOGLICATO EM

PARTÍCULAS DE QUITOSANA

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

graduação em Química da Universidade

Federal do Rio Grande do Norte como parte

dos requisitos para obtenção do título de

Mestre em Química.

Orientador: Prof. Dr. José Luís Cardozo

Fonseca

Natal - RN

2013

Divisão de Serviços Técnicos

Catalogação da Publicação na Fonte. UFRN Biblioteca Setorial do Instituto de Química

Lima, Camila Renata Machado de. Estudos de adsorção de tetraciclina e cromoglicato em partículas de quitosana

/ Camila Renata Machado de Lima. Natal, RN, 2013. 86 f.

Orientadora: José Luís Cardozo Fonseca

Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal do Rio Grande

do Norte. Centro de Ciências Exatas e da Terra. Programa de Pós-Graduação em Química. Afetividade. Química. Aulas experimentais.

1. Quitosana – Dissertação. 2. . Cinética de adsorção - Dissertação. 3.

Modelo cinético - Dissertação. 4. Isoterma de adsorção – Dissertação. 5. Tetraciclina – Dissertação. 6. Cromoglicato de sódio – Dissertação. I. Costa, Marta. II. Fonseca, José Luis Cardozo. III. Universidade Federal do Rio Grande do Norte. IV. Título.

RN/UFRN/BSE- Instituto de Química CDU 547.995 (043)

Aos meus pais, Cícero e Maria.

AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus, por iluminar meus passos em toda essa caminhada;

Ao Prof. Dr. José Luís Cardozo Fonseca e à Profa. Dra. Márcia Rodrigues

Pereira pela orientação, dedicação, paciência, confiança, amizade e por toda sabedoria

transmitida durante esses anos;

Aos meus pais, Cícero Rozendo de Lima e Maria de Brito Machado, por todo

amor, apoio e desvelo durante toda a caminhada. Devo á vocês tudo o que sou;

Ao meu namorado Jardeilson Soares pelo seu apoio, compreensão e carinho;

À Ana Luiza Porpino Fernandes Caroni por ser minha mestra, desde o início da

minha iniciação científica, amiga e um exemplo que levo para vida toda. Obrigada pela

paciência, apoio e empenho em sempre me ajudar no que fosse necessário;

Aos amigos do Laboratório de Membranas e Colóides, em especial a Jéssica

Marques, Wildson Arcanjo e David Lucas que estiveram ao meu lado auxiliando

diretamente ou indiretamente na realização deste trabalho;

Ao meu querido grupo formado desde a graduação, Rusceli Diego, Heloiza

Fernanda, Denise Sales, Denise Emerenciano e Rosemiro Barros, pela amizade, apoio,

paciência, compreensão e carinho. Obrigado pelos momentos de alegria, e por tornarem

mais fácil a minha jornada;

As minha amigas do coração que me acompanharam de perto, Shandra Lucena,

Patrícia Campos e Carla Estela, pelo apoio, companheirismo, amizade e carinho;

A todos os amigos que acompanharam e/ou colaboraram com este trabalho;

Ao Ministério de Ciência e Tecnologia (MCT), ao Conselho Nacional de

Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), à Coordenação de

Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e à Pró-Reitoria de Pesquisa

da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (PROPESQ-UFRN) pelo suporte

financeiro dado a este trabalho.

RESUMO

Dentre os polímeros que mais se destacam nas últimas décadas, a quitosana, um

biopolímero com propriedades físico-químicas e biológicas promissoras, tem sido alvo

de um campo amplo de pesquisa. A quitosana se apresenta como uma ótima escolha no

campo de adsorção, devido a suas propriedades adsorventes, baixo custo e abundância.

A presença de grupos aminos em sua cadeia governam a maioria das suas propriedades

e definem em qual aplicação dada amostra de quitosana poderá ser utilizada, assim

torna-se imprescindível a determinação do seu grau de desacetilação médio. Neste

trabalho foram desenvolvidos estudos cinéticos e de equilíbrio a fim de monitorar e

caracterizar o processo de adsorção de dois fármacos, o cloridrato de tetraciclina e o

cromoglicato de sódio, em partículas de quitosana. Modelos cinéticos e de isotermas de

adsorção foram aplicados nos dados experimentais. Para ambos os estudos, análises no

potencial zeta também foram realizadas. A adsorção de cada fármaco apresentou

aspectos distintos. Através dos estudos desenvolvidos neste trabalho foi possível

descrever um modelo cinético para a adsorção de tetraciclina em partículas de

quitosana, demonstrando que o mesmo pode ser descrito por duas cinéticas de adsorção,

uma para a tetraciclina protonada e outra para a tetraciclina não protonada. Na adsorção

de cromoglicato de sódio em partículas de quitosana, estudos de equilíbrio foram

desenvolvidos a diferentes temperaturas, permitindo a determinação de parâmetros

termodinâmicos.

Palavras-chave: Quitosana. Cinética de adsorção. Modelo cinético. Isoterma de

adsorção. Tetraciclina. Cromoglicato de sódio.

ABSTRACT

Among the polymers that stand out most in recent decades, chitosan, a

biopolymer with physico-chemical and biological promising properties has been the

subject of a broad field of research. Chitosan comes as a great choice in the field of

adsorption, due to their adsorbents properties, low cost and abundance. The presence of

amino groups in its chain govern the majority of their properties and define which

application a sample of chitosan may be used, so it is essential to determine their

average degree of deacetylation. In this work we developed kinetic and equilibrium

studies to monitor and characterize the adsorption process of two drugs, tetracycline

hydrochloride and sodium cromoglycate, in chitosan particles. Kinetic models and the

adsorption isotherms were applied to the experimental data. For both studies, the zeta

potential analyzes were also performed. The adsorption of each drug showed distinct

aspects. Through the studies developed in this work was possible to describe a kinetic

model for the adsorption of tetracycline on chitosan particles, thus demonstrating that it

can be described by two kinetics of adsorption, one for protonated tetracycline and

another one for unprotonated tetracycline. In the adsorption of sodium cromoglycate on

chitosan particles, equilibrium studies were developed at different temperatures,

allowing the determination of thermodynamic parameters.

Keywords: Chitosan. Adsorption kinetics. Kinetic model. Adsorption isotherm.

Tetracycline. Sodium cromoglycate.

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS................................................................ 8

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA................................................................... 10

2.1 ADSORÇÃO DE FÁRMACOS.................................................................... 10

2.1.1 Sistemas poliméricos de liberação de fármacos........................................ 12

2.1.2 Tratamento de efluentes contaminados com fármacos............................ 13

2.1.3 Estudos de equilíbrio................................................................................... 14

2.1.4 Estudos cinéticos.......................................................................................... 20

2.2 QUITOSANA................................................................................................ 23

2.3 TETRACICLINA.......................................................................................... 31

2.4 CROMOGLICATO DE SÓDIO.................................................................... 33

3 REFERÊNCIAS........................................................................................... 36

4 APÊNDICE................................................................................................... 54

APÊNDICE A: TETRACYCLINE ADSORPTION ON CHITOSAN:

a mechanistic description based on mass uptake and zeta

potential measurements ………………………………....

55

APÊNDICE B: EQUILIBRIUM AND KINETIC ASPECTS OF

SODIUM CROMOGLYCATE ADSORPTION ON

CHITOSAN: mass uptake and surface charging

considerations....................................................................

62

5 ANEXO 85

8

1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

A utilização do processo de adsorção como uma técnica de purificação é muito

antiga. Alguns exemplos de carvão vegetal no Egito antigo e também no Japão para

purificar substâncias medicinais e água têm sido citados. Há 200 anos atrás, o carvão de

osso e carvão de madeira foram usados para a descoloração e refino de açúcar. Hoje, a

adsorção é empregada em inúmeras aplicações, dentre elas, na produção de alto vácuo,

em máscaras de gás, na indústria do açúcar, no controle da umidade, na catálise

heterogênea, em processo de flotação, na análise cromatográfica e no campo da

medicina (KRISHNAMURTHY; VALLINAYAGAN et al., 2008).

O processo de adsorção tem despertado cada vez mais interesse dos

pesquisadores, principalmente por ser um método de alta seletividade em nível

molecular, demonstrando-se eficaz e econômico(CRINI; BADOT, 2008; CHAVES,

2009; HAN; QIU et al., 2012). O fenômeno de adsorção é um processo de equilíbrio

entre duas fases, ou seja, ocorre numa interface. A superfície onde ocorre a adsorção

chama-se adsorvente e a substância que é adsorvida é denominada adsorvato

(ADAMSON; GAST, 1997).

Por ser um processo com baixo consumo de energia, a pesquisa por novos

adsorventes vem se destacando, e muitos adsorventes não convencionais de baixo custo

têm sido experimentados por muitos pesquisadores, tais como casca de banana,

quitosana, bagaço de cana-de-açúcar, serragem de madeira, fibra de coco e casca de

laranja (NAMASIVAYAM; DINESH KUMAR et al., 2001; SOUSA; SOUSA et al.,

2009; ALOMÁ; MARTÍN-LARA et al., 2012; DE LIMA; NASCIMENTO et al., 2012;

GHAEE; SHARIATY-NIASSAR et al., 2012; LIU; NGO et al., 2012; LUGO-LUGO;

BARRERA-DÍAZ et al., 2012).

A quitosana, um polímero obtido de recursos naturais renováveis, tem ganhado

grande destaque nas últimas décadas devido suas interessantes propriedades. Por se

comportar como um policátion, devido à protonação de grupos amino em sua cadeia,

tem a capacidade de formar géis, alta capacidade de adsorção e biodegradabilidade. Em

adição, é naturalmente biocompatível, apresenta uma baixa toxicidade para os tecidos

vivos e apresenta atividades antibacteriana, antifúngica e anti-tumoral (DASH;

CHIELLINI et al., 2011). Visto que muitas dessas propriedades estão associadas à

presença desses grupamentos amino, se torna imprescindível a determinação do grau de

desacetilação da quitosana, bem como de sua massa molar.

9

No que diz respeito à adsorção de fármacos em polímeros, muitos trabalhos têm

sido desenvolvidos, com aplicações que abrangem desde o tratamento de corpos

hídricos contaminados por fármacos (OTERO; GRANDE et al., 2004; VASILIU;

BUNIA et al., 2011; DAI; ZHANG et al., 2012; HAN; QIU et al., 2012; XU; PAN et

al., 2012) até possíveis sistemas de liberação controlada (ROUSE; WHATELEY et al.,

2007; CARONI; LIMA et al., 2009; VASILIU; BUNIA et al., 2011). Entretanto, poucos

destes trabalhos abrangem um estudo cinético de adsorção, um importante parâmetro

para otimização de custo e viabilização desse processo de adsorção.

Assim, este trabalho apresenta como objetivo a avaliação do processo de

adsorção de fármacos em partículas de quitosana, realizando experimentos de equilíbrio

e de cinética a fim de monitorar e caracterizar este processo. O mesmo foi dividido em

duas partes, sendo a primeira realizada com o fármaco antimicrobiano, cloridrato de

tetraciclina, e a segunda realizada com o fármaco antialérgico, o cromoglicato de sódio.

Esses fármacos apresentam características distintas, enquanto que a tetraciclina pode se

apresentar de forma protonada ou neutra , o cromoglicato, por sua vez, apresenta carga

negativa.

A revisão bibliográfica apresenta aspectos teóricos relacionados à adsorção de

fármacos, enfatizando duas aplicações, sistemas poliméricos de liberação de fármacos e

tratamento de efluentes contaminados por fármacos, com destaque para a quitosana

como adsorvente, bem como os estudos de adsorção de fármacos (estudos de equilíbrio

e de cinética). A seção 4 desse trabalho, intitulada “apêndice”, engloba dois artigos, um

já publicado na revista Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, e outro já aceito para a

mesma revista. Portanto, a parte experimental, os resultados, a discussão e a conclusão

do trabalho encontram-se descritos nos artigos.

10

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 ADSORÇÃO DE FÁRMACOS

Adsorção é o processo em que os materiais de uma fase acumulam-se ou

concentram-se na superfície interfacial de outra fase (KIM, 2004), logo, ela está

relacionada a um fenômeno de interface (DĄBROWSKI, 2001). Define-se interface

como o limite entre duas ou mais fases existentes. O fenômeno de adsorção, então,

ocorre na interface de duas fases, tais como, líquido-líquido, líquido-vapor, líquido-

sólido, vapor-sólido e sólido-sólido (KIM, 2004).

O termo “adsorção de fármacos na interface líquido-sólida” refere-se a um caso

particular de um fenômeno que ocorre assim que substâncias presentes em uma fase

líquida acumulam ou concentram na superfície ou poros de um sólido, caracterizando

um fenômeno de interação de interfaces (SOMASUNDARAN, 2006). Sendo assim, o

fármaco, que é a substância adsorvida, é chamada de adsorvato e o sólido, de adsorvente

(Figura 2.1). Diferentes fatores podem interferir no processo de adsorção, como por

exemplo, solubilidade do adsorvato, pH, temperatura, natureza do adsorvente.

Figura 2.1 – Representação do processo de adsorção.

Fonte: Adaptado de http://www.vu.union.edu/~bakranis/aerogels/results.htm.

Quando há penetração de moléculas do adsorvato na fase sólida, tem-se o

fenômeno de absorção. O termo “sorção” é usado para denotar tanto adsorção quanto

absorção, quando ambos ocorrem simultaneamente ou quando não é possível distingui-

los (DĄBROWSKI, 2001).

11

Dois tipos de forças estão envolvidas na atração do adsorvato, dando origem a

adsorção física ou química. A adsorção física (fisissorção) tem um grau relativamente

baixo de especificidade, as interações ocorrem devido às forças eletrostáticas, sendo o

material adsorvido não fixado na superfície do sólido, resultando em multicamadas de

adsorção. Uma molécula que foi adsorvida por fisissorção mantém a sua identidade, e

na dessorção retorna a fase fluida em sua forma original, sendo assim, a fisissorção é

um processo rápido e reversível. Por outro lado, se uma molécula for adsorvida por

quimissorção perde sua identidade, e não poderá ser recuperada por dessorção,

caracterizando o processo de quimisorção como uma reação lenta e que não é

facilmente reversível. Na adsorção química (quimissorção), o adsorvato é fixado ao

adsorvente sólido através de ligações covalentes específicas. O material quimicamente

adsorvido não se apresenta livre para mover-se na superfície. Contrário a fisissorção, a

quimissorção ocorre somente em monocamadas, pois como a superfície do sólido torna-

se saturada com uma simples camada de adsorvato, as forças químicas entre o

adsorvente e adsorvatos adicionais tornam-se muito fracas (ROUQUEROL;

ROUQUEROL et al., 1999). Entretanto, a maioria dos processos de adsorção

frequentemente não ocorre através de um desses tipos isoladamente, mas pela

combinação de adsorção física e química (KIM, 2004).

O processo de adsorção pode influenciar desde o processo de formulação e

preparação de um medicamento, durante o processo de armazenamento, até a

administração do produto farmacêutico pelo paciente (SOMASUNDARAN, 2006).

Geralmente um fármaco não é administrado isoladamente, mas combinado com

substâncias farmacologicamente inertes chamadas de excipientes (ANSEL, 2000). Por

estarem intimamente ligados, o fármaco pode adsorver no excipiente, reduzindo sua

eficácia terapêutica. Da mesma maneira, a adsorção proposital de fármacos, como o

diazepam, em substratos sólidos, pode ser realizada com o objetivo de minimizar os

problemas de paladar (FLORENCE; ATTWOOD, 2003).

O processo de adsorção também pode ser usado com eficiência, na remoção, por

exemplo, de fármacos tóxicos, no caso de overdose, e de fármacos de administração oral

que causam problemas gástricos. Tem-se usado adsorventes em diálises para reduzir

concentrações tóxicas de fármaco, passando o sangue por uma membrana de

hemodiálise sobre o carvão e outros adsorventes (FLORENCE; ATTWOOD, 2003).

12

Nas duas próximas subseções será dada ênfase a duas aplicações para o processo

de adsorção de fármacos.

2.1.1 SISTEMAS POLIMÉRICOS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS

As formas mais comuns de distribuição de fármacos para o homem são a

administração oral e injeção. No entanto, estes métodos têm uma baixa eficiência para

algumas terapias. Alguns agentes terapêuticos são fármacos instáveis ou fracamente

solúveis, por isso, novos sistemas de liberação são atualmente exigido (WANG;

OTUONYE et al., 2009). Entre estes sistemas estão incluídos os lipossomas, as bombas

osmóticas, os revestimentos entéricos, os sistemas transdérmicos e particulados, os pró-

fármacos, as microemulsões (OLIVEIRA; SCARPA et al., 2004), os sistemas matriciais

poliméricos, entre outros (LOPES; LOBO et al., 2005).

A melhoria no desenvolvimento desses sistemas de liberação modificada

depende estritamente da seleção de um agente apropriado capaz de controlar a liberação

do fármaco, sustentar a ação terapêutica ao longo do tempo e/ ou de liberar o fármaco a

nível de um determinado tecido ou órgão alvo. Dentro das várias opções, os polímeros

são agentes versáteis e promissores para exercer tal função (LOPES; LOBO et al.,

2005).

Por serem versáteis, eles têm sido usados em diversas aplicações biomédicas,

tais como, liberação de fármaco, implantes, lentes de contato, materiais dentários,

enxertos vasculares dentre outras. Algumas das aplicações mais promissoras dos

polímeros no campo de sistema de liberação de fármaco são: (SINKO, 2008) (1)

hidrogéis, definidos de forma simples, como géis coloidais em que a água atua como

meio dispersante; (2) bioadesivos, polímeros capazes de se ligarem a substratos

biológicos de duas maneiras: aderindo à camada mucosa (mucoadesivos) ou à

membrana celular (citoadesivos); (3) micro e nanopartículas, que consistem de

macromoléculas destinadas para carregar fármacos até o sítio de ação e são liberadas,

por exemplo, por via oral e via intravenosa, respectivamente (KIM; SEO et al., 2008).

Algumas características se tornam necessárias para que o polímero possa ser

utilizado em aplicações biomédicas, como: biocompatibilidade, isto é, não produzir

reação adversa e ter habilidade de desencadear em um organismo a resposta apropriada

para uma aplicação específica, e ser, de preferência, biodegradável (WILLIAMS, 1999;

FOURNIER; PASSIRANI et al., 2003). Sendo biodegradável, não há a necessidade de

13

intervenções para retirada do sistema de liberação de fármaco após a completa

eliminação do princípio ativo, pois o mesmo é degradado dentro do organismo através

de processos biológicos.

Polímeros de origem natural são usualmente biodegradáveis e oferecem

excelente biocompatibilidade. Já os polímeros sintéticos estão disponíveis em uma

extensa variedade de composição com fácil ajuste das propriedades (ANGELOVA;

HUNKELER, 1999). Assim, vários polímeros naturais e sintéticos têm atraído a atenção

para o uso como carreadores em aplicações biomédicas (VILLANOVA; ORÉFICE et

al., 2010).

2.1.2 TRATAMENTO DE EFLUENTES CONTAMINADOS COM FÁRMACOS

O crescente desenvolvimento industrial e populacional têm exposto o meio

ambiente a diversas substâncias nocivas, tais como, pesticidas, metais pesados, corantes,

derivados do petróleo e fármacos (FLORES; RIBEIRO et al., 2004).

O descaso ou despreparo na questão do manejo de resíduos farmacêuticos em

muitos lugares do mundo leva a graves danos da natureza, os quais podem ter

repercussões negativas à saúde humana e ambiental (GIL; MATHIAS, 2005). A

detecção desses resíduos em águas de superfície (SONG; COOPER et al., 2008), lençóis

freáticos (CARRARA; PTACEK et al., 2008), estações de tratamento de efluentes

(RADJENOVIĆ; PETROVIĆ et al., 2007) e águas de abastecimento (WILLIAMS;

SAISON et al., 2006) tem se tornado constante.

No Brasil, análises em amostras de efluentes de rios do Estado do Rio de

Janeiro, detectaram 9 de 13 compostos farmacêuticos investigados, dentre eles

reguladores de peso, anti-inflamatórios, analgésicos e outros fármacos de uso humano e

veterinário, em concentrações de 1ng L (STUMPF; TERNES et al., 1999).

Tal fato tem motivado vários países para o desenvolvimento de planos de

gerenciamento seguros e sustentáveis dos diferentes resíduos gerados pela população,

indústrias e diversas instituições. Muitos métodos são utilizados para tratamento desses

resíduos, mas a maioria não é eficiente para eliminar completamente a concentração de

fármacos presentes na água. Porém, a adsorção tem se destacado como processo

empregado no tratamento de resíduos hospitalares, domiciliares e de indústrias

farmacêuticas, sendo um processo eficiente e econômico, com baixo consumo de

14

energia. Na literatura destacam-se muitos estudos de adsorção, utilizando polímeros,

para o tratamento de água contaminada por diversos fármacos. Han et al.(HAN; QIU et

al., 2012) demonstraram a utilização de poliamidas alifáticas (PAs) como adsorventes

eficazes para a remoção de etinilestradiol, um hormônio estrogênio bastante

contaminante, presentes em água. Dai et al.(DAI; ZHANG et al., 2012) confirmaram a

capacidade adsortiva de um polímero impresso molecularmente (MIP), sintetizado por

polimerização de precipitação, para a remoção seletiva de cinco fármacos, ibuprofeno,

naproxeno, cetoprofeno, diclofenaco e ácido clofíbrico, a partir de água contaminada.

Xu et al.(XU; PAN et al., 2012) desenvolveram um novo polímero termossensível

magnético impresso molecularmente como um adsorvente potencialmente eficaz para

remover seletivamente sulfametazina existente em ambientes aquáticos.

Para otimizar o custo e o desempenho da tecnologia de adsorção, tem que se

levar em consideração, além do custo dos adsorventes a serem utilizados, a eficiência do

processo de adsorção (RUDZINSKI; PLAZINSKI, 2007), tornando assim, essencial a

caracterização do processo de adsorção de fármacos a partir de estudos de equilíbrio

(isotermas de adsorção) e de estudos cinéticos.

2.1.3 Estudos de equilíbrio

Os estudos de equilíbrio fornecem informações fundamentais para determinar a

quantidade máxima de fármaco adsorvido por massa de adsorvente como também a

afinidade do fármaco pelo adsorvente (HO; MCKAY, 2000).

Quando uma substância dissolvida na fase líquida (adsorvato, no caso o

fármaco) é atraída e se acumula na superfície de um sólido (adsorvente), a concentração

do agente farmacologicamente ativo que permanece em solução se encontra em

equilíbrio dinâmico com as espécies de adsorvatos que estão acumuladas na interface.

Esta razão da distribuição de soluto em solução e na superfície é uma medida do

equilíbrio de adsorção (KIM, 2004). A relação de equilíbrio entre a quantidade de

espécies adsorvidas por unidade de massa do adsorvente e a concentração do adsorvato

que permanece em solução, a uma temperatura fixa, é conhecida como isoterma de

adsorção (LIMOUSIN; GAUDET et al., 2007). O termo “isoterma” foi especificamente

escolhido devido a influência da temperatura na reação de adsorção, portanto, a

temperatura deve ser mantida constante e especificada (DĄBROWSKI, 2001).

15

As equações de isotermas para adsorção em interface sólido-líquido,

particularmente, as que se referem a soluções diluídas, são derivadas das equações

propostas para gases simples e suas misturas em superfícies sólidas (DĄBROWSKI,

2001). No caso, os termos de pressão das expressões originais são substituídos por

termos de concentração.

A interpretação correta de isotermas de adsorção experimentais pode ser

realizada a partir do emprego de equações matemáticas, as quais são baseadas em

modelos físicos de sistemas de adsorção. Os modelos assumidos usualmente resultam

da observação experimental. Os resultados experimentais permitem a formulação de

uma hipótese. Se a hipótese não é reprovada por repetidas experiências, desenvolve-se

uma teoria, que pode resultar em uma equação de adsorção. A teoria é testada a fim de

se explicar o comportamento do sistema de adsorção investigado. A ciência da adsorção

é desenvolvida por um processo que interliga teoria e experimento. Até 1914, não havia

uma teoria capaz de interpretar isotermas de adsorção (DĄBROWSKI, 2001).

A equação de Freundlich foi usada, a princípio, sem ser justificada teoricamente.

De acordo com Mc Bain, a equação empírica citada foi proposta por van Bemmelen em

1888 e Boedecker em 1895. No entanto, a isoterma recebeu o nome de Freundlich, uma

vez que este autor foi quem contribuiu de forma significativa com a popularização do

uso desta equação. Esta equação assume que o adsorvente apresenta sítios com

diferentes potenciais de adsorção (DĄBROWSKI, 2001). A equação de Freundlich

pode ser escrita como:

1,Fn

E F Eq K C (2.1)

onde FK e Fn são constantes de Freundlich que indicam a capacidade de adsorção e a

intensidade de adsorção, respectivamente. O valor de Fn , fator de heterogeneidade,

indica se a adsorção é favorável. Um valor de Fn maior que 1 representa uma condição

propícia para a reação de adsorção (LIANG; FENG et al., 2005; NGAH;

FATINATHAN, 2006).

Entre 1914 e 1918, foram propostas duas descrições independentes do fenômeno

de adsorção, associadas aos nomes de Langmuir, Eucken e Polanyi. A equação de

Langmuir, inicialmente derivada de estudos cinéticos, assume que a superfície do

adsorvente apresenta um número de sítios de adsorção energeticamente equivalentes e

16

definidos e, em cada um destes sítios pode ser adsorvida uma molécula de gás ideal. As

interações entre as moléculas de adsorvente e adsorvato podem ser tanto de natureza

química como física, no entanto, devem ser fortes o suficiente para mantê-las unidas

(DĄBROWSKI, 2001).

Diferentemente das constantes de Freundlich, as constantes de Langmuir têm um

significado físico definido. A equação de Langmuir descreve relativamente bem a

adsorção física (ou química) em superfícies sólidas com um tipo de sítio ativo de

adsorção. Assim, a adsorção localizada foi distinguida da não-localizada. Nestas, as

moléculas do adsorvato podem se movimentar ao longo da superfície do adsorvente. O

modelo de Langmuir corresponde a uma monocamada localizada ideal (DĄBROWSKI,

2001) e a equação pode ser escrita como:

,1

L L E

E

L E

K a Cq

K C

(2.2)

onde Eq é a quantidade em massa de adsorvato por massa de adsorvente, EC é a

concentração de adsorvato em equilíbrio na fase contínua, La é o valor máximo de Eq

para um dado par adsorvente-adsorvato, ou seja, quando a monocamada está completa,

e LK é a constante de Langmuir relacionada a afinidade dos sítios em termos de

interações físico-químicas.

Langmuir introduziu um conceito claro de adsorção monomolecular em

superfícies energeticamente homogêneas, o qual foi confirmado quando Langmuir teve

problemas ao tentar aplicar sua teoria em sistemas sólidos heterogêneos e em adsorção

com um caráter de multicamadas (DĄBROWSKI, 2001).

A equação da isoterma de adsorção em multicamadas teve a contribuição de

Brunauer e Emmett em 1938, os quais também, pela primeira vez, determinaram a

quantidade de adsorção em uma monocamada. A teoria desenvolvida por Brunauer,

Emmett e Teller (BET) estabeleceu um modelo definido para a adsorção com um

número finito de camadas, no qual cada uma delas segue a equação de Langmuir. A

equação de BET considera que a energia requerida para adsorver a primeira camada de

partículas é suficiente para manter as demais (DĄBROWSKI, 2001).

Mesmo com restrições, a equação BET foi o primórdio de uma teoria universal

para a adsorção física. Ambas as teorias (Langmuir e BET) assumem a existência de

17

uma superfície geométrica interfacial na qual se formam mono ou multicamadas

(DĄBROWSKI, 2001).

Atualmente, o método BET com nitrogênio à baixa temperatura é utilizado para

a determinação da superfície especifica de pós-finos e materiais porosos. Esta

determinação é muito importante na área da farmácia, uma vez que a velocidade de

dissolução de partículas de fármacos depende, em parte, desse dado (SINKO, 2008).

Outra importante contribuição feita por Brunauer et al. foi definir os cinco tipos

principais de isotermas de adsorção (DĄBROWSKI, 2001). Neste estudo só serão

destacados os três primeiros tipos de isotermas, apresentados na Figura 2.2, pois as

isotermas do tipo IV e V não são aplicadas para o material de interesse deste trabalho –

polímeros.

Figura 2.2 – Alguns tipos de isotermas de adsorção de acordo com Brunauer.

Fonte: (HOPPER, 2007).

As isotermas do tipo I [Figura 2.2 (I)] exibem um rápido aumento na adsorção

até um valor limite, em que ocorre a formação de um platô, sugerindo uma

saturação progressiva de sítios específicos de adsorção presentes no polímero.

São chamadas de isotermas do tipo Langmuir e deve-se à adsorção restrita a uma

monocamada (CHIOU, 2002). Este tipo de isoterma pode ser exemplificado pela

adsorção de alguns corantes por polímeros iônicos ou polímeros contendo

grupos polares (HOPPER, 2007).

As isotermas do tipo III [Figura 2.2 (III)] caracterizam-se por uma

predominância na formação de interações adsorvato-adsorvato, com o aumento

da pressão ou concentração, do que interações adsorvato-polímero. Este tipo de

isoterma ocorre quando a adsorção na primeira camada é fraca e as primeiras

moléculas de adsorvato tendem a se soltar da estrutura polimérica. À medida que

18

aumenta a concentração de adsorvato, este preferencialmente interage com o

adsorvato ligado ao polímero, formando agregados e caracterizando a formação

de multicamadas. Isto implica em um efeito plastificante interno no polímero e

esse tipo de isoterma é observado quando o adsorvato atua como um agente de

intumescimento polimérico (HOPPER, 2007).

As isotermas do tipo II [Figura 2.2 (II)] são essencialmente uma combinação das

isotermas do tipo I, a baixa pressão ou concentração, e do tipo III, a elevada

pressão ou concentração. Apresentam uma forma sigmóide e representam

adsorção física em monocamada seguida da formação de multicamada. O

primeiro ponto de inflexão representa a formação da monocamada e a

continuidade da adsorção com o aumento da pressão indica a subseqüente

formação de multicamadas (AULTON, 2005; SINKO, 2008).

Dentre as equações de isotermas mais utilizadas, ainda têm-se aquelas

denominadas de equações híbridas, destacando-se a equação de Redlich-Peterson e

Freundlich- Langmuir.

A equação da isoterma de Redlich-Peterson (REDLICH; PETERSON, 1959;

HASAN; AHMAD et al., 2008) incorpora três parâmetros das equações de Langmuir e

Freundlich, resultando em um mecanismo híbrido de adsorção representado pela

função:

.1

RP EE

RP E

K Cq

a C

(2.3)

Em concentrações baixas, esta equação segue o modelo de Langmuir. Quando 0EC ,

pode-se obter as Equações (2.2) e (2.3), de Langmuir e Redlich-Peterson,

respectivamente:

0lim ,

1E

L L EL L E

CL E

K a CK a C

a C

(2.4)

0lim ,

1E

RP ERP E

CRP E

K CK C

a C

(2.5)

19

sendo que RPK seria equivalente a L LK a da isoterma de Langmuir. Em altas

concentrações (ou, mais exatamente, quando EC ), como demonstrado na Equação

(2.6) abaixo, o seu comportamento será também uma função do parâmetro

1

1

0 ( 1)

lim lim ( 1).1

( 1)

E E

RP E RP E RP RPE

C CRP E RP E RP RP

K C K C K KC

a C a C a a

(2.6)

Se 1 , a Equação (2.7) seria equivalente a isoterma de Langmuir, com RP

L

RP

KK

a Se

1 , para concentrações altas, a Equação (2.6) tenderia ao comportamento

relacionado à isoterma de Freundlich [Equação (2.1)]: o fator de heterogeneidade

equivalente seria 1

1Fn

e

RPF

RP

KK

a Se 1 , a adsorção atingiria o máximo e

diminuiria a zero quando a concentração aumentasse (isto implicaria em uma

dessorção).

Uma outra equação empírica modificada é a de Freundlich-Langmuir (também

chamada de Sips):

1

1.

1

FL

FL

n

FL FL EE n

FL E

K a Cq

a C

(2.7)

Ao contrário das equações de Redlich-Peterson, em baixas concentrações, o

comportamento desta isoterma seguirá a equação de Freundlich:

11

10lim ,

1

FL

FL

FLE

nnFL FL E

FL FL EnCFL E

K a CK a C

a C

(2.8)

de forma que o parâmetro FLn é análogo ao fator de heterogeneidade de Freundlich, Fn ,

o parâmetro equivalente a FK é FL FLK a . Em altas concentrações, o comportamento

seria o mesmo observado pela equação de Langmuir, resultando no valor de saturação

de Eq :

20

1

1

(1 )

1

1(1 )

1

lim lim .11

FL

FL

FLE E

FL

n

FL FL En

FL FL E FLFLnC C nFL E

FL E

FL

K a CK a C n

Ka C

a Cn

(2.9)

FLK seria, então, equivalente a LK da Equação (2.2).

2.1.4 Estudos cinéticos

Embora os estudos de equilíbrio sejam importantes na determinação da eficácia

do processo de adsorção, é necessário relacionar o efeito do tempo nas interações entre

adsorvente e adsorvato através de estudos de cinética de adsorção. Estes estudos têm por

objetivo a correlação matemática de dados experimentais, visando estabelecer hipóteses

sobre os fatores determinantes da velocidade de adsorção e elucidar os mecanismos de

adsorção envolvidos (CARONI, 2009).

A cinética de adsorção para substratos sólidos, que na maioria das vezes

apresenta uma estrutura porosa, pode ser determinada pelas seguintes etapas

(KHRAISHEH; AL-DEGS et al., 2002; RUDZINSKI; PLAZINSKI, 2007): (1) difusão

de moléculas da fase contínua para região da interface (difusão externa); (2) difusão das

moléculas através do filme que envolve as partículas de adsorvente para a superfície

dessas (difusão superficial); (3) difusão das moléculas para o interior dos poros (difusão

interna); e, (4) reação de adsorção do adsorvato no sítio ativo do adsorvente

(adsorção/dessorção em processos elementares). Portanto, a reação de adsorção não

ocorre em uma etapa elementar, mas, sim, em uma combinação de várias etapas, sendo,

desta forma, uma reação complexa.

Dentre os modelos cinéticos mais comumente utilizados na literatura para

explicar o processo de adsorção na interface sólido-líquida em relação ao tempo sob

condições de equilíbrio não estabelecidas, destacam-se o modelo de pseudo-primeira-

ordem (modelo de Lagergren), o modelo pseudo-segunda-ordem (modelo de Ho) e o

modelo de difusão intraparticular (CRINI; BADOT, 2008).

A equação de pseudo-primeira-ordem foi desenvolvida por Lagergren em 1898 e

é expressa através de:

1

( )[ ( )],E

dq tk q q t

dt

(2.10)

21

onde Eq e ( )q t são as capacidades de adsorção em equilíbrio e em um tempo t ,

respectivamente, e 1k é a constante cinética de adsorção de pseudo-primeira-ordem.

Apesar de ser amplamente utilizado, o modelo de Lagergren não fornece uma

efetiva representação dos dados em períodos extensos de adsorção. Geralmente, é

aplicado no estágio inicial desse processo (AHMAD; SUMATHI et al., 2005; LIANG;

FENG et al., 2005). Este modelo é seguido, na maioria das vezes, quando a etapa

determinante da taxa de adsorção precede a difusão superficial (RUDZINSKI;

PLAZINSKI, 2008).

Outro modelo cinético, também baseado na capacidade de adsorção de um

sólido, daí o uso do termo “pseudo” (HO, 2005), é o modelo cinético de pseudo-

segunda-ordem desenvolvido por Ho em 1995 (HO; WASE et al., 1996; HO; MCKAY,

1998). A equação cinética é expressa como

2

2

( )[ ( )] ,E

dq tk q q t

dt

(2.11)

onde 2k é a constante cinética de pseudo-segunda-ordem de adsorção.

O modelo de Ho prediz o comportamento cinético em toda a extensão do

processo de adsorção e considera a reação do adsorvato no sítio ativo do adsorvente

através da quimissorção como sendo a etapa determinante da taxa de adsorção (HO;

MCKAY, 2000; AHMAD; SUMATHI et al., 2005; LIANG; FENG et al., 2005).

Como as superfícies sólidas são raramente homogêneas, além das reações

químicas entre o adsorvente e o adsorvato, os efeitos do fenômeno de transporte na

porção interna do adsorvato devem ser considerados (HO; MCKAY, 1999; HO;

MCKAY, 1999). Adicionalmente, no caso de uma fisissorção, geralmente considerada

uma reação instantânea, a cinética de adsorção é controlada pela difusão superficial e/ou

pela difusão interna (CARONI, 2009).

Um modelo cinético que apresenta a difusão interna como etapa determinante da

taxa de sorção é o modelo de difusão intraparticular, que é derivado segundo a lei de

Fick

0 ,m

DC C k t

(2.12)

onde Dk e m são constantes.

22

Na literatura é possível encontrar muitos trabalhos que abordam estudos de

processos de adsorção, mas poucos disponibilizam o mecanismo de adsorção de

fármacos, principalmente se referindo a sistemas poliméricos. Bridelli et al.

(BRIDELLI; CIATI et al., 2006) apresentaram a primeira tentativa de estudar a

interação de alguns fármacos com melaninas, pigmentos naturais de coloração castanha

presentes em muitas regiões diferentes do corpo humano e animal, responsáveis por

alguns efeitos adversos observados in vivo, como toxicidade ocular e ototoxicidade.

Modelos cinéticos de adsorção foram testados no caso do fármaco gentamicina. Otero et

al. (OTERO; GRANDE et al., 2004) realizaram um estudo para analisar o

comportamento de adsorção de adsorventes poliméricos na remoção de ácido salicílico,

um fármaco responsável por muitos casos de intoxicação. Vasiliu et al. (VASILIU;

BUNIA et al., 2011) investigaram a adsorção de cefotaxima, um antimicrobiano, em um

complexo polieletrolítico composto de uma resina acrílica de troca iônica e dois

polissacarídeos (goma xantana e gelana). Sendo os melhores resultados alcançados com

o modelo cinético de pseudo-segunda-ordem.

Quando modelos cinéticos bem estabelecidos na literatura não são capazes de

explicar dados experimentais, pesquisadores formulam outros modelos a partir dos já

existentes, tais como o modelo de pseudo-n-ordem desenvolvido por Morais et al.

(MORAIS; FERNANDES et al., 2007) em seu estudo de adsorção de um corante

aniônico, alaranjado de metila, em partículas de quitosana reticulada com glutaraldeído

(MORAIS, 2007). Dando continuidade a este trabalho, Morais et al.(MORAIS; DE

ALMEIDA et al., 2008) novamente empregaram este modelo com sucesso no estudo de

adsorção desse mesmo corante em esferas de quitosana.

Caroni et al. (CARONI; LIMA et al., 2009) propuseram um mecanismo para

adsorção de cloridrato de tetraciclina em partículas de quitosana, podendo ser descrito

primeiro pela desprotonação do fármaco seguido pela simultânea protonação da

quitosana e adsorção de tetraciclina na superfície da quitosana. A cinética de tetraciclina

em quitosana foi descrita com sucesso pelos modelos cinéticos de pseudo-n-ordem

desenvolvido por Morais et al. (MORAIS; FERNANDES et al., 2007) e difusão

intraparticular. Foi mostrado também que o procedimento de linearização t/q versus t,

usualmente empregado para determinar se a cinética de adsorção é de pseudo-2-ordem,

não implica em um mecanismo de adsorção característico deste modelo cinético.

23

2.2 QUITOSANA

A história da quitosana remonta ao século XIX, quando Rouget isolou este

biopolímero, em 1859, pelo aquecimento da quitina em solução concentrada de

hidróxido de potássio, resultando na sua desacetilação (MUZZARELLI, 1986; DASH;

CHIELLINI et al., 2011). Devido às suas promissoras propriedades, além da sua

abundância e baixo custo, a quitosana tem ganhado cada vez mais destaque nas últimas

décadas e está sendo amplamente utilizada em diversas áreas, tais como farmacêutica,

biomédica, alimentícia e de tratamento de água e efluentes industriais (SKAJÅK-BRǼK;

ANTHONSEN et al., 1988; CHANDY; SHARMA, 1990; PAUL; SHARMA, 2000;

KUMAR; MUZZARELLI et al., 2004; MUZZARELLI; MUZZARELLI et al., 2005).

A Figura 2.3 representa a estrutura química da quitosana, que é um copolímero

linear constituído por unidades 2-amino-2-desoxi-D-glicopiranose e 2-acetamido-2-

desoxi-D-glicopiranose, também chamadas, respectivamente, de D-glicosamina e N-

acetil-glicosamina, de composição variável, ligadas através de ligações glicosídicas β

(1→4) e distribuídas em bloco ou aleatoriamente ao longo da cadeia polimérica

(ROBERTS, 1992; KAŞ, 1997; LUBBEN; VERHOEF et al., 2001; KHOR; LIM,

2003). A quitosana é um polissacarídeo que pode estar naturalmente presente na parede

celular de alguns fungos, como aqueles pertencentes aos gêneros Mucor e Zygomicetes,

mas é obtida principalmente da quitina através de uma reação química de N-

desacetilação alcalina deste polímero (SKAJÅK-BRǼK; ANTHONSEN et al., 1988;

SCHATZ; VITON et al., 2003; SYNOWIECKI; AL-KHATEEB, 2003; POLNOK;

BORCHARD et al., 2004).

24

Figura 2.3 – Estrutura química da quitosana. nD é o número de mols de unidades 2-amino-2-desoxi-

D- glicopiranose e nA é o número de mols de unidades 2-acetamido-2-desoxi-D-

glicopiranose.

Fonte: (CARONI; LIMA et al., 2009)

O termo “quitina” é derivado da palavra grega khitón, que significa carapaça ou

caixa de revestimento, uma vez que sua função na natureza é de revestimento e proteção

de invertebrados. A quitina é um polissacarídeo extremamente abundante na natureza,

sendo encontrada no exoesqueleto de diversos invertebrados, tais como crustáceos,

insetos e moluscos, e na parede celular de algumas algas, fungos e leveduras (SKAJÅK-

BRǼK; ANTHONSEN et al., 1988; HEJAZI; AMIJI, 2003; SYNOWIECKI; AL-

KHATEEB, 2003), mas se faz presente principalmente em exoesqueletos de camarão,

lagosta e caranguejo, produtos advindos da indústria pesqueira. Apesar da semelhança

na estrutura química, quitina e quitosana diferem na quantidade de unidades N-acetil-

glicosamina (maior que 60 %), ou seja, apresentam diferentes grau de desacetilação. O

que torna a quitina um polímero com uma rígida estrutura cristalina, devido à presença

de ligações de hidrogênio intra e intermoleculares (SUH; MATTHEW, 2000; ŞENEL;

MCCLURE, 2004). Por causa dessa alta cristalinidade, a quitina apresenta uma limitada

solubilidade em solventes usuais e uma baixa reatividade química (DODANE;

VILIVALAM, 1998; KHOR; LIM, 2003), o que restringe suas aplicações, dificultando

até, possíveis modificações químicas da sua molécula.

As condições do processo reacional de N-desacetilação da quitina, tais como,

concentração do agente alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio), temperatura e

tempo de reação, determinam a massa molar média e o grau de desacetilação médio da

quitosana obtida (MUZZARELLI, 1986; SKAJÅK-BRǼK; ANTHONSEN et al., 1988;

SABNIS; BLOCK, 2000).

25

Comercialmente, o termo “quitosana” abrange uma série de polímeros, os quais

se diferenciam através de sua massa molar média (50 kDa – 2000 kDa) e grau médio de

desacetilação (40 % – 98 %) (ILLUM, 1998; TAN; KHOR et al., 1998).

A determinação adequada da massa molar média (MM) e do grau médio de

desacetilação (GD) da quitosana é muito importante, pois estas características podem

influenciar nas propriedades físico-químicas e biológicas da quitosana (GUPTA;

JABRAIL, 2006; WANG; CHEN et al., 2006; DASH; CHIELLINI et al., 2011) (Tabela

2.1).

Tabela 2.1 – Relação entre parâmetros estruturais e propriedades

Propriedades Características estruturais

Solubilidade

Biodegradabilidade

Biocompatibilidade

Mucoadesão

↑GD

↓GD, ↓MM

↑GD

↑GD, ↑MM

a ↑ - Diretamente proporcional a propriedade; ↓ - Inversamente proporcional a propriedade.

Fonte: Adaptada de (DASH; CHIELLINI et al., 2011).

A massa molar média pode ser determinada, experimentalmente, através de

espectrofotometria de espalhamento de luz, cromatografia de permeação em gel e

viscometria (KASAAI; ARUL et al., 2000; PRASHANTH; KITTUR et al., 2002).

Enquanto que, a determinação do grau médio de desacetilação é feita através de

espectroscopias de absorção nas regiões do ultravioleta (TAN; KHOR et al., 1998; LIU;

WEI et al., 2006) e infravermelho (BRUGNEROTTO; LIZARDI et al., 2001; ZHANG;

XUE et al., 2005; GUPTA; JABRAIL, 2006), espectroscopia de ressonância magnética

de prótons (RMN 1H) (ZHANG; XUE et al., 2005), análise elementar (LIU; WEI et al.,

2006), difratometria de raios-X (ZHANG; XUE et al., 2005), calorimetria diferencial de

varredura (DSC) (GUINESI; CAVALHEIRO, 2006), métodos titrimétricos (JIANG;

CHEN et al., 2003; GUPTA; JABRAIL, 2006; WANG; CHEN et al., 2006; SANTOS;

CARONI et al., 2009), entre outros.

A presença dos grupamentos funcionais amino e hidroxilas da quitosana

governam características como solubilidade e reatividade desse polímero. A quitosana é

uma base fraca com valor de pKa do resíduo D-glicosamina em torno de 6,5, sendo,

portanto, insolúvel em meios neutro e alcalino (RINAUDO; PAVLOV et al., 1999;

26

LIU; YAO, 2002). Em meio neutro e alcalino seus grupamentos reativos hidroxilas e

amino podem formar fortes ligações de hidrogênio intra e intermoleculares levando à

cristalização e, com isso, à precipitação desse polímero. Em meio ácido, a estrutura

cristalina é destruída, devido à protonação dos grupamentos amino e,

consequentemente, uma repulsão entre esses grupos tornando a macromolécula solúvel

(SUH; MATTHEW, 2000; HEJAZI; AMIJI, 2003; ŞENEL; MCCLURE, 2004). Sendo

assim, a conformação da cadeia polimérica dependerá diretamente do grau de

desacetilação médio. Quanto maior este, mais estendida e flexível estará a cadeia, por

causa da maior repulsão entre as cargas. Porém, quanto menor o grau de desacetilação

médio, menos estendida e flexível estará a cadeia, apresentando uma conformação

quase esférica, devido a menor densidade de cargas, sendo estabilizada por vastas

ligações de hidrogênio intra e intermoleculares.

Algumas aplicações farmacêuticas da quitosana são limitadas, por exemplo,

devido a problemas de hidrossolubilidade, uma vez que esta é insolúvel em água e meio

neutro, condição em que enzimas fisiológicas exercem sua atividade (KUBOTA;

TATSUMOTO et al., 2000). Contudo, muitos estudos, visando conferir solubilidade a

quitosana, estão sendo desenvolvidos. A solubilidade em meio neutro e alcalino pode

ser alcançada através de modificações químicas na estrutura da quitosana, essas

modificações são possíveis devido à grande quantidade de grupos amino reativos ao

longo de sua cadeia polimérica. Esses grupos proporcionam um mecanismo para ligação

de grupamentos laterais. A modificação química desses grupos gera inúmeros derivados

de quitosana, aumentando o leque de aplicações desse biopolímero. Muzzarelli et al.

(MUZZARELLI; TOSI et al., 2003) , de forma inovadora, conseguiram desenvolver um

sistema em que pode existir quitosana solúvel, mesmo em pH 10. Esta solubilidade é

alcançada devido à formação do íon carbamato após adição de bicarbonato de amônio

(NH4HCO3).

A quitosana é um polieletrólito com a capacidade de formar géis em meio ácido

e, devido a sua natureza hidrofílica, pode reter água na sua estrutura (SINHA; SINGLA

et al., 2004), gerando assim um hidrogel de quitosana. Hidrogéis são compostos de

redes tridimensionais de polímero que podem absorver grandes quantidades de água.

Consequentemente, eles são materiais macios, flexíveis, úmidos, com uma ampla gama

de potenciais aplicações biomédicas (DASH; CHIELLINI et al., 2011). Os hidrogéis de

quitosana podem ser preparados por vários métodos, porém, se na sua obtenção apenas

interações puramente físicas se fizerem presente, sua formação pode ser reversível.

27

Sendo assim, o número de aplicações desses hidrogéis de quitosana é limitado devido à

baixa resistência mecânica e sua tendência a dissolução. Uma maneira de contornar

essas limitações seria a preparação de hidrogéis a partir de reticulações químicas

(BERGER; REIST et al., 2004; BERGER; REIST et al., 2004).

A quitosana também tem uma excelente capacidade de formação de fibras e

filmes, possibilitando a utilização desse polímero para preparação de membranas

(DODANE; VILIVALAM, 1998; KUMAR, 1999). As membranas podem ser

preparadas através de evaporação do solvente, por processo de reticulação com

reagentes bifuncionais, por quelação com íons ou por complexação com polímeros e

proteínas (MARQUES, 2012). Filmes flexíveis e resistentes podem ser produzidos pela

simples evaporação do solvente de uma solução de quitosana sobre uma placa de vidro.

A presença de ligações de hidrogênio inter e intramoleculares justificam essas

propriedades de formação de filmes e fibras (TRINDADE NETO, 2008). Membranas de

quitosana podem ser aplicadas para remover íons, como ferro e manganês, de solução

aquosa (REIAD; SALAM et al., 2012).

Nas indústrias de cosméticos, a quitosana tem sido usada em produtos para

cuidados com a pele e cabelos (SKAJÅK-BRǼK; ANTHONSEN et al., 1988). Sua ação

pode ser explicada por suas características policatiônicas e formação de filme, logo

quando aplicada na pele ou nos cabelos, retém umidade, protege a pele de infecções e os

cabelos de danos mecânicos.

Dentre as inúmeras propriedades que destacam a quitosana como potencial

material para diversas aplicações está a atividade antimicrobiana. Alguns pesquisadores

explicam a atividade antimicrobiana da quitosana por seus grupos amínicos que, uma

vez em contato com os fluidos fisiológicos, provavelmente são protonados e se ligam a

grupos aniônicos desses microrganismos, resultando na aglutinação das células

microbianas e inibição do crescimento (SKAJÅK-BRǼK; ANTHONSEN et al., 1988;

KUMAR, 2000).

Devido ao aumento da demanda por alimentos sem conservantes ou aditivos

químicos associados a uma crescente conscientização ambiental, a indústria alimentícia

tem procurado desenvolver novos métodos para conservação e proteção dos produtos.

Um desses métodos é a utilização de filmes de revestimento de quitosana. Assis e Alves

(ASSIS; ALVES, 2003) propuseram um procedimento para a produção de filmes de

quitosana aplicados no revestimento de maçãs (sobre superfícies cortadas ou sobre

frutos com alta taxa de maturação pós-colheita) obtendo resultados satisfatórios, devido

28

ao caráter antifúngico da quitosana, ficando visualmente claro essa ação na comparação

das maçãs revestidas com as não revestidas. As faces não recobertas apresentaram

proliferação de fungos a partir do quinto dia com progressão significativa nos períodos

seguintes.

A quitosana tem se destacado também, na indústria alimentícia, como

suplemento nutricional, auxiliando a perda de peso e reduzindo a taxa de colesterol

sanguíneo. Como a quitosana no estômago torna-se um sal solúvel, tendo a capacidade

de interagir ionicamente com ácidos graxos e sais biliares, provavelmente ela interferirá

na emulsificação de gorduras, impedindo que estes derivados sejam absorvidos. O

resultado direto deste processo é o aumento na excreção de ácidos biliares e ácidos

graxos nas fezes. Desta sequência de eventos, resulta a oxidação compensatória de

colesterol a sais biliares em nível hepático, visando, desta maneira, manter a

concentração de ácidos biliares, conduzindo, então, ao decréscimo do nível de colesterol

sérico (AGULLÓ; RODRÍGUEZ et al., 2003; SILVA; SANTOS et al., 2006).

Por causa de propriedades como biocompatibilidade, biodegradabilidade e baixa

toxicidade, além de seus grupos reativos (amino e hidroxila) estabelecerem diferentes

tipos de interação deste polímero com diferentes tipos de fármacos, a quitosana tem

atraído um enorme interesse no campo biomédico e farmacêutico, como biomaterial e

como excipiente em formulações farmacêuticas e em sistemas de liberação de fármacos

(ILLUM, 1998).

Devido a sua biocompatibilidade, a quitosana não apresenta efeitos alérgicos e

irritantes em tecidos saudáveis ou infectados, permitindo seu uso em várias aplicações

médicas, tais como aplicação tópica ocular, implantes e injetáveis (SKAJÅK-BRǼK;

ANTHONSEN et al., 1988; PATASHNK; RABINOVICH et al., 1997; FELT; FURRER

et al., 1999). Adicionalmente, a quitosana pode ser facilmente metabolizada pelas

lisoenzimas e por certas enzimas secretadas por alguns microrganismos da microbiota

intestinal, como por exemplo, a β-glicosidase, originando metabólitos naturais, sendo,

assim, considerada biodegradável (HIRANO; TSUCHIDA et al., 1989; ZHANG;

ALSARRA et al., 2002).

A quitosana tem sido extensivamente utilizada na engenharia de tecidos ósseos,

uma vez que foi demonstrado que promove o crescimento celular e deposição de matriz

rica em mineral por osteoblastos em cultura de células (SEOL; LEE et al., 2004).

Características interessantes que tornam a quitosana adequada para este fim são a

biocompatibilidade, a natureza intrínseca antibacteriana e a capacidade de ser moldada

29

em várias geometrias e formas, tais como estruturas porosas, adequadas para

crescimento de células e osteocondução (MARTINO; SITTINGER et al., 2005).

A quitosana desempenha papel importante na hemóstase, tendo a capacidade de

acelerar a coagulação sanguínea. Esse fato se deve à capacidade da quitosana em

agregar tanto as plaquetas, como os eritrócitos pela interação entre as cargas positivas

dos grupos amínicos livres da quitosana com as cargas negativas de receptores das

hemácias. A ação da quitosana sobre as plaquetas produz mais um efeito benéfico, que é

a liberação de citocinas que atuam no processo de cicatrização (OKAMOTO; YANO et

al., 2003).

Como se comporta como um policátion, em certos pH fisiológicos, a quitosana

pode interagir eletrostaticamente com as cargas negativas de superfícies celulares,

caracterizando um mecanismo de bioadesividade (LEHR; BOUWSTRA et al., 1992).

Mais especificamente, quando a interação é restrita à camada mucosa, o termo

“mucoadesividade” é empregado (PONCHEL; IRACHE, 1998). Essa propriedade

mucoadesiva da quitosana tem sido atribuída principalmente à interação entre seus

grupos amino carregados positivamente com os grupos carregados negativamente do

ácido siálico, um dos constituintes da mucina, que é o principal componente do muco

(FIEBRIG; HARDING et al., 1994). A incorporação de moléculas mucoadesivas, como

a quitosana, em sistemas de liberação tem sido amplamente explorada com o intuito de

aumentar o tempo de permanência da preparação sobre as mucosas, evitando sua rápida

eliminação pelos mecanismos de depuração mucociliar (CARVALHO, 2009).

Outro fator que potencializa a aplicação bio/mucoadesiva, é a capacidade da

quitosana de abrir transitoriamente as junções oclusivas entre as células epiteliais. Um

número de sistemas coloidais de liberação, baseados na quitosana, tem sido apresentado

na literatura para entrega na mucosa de fármacos polares, peptídeos, proteínas, vacinas e

DNA (DASH; CHIELLINI et al., 2011). A quitosana, presente nesses sistemas,

promove a absorção, aumentando, assim, a biodisponibilidade dessas substâncias ativas.

A natureza catiônica da quitosana é responsável por mais essa característica, os

grupamentos amino protonados interagem com os sítios carregados negativamente nas

superfícies celulares, resultando em uma reorganização estrutural das proteínas

associadas às junções oclusivas (SCHIPPER; OLSSON et al., 1997; JUNGINGER;

VERHOEF, 1998; DAVIS, 1999; THANOU; VERHOEF et al., 2001).

30

A capacidade adsortiva da quitosana para agentes de coloração já foi capaz de

superar o carvão ativado em alguns estudos (CHATTERJEE; CHATTERJEE et al.,

2005), despertando o interesse de muitos pesquisadores. Dotto et al. (DOTTO; VIEIRA

et al., 2011) compararam quitosana, carvão ativado, terra ativada, quitina e terra

diatomácea como adsorventes para a remoção dos corantes azul brilhante, amarelo

crepúsculo e amarelo tartrazina de soluções aquosas a diferentes pHs. Os resultados

mostraram que a quitosana em pH 3 foi o melhor adsorvente para todos os corantes,

removendo 50, 90 e 80 % dos corantes azul brilhante, amarelo crepúsculo e amarelo

tartrazina, respectivamente. Em estudos de equilíbrio, a isoterma de Langmuir

apresentou o melhor ajuste com os dados experimentais. O comportamento

termodinâmico também foi avaliado e valores negativos de ∆G, ∆H e ∆S mostraram que

a adsorção dos três corantes pela quitosana foi exotérmica, espontânea, favorável e que

a desordem do sistema diminuiu durante o processo de adsorção. Mahmoodi et al.

(MAHMOODI; SALEHI et al., 2011) conduziram estudos de equilíbrio e cinética para

a adsorção dos corantes AG25 (verde ácido 25) e DR23 (vermelho direto 23) em

sistemas simples e binários. Estudos cinéticos indicaram que a adsorção desses corantes

em quitosana seguiu o modelo de pseudo-segunda-ordem e os dados experimentais

obtidos a partir de ensaios de equilíbrio foram correlacionados razoavelmente bem pela

isoterma de Tempkin.

O tratamento clássico de efluentes contendo metais envolve processos físico-

químicos de precipitação, troca iônica e eletroquímica. Contudo, essas técnicas

tradicionais são inadequadas para a descontaminação de grandes volumes de efluentes

contendo metais em baixas concentrações, devido à baixa eficiência operacional e aos

elevados custos deste processo. Logo, para o tratamento de água e efluentes, o processo

de adsorção se destaca como uma das poucas alternativas promissoras que existem para

remoção de metais em solução, especialmente quando se usa adsorventes naturais

eficientes e de baixo custo como a quitosana. Muitos trabalhos na literatura confirmam

o potencial adsortivo da quitosana. Ghaee et al. (GHAEE; SHARIATY-NIASSAR et

al., 2012) investigaram a adsorção de níquel e de cobre em membrana macroporosa de

quitosana. Estudos de adsorção foram realizados, sendo a adsorção máxima para cobre e

níquel de 25,64 e 10,3 mg/g respectivamente. Os dados de adsorção desses metais se

adaptaram bem com o modelo cinético de pseudo-segunda-ordem. Wu et al. (WU; LI et

al., 2012) desenvolveram uma resina com quitosana reticulada e realizaram estudos de

adsorção com Cr(VI). Os dados de equilíbrio se ajustaram melhor com a isoterma de

31

Langmuir e os dados do experimento de cinética foram bem correlacionados com o

modelo de pseudo-segunda-ordem. Kang et al. (KANG; LIU et al., 2010) investigaram

a sorção de tetraciclina e cobre em quitosana. A presença de íons cobre aumenta

significativamente a absorção de tetraciclina em quitosana numa larga gama de pH,

provavelmente devido ao fato de que o cobre funciona como uma ponte entre a

tetraciclina e quitosana. Enquanto que a presença de tetraciclina diminui a adsorção de

cobre, o que pode ser atribuído à competição de tetraciclina com os íons de cobre para

os sítios de adsorção na superfície da quitosana. As isotermas de adsorção para ambos,

tetraciclina e cobre, são bem correlacionados com a equação de Langmuir.

Somando a todas as aplicações já citadas, a quitosana também tem se mostrado

um excelente coagulante, floculante e adsorvente no processo de clarificação de água e

efluentes industriais (GUIBAL; ROUSSY, 2007; RENAULT; SANCEY et al., 2009) e

como quelante de metais tóxicos (GUIBAL, 2004), tais como os pesados (cádmio,

cromo, mercúrio e chumbo) e os radioativos (plutônio e urânio) (SKAJÅK-BRǼK;

ANTHONSEN et al., 1988; VOLD; VÅRUM et al., 2003). Esse polissacarídeo também

tem sido empregado no processo de clarificação de vinhos e sucos de frutas (IMERI;

KNORR, 1988; CHATTERJEE; CHATTERJEE et al., 2004).

2.4 TETRACICLINA

Tetraciclinas (TCs) constituem uma família de antibióticos que estão sendo

usados extensivamente para controle de doenças por várias décadas, devido aos seus

grandes valores terapêuticos (SARMAH; MEYER et al., 2006; KÜMMERER, 2009;

KÜMMERER, 2009). Além do uso em humanos, tetraciclinas são utilizadas na terapia

animal para tratar infecções e promover o crescimento (CHOPRA; ROBERTS, 2001).

O cloridrato de tetraciclina é um desses antibióticos e muitas vezes é apenas chamado

de tetraciclina (PAROLO; SAVINI et al., 2007). As relações entre estrutura química e

atividade das tetraciclinas são estudadas desde a década de 60.

Em soluções aquosas três grupos diferentes da molécula de tetraciclina podem

sofrer reações de protonação e desprotonação, são eles: tricarbonilamida (C-1:C-2:C-3),

dicetona fenólica (C-10:C-11:C-12) e dimetilamina (C-4), conferindo assim uma

dependência do pH da solução na qual esse fármaco é dissolvido, dando origem à

formação de quatro espécies diferentes (Figura 2.4). A espécie completamente

protonada de tetraciclina, que existe num pH relativamente baixo, é uma espécie

32

monocatiônica que é denominada de TCH3+

, essa espécie é formada quando o nitrogênio

do C-4 ganha um próton do meio ácido. Com o aumento do pH, a primeira

desprotonação envolve o próton do oxigênio ligado ao C-3 (pKa1 = 3,3), gerando uma

espécie com um grupo carregado negativamente e um grupo carregado positivamente,

denominado de TCH2±. A segunda desprotonação ocorre com o aumento do pH no

sistema dicetona envolvendo O11 e O12 (pKa2 = 7,68), gerando uma espécie com dois

grupos carregados negativamente e um grupo carregado positivamente, chamado de

TCH-. Finalmente, a terceira desprotonação envolve o próton no grupo dimetilamino

ligado a C-4 (pKa3 = 9,69), produzindo uma espécie com dois grupos carregados

negativamente (TC2-

) (PAROLO; SAVINI et al., 2007).

Figura 2.4 – Estrutura química (a) e espécies dependentes do pH do meio (b) do fármaco antimicrobiano

cloridrato de tetraciclina.

Fonte: (GU; KARTHIKEYAN et al., 2007).

Tetraciclinas são fortes agentes quelantes e as suas propriedades antibacterianas

e farmacocinéticas são afetadas pela coordenação de íons metálicos presentes no meio

biológico (PEREIRA-MAIA; SILVA et al., 2010).

Estudos referentes aos compostos de coordenação contendo tetraciclinas como

ligantes têm demonstrado que estes compostos podem vir a ser úteis, tanto na clínica

médica quanto na área tecnológica. Complexos contendo tetraciclinas são

frequentemente luminescentes e podem ter aplicações em fototerapia e como sondas

espectroscópicas para diversas aplicações biológicas (ALY; STRASSER et al., 2002).

Quanto a utilidade clínica das tetraciclinas, estudos recentes têm apontado

possíveis novos usos, em especial para tetraciclina, doxiciclina e minociclina. Além das

propridades antimicrobianas, estes antibióticos apresentam atividades anti-inflamatórias,

imunossupressivas, inibição da lipase e colagenase, apoptose, angiogênese, entre outras

33

(SAPADIN; FLEISCHMAJER, 2006). Quanto ao sucesso de tetraciclinas no tratamento

de periodontites, não foi identificado seu mecanismo de ação (ELIOPOULOS;

ROBERTS, 2003).

Na literatura há trabalhos que abordam a obtenção de microesferas de quitosana

para liberação controlada de tetraciclina em nível gástrico, a fim de melhorar a terapia

de doenças relacionadas à mucosa estomacal, como por exemplo, infecções ocasionadas

pelo Helicobacter pylori. Maya et al. (MAYA; INDULEKHA et al., 2012)

desenvolveram nanopartículas de tetraciclina encapsuladas com O-carboximetil

quitosana para tratamento de infecções intracelulares de Staphylococcus aureus a fim de

aumentar a concentração do fármaco no sítio de infecção.

Como tetraciclina é um dos mais importantes antibióticos utilizados na

agricultura, foram detectadas altas concentrações desse antibiótico em solos superficiais

(KÜMMERER, 2001), assim como em recursos hídricos. Tem se destacado na literatura

muitos trabalhos que visam o tratamento de águas contaminadas por fármacos,

principalmente por antibióticos (XU; PAN et al., 2012).

2.5 CROMOGLICATO DE SÓDIO (DSCG)

Cromoglicato de sódio, cromoglicato dissódico, sal dissódico de cromoglicato

são sinônimos utilizados para o agente antialérgico cuja fórmula química é

C23H14Na2O11 (CANTRELL, 2005). Com massa molar de 512 g mol

-1 o cromoglicato de

sódio é solúvel em água e praticamente insolúvel em álcool e clorofórmio (ALANI;

ROBINSON, 2008). Apresenta em sua estrutura dois grupos carboxilatos (pKa = 2,0) e

capacidade de formar ligações de hidrogênio (Figura 2.5).

O cromoglicato de sódio foi introduzido pela primeira vez na prática clínica para

a profilaxia da asma há quase 40 anos atrás, e provou ser um dos fármacos mais

eficientes para o tratamento desta doença (ASPURU; ZATÓN, 1998). É também

utilizado na profilaxia e tratamento dos sintomas da rinite e conjutivite vernal

(CANTRELL, 2005).

34

Figura 2.5 – Estrutura química do cromoglicato de sódio

Fonte: (SIMON; SEJWAL et al., 2006).

Esta molécula pode formar cristais líquidos quando solvatado em água. Simon et

al.(SIMON; SEJWAL et al., 2006) realizaram um estudo descrevendo um sistema de

emulsão água em água , que não incluía moléculas anfifílicas, mas moléculas com

grupos funcionais que são completamente solvatados em água. Esta emulsão água em

água era constituída de gotículas dispersas do cristal liquido de DSCG em uma solução

aquosa contendo específicas classes de polímeros solúveis em água. Algumas classes de

polímeros não resultaram em uma emulsão estável. Quanto aos policátions, quando o

DSCG foi misturado com polietilenoimina ocorreu a formação de um gel amarelo, e

quando a mistura ocorreu entre o DSCG e o cloridrato de polialilamina foi gerada uma

solução com precipitado. Assim, policátions parecem interromper a formação da

mesofase por moléculas de DSCG. O resultado foi atribuído à reação química de

formação de sal entre as duas cargas negativas do DSCG com as cargas positivas

presentes nos policátions. Esta reação entre o DSCG e os policátions supera as

interações moleculares entre as moléculas de DSCG que dão origem a mesofase.

Estudos de biodisponibilidade humana de cromoglicato de sódio mostraram que

ele é muito pouco absorvido a partir do trato gastrointestinal após administração oral,

sendo apenas 1 % da dose administrada efetivamente absorvida. Pela administração

intravenosa, o fármaco é rapidamente eliminado do plasma e tecidos, sendo acumulado

somente no fígado e rins e depois excretado, cerca de metade na urina e a metade na

bile. Sendo a administração tópica a mais efetiva, após a inalação 8 - 10 % penetra

profundamente no pulmão e é absorvido pelo sangue(ASPURU; ZATÓN, 1998).

Já faz algumas décadas que a cavidade nasal tem sido considerada como uma via

de administração de fármacos para terapias tópicas, como descongestionantes nasais. A

via nasal tem recebido especial atenção como rota promissora para liberação sistêmica

35

de fármacos (ILLUM, 2003) e apresenta uma série de vantagens. Seu epitélio com

numerosas microvilosidades e grande área de superfície facilita a absorção de fármacos.

A camada subepitelial altamente vascularizada e a membrana basal com endotélio

poroso podem facilitar a permeação do fármaco. Essas características podem fazer com

que o fármaco seja absorvido diretamente para circulação sistêmica, evitando

metabolismo pré-sistêmico, atingindo rapidamente níveis plasmáticos terapêuticos.

Todos esses fatores podem favorecer a redução da dose, a diminuição de efeitos

adversos e a adesão ao tratamento. Comparando-se com outras vias, a via nasal tem

representado um grande avanço na administração de fármacos como hormônio do

crescimento e insulina (UGWOKE; AGU et al., 2005).

Apesar de seu potencial, a via nasal possui mecanismos de depuração

mucociliar, que é um mecanismo natural de defesa do organismo contra a deposição de

impurezas na mucosa, mas que pode remover também a formulação. Com a utilização

de moléculas mucoadesivas é possível reter a formulação no local de ação e direcionar o

fármaco para um determinado local ou tecido (CARVALHO, 2009).

Um sistema de liberação mucoadesivo, associando o cromoglicato de sódio com

a quitosana, poderia promover um contato prolongado entre a formulação e os sítios de

absorção da cavidade nasal, retardando a depuração mucociliar.

36

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nov. 2012.

54

APÊNDICE

55

APÊNDICE A: TETRACYCLINE ADSORPTION ON CHITOSAN: a mechanistic

description based on mass uptake and zeta potential measurements.

56

57

58

59

60

61

62

APÊNDICE B: EQUILIBRIUM AND KINETIC ASPECTS OF SODIUM

CROMOGLYCATE ADSORPTION ON CHITOSAN: mass uptake and surface

charging considerations.

Equilibrium and kinetic aspects of sodium

cromoglycate adsorption on chitosan: mass

uptake and surface charging considerations

C. R. M. de Lima, M. R. Pereira, and J. L. C. Fonseca1

Instituto de Química

Universidade Federal do Rio Grande do Norte

Campus Universitário, Lagoa Nova, Natal

RN 59078-970, Brazil

1 To whom correspondence should be addressed.

Tel.: +55 (0)84 3211 9224

Fax: +55 (0)84 3211 9224

E-mail: jlcfonseca.br@gmail.com.br

63

Abstract

Chitosan has more and more been suggested as a material for use as adsorbent in the

treatment of effluents as well as in the synthesis of drug-loaded nanoparticles for

controlled release. In both cases, a good understanding of the process of adsorption,

both kinetically and in terms of equilibrium, has an importance of its own. In this

manuscript we study the interaction between sodium cromoglycate, a drug used in

asthma treatment, and chitosan. Equilibrium experiments showed that Sips (or

Freundlich-Langmuir) isotherm described well the resultant data and adsorption

possibly occurred as in multilayers. A model based on ordinary reaction-rate theory,

compounded of two processes, each one with a correlated velocity constant, described

the kinetics of sorption. Kinetic and equilibrium data suggested the possibility of

surface rearrangement, favored by the increase of temperature.

Keywords: Chitosan; cromoglycate; adsorption; zeta potential; kinetics of adsorption;

drug delivery.

64

1 INTRODUCTION

Adsorption has been employed as a technique for purification since ancient Egyptian

eras [1] and its success up to present times relies on its simplicity, efficacy, and low cost

[2]. In effluent treatment, it has been used to treat a vast variety of dyes [3] and has also

been utilized to load drugs on particles for posterior release [4].

Sorption associated to effluent treatment has been analyzed, both in terms of

equilibrium and kinetics of sorption for a wide variety of particles [5, 6], including

biological ones (i.e. microorganisms) [7]. As an interesting example, one could cite the

work of Hong et al., who used macroporous carbon nanoparticles to adsorb radioactive

substances from the human body for subsequent elimination [8]. In this work the idea of

remediation by adsorption, used in the environment when oil spills and chemical leaks

[9, 10] occur is applied in the human body, clearly drawing a connection between

effluent treatment, adsorption and biological systems.

Regarding systems to be directly applied to living beings, it is clear that

adsorption also is important in processes such as particle drug loading: a good

understanding of the kinetics of drug loading may be used to understand drug-particle

interactions with obvious consequences for the formulation of plausible hypothesis’ for

the kinetics of drug releasing. Xiao et al. have found that epirubicin hydrochloride

followed a pseudo-second order kinetics when adsorbed on magnetic carbon nanotubes

[11]. Jansch et al. carried out an interesting study on the kinetics of adsorption of

proteins on ultra-small magnetic particles, however without the development of

mathematical models [12]. Khan et al. have found that the adsorption of some bacteria

on colloidal silver obeyed a pseudo-first order kinetics [13]. Huang et al. found that the

adsorption of a Cathepsin B-sensitive peptide on nanodiamonds followed a pseudo-

second order kinetics [14] and Cabrita et al. found that acethominophen also followed a

pseudo-second order kinetics when adsorbed on activated carbon [15].

Chitosan, a biopolymer obtained from the deacetylation of chitin has been the

suggested as a cheap and abundant material for effluent treatment by adsorption [16], as

well as raw material for preparation of nanoparticles to be loaded with drugs [17].

However, to our knowledge, there are few works that try to build a kinetic model based

on a clear mechanism of adsorption for the resultant systems. Recently we have

65

analyzed the case of adsorption of tetracycline on chitosan, and shown the problems

related to the pseudo-order approach [18]. More specifically, we have shown that a

good curve fitting could be the result of a statistical artifact, besides the fact that the

mathematical formulation of the rate equation would imply a constant continuous phase

concentration: since depletion method is based on the variation of the concentration in

this phase, the logical flaw is self-evident. Later, we also have described the adsorption

of tetracycline hydrochloride on chitosan using a kinetic model based on a proposed

molecular mechanism [19]. In the present work we intend to extend this analysis to an

anionic drug: sodium cromoglycate, a drug used in asthma treatment and other allergic

conditions [20].

2 EXPERIMENTAL

Chitosan (Figure 1.I) used in this work was purchased from Polymar LTD (Brazil) and

had a deacetylation degree of 88 % determined by CHN elemental analysis and

conductometric titration as described elsewhere [21]. Average viscometric molar mass,

5 11.6 10 g molV

M , was determined using Mark-Houwink-Sakurada equation [22].

Purified chitosan in the form of powder was obtained as described in a previous work

[18] and its specific surface area was determined via BET (BET Nova 1200e,

Quantachrome Instruments, USA) as 2 10.151m gSA .

Acetic acid (P.A., Cromato Produtos Químicos LTD, Brazil), sodium hydroxide

(P.A., Cromoline Química Fina LTD, Brazil), and sodium cromoglycate (Figure 1.II,

Purity 100%, Kopalle Pharma Chemicals, India), were used as received. Bi-distilled

water was used in all experiments.

66

Figure 1: Chemical structures of chitosan (I) [the degree of deacetylation is given by

100 / ( )D A Dn n n ], and sodium cromoglycate (II).

2.1 Adsorption experiments

2.1.1 Equilibrium experiments

A volume of 10 mL of cromoglycate solution (at a given temperature T) with a given

concentration 0

[CG] was added to a mass of chitosan 0.05gCm . Before taken to

further analyses, the resultant dispersion rested for 20 hours, at the same temperature T.

After this time, the analyses described in the next subsections were carried out (at the

same temperature T). For experiments designed to surface charge analysis, all the

masses and volumes used were doubled, in order to obtain higher amounts of

dispersion, needed for zeta potential measurements. The variables analyzed in these

experiments were: temperature (T = 5 °C, 10 °C, 15 °C, and 20 °C) and cromoglycate

solution concentration, 0

[CG] .

2.1.1.1 Determination of adsorption isotherm

After adsorption, the supernatant was carefully withdrawn using a pipette and the

resultant clear solution underwent centrifugation at 6000 rpm, for 30 min. Supernatant

sodium cromoglycate concentration, [CG]E

, was spectrophotometrically determined

using an UV-Vis spectrophotometer (Genesys 10 UV-Vis, Thermo Electron

67

Corporation, USA) at a wavelength of 320 nm, as reported in a previous work [23].

Equilibrium surface excess of adsorbed cromoglycate, E, was then calculated as

0

[CG] [CG]E A

E

C S

V

m A, (1)

having in mind that AV is the dispersion volume,

Cm is the mass of chitosan in the

dispersion, and SA is the specific surface area of chitosan.

2.1.1.2 Determination of zeta potential, ζ

20 mL of the dispersion were used to determine electrophoretic mobility, E, using a

Zeta-Meter System 3.0+ (Zeta-Meter Inc., USA). Zeta potential was calculated using

Smoluchowski equation [24]:

0

0

E

r

, (2)

where E is the electrophoretic mobility,

0 is the continuous phase viscosity,

0 is the

permittivity of a vacuum, and r is the relative permeability of the continuous phase.

2.1.2 Kinetic experiments

0.7 L of bi-distilled water was added to a mass of chitosan, 4 gCm . The resultant

system rested for 24 hours, in order to eliminate the influence of chitosan swelling on

the kinetics of cromoglycate adsorption. Afterwards, at an arbitrary time t = 0, a volume

of 0.1 L of a solution of cromoglycate with a given concentration

3[CG] 0.00145 mol dmT

(so that, just after addition, overall concentration at t = 0

was 4 1

0[CG] 0.1 [CG] / 0.8 1.82 10 mol L

T) was added to the dispersed system,

which was maintained under stirring for 200 min. During this time a given temperature

T was held at with an associated uncertainty of 0.5 °C using a thermostatic bath (Tecnal,

model TE-184, Brazil) and aliquots were withdrawn from the system (efficient stirring

assured that the disperse phase contents in the aliquots and in the remaining system

were the same during all the experiment). The following analyses were carried out in

68

these aliquots, using the same methodology described in the equilibrium experiments:

surface excess of cromoglycate, (t); zeta potential, (t).

3 RESULTS AND DISCUSSION

3.1 Equilibrium experiments

Figure 2 depicts the relationship between equilibrium surface excess, E, and

equilibrium cromoglycate concentration, [CG]E

, at temperatures T = 5 C, 10 C, 15 C,

and 20 C. It can be seen that in all the cases, E asymptotically tended to defined

values, so that and no rupture of the chitosan particle structure occurred, such as

reported in the case of tetracycline hydrochloride sorption [19].

Figure 2: Equilibrium surface excess, E, as a function of equilibrium sodium cromoglycate continuous

phase concentration, [CG]E

. (a) T = 5 C; (b) T = 10 C; (c) T = 15 C; (d) T = 20 C. Dashed lines,

Equation (3); continuous lines, Equation (4).

69

The presence of a saturation value for E made Langmuir isotherm an obvious

choice for describing cromoglycate sorption [25]:

,

[CG]

1 [CG]L E

E M L

L E

K

K. (3)

Here, ,M L

is the saturation value of E

for this adsorption mechanism and LK is

proportional to the ratio between the adsorption and desorption rates. Sips isotherm, or

Freundlich-Langmuir isotherm, also provides a saturation value of E [26, 27]:

1/

, 1/

[CG]

1 [CG]

n

S EE M S n

E

K, (4)

where ,M S

is the saturation value of E,

SK is a constant and n is a dimensionless

constant (more specifically, a parameter that quantifies the heterogeneity of the

adsorption process, derived from Freundlich isotherm [28]). One can observe in Figure

2 that Equation (4) was slightly better fitted to experimental data (for higher values of

[CG]E

) than Equation (3), suggesting that adsorption did not occur via monolayer

adsorption. As a consequence, adsorption was described using the following

parameters: ,M S

(to quantify cromoglycate saturation surface excess), n (to indicate the

homogeneity of adsorption process) and LK (to indicate sorption rate desorption rate

ratios at low cromoglycate concentrations). These parameters are plotted as a function

of temperature in Figure 3.

70

Figure 3: Parameters from Equation (3) and Equation (4) as a function of temperature. (a) ,M S

as a

function of T; (b) n as a function of T; (c) van’t Hoff plot of LK ; the first continuous line represents

Equation (6) for 1

adsorption( 26 1) kJ molH and

1 1(6 4) J K moladsorptionS .

An analysis of Figure 3a shows that there is an increase in M,S, but it seems to

reach a constant value at T = 15 C. If one assumes that adsorption occurred in the form

of a monolayer, the area occupied by each cromoglycate molecule, , is given by

, 0

1

M SN

, (5)

where 0

N is Avogadro’s number. Equation (5) yields values of that are between 0.7

and 20.9 Å . Using the software Marvin Sketch 5.9, we calculated the minimal and

maximum projected area of the cromoglycate ion and the values were, respectively, 52

and 2121 Å . In terms of adsorption these results could imply:

i. Adsorption occurs in the form of multiple layers;

71

ii. Cromoglycate interacts with the surface, modifying its structure, so that particle

surface is increased (we must have in mind that surface area of chitosan was

measured when it was dry);

iii. Both (i) and (ii).

Regarding the dependence of n on temperature (Figure 3b), adsorption has a

strong Langmuir character at T = 5C (n 1); heterogeneity of adsorption process

increases, reaching a maximum ( 1.5n ), and, at 15 C it decreases and tends to have,

again, a Langmuir character. A temperature located between 10 and 15 C seems to be

linked to some change on chitosan surface. As heterogeneity factor increases adsorption

tends to have a more pronounced Freundlich character, i.e., it occurs in multiple layers.

In fact, what is perceived as adsorption in multiple layers may be a result of specific

interactions of cromoglygate with chitosan, resulting in the increase of chitosan’s

original surface area. As this area is added to the surface, it tends, again, to have a

Langmuir character. These specific interactions can be understood by analyzing van’t

Hoff plot of LK (Figure 3c). The van’t Hoff plot is mathematically described as:

adsorption adsorption

lnL

S HK

R RT, (6)

where adsorptionS is the entropy of adsorption and adsorption

H is the enthalpy of

adsorption. It can be seen that van’t Hoff plot works for part of the graph: for T ≥ 10 °C

(or 3 110 / 3.5 KT ). In this range one has 1

adsorption( 26 1) kJ molH and

1 1

adsorption(6 4) J K molS . Cestari et al. have found values of adsorption enthalpy

in the same range when studying the adsorption of indigo carmine dye on cross-linked

chitosan [29]. For temperatures below 10 °C, it seems that there is a drop in the

apparent enthalpy of adsorption to values near zero and a pronounced increase in the

entropy of adsorption (straight line linear coefficient). In other words, at lower

temperatures, the entropy component of adsorption rules it and at higher temperatures

the enthalpy of adsorption is the main influence. Interactions of enthalpic nature usually

are based on attractive forces between specific chemical groups of the species involved

in adsorption: in this case, one may cite the electrostatic interactions between protonated

amino groups of chitosan surface and negatively charged groups from cromoglycate. An

example of entropy-driven interaction is the hydrophobic effect, which may drive

72

adsorption even when repulsive interactions between adsorbate and adsorbant exist [30].

In our case, it is the result of association of a hydrophobic region of chitosan (a region

highly acetylated of poorly protonated, for instance) with the hydrophobic region of the

cromoglycate molecule: the increase in entropy is the result of the release of adsorbed

water on these sites. An explanation to the change in behavior is that for temperatures

below 10 °C adsorption occurs mainly via hydrophobic effect: there is no kinetic energy

sufficient to promote mobility of chains located on the surface of chitosan particles in

order to expose 3

NH groups originally located below chitosan/water interface for

electrostatic interactions. As temperature is increased, there is an increase in this

mobility, so that 3

NH groups are more available for electrostatic interactions with

negatively charged cromoglycate: as a result, there is the occurrence of a negative

enthalpy of adsorption and the decrease in the importance of hydrophobic interactions.

Figure 4 shows the relationship between zeta potential of chitosan particles, ,

and equilibrium concentration of cromoglyclate, [CG]E

, for adsorption experiments at

20 °C. As is approximately equal to the surface potential and this potential is

proportional to the surface charge density [24], the variation in , , can be related to

the incorporation of negative charges on the particle surface. If we adapt it to the

Langmuir isotherm [19]:

, ,

, , , 0, ,

, ,

[CG] [CG]

1 [CG] 1 [CG]

L E L E

E L M L E L L M L

L E L E

K K

K K, (7)

where ,E L

is the variation in zeta potential, 0,L

is the zeta potential prior to

adsorption, ,M L

is the maximum variation in zeta potential, and ,L

K is proportional

to the ratio between adsorption/desorption rates. One can see in Figure 4 that Equation

(7) reasonably fits to the data. The values of the parameters related to Equation (7) are

displayed in Table 1 (the values of the parameters obtained using sorption data and

Equation (3) are included for the sake of comparison). It can be seen that the parameter

,LK from Equation (7) is much smaller than the parameter

LK related to Equation (3): it

shows that electrostatic interactions are just part of the process in the adsorption of

cromoglycate, confirming the importance of hydrophobic interactions.

73

Figure 4: Zeta potential, , as a function of equilibrium cromoglycate concentration, [CG]E

(adsorption

experiments carried out at 20 °C). Continuous line: Equation (7).

Solute depletion [Equation (3)] Zeta potential [Equation (7)]

4 2

,(10 mol m )

M L 2.11 0.06 ,M L (mV) -23.4 0.8

4 1 3(10 mol dm )LK 9.4 0.6

4 1 3

,(10 mol dm )

LK 6.4 0.9

Table 1: Parameters obtained from curve fitting of Equation (3) and Equation (7) to data respectively

shown in Figure 2d and Figure 4.

3.2 Kinetic experiments

Figure 5 shows the dependence between surface excess, , and time during the sorption

of cromoglycate on chitosan with initial cromoglycate concentration

4 3

0[CG] 1.82 10 mol dm , for the temperatures of 5 and 20 °C.

74

Figure 5: Cromoglycate surface excess, , as a function of time for 4 3

0[CG] 1.82 10 mol dm . (a)

T = 5 C; (b) T = 20 C. Continuous lines, best fit of Equation (14).

A first analysis of Figure 5 indicates that at 5 C adsorption is less intense at

shorter times, compared to the experiment at 20 C. From this observation we will

divide the sorption process in two (one occurring at shorter times and another one at

longer times). The kinetics of a given process will be ruled by ordinary reaction rate

theory, according to

CG A chit CG A chitD

I

k

k, (8)

where CG stands for cromoglycate and A is an specific site on the chitosan surface [it

could be a fully-acetylated region (if interaction is hydrophobic) or

protonated/hydroxylated sites (if interaction has an negative enthalpic nature); the

dotted line represents the physical interaction promoting adsorption. In terms of

kinetics, adsorption would be described as

[CG] [CG A chit]

[A chit][CG] [CG A chit]D I

d dk k

dt dt. (9)

75

Assuming that the amount of sites for cromoglycate adsorption is much higher than the

amount of cromoglycate molecules, i.e. 0

[A chit] [A chit] is constant, and having

in mind that the concentration of adsorbed cromoglycate equals the difference between

initial and present concentrations of cromoglycate, i.e. 0

[CG A chit] [CG] [CG] , it

follows that

0 0

[CG][A chit] [CG] [CG] [CG]

D I

dk k

dt. (10)

Rearranging of Equation (10) yields

0

0 0

[CG]1 [CG][CG]

[A chit] [A chit]I

D I D I

kd

k k dt k k. (11)

Integration of Equation (11) results in:

0[CG] [CG] [CG] [CG] kt

E Ee . (12)

Here, the equilibrium concentration of cromoglycate is 0

0

[CG][CG]

[A chit]I

E

D I

k

k k, and

the apparent velocity constant is 0

[A chit]D I

k k k .

Using the definition of from Equation (1) and applying it to Equation (12), it

follows that:

0

[CG] [CG]( ) 1

A kt

E

C S

Vt e

m A, (13)

where 0

[CG] [CG]A E

E

C S

V

m A.

From this theoretically-derived expression for one process, we propose the

following semi-empirical expression that will take into account slow and fast adsorption

processes:

( ) 1 (1 ) 1S Fk t k t

E S St f e f e , (14)

76

Here, Sf is a dimensionless constant between 0 and 1. As it tends to 0, adsorption tends

to be described as driven by fast processes, with a velocity constant Fk . As it tends to 1,

adsorption tends to be described as governed by slower processes, with velocity

constant Sk .

A second glance at Figure 5 reveals that Equation (14) was well fitted to the data

obtained in our experiments. These values are displayed in Table 2. It can be seen that

the velocity constant accounting for processes related to short times ( 10.0092 minSk )

increases to the double of its value as temperature is increased, while the values of the

velocity constants accounting to fast processes did not significantly change (taking into

account their associated errors). On the other hand, the value of Sf decreases as

temperature is increased: in other words, fast processes become more important as

temperature is increased.

Parameter T = 5C T = 20C

Sf 0.751 0.004 0.51 0.01

1(min )Sk 0.0092 0.0004 0.018 0.001

1(min )Fk 0.7 0.3 0.40 0.06

1(min )Mk 0.0122 0.0006 0.033 0.003

Table 2: Parameters of Equation (14) for the temperatures of 5 and 20 C.

We could use an approach already used in dynamic light scattering to define an

average velocity constant [31]. If an adsorption process is described by single velocity

constant, it follows that

0 0

11 1kt kt

E E

e dt e dtk

. (15)

77

Therefore, an average velocity constant, Mk , may be defined as

1

0

( )1

M

E

tk dt . (16)

Substitution of (14) in (16) yields

11

S SM

S F

f fk

k k. (17)

The values of Mk were calculated and also are displayed in Table 2. It can be seen that

the Mk has the same behavior of

Sk : as temperature increases its value increases. That

makes quite clear the importance of slower processes in determining the kinetics of

adsorption. In fact, for values of Sf within the same order of magnitude and

F Sk k :

1 11

S S S SM

S F S S

f f f kk

k k k f. (18)

In other words, the kinetics of sorption is determined by the velocity constant for slow

processes and the fraction represented by these processes.

An apparent energy of activation may be estimated from these two values of Mk ,

according to

5 C

20 C

ln

1 1

293 278

T

T

A

kR

kE , (19)

yielding a value of 1(44 6) kJ molAE . As already reported in the literature,

AE

values between 5 140 kJ mol indicate that adsorption mainly occurs by physisorption

(controlled mainly by surface diffusion) and between 40 1800 kJ mol indicates that

chemisorption (controlled by purely chemical interactions) drives the process [32]. The value

of AE found in this work is in the limit between the two mechanisms and may be an indication

of the incidence of the two processes previously cited: slow processes, related to surface

rearrangement, that would have higher activation energies and the process of purely chemical

78

nature, with lower activation energies, such as the electrostatic interactions between

negatively charged cromoglycate and positively charged 3

NH groups from chitosan.

Figure 6 shows how zeta potential changes with time during adsorption and it is

clear that the behavior is much more complex. Although in equilibrium zeta potential is

lower than its value prior to adsorption, it reaches a minimum, before tending to its

asymptotic value. That could be due to the following reasons:

Cromoglycate is adsorbed, followed by the adsorption of Na , its counter-ion.

Cromoglycate is adsorbed via electrostatic interactions or via hydrophobic

effect, decreasing zeta potential (counter-ion adsorption simultaneously occurs).

The adsorption of cromoglycate at hydrophobic regions of chitosan decreases

interface tension between solid and liquid phase and interactions are broken in

the surface, making possible conformational changes in the surface. As a result,

amino groups that were in the subsurface become available at the surface: as part

of them are protonated, zeta potential increases. Such a mechanism is depicted in

Figure 7.

The second hypothesis is more consistent with the mechanism suggested in this paper.

79

Figure 6: Zeta potential, , as a function of time during cromoglycate sorption, at T = 20ºC. Cromoglycate

initial concentration 4 3

0[CG] 1.82 10 mol dm .

80

Figure 7: Schemme depicting the interaction of cromoglycate with chitosan surface. (I) Cromoglycate is

solubilized in the continuous phase and some 2

NH groups of chitosan are in the surface, in its

protonated form, 3

NH , and some of them are in the subsurface. (II) Cromoglycate is adsorbed on

chitosan. (III) Chitosan-chitosan interactions on the surface are weakened, so that bond rotation and/or

surface rupture results in increase of surface area and the exposition of previously “buried” 2

NH for

protonation.

4 CONCLUSIONS

Equilibrium and kinetic data on sodium cromoglycate adsorption on chitosan particles

indicated that the process of adsorption may occur by hydrophobic interactions with

nonpolar sites (e.g., acetylated groups) as well as polar, electrostatic interactions. At low

temperatures it seems that the hydrophobic effect prevails but, as temperature is

increased, interactions of enthalpic nature begin to rule. These data are confirmed by

experiments related to the kinetics of sorption: the process of sorption was divided into

two simultaneously occurring subprocesses – a fast process, which is related to

adsorption occurring on readily available sites and a slow process, which is related to

adsorption occurring in sites that are being formed as a result of surface rearrangement.

81

5 ACKNOWLEDGEMENTS

The authors thank Brazil’s Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e

Tecnológico (CNPq), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

(CAPES), and Pró-Reitoria de Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do

Norte (PROPESQ-UFRN) for financial support during the course of this work.

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85

ANEXO

86

CARTA DE ACEITE

---------- Forwarded message ----------

From: Hong Chen <chenh@suda.edu.cn>

Date: 2013/3/19

Subject: Your Submission

To: jlcfonseca.br@gmail.com

Ms. Ref. No.: COLSUB-D-13-00230

Title: Equilibrium and kinetic aspects of sodium cromoglycate adsorption on chitosan:

mass uptake and surface charging considerations

Colloids and Surfaces B: Biointerfaces

Dear Dr. Jose Luis Cardozo Fonseca,

I am pleased to confirm that your paper "Equilibrium and kinetic aspects of sodium

cromoglycate adsorption on chitosan: mass uptake and surface charging considerations"

has been accepted for publication in Colloids and Surfaces B: Biointerfaces.

Thank you for submitting your work to this journal.

With kind regards,

Hong Chen

Editor

Colloids and Surfaces B: Biointerfaces